đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng u lympho ác tính không Hodgkin (ULAKH) trẻ em điều trị tại bệnh viện k từ 6-2000 đến 6-2008

ĐẶT VẤN ĐỀ U lympho là thuật ngữ mô tả một nhóm các bệnh ác tính khác nhau trong đó khởi đầu là một tế bào lympho ngoài tuỷ xương chuyển dạng và tăng sinh không kiểm soát được, tạo thành khối u. Do hệ bạch huyết có mặt khắp nơi trong cơ thể nên u lympho có thể bắt đầu ở bất kỳ chỗ nào và lan tràn đến hầu hết các cơ quan. U lympho (trong đó gồm Hodgkin và không Hodgkin) là bệnh ác tính hay gặp nhất hàng thứ ba ở trẻ em sau bạch cầu cấp và u não, trong đó u lympho ác tính không Hodgkin (ULAKH) chiếm khoảng 7% tất cả các ung thư trẻ em dưới 20 tuổi [25], [36]. Ở Mỹ ước tính mỗi năm có khoảng 750-800 trẻ được chẩn đoán ULAKH [36], [51]. Theo thống kê giai đoạn 2001-2004 về tỷ lệ phân bố một số ung thư hay gặp thì ULAKH chiếm 11,3% ung thư trẻ em trên Thế giới và chiếm 13,9% ung thư trẻ em ở Việt nam [9]. ULAKH trẻ em có đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, mô bệnh học và điều trị khác với ở người lớn. Đa số bệnh nhi (BN) đến bệnh viện ở giai đoạn muộn. ULAKH giai đoạn III và IV chiếm khoảng 60%-70% tuỳ theo các nước và các báo cáo [6], [13], [19]. Giai đoạn muộn, mô bệnh học độ ác tính cao là hai yếu tố tiên lượng không thuận lợi trong ULAKH trẻ em. Trên lâm sàng bệnh được chia giai đoạn khu trú (giai đoạn I và II) và lan tràn (giai đoạn III và IV). Trước những năm 1970, tỷ lệ chữa khỏi bằng phẫu thuật (PT) và/hoặc tia xạ (TX) ULAKH trẻ em chỉ là 10%-20% [37], [45[, [46]. Từ những năm đầu của 1970, sự ra đời các phác đồ hoá chất (HC) đã giúp cải thiện thời gian sống thêm của BN rõ rệt. Có nhiều thử nghiệm lâm sàng nghiên cứu kết quả điều trị của các phác đồ kết hợp nhiều hoá chất. Hiện nay, lựa chọn phác đồ điều trị tuỳ thuộc vào giai đoạn bệnh và phân nhóm mô bệnh học còn gặp nhiều khó khăn do bệnh giai đoạn muộn, phác đồ điều trị thường mạnh, nhiều tai iến. Tuy vậy, nhờ HC, tỷ lệ sống thêm 5 năm của ULAKH trẻ em tăng từ 56% trong giai đoạn 1975-1984 đến 72% giai đoạn 1985-1994 [19], [38]. Hiện nay, trên thế giới có khoảng 70%-90% trẻ bị ULAKH có thể sống thêm 5 năm sau hoá trị đúng mức [15], [16], [19]. Ở Việt nam, ULAKH được điều trị chủ yếu tại bệnh viện K, bệnh viện ung bướu thành phố Hồ Chí Minh và ở một số trung tâm khác nhưng có ít nghiên cứu về đặc điểm cũng như kết quả điều trị bệnh này ở trẻ em. Phác đồ điều trị còn chưa thống nhất. Việc lựa chọn phác đồ từ trước còn chưa phù hợp với giai đoạn nhất là khi bệnh đã ở giai đoạn lan tràn. Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài này với mục tiêu: Mục tiêu nghiên cứu: 1, Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ULAKH trẻ em điều trị tại bệnh viện K từ 6/2000 đến 6/20008. 2, Đánh giá kết quả điều trị ULAKH giai đoạn III và IV ở trẻ em với phác đồ ESHAP, hoặc NHL-BFM 90.

ĐẶT VẤN ĐỀ

U lympho là thuật ngữ mô tả một nhóm các bệnh ác tính khác nhau trong

đó khởi đầu là một tế bào lympho ngoài tuỷ xương chuyển dạng và tăng sinh không kiểm soát được, tạo thành khối u Do hệ bạch huyết có mặt khắp nơi trong cơ thể nên u lympho có thể bắt đầu ở bất kỳ chỗ nào và lan tràn đến hầu hết các cơ quan

U lympho (trong đó gồm Hodgkin và không Hodgkin) là bệnh ác tính hay gặp nhất hàng thứ ba ở trẻ em sau bạch cầu cấp và u não, trong đó u lympho

ác tính không Hodgkin (ULAKH) chiếm khoảng 7% tất cả các ung thư trẻ em dưới 20 tuổi [25], [36] Ở Mỹ ước tính mỗi năm có khoảng 750-800 trẻ được chẩn đoán ULAKH [36], [51] Theo thống kê giai đoạn 2001-2004 về tỷ lệ phân bố một số ung thư hay gặp thì ULAKH chiếm 11,3% ung thư trẻ em trên Thế giới và chiếm 13,9% ung thư trẻ em ở Việt nam [9]

ULAKH trẻ em có đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, mô bệnh học và điều trị khác với ở người lớn Đa số bệnh nhi (BN) đến bệnh viện ở giai đoạn muộn ULAKH giai đoạn III và IV chiếm khoảng 60%-70% tuỳ theo các nước và các báo cáo [6], [13], [19] Giai đoạn muộn, mô bệnh học độ ác tính cao là hai yếu tố tiên lượng không thuận lợi trong ULAKH trẻ em Trên lâm sàng bệnh được chia giai đoạn khu trú (giai đoạn I và II) và lan tràn (giai đoạn III và IV) Trước những năm 1970, tỷ lệ chữa khỏi bằng phẫu thuật (PT) và/hoặc tia

xạ (TX) ULAKH trẻ em chỉ là 10%-20% [37], [45[, [46] Từ những năm đầu của 1970, sự ra đời các phác đồ hoá chất (HC) đã giúp cải thiện thời gian sống thêm của BN rõ rệt Có nhiều thử nghiệm lâm sàng nghiên cứu kết quả điều trị của các phác đồ kết hợp nhiều hoá chất Hiện nay, lựa chọn phác đồ điều trị tuỳ thuộc vào giai đoạn bệnh và phân nhóm mô bệnh học còn gặp nhiều khó khăn do bệnh giai đoạn muộn, phác đồ điều trị thường mạnh, nhiều tai

biến Tuy vậy, nhờ HC, tỷ lệ sống thêm 5 năm của ULAKH trẻ em tăng từ 56% trong giai đoạn 1975-1984 đến 72% giai đoạn 1985-1994 [19], [38] Hiện nay, trên thế giới có khoảng 70%-90% trẻ bị ULAKH có thể sống thêm

5 năm sau hoá trị đúng mức [15], [16], [19] Ở Việt nam, ULAKH được điều trị chủ yếu tại bệnh viện K, bệnh viện ung bướu thành phố Hồ Chí Minh và ở một số trung tâm khác nhưng có ít nghiên cứu về đặc điểm cũng như kết quả điều trị bệnh này ở trẻ em Phác đồ điều trị còn chưa thống nhất Việc lựa chọn phác đồ từ trước còn chưa phù hợp với giai đoạn nhất là khi bệnh đã ở giai đoạn lan tràn Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài này với mục tiêu:

Mục tiêu nghiên cứu:

1, Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ULAKH trẻ em điều trị tại bệnh viện K từ 6/2000 đến 6/20008

2, Đánh giá kết quả điều trị ULAKH giai đoạn III và IV ở trẻ em với phác

đồ ESHAP, hoặc NHL-BFM 90

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Một số đặc điểm về dịch tễ học bệnh ULAKH:

Thuật ngữ lymphosarcoma lần đầu tiên được Wirchow giới thiệu năm

1863 [23], [58] Có nhiều ấn bản đã tách bệnh Hodgkin-một bệnh được báo cáo lần đầu tiên năm 1832 khỏi các khối u có nguồn gốc lympho khác ULAKH được Sternberg mô tả về bệnh học tế bào vào đầu thế kỷ 20

U lympho (Hodgkin và không Hodgkin) là bệnh ác tính hay gặp nhất hàng thứ ba ở trẻ em sau bạch cầu cấp và u não, trong đó ULAKH chiếm khoảng 7% tất cả các ung thư trẻ em dưới 20 tuổi [25], [36] Ở Mỹ ước tính mỗi năm

có khoảng 750-800 trẻ được chẩn đoán ULAKH [36], [51], đến 3/8/2008, có khoảng 450 trường hợp ULAKH được chẩn đoán dưới 15 tuổi [19]

Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi của ULAKH thay đổi từ 6,1/1.000.000 trẻ (0-15 tuổi) ở Anh và Nhật bản đến 9,1/1.000.000 theo báo cáo từ Ibadan, Nigeria [21], [27] Tỷ lệ phân bố ULAKH trong tổng số ung thư trẻ em tăng lên từ 3% đối với trẻ dưới 5 tuổi đến 8-9% đối với trẻ 10-14 tuổi [27] Tỷ lệ mắc bệnh tăng lên rất nhanh sau 3 tuổi, ước tính khoảng 10/1.000.000 trẻ ở độ tuổi quanh 4 tuổi Trung bình hay gặp 9 tuổi, đỉnh cao nhất khoảng 7-10 tuổi [27], [58] ULAKH gặp ở trẻ trai nhiều hơn trẻ gái Tính trội nam thấy ở tất cả các nhóm tuổi Trong mỗi nhóm tuổi và mỗi thể mô bệnh học, tỷ lệ nam:nữ khác nhau nhưng nhìn chung khoảng 3:1 [1], [6], [13] Theo Murphy SB và cs nghiên cứu 338 trường hợp ULAKH 71% là nam, tuổi nhỏ nhất là 7 tháng, trung bình là 10 tuổi [55] Theo Baruchel, lứa tuổi hay gặp nhất từ 7-9 tuổi, hiếm gặp ở trẻ dưới 2 tuổi, tỷ lệ nam/nữ là 2/1 hoặc 3/1 [13] Theo Alfred Reiter, Martin Schrappe nghiên cứu 413 trường hợp có tuổi mắc bệnh trung bình là 9, tỷ lệ nam/nữ là 3,49 [20] Ở Việt nam, theo ghi nhận những bệnh ung thư phổ biến nhất của trẻ em tại 5 tỉnh thành giai đoạn 2001-2004,

ULAKH đứng hàng thứ hai ở Hà nội (15%), Hải phòng (15,4%), Thái nguyên (14,3%), Thừa Thiên Huế (16,4%), đứng hàng thứ ba ở Cần thơ (20,9%) [9] Chưa có thống kê đầy đủ tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi của ULAKH trẻ em Theo Trần Chánh Khương và cs, bệnh thường gặp nhất ở lứa tuổi 10-15 (43,5%), tỷ

lệ nam/nữ là 2,26/1 [15], [16], [17] Theo Nguyễn Thị Mai Hương và cs, đỉnh cao gặp ở trẻ 5 tuổi (28,95%), tuổi trung bình là 6,18, tỷ lệ nam/nữ là 2,17/1 [13] Theo Hứa Thị Ngọc Hà, lứa tuổi 1-5 hay gặp nhất (44,3%), tuổi trung bình là 6,9 [3]

1.2 Đặc điểm lâm sàng:

Đặc điểm lâm sàng của ULAKH trẻ em thay đổi và phụ thuộc vào phân nhóm mô bệnh học, sự lan rộng của bệnh và vị trí nguyên phát Khác với ở người lớn, ULAKH trẻ em thường tiến triển nhanh, tổn thương ngoài hạch hay gặp hơn tổn thương tại hạch [6], [17], [19]

Ổ bụng là vị trí hay gặp nhất, xương chậu, tiếp theo là manh tràng và ruột thừa lần lượt chiếm tỷ lệ 23% và 36% [19], [46] Các vị trí nguyên phát ít gặp hơn trong ổ bụng như ống tiêu hoá, buồng trứng, gan và lách Xâm lấn hạch lympho trong ổ bụng, quanh động mạch chủ bụng, hạch mạc treo cũng như gieo mầm vào trong ổ bụng, mạc treo ruột thường không phổ biến Độ tuổi hay bị ULAKH trong ổ bụng thường 5-8 tuổi và tỷ lệ nam/nữ theo các báo cáo là từ 5/1 đến 10/1 [31] Thể mô bệnh học hay gặp trong ULAKH ổ bụng

là u lympho không Burkitt không biệt hoá (35-60%), tiếp theo là u lympho Burkitt (25-50%), đôi khi là thể mô bào hoặc nguyên bào lympho (mỗi loại 10%) [68], [69] Shamberger hồi cứu 53 trường hợp trẻ em ULAKH thể Burkitt thì có 38 trường hợp (71,7%) vị trí nguyên phát trong ổ bụng [59] Theo Magrath IT, Sandlund JT, Baruchel A, ULAKH ổ bụng gặp từ 31-40% [13] Theo Trần Chánh Khương và cs, hạch ổ bụng gặp 22% [17] Theo

Nguyễn Thị Mai Hương, u ổ bụng chiếm 55,26% [13] Theo Hứa Thị Ngọc

Hà, tổn thương ở ổ bụng có 76/141 trường hợp (53,9%) [3]

Tổn thương ở trung thất là vị trí nguyên phát hay gặp thứ hai trong ULAKH trẻ em, chiếm 15-45% [40] Tỷ lệ nam/nữ là 3/1 nhưng đã có báo cáo tỷ lệ đó là 8,5/1 Độ tuổi hay gặp nhất là gần 10 tuổi [40], [54] Hơn 75% trường hợp ULAKH nguyên phát trung thất có thể mô bệnh học là nguyên bào lympho, thường có nguồn gốc tế bào T [5], [ 24] Theo Magrath IT, Sandlund JT, Baruchel A, u trung thất gặp 26-30% trường hợp ULAKH trẻ

em [13] Tỷ lệ tổn thương ở trung thất theo Cairo và cs chiếm 30% [26], theo Trần Chánh Khương 30% [16], [17], theo Nguyễn Thị Mai Hương 23,68% [13] Trong ULAKH trẻ em, tổn thương trung thất có tỷ lệ thâm nhiễm não trung bình 36% [ 35], [40], [63] ULAKH biểu hiện ở trung thất không bao giờ được xem là bệnh khu trú Khối u tác động tại chỗ có thể gây hội chứng tĩnh mạch chủ trên bao gồm chèn ép cấu trúc trung thất trên, làm tổn thương đường thở, đây là tình trạng cấp cứu lâm sàng Các triệu chứng như xung huyết tĩnh mạch, thiếu oxy máu, phù ở vùng chèn ép tĩnh mạch chủ trên, thở rít, khó thở, ho, đau ngực, sốt Tắc hoàn toàn đường thở có thể gây tử vong đột ngột Trong một nghiên cứu 124 trẻ em bị ULAKH, 6% có hội chứng tĩnh mạch chủ trên [19] Tỷ lệ thâm nhiễm tuỷ trong ULAKH biểu hiện ở trung thất rất cao, 49/68 (70%) trường hợp có tế bào ác tính trong tuỷ >20% [63], [64]

Tổn thương nguyên phát ở đầu cổ chiếm 5-10% [19] , [70] Vị trí nguyên phát bao gồm vòng Waldeyer, các xoang, xương hàm trên, ổ mắt, tuyến nước bọt, tuyến giáp và da đầu Nhóm này có nguy cơ cao xâm lấn hệ TKTW, đặc biệt khi tổn thương ở gần màng não Mô bệnh học rất phong phú bao gồm các trường hợp u lympho Burkitt, nhưng hay gặp thể nguyên bào lympho hơn [64], [70]

Tổn thương nguyên phát ở hạch ngoại vi (>25%) ít gặp hơn so với ULAKH ở người lớn [54], [74] Hạch cổ hay gặp nhất nhưng cũng có thể gặp

ở bất kỳ vị trí hạch nào

Vị trí tổn thương nguyên phát khác như da, xương, tinh hoàn, hệ thần kinh trung ương (TKTW), tuyến giáp ít gặp hơn

Thâm nhiễm TKTW ngay lúc chẩn đoán là yếu tố tiên lượng độc lập Trẻ

có thâm nhiễm TKTW có nguy cơ tử vong cao gấp 2 lần so với không thâm nhiễm [64] Trong các nghiên cứu của Trần Chánh Khương và Nguyễn Thị Mai Hương không gặp trường hợp thâm nhiễm TKTW nào lúc chẩn đoán [13], [17] Theo Sandlund JT, tỷ lệ thâm nhiễm TKTW là 8,09% (36/445 trẻ) [64] Theo Salzburg J và cs thâm nhiễm TKTW lúc chẩn đoán là 5,9% (141/2381 trẻ) và có liên quan đến giai đoạn tiến triển của bệnh [63], Tomita gặp 7,9% thâm nhiễm TKTW trong quá trình diễn biến của ULAKH [70]

1.3 Phân loại giai đoạn bệnh:

Có nhiều hệ thống phân loại giai đoạn ULAKH như cách phân loại của Ann Arbor, cách phân loại của Trung tâm ung bướu Memorial Sloan-Kettering, của Murphy, cách phân loại của Bệnh viện Nghiên cứu về trẻ em St Jude, cách phân loại của Bệnh viện trẻ em Prince of Wales

Cách phân loại giai đoạn theo Ann Arbor không còn phù hợp với ULAKH trẻ em nữa vì nhiều lý do Nó không phản ánh đầy đủ tiên lượng do tính chất lan tràn sớm của bệnh (ví dụ ULAKH nguyên bào lympho ở trung thất có thể xếp giai đoạn I hoặc II trong Ann Arbor nhưng lại là giai đoạn III trong Phân loại giai đoạn của Bệnh viện nghiên cứu về trẻ em St Jude) Ngày nay, cách đánh giá giai đoạn của Murphy St Jude đã cải tiến dựa vào vị trí nguyên phát

và mức độ lan tràn của khối u được chấp nhận áp dụng rộng rãi cho ULAKH trẻ em, theo đó chia là 4 giai đoạn bệnh

Phân biệt khái niệm ULAKH thâm nhiễm tuỷ và bệnh bạch cầu cấp dòng lympho còn gây nhiều tranh cãi Một trường phái của Murphy cho rằng khi tỷ

lệ lymphoblast trong tuỷ từ 5-25% được coi là ULAKH thâm nhiễm tuỷ, khi

tỷ lệ lymphoblast trong tuỷ ≥ 25% được coi là ULAKH chuyển bạch cầu cấp [51] Một trường phái khác của John S Lilleyman cho rằng khi có một bệnh

sử rõ ràng là ULAKH thì tỷ lệ lymphoblast trong tuỷ dù rất cao vẫn phải coi đấy là ULAKH thâm nhiễm tuỷ [38] Điều trị cho những BN này bằng phác

đồ cho ULAKH tiến triển hay như bệnh bạch cầu lympho cấp vẫn còn cần có nhiều thử nghiệm lâm sàng tiến cứu thêm Theo Ob Eden, điều này không phải có ý nghĩa trong tất cả các trường hợp Trong ULAKH tế bào B, không

có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về kết quả điều trị của giai đoạn III với giai đoạn IV với tỷ lệ lymphoblast trong tuỷ > 70% [54] Ngày nay, các nhà ung thư học có khuynh hướng coi là ULAKH thâm nhiễm tuỷ khi cứ có > 5% lymphoblast trong tuỷ xương và/hoặc có lymphoblast ra máu ngoại vi [19] ULAKH trẻ em khác với người lớn Đa số trẻ đến bệnh viện ở giai đoạn lan tràn do bệnh tiến triển nhanh Theo Murphy SB, hồi cứu 338 trường hợp NHL trẻ em thấy 18% giai đoạn I, 21% giai đoạn II, 43% giai đoạn III và 18% giai đoạn IV [51] Theo Patte C và cs ở Pháp 40% giai đoạn III, 19% giai đoạn IV còn 41% giai đoạn I và II [58] Theo Friedberg JW ở Mỹ 50% giai đoạn III, 25% giai đoạn IV, còn 25% giai đoạn I và II [30] Ở Việt nam, theo Trần Chánh Khương, 35% giai đoạn III, 30% giai đoạn IV, 15% giai đoạn I

và II [17] Theo Nguyễn Thị Mai Hương, 60,53% giai đoạn III, 15,79% giai đoạn IV, 23,68% giai đoạn II, không có BN nào giai đoạn I khi nghiên cứu 38 trường hợp ULAKH trẻ em [13]

1.4 Đặc điểm mô bệnh học [4], [5]:

Từ trước tới nay đã có nhiều phân loại mô bệnh học dùng cho trẻ em

- Phân loại của Rappaport (1966) dựa vào 3 tiêu chí là thể mô bệnh học, nhóm

tế bào, độ biệt hoá Cải biên của phân loại này là thêm vào chia các u lympho thành thể cục và thể lan toả, có ý nghĩa tiên lượng vì các biến thể cục có tiên lượng tốt hơn thể lan toả Phân loại này được sử dụng rộng rãi ở Mỹ do tính tiện lợi, đơn giản, đáng tin cậy

- Phân loại của Lennert (1974) chia các u lympho thành độ ác tính thấp và cao Việc chia độ này dựa trên loại tế bào Loại ác tính thấp bao gồm các loại

tế bào (-cytes) và độ ác tính cao bao gồm các nguyên bào (-blast) Phân loại này cũng bao gồm quan niệm u lympho B và T cũng như nhấn mạnh sự thường gặp của týp tâm nang

- Phân loại của Farrer-Brown, của Henry Kiel, cách phân loại của Dorfman (1974) chia ULAKH thành dạng nang hay dạng lan toả

- Phân loại của Lukes-Collins (1974) chia ULAKH thành hai týp nhỏ theo hai dòng tế bào B và T

- Phân loại của Tổ chức y tế Thế giới (1976) chia ULAKH thành sarcom lympho thể nốt, thể lan toả, u sùi dạng nấm, u tương bào, và các u không xếp loại được

- Bảng phân loại công thức thực hành 1982 (Working Formulation-WF) dành cho lâm sàng: Bảng này chia ULAKH thành 3 nhóm lớn có giá trị tiên lượng bệnh là độ ác tính thấp, độ ác tính trung gian và độ ác tính cao, bao gồm 10 týp mô bệnh học

Bảng 1.1 Công thức thực hành phân loại mô bệnh học

Độ ác tính thấp WF1: Lympho bào nhỏ

Độ ác tính trung bình WF4: Dạng nang, ưu thế tế bào lớn

WF6: Dạng lan toả, hỗn hợp tế bào to và nhỏ

Độ ác tính cao WF8: Tế bào to nguyên bào miến dịch

WF9: Nguyên bào lympho

hoặc lan toả không biệt hoá không phải tế bào Burkitt

Không xếp loại Thể bất thục sản tế bào lớn, thể mycosis fungoides, thể MALT-oma

- Bảng phân loại của Revised European American Lymphoma Clasification

1994 (REAL) dựa trên hình thái học, miễn dịch, di truyền tế bào và sinh học phân tử để xác định các týp u Họ cho rằng sự thừa nhận các týp sinh học sẽ làm phát triển chiến lược điều trị bệnh Ví dụ sử dụng miễn dịch điều trị (dùng kháng thể) đối với những u có biểu lộ kháng nguyên như Interleukin 2,

CD 30, và các Ig bất thường Bảng này chia các ULAKH thành nhiều loại u theo nguồn gốc tế bào thuộc dòng B hay dòng T, có đối chiếu với bảng Công thức thực hành (WF)

- Phân loại của Tổ chức y tế Thế giới (2001): Bao hàm hình thái học, phenotýp miễn dịch, những biến đổi di truyền và và các đặc điểm lâm sàng Đây là hệ thống phân loại chi tiết nhất, có ý nghĩa thực tiễn và dễ thực hiện Dựa vào sự bộc lộ các dấu ấn miễn dịch (Cluster of Differention) Tuy nhiên mới chỉ bắt đầu thực hiện ở Bệnh viện K trong 2-3 năm gần đây và chưa rộng rãi do chi phí tốn kém

Hiện nay ở Việt nam, các trung tâm điều trị ung thư nói chung và ung thư trẻ em nói riêng vẫn áp dụng cách phân loại mô bệnh học theo Công thức thực hành dùng cho lâm sàng do dễ áp dụng, chi phí thấp

Mô bệnh học ULAKH ở trẻ em chủ yếu là độ ác tính cao (90%), còn lại là

độ ác tính thấp Nhóm độ ác tính cao hay gặp thể lan toả tế bào lớn 25%, thể nguyên bào lympho 30%, thể tế bào nhỏ nhân không khía 40-50% và thể tế bào lớn thoái sản [23], [ 38] , [51] Theo Murphy SB, nghiên cứu 338 trường hợp thấy theo WF thì thể lan toả tế bào lớn chủ yếu là nguyên bào miễn dịch chiếm 26,3%, thể nguyên bào lympho 28,1%, thể lan toả tế bào nhỏ nhân không khía (không biệt hoá, Burkitt hoặc không Burkitt) 38,8%, chỉ có 6,8%

là các thể khác [51] Một số nghiên cứu mối liên quan giữa thể mô bệnh học với tuổi cho thấy các khối u Burkitt và giống Burkitt trội lên ở lứa tuổi 5-14 [44], [68], và thể lan toả tế bào lớn là phân nhóm hay gặp nhất ở trẻ 15-19 tuổi [45], [65] Theo Trần Chánh Khương, phân loại theo WF trên 62 bệnh nhi cho thấy độ ác tính cao chiếm 83,9% trong đó thể nguyên bào miễn dịch

tế bào lớn 19,4%, thể nguyên bào lympho chiếm cao nhất 54,9%, thể tế bào nhỏ nhân không khía 9,6% [17] Theo Nguyễn Thị Mai Hương, thể lan toả tế bào lớn chiếm 15,79%, thể nguyên bào miễn dịch 5,26%, thể nguyên bào lympho 10,53% và thể tế bào nhỏ nhân không khía 15,79% [13] Theo Hứa Thị Ngọc Hà, ULAKH độ ác tính cao chiếm 92,2% [3]

1.5 Đặc điểm miễn dịch học:

Các tế bào của ULAKH có thể được phân loại theo các phương pháp dùng trong các tế bào lympho bình thường, thuộc dòng B hay T Ngày nay những tiến bộ trong phương pháp nhuộm hoá mô miễn dịch giúp phân loại ULAKH nói chung, ULAKH trẻ em nói riêng thành các phân nhóm mô bệnh học và nguồn gốc tế bào, có ý nghĩa tiên lượng và lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp

Bảng1.2 Tỷ lệ phân nhóm tế bào ULAKH trẻ em theo một số nghiên cứu [23]

Ở Việt nam, có một số báo cáo về phân nhóm nguồn gốc tế bào trong

ULAKH ở người lớn nhưng chưa có báo cáo đầy đủ về vấn đề này trong

ULAKH trẻ em, chỉ có một vài báo cáo nhỏ về các khía cạnh khác của bệnh

trong đó các tác giả đề cập đến một phân nhóm nguồn gốc tế bào Theo

Nguyễn Thị Mai Hương, gặp 10/11 trường hợp ULAKH tế bào T và B [13]

1.6 Chẩn đoán xác định ULAKH trẻ em: Chẩn đoán xác định dựa vào có u

hạch và bằng chứng mô bệnh học qua sinh thiết Đôi khi u hạch ở những vị trí

khó tiếp cận như trong trung thất, thường lấy bệnh phẩm u hạch trung thất

dưới giúp đỡ của gây mê Tuy nhiên với những trường hợp có tổn thương u

hạch trung thất thường bệnh ở giai đoạn lan tràn nên có thể lấy bệnh phẩm nơi

khác như hạch thượng đòn, tuỷ xương, dịch màng phổi để chẩn đoán xác định

mô bệnh học

1.6.1Triệu chứng lâm sàng:

Khác với ở người lớn, ULAKH trẻ em thường tiến triển nhanh Tổn thương ngoài hạch chiếm tỷ lệ cao hơn tổn thương tại hạch Trẻ có thể xuất hiện u hạch ngoại vi mà cha mẹ tự thấy Hạch to nhanh, cứng chắc, hạn chế di động do dính vào tổ chức xung quanh U hạch thường không gây đau, có khi nhiều hạch dính nhau thành khối làm hạn chế di động Khi bệnh biểu hiện ở trung thất có thể gây khó thở, đau ngực, hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên Tổn thương ngoài hạch như sưng đau amidal, ở hốc mắt gây lồi mắt, tổn thường ở vòm họng gây các triệu chứng như một ung thư biểu mô vòm họng Tổn thương u hạch ổ bụng gây đau bụng, có khi đến bệnh viện với một cấp cứu tắc ruột Trường hợp ít gặp khác với tổn thương cạnh cột sống chèn ép ống sống gây liệt chi dưới, rối loạn cơ tròn U trong xoang sọ chèn ép gây tăng áp lực nội sọ, liệt dây thần kinh sọ não Nói chung ULAKH biểu hiện rất

đa dạng Nếu trong bệnh Hodgkin, thường u hạch lan tràn tuần tự từ vị trí nguyên phát đến những vị trí hạch gần, rồi đến xa, thì trong ULAKH sự lan tràn thường không theo tuần tự, do đó BN có thể có hai vùng hạch, u ở rất xa nhau, thậm chí chỉ có một vùng hạch nhưng đã có thâm nhiễm tuỷ

Các triệu chứng toàn thân như sốt không rõ ổ nhiễm trùng, vã mồ hôi về đêm, mẩn ngứa ngoài da, sút cân nhanh (hội chứng B) Nhiều trẻ được đưa đến muộn, bệnh thâm nhiễm tuỷ với các biểu hiện như nhiễm trùng, thiếu máu, xuất huyết dưới da và niêm mạc

Thâm nhiễm TKTW biểu hiện hoặc là BN có triệu chứng trên lâm sàng, hoặc là tìm thấy tế bào ác tính trong dịch não tuỷ, hoặc cả hai Các triệu chứng thâm nhiễm TKTW trên lâm sàng như đau đầu ngày càng tăng, nôn vọt, liệt dây thần kinh sọ não, thường là dây III, V, VI Nhìn đôi Rối loạn cơ tròn Liệt nửa người, hôn mê Theo Sandlund JT, nghiên cứu trên 445 bệnh nhi ULAKH từ 1975 đến 1995, có 36 trẻ ULAKH có thâm nhiễm TKTW ngay từ lúc chẩn đoán thì 23 trẻ tìm thấy tế bào ác tính trong dịch não tuỷ, 9

trẻ có liệt dây thần kinh sọ và 4 trẻ có cả hai biểu hiện này [64] Khi có thâm nhiễm TKTW ngay từ đầu, bệnh được xếp giai đoạn IV và cần phải được điều trị bằng những phác đồ có nhiều thuốc qua được hàng rào máu não (methotrexate, cytarabine), có điều trị TKTW như tiêm hoá chất nội tuỷ, TX

- Nhuộm hoá mô miễn dịch phân nhóm tế bào B, T, không B không T: Nhuộm hóa mô miễn dịch được thực hiện trên các lát cắt mô vùi nến bằng kỹ thuật Biotin-Avidin Complex Các bước nhuộm tiến hành theo phương pháp chuẩn mô tả bởi nhà sản xuất DAKO Kết quả được bác sỹ giải phẫu bệnh đánh giá trên kính hiển vi quang học dựa vào sự dương tính với các dấu ấn (CD)

- Tìm tế bào ác tính trong bệnh phẩm từ dịch ly tâm: Dịch màng phổi, màng bụng, dịch não tuỷ

1.6.1.2 Các xét nghiệm đánh giá giai đoạn bệnh, tiên lượng và đánh giá bilan trước điều trị:

- Huyết đồ: Đánh giá số lượng các tế bào máu ngoại vi, tìm tế bào ác tính (lymphoblast)

- Tuỷ đồ: Đánh giá tình trạng phát triển của tuỷ xương, sự xâm lấn của tế bào ung thư trong tuỷ

- Chất chỉ điểm u trong huyết thanh trước điều trị:

+ Lactat Dehydrogenase (LDH): Giá trị bình thường 207-414 U/L

+ β2- microglobulin: Giá trị bình thường ≤ 2 mg/L

- Các chỉ số sinh hóa chức năng gan thận trước điều trị:

+ Ure: Giá trị bình thường 2,8-7,0 mmol/L

+ Creatinine: Giá trị bình thường 70-100 µmol/L

+ Transaminase (SGOT, SGPT): Giá trị bình thương 5-40 U/L

- Định lượng acid uric huyết thanh nhằm phát hiện và phòng ngừa hội chứng tan huỷ u trước, trong điều trị, nhất là những trẻ có khối u kích thước lớn và thể mô bệnh học Burkitt

- Chụp X quang lồng ngực thẳng, nghiêng, cắt lớp lồng ngực phát hiện u hạch trung thất, tình trạng xâm lấn, hạch rốn phổi, tràn dịch màng phổi, màng tim

- Siêu âm ổ bụng, tiểu khung phát hiện u hạch, gan lách hạch to và các tổn thương khác, chụp bụng không chuẩn bị khi nghi ngờ tắc ruột

- Chụp cộng hưởng từ cột sống phát hiện u ngoài màng cứng, những khối u cạnh cột sống, trên thân đốt sống Chụp cộng hưởng từ não khi nghi ngờ thâm nhiễm não

- Chụp PET scan rất có giá trị đánh giá giai đoạn, tuy nhiên đây là xét nghiệm đắt tiền và chưa áp dụng rộng rãi

- Điện giải đồ

- Điện tim đồ

- Chọc dò tuỷ sống: Nên thực hiện ngay cả khi không có triệu chứng thâm nhiễm thần kinh trên lâm sàng, nhất là ở những trẻ có nguy cơ cao bị thâm nhiễm TKTW như vị trí tổn thương gần màng não tuỷ, độ mô học ác tính cao, thâm nhiễm tuỷ Chỉ tiêu ghi nhận gồm: áp lực, mầu sắc, số lượng tế bào, định lượng protein và glucose, hình thái tế bào bằng nhuộm tế bào, sự hiện diện của tế bào lympho bất thường trong dịch não tuỷ Khi có bất kỳ tế bào ác tính trong dịch não tuỷ đều được coi là có thâm nhiễm TKTW (Riêng ULAKH thể nguyên bào lympho, có > 5 tế bào ác tính/mm3) [16], [17]

Một chẩn đoán đầy đủ bao gồm chẩn đoán bệnh, thể mô bệnh học, phân nhóm miễn dịch tế bào, giai đoạn bệnh

1.7 Điều trị ULAKH trẻ em:

- Điều trị kết hợp đa mô thức: Phẫu thuật (PT), tia xạ (TX), hoá chất (HC), miễn dịch (MD), điều trị dự phòng hệ TKTW, phòng ngừa hội chứng hoại tử

u và các rối loạn chuyển hoá trong điều trị, HC liều cao kết hợp ghép tế bào gốc

- Đa hoá trị liệu tốt hơn đơn hoá trị liệu Xu hướng ngày càng lựa chọn phác

đồ nhiều thuốc, liều cao, kết hợp truyền tế bào nguồn

1.7.2 Vai trò của các phương pháp điều trị:

1.7.2.1 Vai trò của PT:

- PT sinh thiết chẩn đoán

- PT cấp cứu như tắc ruột do khối u trong ống tiêu hoá, u hạch ổ bụng to chèn

ép, u tắc nghẽn đường thở do khối u vùng mũi hầu, trung thất

- PT đặt buồng tiêm truyền dưới da: nên áp dụng rộng rãi vì quá trình điều trị cho trẻ phải tiêm truyền nhiều

- Ngoài HC, TX vào những vùng có tổn thương lớn có vai trò giảm nguy cơ

tái phát tại chỗ

Do sự phát triển mạnh mẽ của HC, ngày nay PT và TX có vai trò hạn chế

trong điều trị ULAKH

1.7.2.3 Vai trò của HC:

Trước những năm 1970, khi chưa có các phác đồ đa HC điều trị ULAKH

trẻ em tất cả các giai đoạn thì chỉ có < 20% được chữa khỏi bằng PT và /hoặc

TX [22] Wollner từ Trung tâm ung bướu Memorial-Kettering là người đã bắt

đầu một thời kỳ mới với các phác đồ gồm nhiều HC Phác đồ LSA2L2 được

xây dựng năm 1971 và đã có nhiều báo cáo về thành công của phác đồ này

Tỷ lệ thoái lui ở 40/43 BN, tỷ lệ sống thêm 73% [54] Sau đó người ta áp

dụng phác đồ này cho tất cả BN trẻ em chẩn đoán ULAKH không cần xem

xét tỷ lệ tế bào non trong tuỷ xương và trong máu ngoại vi [54]

Zeigler và cs từ một loạt các nghiên cứu của Mỹ đã cho thấy phác đồ kết

hợp cyclophosphamide, methotrexate, vincristin có hoặc không có prenisolon

(COM hoặc COMP) tỏ ra là trị liệu hiệu quả ở một số trẻ ULAKH [54]

Methotrexate liều cao cũng được chứng minh là làm tăng thoái lui trong nhiều

trường hợp Năm 1976 người ta nghiên cứu phác đồ COMP trong 27 BN có

20 BN đạt đáp ứng hoàn toàn (ĐƯHT), 3 đáp ứng một phần (ĐƯMP), 14 BN

giữ được lui bệnh với thời gian theo dõi trung bình 26 tháng [73]

Năm 1977 Nhóm Nghiên cứu ung thư trẻ em tiến hành nghiên cứu mù đôi

ngẫu nhiên so sánh phác đồ COMP với phác đồ LSA2L2 Mỗi phác đồ đó tiến hành trong 18 tháng, phân tích trên 329 BN cho thấy tỷ lệ

sống thêm không tái phát 3 năm là 57% không có sự khác biệt giữa hai phác

đồ [54]

Theo Viện Ung thư Sidney Farber sử dụng phác đồ có Doxorubicin nhận được tỷ lệ sống thêm không tái phát ở trẻ ULAKH thể nguyên bào lympho biểu hiện trong trung thất là 86% [54]

Nhóm ung thư Tây nam (Southwest Oncology Group) sử dụng phác đồ có Doxorubicin đạt được tỷ lệ thoái lui hoàn toàn là 53% ở ULAKH thể nguyên bào lympho và thời gian sống thêm trung bình là 15 tháng [ 24], [38]

Theo Laver JH nghiên cứu 120 trẻ em được chẩn đoán ULAKH thể lan toả

tế bào B lớn hoặc nguyên bào miễn dịch từ 10/1986 đến 11/1991, sống thêm không bệnh 5 năm với phác đồ ACOP là 62+/-7% và với phác đồ APO là 72% [45]

- Phác đồ ESHAP được xây dựng và áp dụng từ những năm 1970, thường chỉ định cho ULAKH tiến triển, tái phát hoặc dai dẳng khi điều trị các phác đồ kinh điển trước đó như CHOP, CHOEP Đây là một phác đồ mạnh, tỷ lệ đáp ứng cao, độc tính có ý nghĩa

Theo nghiên cứu của Johnson và cs năm 1993 trên 28 BN được chẩn đoán ULAKH dai dẳng Không có BN nào đáp ứng với phác đồ ESHAP, thời gian sống thêm trung bình chỉ là 7 tháng, độc tính rất đáng kể [72]

Theo WS Velasquez và cs (1994) nghiên cứu điều trị phác đồ ESHAP cho

122 BN ULAKH tái phát hoặc dai dẳng, ĐƯHT đạt 37%, thời gian sống thêm toàn bộ trung bình 14 tháng, độc tính chủ yếu là suy tuỷ với số lượng BCTT trung bình 500/microL và TC trung bình 70.000/microL [75]

Theo Wei-Shu Wang và cs nghiên cứu 32 BN từ 10/1995 đến 9/1997 được chẩn đoán ULAKH tiến triển, tái phát hoặc dai dẳng với điều trị kinh điển thì đạt ĐƯHT khi điều trị phác đồ ESHAP là 31,3%, thời gian duy trì ĐƯHT trung bình 12,2 tháng Thời gian sống thêm trung bình cho tất cả các BN là 8,6 tháng Độc tính liên quan đến phác đồ là suy tuỷ gặp ở tất cả các BN [72]

Theo nghiên cứu của Choi CW và cs (2002) trên 40 BN dược điều trị phác

đồ ESHAP, ĐƯHT đạt 22,5%, thời gian sống thêm trung bình 12 tháng Suy

tuỷ là biến chứng hay gặp nhất [28]

Oztürk nghiên cứu 32 BN (2002) điều trị bằng phác đồ ESHAP áp dụng từ

1993 tại khoa Ung bướu nội khoa trường Đại học Hacettepe của Thổ Nhĩ Kỳ, ĐƯHT đạt 28%, thời gian duy trì sự thái lui trung bình là 6 tháng, độc tính suy tuỷ có ý nghĩa với tỷ lệ tử vong liên quan đến điều trị là 9% [55]

Theo Park SH và cs (2006) nghiên cứu trên 22 BN điều trị bằng phác đồ ESHAP, ĐƯHT đạt 27,3% Suy tuỷ là độc tính chủ yếu [56]

Ở Việt nam, không có nghiên cứu nào về kết quả điều trị và độc tính của phác đồ ESHAP trong điều trị ULAKH

- Phác đồ Non-Hodgkin’s Lymphoma – Berlin-Frankfurt-Münster 90 BFM 90): Kéo dài khoảng 2,5 năm Gồm 11 thuốc, tiêm hoá chất nội tuỷ 5-7 lần trong pha tấn công, tổng cộng tiêm hoá chất nội tuỷ 11-13 lần Đây là phác đồ áp dụng nhiều từ đầu những năm 1980, do hợp tác nghiên cứu nhiều trung tâm, viện, bệnh viện của Đức, qua nhiều thử nghiệm cho thấy là phác đồ hiệu quả điều trị ULAKH giai đoạn lan tràn, mô bệnh học ác tính cao [62], [66], [68], [69] Hiện nay, phác đồ này cho tỷ lệ sống thêm không bệnh 5 năm khoảng 90%-98%

Theo Kavan (1999) trên 54 trẻ NHL thể Burkitt, thể tế bào lớn, thể nguyên bào lympho có đáp ứng toàn bộ là 92,6%, 4 BN tử vong do độc tính khi kết thúc pha cảm ứng (7,4%), tỷ lệ sống thêm không bệnh 5 năm là 74% và sống thêm toàn bộ 5 năm là 80% [42]

Theo nghiên cứu của Reiter A (2000) trên 101 trẻ NHL thể nguyên bào lympho có 79,2% ĐƯHT Sống thêm không bệnh 5 năm đạt 90% [61]

Theo Sun XF (2006), nghiên cứu trên 55 trẻ ULAKH thể Burkitt và lan toả

tế bào lớn, ĐƯHT đạt 83%, tỷ lệ sống thêm không bệnh 2 năm tuỳ theo nhóm nguy cơ từ 72-85% [68]

Theo Sun XF (2007), nghiên cứu trên 31 trẻ ULAKH thể Burkitt được điều trị bằng phác đồ NHL-BFM 90, ĐƯHT 83,3%, tỷ lệ sống thêm không bệnh 3 năm đạt 86% [69]

Ở Việt nam, chưa có nghiên cứu nào về kết quả và độc tính điều trị của phác đồ NHL-BFM 90 Từ năm 2005, được sự cho phép của Hội đồng khoa học bệnh viện, khoa Nhi Bệnh viện K đã triển khai áp dụng phác đồ này cho ULAKH giai đoạn lan tràn ở trẻ em

Tuy nhiên cho đến nay vẫn chưa có chuẩn hoá trong điều trị ULAKH trẻ

em Việc lựa chọn phác đồ dựa vào giai đoạn bệnh và thể mô bệnh học Giai đoạn I và II gọi là giai đoạn khu trú được điều trị như nhau Giai đoạn III và

IV gọi là giai đoạn lan tràn được điều trị như nhau Trẻ được khuyến khích tham gia vào các thử nghiệm lâm sàng Ngày nay, với giai đoạn lan tràn, người ta lựa chọn các phác đồ đa hoá chất mạnh, có bơm hoá chất nội tuỷ thường trong thời gian dài từ 2,5 đến 3 năm gồm các giai đoạn tấn công, củng

cố, tái tấn công và duy trì Tỷ lệ sống thêm 5 năm hiện nay trên thế giới trong ULAKH trẻ em dao động từ 50-95% tuỳ giai đoạn bệnh, thể mô bệnh học và tuỳ báo cáo [19], [50], [62]

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu: 86 BN trẻ em được chẩn đoán ULAKH tại bệnh

- Không có bệnh ung thư khác đồng thời

- Chưa từng được điều trị hoá chất trước đó

- Chọn bệnh nhân được điều trị phác đồ ESHAP hoặc NHL-BFM 90 cho giai đoạn III, IV

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ:

- Không thuộc các tiêu chuẩn trên

- Giải phẫu bệnh nghi ngờ, không rõ ràng

2.2 Phương pháp nghiên cứu:

2.2.1 Loại hình nghiên cứu: Mô tả cắt ngang có theo dõi dọc, hồi cứu kết

: Mức ý nghĩa thống kê, lấy = 0,05

Z 2 1-/2 : Giá trị Z từ bảng Z tương ứng với giá trị  đã chọn, khi =0,05 thì Z

1-/2 =1,96

P: Tỷ lệ sống thêm 5 năm của ULAKH trẻ em ở đa số nghiên cứu là 70%

: Là giá trị tương đối, lấy bằng 0,2

Thay số vào được cỡ mẫu tối thiểu là n=41

2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu: Mỗi BN được ghi nhận thông tin qua

- Hồ sơ bệnh án

- Gửi thư mời BN đến khám lại, thăm dò kết quả điều trị theo mẫu in sẵn với nội dung dễ hiểu

- Gọi điện thoại

2.2.4 Các thông tin cần thu thập:

2.2.4.1 Đặc điểm BN và lâm sàng:

- Tuổi, giới, phân bố BN theo nhóm 1-4 tuổi, 5-8 tuổi, 9-12 tuổi, 13-16 tuổi

- Tỷ lệ các lý do vào viện: Lý do thường gặp nhất? ít gặp nhất?

- Thời gian bị bệnh bao lâu trước khi nhập viện: Ngắn nhất, dài nhất, trung bình kể từ khi có triệu chứng đầu tiên đến khi nhập viện

- Vị trí tổn thương: Phân bố tổn thương tại hạch, ngoài hạch, tỷ lệ tổn thương gặp nhiều nhất?

- Tỷ lệ các biểu hiện toàn thân: Tỷ lệ thiếu máu, gầy sút, sốt Liên quan các biểu hiện toàn thân với giai đoạn bệnh

- Xếp giai đoạn bệnh theo Bệnh viện nghiên cứu trẻ em St Jude: Giai đoạn I,

II, III, IV

Bảng 2.1 Phân loại giai đoạn bệnh ULAKH trẻ em theo St Jude

Giai đoạn I Một u (ngoài hạch) hay một vùng hạch ngoại trừ trung thất

hay ổ bụng

Giai đoạn II Một u (ngoài hạch) kèm xâm lấn hạch vùng Khối u nguyên

phát ở dạ dày ruột có hoặc không xâm lấn hạch mạc treo

Trên cùng một phía cơ hoành:

-Hai hoặc hơn hai vùng hạch

-Hai khối u riêng biệt (ngoài hạch) có hoặc không xâm lấn hạch vùng

- Thể mô bệnh học: Tỷ lệ các týp mô bệnh học theo Working Formulation

1982, tỷ lệ độc ác tính thấp, trung gian, cao?

- Phân nhóm nguồn gốc tế bào B, T dựa vào kết quả dương tính với một số dấu ấn bề mặt tế bào khi nhuộm hoá mô miễn dịch

+ Các u lympho B: Khi các tế bào u dương tính với CD20, CD79a

+ Các u lympho T: Khi các TB u dương tính với CD3, CD7, CD43, CD45RO.

- Công thức máu: Số lượng bạch cầu (BC), bạch cầu trung tính (BCTT), tiểu cầu (TC), nồng độ huyết sắc tố (Hb) trước và sau mỗi đợt điều trị

- Xét nghiệm huyết tuỷ đồ: Tình trạng phát triển của tuỷ xương, tỷ lệ lymphoblast trong tuỷ, máu ngoại vi

- Xét nghiệm chỉ điểm u trong huyết thanh:

+ Nồng độ LDH điều trị: Bình thường? tăng vừa?, tăng cao?

Bình thường 207-414 U/L

Tăng vừa: gấp đôi đến dưới gấp 3 lần mức bình thường

Tăng cao: Gấp 3 lần bình thường trở lên

+ β2- microglobulin: Bình thường? tăng vừa? tăng cao?

Bình thường ≤ 2 mg/L

Tăng vừa: gấp 2 đến dưới 3 lần bình thường

Tăng cao: gấp 3 lần bình thường trở lên

- Các chỉ số sinh hóa chức năng gan thận trước điều trị:

+ Ure: Bình thường? tăng vừa? tăng cao?

Bình thường (2,8-7,0 mmol/L)

Tăng vừa: Gấp 2 đến dưới 3 lần bình thường

Tăng cao: Trên 3 lần bình thường

+ Creatinine: Bình thường? tăng vừa? tăng cao?

Bình thường 70-100 µmol/L

Tăng vừa: Gấp từ 2 đến dưới 3 lần bình thường

Tăng cao: Trên 3 lần bình thường

+ Transaminase (SGOT, SGPT): Bình thường? tăng vừa? tăng cao?

Bình thường 5-40 U/L

Tăng vừa: Gấp 2 đến dưới 3 lần bình thường

Tăng cao: Trên 3 lần bình thường

- Xét nghiệm transaminase, ure, creatinine huyết thanh sau mỗi đợt điều trị

- Xét nghiệm dịch não tuỷ: Mầu sắc, nồng độ glucose, số lượng, hình thái tế bào

- X quang tim phổi, CT scans lồng ngực: Có u hạch trung thất, hạch rốn phổi,

u phổi, tràn dịch màng phổi, màng ngoài tim, viêm phế quản phổi, tổn thương xương sườn, xương ức

- Siêu âm ổ bụng: Có u hạch ổ bụng, sau phúc mạc, tình trạng gan lách to, thâm nhiễm các tạng khác trong ổ bụng

- Chụp sọ não thường, cộng hưởng từ não: Tình trạng thâm nhiễm TKTW trên

X quang, tổn thương xâm lấn xoang sọ, xương hàm, các xương sọ

2.2.4.3 Điều trị:Tiến hành điều trị cho 23 BN giai đoạn III+IV (nhóm tiến

cứu): Phác đồ NHL-BFM 90: Pha tấn công, nếu đáp ứng hoàn toàn thì chuyển sang các pha điều trị tiếp theo

Phác đồ NHL-BFM 90 được sử dụng như sau:

L’asparaginase 10.000 IU/m2TM ngày 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30, 33

Cyclophosphamide 1000 mg/m2 TM ngày 36, 64 (với mesna)

Cytarabine 75 mg/m2 TM ngày 38-41, 45-48, 52-55, 59-62

Mercaptopurin 60 mg/m2 uống ngày 36-63

Methotrexate 12 mg tiêm nội tuỷ ngày 1, 15, 29, 45, 59 (điều chỉnh liều cho trẻ dưới 3 tuổi, thêm ngày 8 và 22 nếu thâm nhiễm TKTW ngay lúc chẩn đoán)

Củng cố: Tuần 11-19

Mercaptopurin 25 mg/m2 uống ng ày 1-56

Methotrexate 5000 mg/m2 TM ngày 8, 22, 36, 50

Methotrexate 12 mg tiêm nội tuỷ ngày 8, 22, 36, 50

Tái tấn công: Tuần 22-28

Dexamethason 10 mg/m2 uống ngày 1-21 sau đó giảm liều xuống 3 lần x 3 ngày

Vincristin 1,5 mg/m2 (max 2 mg) TM ngày 8, 15, 22, 29

Doxorubicin 30 mg/m2 TM ngày 8, 15, 22, 29

L’asparaginase 10.000IU/m2TM ngày 8, 11, 15, 18

Cyclophosphamide 1000 mg/m2 TM ngày 36 (với mesna)

Cytarabine 75 mg/m2 TM ngày 38-41, 45-48

Mercaptopurin 60 mg/m2 uống ngày 36-63

Methotrexate 12 mg tiêm nội tuỷ ngày 38, 45

Duy trì (tuần 30-104)

Mercaptopurin 60 mg/m2 uống hàng ngày

Methotrexate 20 mg uống hàng tuần

- Ghi nhận thông tin về đáp ứng điều trị, độc tính liên quan đến phác đồ của

30 BN điều trị bằng phác đồ ESHAP (hồi cứu)

Phác đồ ESHAP bao gồm 4 thuốc, không có bơm hoá chất nội tuỷ dự phòng

2.2.4.4 Đánh giá đáp ứng: Dựa vào đáp ứng cả về lâm sàng và xét nghiệm

* Đáp ứng lâm sàng: Theo WHO 2000

- Đáp ứng hoàn toàn (ĐƯHT): Khối u và hạch tan hoàn toàn ít nhất kéo dài trong 4 tuần, không xuất hiện thêm tổn thương mới

- Đáp ứng một phần (ĐƯMP): Giảm ≥ 50% kích thước lớn nhất của tất cả các tổn thương và không xuất hiện thêm tổn thương mới ít nhất trong 4 tuần

- Bệnh không thay đổi: Kích thước của các tổn thương giảm đi < 50% hoặc tăng lên < 25% ở một hoặc nhiều vị trí tổn thương, không có tổn thương mới

- Bệnh tiến triển: Tăng kích thước của các tổn thương > 25% hoặc xuất hiện thêm bất kỳ một tổn thương mới

* Đáp ứng qua huyết tuỷ đồ: Theo Hội huyết học lâm sàng Thế giới

- ĐUHT: Huyết tuỷ đồ: Máu ngoại biên bình thường, không còn lymphoblast

Số lượng tế bào bình thường, số lượng tế bào dòng bạch cầu hạt, hồng cầu bình thường, đủ mẫu TC, tỷ lệ blast < 5% trong tuỷ

- ĐƯMP: Tuỷ vẫn tăng sinh hoặc đã biểu hiện giảm sinh, tỷ lệ lymphoblast trong tuỷ giảm so với trước điều trị nhưng vẫn > 5%

- Bệnh tiến triển: Huyết tuỷ đồ: Tỷ lệ lymphoblast tăng lên so với trước điều trị, các dòng khác bị ức chế trầm trọng hơn

* Đáp ứng qua các chỉ số khác:

- ĐƯHT: Khi LDH, β2-micrroglobulin huyết thanh trở về bình thường, các tổn thương trên chẩn đoán hình ảnh biến mất

- ĐƯMP: Các xét nghiệm có giảm nhưng chưa hết hẳn

- Bệnh tiến triển: Các kết quả xét nghiệm nặng nề hơn

2.2.4.4 Đánh giá độc tính liên quan đến điều trị sau mỗi đợt: Theo WHO

* Độc tính trên hệ tạo huyết:

Bảng 2.2 Phân độ độc tính trên hệ tạo huyết

*Độc tính ngoài hệ tạo huyết:

Bảng 2.3: Phân độ độc tính ngoại hệ tạo huyết

Nổi ban, phù nề, loét, còn

ăn được

Nổi ban, phù nề, loét, không ăn được

Cần nuôi dưỡng bằng đường tĩnh mạch

lần/ngày

4-6 lần/ngày

7-9 lần/ngày

≥ 10 lần/ngày Rụng tóc Không Rụng nhẹ Rụng gần

hết hoặc toàn bộ

Như độ 2 Như độ

2

Xuất huyết Không Nhẹ,

không cần truyền máu

Đại thể, truyền 1-2 đơn vị máu

Đại thể, truyền 3-4 đơn vị máu

Nặng, cần truyền >

4 đơn vị máu

không cần điều trị

Trung bình, điều trị kháng

Nặng, kháng sinh tiêm, nhập

Nguy hiểm tính

sinh uống viện mạng

2.2.4.5 Đánh giá kết quả sống thêm: Trực tiếp khám định kỳ cho BN đến

khám lại, gửi thư hoặc gọi điện thăm hỏi theo một mẫu thống nhất (có trong phần phụ lục) nhằm tìm hiểu các thông tin sau:

- BN còn sống hay đã chết?

- Hiện tại có tái phát, di căn?

- Nếu tái phát thì sau bao lâu? tại vị trí nào?

- Nếu BN đã tử vong thì nguyên nhân là gì? thời gian, ngày, tháng, năm

2.2.5 Kỹ thuật khống chế sai số:

- Thống nhất biểu mẫu thông tin cho tất cả các BN nghiên cứu

- Thống nhất tiêu chuẩn lựa chọn BN

2.2.6 Phương pháp xử lý và phân tích số liệu:

- Chọn số liệu hợp lệ trước khi vào máy

- Nhập và phân tích số liệu bằng chương trình EPI-INFO 6.04

- So sánh sự khác biệt giữa các yếu tố bệnh học, thay đổi số lượng BC, BCTT,

TC, Hb tại các thời điểm khác nhau của điều trị bằng kiểm định χ2, Student với khoảng tin cậy 95% So sánh sự khác biệt về khả năng sống thêm với một số yếu tố liên quan bằng kiểm định Log-Rank

test-2.3 Đạo đức trong nghiên cứu:

- Có sự đồng ý hợp tác của cha mẹ bệnh nhân

- Thông tin riêng tư của bệnh nhân được giữ bí mật

- Kết quả nghiên cứu trung thực, khách quan, góp phần chăm sóc, điều trị ULAKH trẻ em

2.4 Địa điểm và thời gian nghiên cứu:

- Tại khoa Nhi Bệnh viện K

- Từ 6/2000 đến 6/2008

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Từ 6/2000 đến 6/20008, tại bệnh viện K đã tiếp nhận 86 BN trẻ em được chẩn

đoán xác định ULAKH bằng mô bệnh học đủ các tiêu chuẩn nghiên cứu

3.1 Tuổi và giới:

Bảng 3.1 Phân bố nhóm tuổi theo mỗi giới

Nhận xét: Nhóm tuổi hay gặp nhất là từ 9-12 tuổi chung cho cả hai giới

Tuổi mắc bệnh trung bình là 9,8 tuổi Ở nhóm tuổi nào trẻ nam cũng chiếm tỷ

lệ cao hơn trẻ nữ

Nữ, 22,1%

Nam, 77,9%

Biểu đồ 3.1 Tỷ lệ nam, nữ chung

Nhận xét: Sự khác biệt về giới có ý nghĩa thống kê với độ tin cậy 95%

(p<0,05) Trẻ nam gặp nhiều hơn trẻ nữ, tỷ lệ nam/nữ là 3,5

- Chỉ có 1 trường hợp (1,2%) đến viện vì cấp cứu tắc ruột

- Không có trường hợp nào phát hiện bệnh tình cờ

3.2.2 Thời gian có triệu chứng đầu tiên đến lúc nhập viện:

Bảng 3.3 Tỷ lệ theo thời gian trước vào viện với giai đoạn bệnh

Giai đoạn khu trú

(I+II)

Giai đoạn lan tràn (III+IV)

Chung các giai đoạn

> 6 1 3,7 6 10,2 7 8,1

Tổng 27 100 59 100 86 100

Nhận xét:

Đa số BN (73/86 = 84,9%) được vào viện trong vòng 3 tháng đầu kể từ khi

có triệu chứng đầu tiên.Trung bình đến viện sau 2,8 tháng Sau 3 tháng khởi

bệnh, có 34,2% (25/73) BN còn ở giai đoạn khu trú và có 65,8% (48/73) BN

giai đoạn bệnh đã lan tràn

3.2.3 Phân bố tổn thương tại hạch và ngoài hạch:

- Có hạch ngoại vi gặp 67 BN (77,9%), không có hạch ngoại vi 19 BN

(22,1%)

- Phân bố các vị trí tổn thương: BN thường có hai hay nhiều tổn thương với

phân bố như sau:

Biểu đồ 3.3 Tỷ lệ các tổn thương ngoài hạch

Nhận xét: Hạch đầu mặt cổ chiếm tỷ lệ cao nhất (72,1%), tiếp theo là hạch

trung thất (26,7%) Ít gặp tổn thương hạch bẹn (15,1%)

Tổn thương ngoài hạch thì gặp u trung thất với tỷ lệ cao nhất (23,3%) Gặp 9 BN (15,2%) trường hợp có u đầu mặt cổ gồm u vòm họng, u amidal, u mặt hàm… 8 BN (9,3%) có u xương, 8 BN (9,2%) có u ổ bụng bao gồm u buồng trứng, u mạc treo…

Ảnh 1: Hình ảnh hạch thượng đòn loét do đắp lá, ULAKH WF7

- Phân bố thâm nhiễm các cơ quan nội tạng:

Bảng 3.5 Tỷ lệ các tổn thương cơ quan nội tạng

Thâm nhiễm gan lách, màng phổi với tỷ lệ không cao (15,1%) Có 9 BN

(10,5%) tràn dịch màng ngoài tim Chỉ gặp 1 trường hợp thâm nhiễm TKTW

trên lâm sàng ngay tại thời điểm chẩn đoán với triệu chứng liệt dây thần kinh

sọ số III, VI, liệt nửa người phải

- Biểu hiện toàn thân:

Bảng 3.6 Tỷ lệ ảnh hưởng toàn thân ở các giai đoạn và giai đoạn III+IV

Tất cả các giai đoạn (86 BN) Giai đoạn III+IV (59 BN)

Nhận xét: Biểu hiện toàn thân thường rõ rệt với thiếu máu 60,5%, gầy sút

cân 48,8% và sốt 70,9% Riêng trong giai đoạn III+IV, các ảnh hưởng này càng nặng nề hơn và chiếm tỷ lệ cao hơn với thiếu máu, gầy sút, sốt lần lượt chiếm 78,0%; 57,6%; 79,7%

3.2.4 Đánh giá giai đoạn (theo St Jude Murphy Hoa Kỳ)

Nhận xét: BN đến viện ở giai đoạn lan tràn chiếm 68,6%, trong đó giai

đoạn III chiếm 31,4% , giai đoạn IV chiếm 37,2% Sự khác biệt về giới ở mỗi giai đoạn bệnh không có ý nghĩa thống kê với độ tin cậy 95% (p>0,05)

12 BN

52.2%

11 BN, 47.8% Giai đoạn III Giai đoạn IV

Biểu đồ 3.4: Tỷ lệ giai đoạn bệnh liên quan có hạch trung thất

10 BN

50%

10 BN 50%

Giai đoạn III Giai đoạn IV

Biểu đồ 3.5 Tỷ lệ giai đoạn bệnh khi có u trung thất

Nhận xét: Khi có tổn thương u, hạch trung thất, tất cả BN đều ở giai đoạn

lan tràn 50% trường hợp có u trung thất bị thâm nhiễm tuỷ

19

8 28

Giai đoạn II

Giai đoạn III

Giai đoạn IV

Có sốt Không sốt

Biểu đồ 3.6 Liên quan giai đoạn bệnh với triệu chứng sốt

Nhận xét: BN có sốt thì giai đoạn bệnh lan tràn với tỷ lệ cao hơn: 19 BN giai

đoạn III, 28 BN giai đoạn IV so với 8 và 4 BN tương ứng không sốt Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p<0,05

Biểu đồ 3.7 Liên quan giai đoạn bệnh với tình trạng thiếu máu

Nhận xét: Ở giai đoạn III và IV,số BN có thiếu máu gặp nhiều hơn hẳn giai

đoạn I, II và nhiều hơn số BN không thiếu máu, sự khác biệt có ý nghĩa thống

kê với độ tin cậy 99% (p<0,01)