Nghiên cứu hiệu quả của phác đồ amoxicillin-clarithromycin-rabeprazole 14 ngày ở các bệnh nhân viêm dạ dày mạn có nhiễm helicobacter pylori

ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm dạ dày mạn là bệnh khá phổ biến ở Việt Nam cũng như nhiều nước trên thế giới. Ở Mỹ viêm dạ dày mạn chiếm 50% những người trên 50 tuổi và 38% dân số. Ở Nhật Bản có tới 79% người trên 50 tuổi bị viêm dạ dày mạn. Ở Pháp tỉ lệ viêm dạ dày mạn là 50% dân số. Ở Châu Âu số người trên 60 tuổi bị viêm dạ dày mạn chiếm 30-50%. Ở Việt Nam qua một số kết quả nghiên cứu gần đây của Nguyễn Thị Hòa Bình cho thấy tỉ lệ mắc bệnh này khá cao 48,54% [4],và 59,9%[11] Bệnh viêm dạ dày mạn tiến triển tiềm tàng, thời gian mang bệnh kéo dài và gây ảnh hưởng nhiều đến chất lượng sống của người bệnh. Viêm dạ dày mạn được quan tâm nghiên cứu khá nhiều không chỉ vì số lượng người mắc bệnh lớn mà cho đến nay vẫn chưa có thuốc gì điều trị đặc hiệu, hơn nữa bệnh lại khá nguy hiểm vì có nguy cơ dẫn đến ung thư [13],[17],[25], [94]. Trước năm 1983 có nhiều yếu tố như: ăn uống, sinh hoạt, thời tiết… được coi là nguyên nhân gây viêm dạ dày nhưng chưa một yếu tố nào được chứng minh một cách thuyết phục. Năm 1983 Marshal và Warren đã tìm thấy vi khuẩn Helicobacter pylori (Hp) tại dạ dày và chứng minh được vai trò gây bệnh của vi khuẩn này trong viêm dạ dày, loét dạ dày tá tràng, đặc biệt là những cải thiện mô bệnh học sau khi điều trị làm sạch Helicobacter pyloriđã làm thay đổi các quan điểm trước đây về nguyên nhân cơ chế bệnh sinh và cách điều trị viêm dạ dày mạn. [5], [18],[25],[37], [69]. Bệnh nhân viêm dạ dày mạn có Helicobacter pylori nếu được chẩn đoán sớm, được điều trị và theo dõi chặt chẽ sẽ giảm được nguy cơ gây ung thư dạ dày đã giúp cho việc chẩn đoán bệnh lý ở dạ dày tá tràng ngày càng chính xác hơn. Hệ thống Sydney (ra đời năm 1990, bổ sung năm 1994) đã đưa ra những tiêu chuẩn chẩn đoán viêm dạ dày mạn bằng hình ảnh nội soi và mô bệnh học được đánh giá là hoàn chỉnh nhất trong những cách phân loại viêm dạ dày trên thế giới [24]. Chúng tôi nhận thấy ở khu vực Nam trung bộ bệnh nhân viêm dạ dày đến khám tại các phòng khám chiếm tỉ lệ khá cao, hiệu quả điều trị chưa đánh giá được một cách đầy đủ. Ở Việt nam có nhiều đề tài nghiên cứu tỷ lệ tiệt trừ Helicobacter pylori nhưng còn rất ít nghiên cứu về hiệu quả của tiệt trừ Helicobacter pylori lên hình ảnh nội soi, mô bệnh học. Đây là hướng nghiên cứu rất quan trọng, là cơ sở khoa học cho dữ liệu dự phòng ung thư dạ dày ở bệnh nhân viêm dạ dày mạn do nghi ngờ có ung thư. Liệu những những hình ảnh nội soi, mô bệnh học có thay đổi sau khi điều trị Helicobacter pylori không? Phác đồ điều trị với Amoxcilin-ClarithromycinRabeprazole (ACR) kéo dài 14 ngày sẽ đạt hiệu quả như thế nào? Để trả lời các câu hỏi này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu hiệu quả của phác đồ Amoxicillin-Clarithromycin-Rabeprazole 14 ngày ở các bệnh nhân viêm dạ dày mạn có nhiễm Helicobacter pylori.” với mục tiêu sau: 1. Xác định tỷ lệ điều trị tiệt trừ Helicobacter pylori qua phác đồ - Amoxicillin-Clarithromycin-Rabeprazole 14 ngày ở các bệnh nhân viêm dạ dày mạn. 2. Đánh giá hiệu quả của phác đồ trên về phương diện lâm sàng, nội soi, mô bệnh học và tác dụng phụ của thuốc.

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC HUẾ

VÕ THÀNH NAM BÌNH

NGHI£N CøU HIÖU QU¶ CñA PH¸C §å AMOXICILLIN-CLARITHROMYCIN-RABEPRAZOL 14 NGµY

ë C¸C BÖNH NH¢N VI£M D¹ DµY M¹N

Cã NHIÔM HELICOBACTER pylorI

LUẬN ÁN CHUYÊN KHOA CẤP II

HUẾ - 2013

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

VI£M D¹ DµY M¹N Cã NHIÔM HELICOBACTER pylorI

LUẬN ÁN CHUYÊN KHOA CẤP II

Chuyên ngành: Nội khoa

Mã số: CK 62 72 20 01

Người hướng dẫn khoa học PGS.TS TRẦN VĂN HUY

HUẾ - 2013

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu nghiên cứu trong luận án là trung thực và chưa có ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác Nếu có gì xảy ra tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm

Tác giả luận án

PPI : Proton Pump Inhibitors (Ức chế bơm proton)

PP : Per protocol RAC : Rabeprazole-Amoxicillin-Clarithromycin

TB : Trung bình TCLS : Triệu chứng lâm sàng TGMB : Thời gian mắc bệnh

VT : Vi trường

MỤC LỤC

trang

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Dịch tễ học Helicobacter pylori 3

1.2 Viêm dạ dày mạn (VDDM) 5

1.3 Hệ thống sydney 10

1.4 Vi khuẩn Helicobacter pylori 12

1.5 Nghiên cứu trong và ngoài nước về Helicobacter pylori và viêm dạ dày mạn 25

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29

2.1 Đối tượng nghiên cứu 29

2.2 Phương pháp nghiên cứu 30

2.3 Phương pháp xử lý số liệu 38

2.4 Sơ đồ nghiên cứu 39

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 40

3.1 Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu 40

3.2 Xác định tỷ lệ điều trị tiệt trừ Helicobacter pylori của phác đồ Rabeprazole-Amoxcillin -Clarithromycin) ở bệnh nhân viêm dạ dày mạn 48

3.2 Hiệu quả của phác đồ RAC sau điều trị về phương diện lâm sàng, nội soi và mô bệnh học 53

Chương 4 BÀN LUẬN 58

4.1 Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu 58

4.2 Xác định tỷ lệ điều trị tiệt trừ helicobacter của phác đồ Rabeprtazole- Amoxicilin-Clarithromycin ở bệnh nhân viêm dạ dày mạn 70

4.3 Hiệu quả của phác đồ RAC sau điều trị về phương diện lâm sàng, nội soi và mô bệnh học 77

Kết luận 84

DANH MỤC HÌNH

trang

Hình 1.1 Cơ chế bệnh sinh Hp 7

Hình 1.2 Vi khuẩn H pylori dưới kính hiển vi điện tử 14

Hình 2.1 Thiết bị nội soi dạ dày tá tràng Pentax EPM 3500 (Nhật Bản) 31

Hình 2.2 Dụng cụ và kết quả thử nghiệm CLO-test 33

DANH MỤC BẢNG

trang

Bảng 3.1 Tỷ lệ bệnh nhân theo tuổi 40

Bảng 3.2 Thời gian từ khi có triệu chứng đầu tiên 42

Bảng 3.3 Tiền sử bệnh nhân VDD mạn 43

Bảng 3.4 Hình ảnh tổn thương qua nội soi 44

Bảng 3.5.Vị trí thương tổn 45

Bảng 3.6 Hình ảnh mô bệnh học 45

Bảng 3.7 Mức độ VDDMT hoạt động 46

Bảng 3.8 Mức độ viêm teo theo giải phẫu bệnh 46

Bảng 3.9 Mức độ nhiễm Hp 47

Bảng 3.10 Tỷ lệ bệnh nhân tái khám sau khi điều trị 48

Bảng 3.11 Tỷ lệ tiệt trừ Hp 48

Bảng 3.12 Tỷ lệ bệnh nhân điều trị tiệt trừ Hp theo giới 49

Bảng 3.13 Tỷ lệ bệnh nhân điều trị tiệt trừ Hp theo tuổi 49

Bảng 3.14 Tỷ lệ bệnh nhân điều trị tiệt trừ Hp theo nghề 50

Bảng 3.15 Tỷ lệ bệnh nhân theo điều trị tiệt trừ Hp theo triệu chứng đầu tiên 50 Bảng 3.16 Tỷ lệ bệnh nhân điều trị tiệt trừ Hp theo tiền sử 51

Bảng 3.17 Tỷ lệ bệnh nhân điều trị tiệt trừ Hp theo vị trí tổn thương 51 50 Bảng 3.18 Tỷ lệ tiệt trừ Hp theo mức độ viêm hoạt động 52

Bảng 3.19 Tỷ lệ điều trị tiệt trừ Hp theo mức độ viêm teo 52

Bảng 3.20 Triệu chứng lâm sàng trước và sau điều trị 53

Bảng 3.21 Kết quả nội soi trước và sau điều trị 53

Bảng 3.22 Vị trí tổn thương trước và sau điều trị 54

Bảng 3.23 Kết quả mô bệnh học trước và sau điều trị 55

Bảng 3.24 Kết quả viêm hoạt động trước và sau điều trị 55

Bảng 3.25 Kết quả viêm teo trước và sau điều trị 56

Bảng 3.26 Mức độ nhiễm Hp trước và sau điều trị 56

Bảng 3.27 Tác dụng phụ khi dùng phác đồ RAC 57

Bảng 4.1 Tỷ lệ tồn thương VDD mạn qua HANS giữa các nghiên cứu 64

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

trang

Biểu đồ 3.1 Tỷ lệ bệnh nhân theo nhóm tuổi 40

Biểu đồ 3.2 Tỷ lệ bệnh nhân theo giới 41

Biểu đồ 3.3 Tỷ lệ bệnh nhân theo nghề 41

Biểu đồ 3.4 Thời gian khi có triệu chứng đầu tiên 42

Biểu đồ 3.5 Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân viêm dạ dày mạn 43

Biểu đồ 3.6 Hình ảnh tổn thương qua nội soi 44

Biểu đồ 3.7 Hình ảnh mô bệnh học 45

Biểu đồ 3.8 Mức độ nhiễm Hp 47

Biểu đồ 3.9 Tỷ lệ tiệt trừ Hp 48

Biểu đồ 3.10 Kết quả nội soi trước và sau điều trị 54

Biểu đồ 3.11 Mức độ nhiễm Hp trước và sau điều trị 57

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm dạ dày mạn là bệnh khá phổ biến ở Việt Nam cũng như nhiều nước trên thế giới Ở Mỹ viêm dạ dày mạn chiếm 50% những người trên 50 tuổi và 38% dân số Ở Nhật Bản có tới 79% người trên 50 tuổi bị viêm dạ dày mạn Ở Pháp tỉ lệ viêm dạ dày mạn là 50% dân số Ở Châu Âu số người trên 60 tuổi bị viêm dạ dày mạn chiếm 30-50% Ở Việt Nam qua một số kết quả nghiên cứu gần đây của Nguyễn Thị Hòa Bình cho thấy tỉ lệ mắc bệnh này khá cao 48,54% [4],và 59,9%[11]

Bệnh viêm dạ dày mạn tiến triển tiềm tàng, thời gian mang bệnh kéo dài

và gây ảnh hưởng nhiều đến chất lượng sống của người bệnh Viêm dạ dày mạn được quan tâm nghiên cứu khá nhiều không chỉ vì số lượng người mắc bệnh lớn

mà cho đến nay vẫn chưa có thuốc gì điều trị đặc hiệu, hơn nữa bệnh lại khá nguy hiểm vì có nguy cơ dẫn đến ung thư [13],[17],[25], [94]

Trước năm 1983 có nhiều yếu tố như: ăn uống, sinh hoạt, thời tiết… được coi là nguyên nhân gây viêm dạ dày nhưng chưa một yếu tố nào được chứng minh một cách thuyết phục Năm 1983 Marshal và Warren đã tìm thấy vi khuẩn

Helicobacter pylori (Hp) tại dạ dày và chứng minh được vai trò gây bệnh của vi

khuẩn này trong viêm dạ dày, loét dạ dày tá tràng, đặc biệt là những cải thiện mô

bệnh học sau khi điều trị làm sạch Helicobacter pyloriđã làm thay đổi các quan

điểm trước đây về nguyên nhân cơ chế bệnh sinh và cách điều trị viêm dạ dày mạn [5], [18],[25],[37], [69]

Bệnh nhân viêm dạ dày mạn có Helicobacter pylori nếu được chẩn đoán

sớm, được điều trị và theo dõi chặt chẽ sẽ giảm được nguy cơ gây ung thư dạ dày

đã giúp cho việc chẩn đoán bệnh lý ở dạ dày tá tràng ngày càng chính xác hơn

Hệ thống Sydney (ra đời năm 1990, bổ sung năm 1994) đã đưa ra những tiêu chuẩn chẩn đoán viêm dạ dày mạn bằng hình ảnh nội soi và mô bệnh học

được đánh giá là hoàn chỉnh nhất trong những cách phân loại viêm dạ dày trên thế giới [24]

Chúng tôi nhận thấy ở khu vực Nam trung bộ bệnh nhân viêm dạ dày đến khám tại các phòng khám chiếm tỉ lệ khá cao, hiệu quả điều trị chưa đánh giá được một cách đầy đủ Ở Việt nam có nhiều đề tài nghiên cứu tỷ lệ tiệt trừ

Helicobacter pylori nhưng còn rất ít nghiên cứu về hiệu quả của tiệt trừ Helicobacter pylori lên hình ảnh nội soi, mô bệnh học Đây là hướng nghiên cứu

rất quan trọng, là cơ sở khoa học cho dữ liệu dự phòng ung thư dạ dày ở bệnh nhân viêm dạ dày mạn do nghi ngờ có ung thư

Liệu những những hình ảnh nội soi, mô bệnh học có thay đổi sau khi điều

trị Helicobacter pylori không? Phác đồ điều trị với

Amoxcilin-Clarithromycin-Rabeprazole (ACR) kéo dài 14 ngày sẽ đạt hiệu quả như thế nào? Để trả lời các

câu hỏi này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu hiệu quả của phác đồ Amoxicillin-Clarithromycin-Rabeprazole 14 ngày ở các bệnh nhân

viêm dạ dày mạn có nhiễm Helicobacter pylori.” với mục tiêu sau:

1 Xác định tỷ lệ điều trị tiệt trừ Helicobacter pylori qua phác đồ - Amoxicillin-Clarithromycin-Rabeprazole 14 ngày ở các bệnh nhân viêm dạ dày mạn

2 Đánh giá hiệu quả của phác đồ trên về phương diện lâm sàng, nội soi,

mô bệnh học và tác dụng phụ của thuốc

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 DỊCH TỄ HỌC HELICOBACTER PYLORI

Helicobacter pylori là trong các vi khuẩn có tỷ lệ lây nhiễm phổ biến nhất

trên thế giới Ở các nước công nghiệp phát triển, trung bình có khoảng 20-30% dân số bị nhiễm khuẩn này và tăng nhanh tới trên 50% ở tuổi 60 Tỷ lệ nhiễm cao và kéo dài dẫn đến viêm dạ dày (VDD) mạn tính trong đó có những người

bị chuyển thành loét dạ dày tá tràng (DDTT), một số chuyển thành ung thư dạ

dày (UTDD) [4], [6] Tỷ lệ nhiễm Hp của trẻ em ở miền Tây Virginia (Mỹ) được

coi là rất cao với 35% trước 15 tuổi; ở Mexico 1 tuổi là 20% và 10 tuổi là 50%

và trong cùng một thành phố tỷ lệ nhiễm ở người có độ tuổi về hưu (80-85 tuổi)

chiếm 34,8% Tỷ lệ nhiễm Hp trong nhân dân Mỹ khoảng 45% [20], [63] Ở các

nước Đông Nam Á (bao gồm Việt Nam), tỷ lệ nhiễm trong quần thể khoảng

55-60% Mitchell và Bohane thấy rằng tỷ lệ nhiễm Hp tăng cao trong những gia đình

đã có người bị nhiễm Hp trước đó

Graham và CS đã xét nghiệm Hp cho 485 người tình nguyện ở Mỹ bằng xét nghiệm huyết thanh và test thở, thấy rằng tỷ lệ nhiệm Hp trong nhóm người

da đen rất cao 70% so với 34% ở nhóm người da trắng Nhiễm Hp ở trẻ em da

đen cũng cao gần gấp đôi so với trẻ em da trắng, tỷ lệ tương ứng là 80% và 43% [63], [75], [88]

Các nghiên cứu về dịch tễ học cũng cho thấy tình hình nhiễm Hp ở trẻ em như sau: Bardhan khảo sát ở 14 nước đang phát triển thấy tỷ lệ nhiễm Hp ở tuổi

15 là 80% Ở Bangladesh tỷ lệ Hp (+) là 61% ở trẻ 1-3 tháng, 33% ở trẻ 1 tuổi,

> 80% ở trẻ > 5 tuổi Ở Nicaragua, 63% ở trẻ > 2 tuổi có Hp (+) Nghiên cứu ở Châu Âu như Đức chỉ có 40/647 trẻ ở lứa tuổi 5 - 8 tuổi có Hp (+) chiếm tỷ lệ 6,1%; 27.6% trẻ em ở các nước khác có Hp (+) [73], [88]

Ở Việt Nam (2001), sử dụng kỹ thuật ELISA phát hiện tỷ lệ nhiễm Hp ở

528 người khỏe mạnh cho thấy: Tỷ lệ nhiễm Hp trong quần thể nghiên cứu là

75,2% Tỷ lệ nhiễm giữa nam và nữ là như nhau Trẻ nhỏ nhiễm Hp thấp hơn người lớn, xuất hiện ở cả 1- 2 tuổi Tỷ lệ nhiễm Hp ở các địa phương cũng khác

nhau[4], [20]

Tỷ lệ nhiễm tăng theo tuổi qua nghiên cứu xét nghiệm huyết thanh của những nhóm người cùng hoàn cảnh kinh tế - xã hội ở các nước phát triển cũng giống như ở các nước đang phát triển Trong một nghiên cứu gồm 3000 người không có triệu chứng thuộc 17 quần thể, tỷ lệ nhiễm chung ở những người từ 55-

64 tuổi là 62%, ở những người độ tuổi 25- 34 là 35% Ở những nước đang phát

triển hơn một nửa số trẻ em 10 tuổi bị nhiễm Hp Những người có điều kiện kinh

tế - xã hội thấp thường có tỷ lệ nhiễm cao [20]

Nhiễm khuẩn Hp chủ yếu bị mắc từ tuổi nhỏ, và sự khác nhau về tỷ lệ hiện

nhiễm quan sát qua các thế hệ nối tiếp đã phản ánh những điều kiện kinh tế - xã hội và môi trường họ sống trong suốt thế kỷ XX Phần lớn các nghiên cứu về tỷ

lệ hiện nhiễm theo phương pháp cắt ngang Chưa có nhiều nghiên cứu về tỷ lệ mới nhiễm và theo dõi lâu dài Trong một số nghiên cứu quần thể cho biết: ở

miền tây châu Úc và Canada, trẻ em thường sớm bị nhiễm Hp Những trẻ đẻ sớm

hơn có tỷ lệ nhiễm cao hơn những trẻ đẻ muộn hơn [10], [20]

Một nghiên cứu quần thể đáng chú ý của Malaty và CS (1999) về diễn

biến tự nhiên của nhiễm Hp ở trẻ nhỏ tại một cộng đồng có 2 chủng tộc theo dõi

12 năm Kết quả cho biết: ở tuổi 7- 9, có 19% số trẻ bị nhiễm Hp (40% trẻ da đen

so với 11% trẻ da trắng với p = 0,001) 12 năm sau, 33% số trẻ có test huyết thanh dương tính (64% trẻ da đen so với 20% trẻ da trắng) Sự tăng tỷ lệ lên 9%

ở trẻ da trắng và 24% ở trẻ da đen không phải chỉ do nhiễm khuẩn mới Phân tích từng trường hợp cho thấy thực ra ở trẻ da trắng có 22 trẻ (16% số không bị nhiễm lúc đầu) đã bị nhiễm trong quá trình theo dõi nhưng có 8 trẻ (50% số nhiễm lúc

đầu) đã trở nên âm tính Ở trẻ da đen, có 16 trẻ (43% số trẻ chưa bị nhiễm Hp

lúc đầu) mới bị nhiễm khuẩn trong quá trình theo dõi, song chỉ có 1 trở nên âm tính (4% số đã bị nhiễm) Sự chuyển đổi huyết thanh ở 38 trẻ đã xảy ra trước lúc 10- 12 tuổi; 22 ca (58%), vào giữa độ tuổi 10 - 12 và 15 - 17: 8 ca (21%) và vào

độ tuổi 15- 17 đến 19- 21 : 8 ca (21%), [10], [20]

Nghiên cứu này cho thấy tính chất diễn biến của nhiễm khuẩn ở trẻ cùng lứa tuổi, và có khác nhau giữa các chủng tộc, tuy cùng những điều kiện kinh tế

xã hội giống nhau, song tập quán xã hội ở những người da đen có thể giải thích

sự truyền bệnh trong gia đình họ Như vậy sự tăng theo tuổi có lẽ phản ánh tác động của quần thể hơn là xu hướng bị nhiễm trong quá trình sống suốt cuộc đời

1.2 VIÊM DẠ DÀY MẠN (VDDM)

G.E.Stahl (1728) là người đầu tiên dùng danh từ VDDM trong y văn Tuy nhiên những hiểu biết về bệnh này từ thời gian đó đến đầu thế kỷ XX không được đầy đủ vì đa số dựa vào kết quả mổ tử thi Từ khi có sự ra đời của ống nội soi dạ dày nửa cứng nửa mềm của Schinler (1932) và nhất là ống soi dạ dày mềm của Hirchowitz(1956) những hiểu biết về viêm dạ dày mới ngày càng phong phú và đầy đủ

Viêm dạ dày chiếm tỉ lệ cao nhất (66,29%) trong nhóm bệnh dạ dày tá tràng và tần xuất gặp nhiều nhất trong nội soi tiêu hóa trên (47,73%) [18] VDDM

là tình trạng tổn thương có tính chất kéo dài và tiến triển chậm, không đặc hiệu,

có thể lan tỏa hoặc khu trú tại một vùng của dạ dày, dần dần có thể dẫn đến các biến đổi mô bệnh học quan trọng như viêm teo tuyến niêm mạc dạ dày, dị sản ruột, loạn sản…[12], [17]

1.2.1 Nguyên nhân của viêm dạ dày mạn

VDDM có nhiều nguyên nhân song trên thực tế khó xác định chắc chắn nguyên nhân của một trường hợp cụ thể, vì trên cùng một bệnh nhân (BN) có thể

có sự phối hợp của nhiều nguyên nhân Các nguyên nhân này thường phải tác động trong một thời gian dài mới có thể gây nên những tổn thương mạn cho niêm mạc dạ dày Sau đây là những nguyên nhân nói đúng hơn là những yếu tố nguy

cơ gây VDDM được nhiều tác giả công nhận : Tuổi, yếu tố di truyền, yếu tố miễn dịch, yếu tố nội tiết, bệnh hệ thống, nguyên nhân bên trong dạ dày (ứ trệ và trào ngược), các yếu tố ngoại lai (thức ăn, rượu, thuốc lá, thuốc, hóa chất, các ổ nhiễm

trùng …) Hp là nguyên nhân quan trọng trong viêm dạ dày mạn và cả trong ung

thư dạ dày [25]

1.2.2 Cơ chế bệnh sinh của viêm dạ dày mạn

Bình thường hàng rào bảo vệ niêm mạc dạ dày hạn chế sự khuếch tán ngược của ion H+ từ lòng dạ dày tới niêm mạc dạ dày và các ion Na+ từ niêm mạc tới lòng dạ dày Các thuốc kháng viêm non steroid, corticoid, aspirin và một số chất như muối mật, dịch tụy …có khả năng làm tăng sự khuyếch tán ngược của ion H+

qua niêm mạc dạ dày, từ đó làm tổn thương niêm mạc dạ dày Mức độ tổn thương

tỉ lệ thuận với số lượng ion H+ Hậu quả cuối cùng dẫn đến tổn thương hoại tử hoặc chảy máu niêm mạc dạ dày hoặc tổn thương cả 2 dạng trên đưa đến viêm dạ dày cấp (VDDC) và khi kéo dài sẽ dẫn đến viêm dạ dày mạn (VDDM) [4], [26]

Hình 1.1 Cơ chế bệnh sinh Hp

[Nature Reviews, 2006]

1.2.3 Triệu chứng lâm sàng của viêm dạ dày mạn

Không có dấu hiệu lâm sàng đặc trưng của VDDM Bệnh nhân có những rối loạn chức năng (tương tự như trong rối loạn tiêu hóa) xảy ra sớm, ngay sau khi ăn [26]

- Cảm giác nặng bụng, chướng bụng, ợ hơi, nhức đầu, cảm giác đắng miệng vào buổi sáng, buồn nôn, nôn, chán ăn, đại tiện táo lỏng thất thường

- Đau vùng thượng vị không nhiều, thường chỉ là cảm giác khó chịu âm ỉ, thường xuyên tăng lên sau khi ăn

- Khám thực thể: Thể trạng bình thường hoặc gầy đi chút ít Da khô tróc vẩy, có vết ấn của răng trên rìa lưỡi, lỡ loét, chảy máu lợi, lưỡi bựa trắng Đau tức vùng thượng vị khi gõ hoặc ấn sâu

1.2.4 Chẩn đoán viêm dạ dày mạn

1.2.4.1 Triệu chứng lâm sàng

Chỉ có giá trị gợi ý, không có giá trị chẩn đoán xác định

1.2.4.2 Hình ảnh nội soi

Dựa vào tổn thương bất thường trên niêm mạc dạ dày để nhận định viêm

dạ dày theo hệ thống Sydney Phương pháp này có giá trị tương đối trong chẩn đoán [4]

dò bài tiết dịch vị ít sử dụng để chẩn đoán VDDM ở nước ta hiện nay [4]

1.2.4.5 Chụp dạ dày có uống Barít

Phương pháp này ít có giá trị trong chẩn đoán

1.2.5 Phân lọai viêm dạ dày mạn

Đây là một vấn đề được các thầy thuốc quan tâm đến rất nhiều từ vài thập

kỷ nay

Trước khi hệ thống Sydney ra đời, đã có nhiều cách phân loại Do thiếu sự thống nhất nên mỗi phân loại chủ yếu dựa vào phương pháp đã được dùng để chẩn đoán VDDM: nội soi, mô bệnh học, nguyên nhân, bệnh sinh… [4], [5]

1.2.5.1 Các phân loại nội soi trước khi hệ thống Sydney ra đời

- Phân loại của Schindler (1947): Gồm 3 loại chính:

+ Viêm nông: Viêm nông niêm mạc với hình ảnh đại thể là phù nề, nhiều

ổ sung huyết và những vết sướt nhỏ kiểu trợt

+ Viêm teo: Niêm mạc mỏng màu xám nhạt, nhìn thấy bất thường mạch máu dưới niêm mạc

+ Viêm phì đại: Niêm mạc mất bóng, phù nề, có nhiều nếp to không đều, các nếp này không xẹp khi bơm hơi

- Phân loại theo Moulinier và Truchot: Dựa trên hình ảnh quan sát nội soi: + Thay đổi màu sắc:

* Hình ảnh chảy máu: Chảy máu thành chấm hoặc vùng, tập trung hoặc không tập trung

* Hình ảnh sung huyết: Niêm mạc đỏ, bóng đều

* Hình ảnh trắng nhạt: Lan tỏa hoặc thành vùng, nhìn thấy các mao mạch bên dưới

+ Thay đổi bề mặt niêm mạc:

* Các vết sướt phẳng hoặc có gờ bao quanh

* Các vết nổi dạng polyp hoặc lõm

* Các cục đơn thuần

* Các nếp niêm mạc to, đều hoặc hình chuỗi hạt

1.2.5.2 Phân loại theo mô bệnh học

- Phân loại của Whitehead và cộng sự (1972): Đây là phân loại phổ cập nhất được nhiều người tán thành:

+ Viêm nông mạn: Viêm chỉ khu trú ở vùng khe, các tuyến còn bình thường Tính chất hoạt động của viêm nông mạn được đánh giá bởi sự có mặt của bạch cầu đa nhân trung tính (BCĐNTT)

+ Viêm teo mạn: Được phân thành nhẹ, trung bình và nặng

- Phân loại của Wyatt và Dixon Có 3 loại:

+ Viêm dạ dày typ A: Viêm dạ dày tự miễn

+ Viêm dạ dày typ B: Dùng cho các viêm dạ dày có nhiễm Hp, viêm chủ yếu ở vùng hang vị

+ Viêm dạ dày typ C: Bao gồm những viêm dạ dày do trào ngược hoặc do dùng thuốc, hóa chất

1.3 HỆ THỐNG SYDNEY

Tại hội nghị tiêu hóa lần thứ IX họp tại Sydney (Australia) năm 1990, một nhóm chuyên gia được hội nghị ủy nhiệm với sự giúp đỡ của một nhóm cố vấn giải phẫu bệnh Châu Âu đã soạn thảo một phân loại mới về viêm dạ dày Phân loại mới này được hội nghị thông qua và mang tên “Hệ thống Sydney để phân loại viêm dạ dày” Hệ thống này đã được nhiều nước trên thế giới sử dụng trong phân loại và chẩn đoán viêm dạ dày [4], [24]

1.3.1 Đặc điểm chung của phân loại Sydney

Người nội soi định khu các tổn thương viêm theo vùng: thân vị, hang vị hay toàn bộ dạ dày [4], [24]

Mô bệnh học: Hệ thống Sydney nêu tiêu chuẩn về mô bệnh học niêm mạc

dạ dày bình thường Khi sắp xếp các tổn thương về mặt mô bệnh học, hệ thống Sydney đã cố gắng định ra các mức độ nhẹ,vừa, nặng đối với viêm, hoạt động,

teo, dị sản ruột, số lượng Hp có mặt trong các khe của niêm mạc vùng hang vị

[4]

Theo hệ thống Sydney: Hình ảnh nội soi và mô bệnh học của VDDM có liên quan chặt chẽ với nhau [25], [26]

1.3.2 Các đặc điểm nội soi của viêm dạ dày mạn

Người ta có thể phân loại về mặt nội soi những thể thông thường của viêm

dạ dày như sau:

- Viêm dạ dày phù nề sung huyết: Niêm mạc kém nhẳn bóng, nhạt màu,

có những vùng phù nề sung huyết

- Viêm dạ dày trợt phẳng: Niêm mạc có những vết trợt nhỏ, có giả mạc bám ở rìa, có viền đỏ hoặc không bao quanh hoặc có trợt nông chạy dài trên các nếp niêm mạc ở thân vị

- Viêm dạ dày trợt lồi: Các cục viêm riêng biệt hoặc sát nhau nổi gồ lên trên niêm mạc, đỉnh hơi lõm và có thể trợt hoặc chấm xuất huyết

- Viêm dạ dày teo: Niêm mạc mỏng, nhẵn, trắng nhạt, các nếp niêm mạc thưa thớt, nhìn rõ mạch máu

- Viêm dạ dày phì đại: Niêm mạc to, thô, dày chồng lên nhau, trên đỉnh các nếp niêm mạc có trợt nông, các nếp niêm mạc không xẹp khi bơm hơi

- Viêm dạ dày chảy máu (viêm xuất huyết): Có xuất huyết dưới niêm mạc hoặc những đám xuất huyết máu tụ đen hoặc hơi rỉ máu

- Viêm dạ dày trào ngược dịch mật: Niêm mạc sung huyết đỏ rực, có dịch mật trào qua lỗ môn vị hoặc dịch mật trong lòng dạ dày

1.3.3 Hình ảnh mô bệnh học theo hệ thống Sydney

Trước đây niêm mạc dạ dày bình thường chưa được thống nhất về tiêu chuẩn mô bệnh học giữa các nhà giải phẫu bệnh Hiện nay, theo phân loại Sydney niêm mạc dạ dày bình thường khi có 5 bạch cầu đơn nhân (BCĐN) trên 1 vi

trường với độ phóng đại gấp 400 lần, ở vùng thân vị hạn hữu dưới niêm mạc có thể gặp những đám nhỏ lympho Người ta chỉ công nhận sự có mặt của 1 bạch cầu đa nhân trung tính (BCĐNTT) đơn độc [4], [25], [26]

- VDDM: Tăng chủ yếu BCĐN trong mô đệm, ít BCĐNTT Tùy theo mức

độ nặng nhẹ mà các tuyến có thể còn bình thường hay bị tổn thương [4]

1.4 VI KHUẨN HELICOBACTER PYLORI

1.4.1 Vài nét về lịch sử phát triển của Helicobacter pylori

Cuối thế kỷ XIX đầu thế kỷ XX, một số tác giả đã quan sát thấy một loại

vi khuẩn ở niêm mạc dạ dày nhưng cho là tình cờ nên không để tâm nghiên cứu Mãi đến năm 1983 Robin Warren và Marry Marshall nuôi cấy thành công vi khuẩn đã phát hiện và đặt tên là Campylobacter Đến năm 1989 do phát hiện thêm một số tính chất hóa học nên vi khuẩn Campylobacter pylori được đổi tên

thành Hp và được chấp nhận đến ngày nay

1.4.2 Đường lây truyền của Hp

Qua các công trình nghiên cứu ước lượng có khoảng gần 50% dân số trên

thế giới nhiễm Hp Tần xuất nhiễm Hp tương quan nghịch với trình độ kinh tế

xã hội của dân chúng Nghèo đói,vệ sinh thấp, gia đình đông con là những yếu

tố làm dễ cho sự lây truyền Hp Với lý do này số ca mắc bệnh mới giảm đáng kể

ở các nước phát triển, trong khi ở các nước đang phát triển tỉ lệ này vẫn giữ ở mức cao Tiến triển này đưa đến hệ quả của thế hệ với một tần suất nhiễm khuẩn

ở những nước phát triển ngày một giảm theo tuổi Sự khẳng định khuynh hướng

này có thể dẫn đến trong những thập kỷ tới tình trạng nhiễm Hp sẽ giảm rất nhiều

hoặc biến mất ở các nước này Những dữ kiện về dịch tễ này cũng cho phép biết

được sự giảm tần suất các bệnh liên quan đến Hp [35]

Ở Việt Nam, Vương Tuyết Mai và cộng sự (2001) sử dụng kỹ thuật Elisa

phát hiện tỉ lệ nhiễm Hp trong quần thể nghiên cứu là 75,2%, tỉ lệ nam- nữ tương

đương nhau, trẻ nhỏ tỉ lệ nhiễm thấp hơn người lớn, ở các địa phương khác nhau

tỉ lệ nhiễm cũng khác nhau [13]

Yếu tố có khả năng bảo vệ chống lại sự lây nhiễm Hp là tình trạng dinh

dưỡng thích hợp, đặc biệt là ăn nhiều trái cây, rau xanh và vitamin C Nguy cơ

lây nhiễm Hp tăng lên nếu thực phẩm được chế biến dưới mức tiêu chuẩn vệ sinh

lý tưởng hoặc là phơi nhiễm với nước và đất bị nhiễm vi khuẩn

Nhiều nghiên cứu thấy rằng Hp lây chủ yếu qua đường : miệng - miệng,

phân - miệng, thông qua nguồn nước bị ô nhiễm Quan niệm về cách lây lan từ

người này sang người khác được ủng hộ bởi tỉ lệ nhiễm Hp cao hơn trong số

những trẻ em và người lớn sống tập thể, nhiễm Hp tập trung trong các gia đình

Những gia đình có nhiều thế hệ thành viên cùng chung sống nếu có người bị

nhiễm Hp thì nguy cơ lây nhiễm cho các thành viên khác trong gia đình là rất

cao đặc biệt là từ mẹ sang con, giữa các anh chị em ruột hoặc giữa vợ và chồng

Quan niệm này còn được ủng hộ bởi việc phát hiện được DNA của Hp

trong dịch nôn, nước bọt, mảng bám răng, phân và nhiều sản phẩm khác của

người và động vật [11], [37]

Ở người nhiễm Hp vi khuẩn có thể tồn tại suốt đời Tuy nhiên sự biến mất

vi khuẩn một cách tự nhiên cũng có thể xảy ra chủ yếu là ở trẻ em, hoặc muộn

về sau trong tiến trình VDDM teo và làm mất HCl làm vi khuẩn khó tồn tại [37]

Hiểu biết về cách lây truyền của Hp là một vấn đề quan trọng để có thể

ngăn ngừa lây lan bằng biện pháp y tế công cộng và có thể hữu ích để xác định

được các quần thể có nguy cơ cao, đặc biệt là những vùng có tỉ lệ cao bệnh nhân

bị u lympho dạ dày, ung thư dạ dày và loét dạ dày

1.4.3 Một số đặc điểm của Helicobacter pylori

1.4.3.1 Đặc điểm, hình thái, tính chất, màu sắc

Hình 1.2 Vi khuẩn H pylori dưới kính hiển vi điện tử

- Hình thể, màu sắc: Hp là 1 xoắn khuẩn Gram (-) có dạng mỏng manh

cong xoắn hoặc hình chữ S Dưới kính hiển vi điện tử dài 2,5-5µm, rộng 1µm Bề mặt vi khuẩn nhẵn có 4-6 tiêm mao dài ở một đầu, đầu mút có hình củ hành [35] Nhờ có roi mà vi khuẩn di chuyển được trong lớp nhầy của niêm mạc

0,5-dạ dày

Tùy phương pháp nhuộm mà Hp có màu sắc khác nhau:

+ Màu xanh thẫm trên tiêu bản nhuộm Giemsa

+ Màu tím đỏ trên tiêu bản nhuộm Hematoxilin-Eosin (HE)

- Tính chất nuôi cấy: Hp là 1 vi khuẩn rất khó nuôi cấy, muốn nuôi cấy

được phải có môi trường đặc biệt Môi trường cấy được ủ ở 37 độ C trong môi trường vi ái khí bảo hòa trong nước với 5% O2 và 5-10% CO2 Thời gian mọc là

3-7 ngày với khuẩn lạc mang đặc tính đặc hiệu, nếu dùng giảm tiết trước thì mọc

chậm hơn có thể đến 12 ngày [35] pH tốt nhất cho sự phát triển của Hp là 7-8 Một trong những khâu quan trọng trong việc phân lập Hp là bảo quản và vận

chuyển các mảnh sinh thiết từ phòng nội soi về cơ sở nuôi cấy Có tài liệu đề cập đến những trường hợp (-) giả do bảo quản và vận chuyển bệnh phẩm Nhiệt độ bảo quản bệnh phẩm: không quá 4 giờ ở nhiệt độ thường, < 24/ giờ thì nên bảo quản ở 4 độ C, > 24 /giờ thì ở - 70 độ C [37]

- Đặc điểm sinh học quan trọng của Hp là sản sinh ra nhiều enzym, quan

trọng nhất là urease

+ Urease là một trong những enzym của Hp có tính kháng nguyên cao nhất đối với người bệnh Số lượng urease do Hp sản xuất ra lớn hơn rất nhiều so với

vi khuẩn khác Cho nên ở dạ dày sự có mặt của urease biểu hiện sự có mặt của

Hp Urease thủy phân ure có trong dạ dày thành amoniac và CO2

+ Vai trò của amoniac tạo nên 1 lớp đệm bao quanh Hp giúp cho Hp sống

được trong môi trường acid của dạ dày Nhưng đồng thời amoniac do urease thủy phân gây độc cho tế bào niêm mạc dạ dày và như vậy urease đóng một vai trò

quan trọng trong tổn thương niêm mạc dạ dày Đặc điểm sinh hóa trên của Hp là

nguyên lý xét nghiệm test ure dùng để chẩn đoán nhiễm Hp

Ngoài niêm mạc dạ dày Hp còn cư trú ở niêm mạc tá tràng, niêm mạc thực

quản khi có dị sản niêm mạc dạ dày

1.4.3.2 Phân loại Helicobacter pylori

Đến nay đã có 15 loài Helicobacter được tìm thấy ở người và động vật Trong đó có 8 loài quần cư ở dạ dày, 6 ở ruột và 1 ở gan Trong các loài quần cư

ở dạ dày chỉ có 2 loài Hp và Helicobacter heilmanni [4], [7]

1.4.4 Các phương pháp chẩn đoán nhiễm Helicobacter Pylori

1.4.4.1 Phương pháp trực tiếp

- Nội soi:

+ Chang và cộng sự dựa vào đặc điểm sinh hóa của urease đã cho bơm vào

dạ dày khi nội soi một hỗn hợp ure và đỏ phenol (chất chỉ thị màu pH) qua một

ống thông Bệnh nhân được coi là Hp (+) khi thấy 1 vùng nào đó của niêm mạc

dạ dày chuyển thành màu đỏ sau khi bơm hơi 5 phút [4]

+ Laben và cộng sự đã đưa ra 5 tiêu chuẩn nội soi để chẩn đoán VDDM

- Sinh thiết niêm mạc dạ dày:

+ Phải làm cách xa đợt điều trị bằng kháng sinh, bismuth hoặc thuốc ức chế bơm proton [4]

+ Phân loại viêm dạ dày theo hệ thống Sydney, phải sinh thiết vùng hang

vị và thân vị [4]

+ Cần sát khuẩn máy nội soi và kiềm sinh thiết để tránh lây nhiễm

* Test nhanh urease:

Dựa vào đặc tính Hp tiết rất nhiều men urease, người ta làm xét nghiệm tìm urease qua đó xác định sự có mặt của Hp trong dạ dày tá tràng Qua nội soi

dạ dày tá tràng, sinh thiết một mảnh niêm mạc, mảnh niêm mạc này được vùi vào trong môi trường có chứa urê và chất chỉ thị màu, nếu có men urease (chứng

tỏ có Helicobacter pylori) thì men này sẽ thủy phân urê của môi trường thành

ammoniac và CO2 Ammoniac khi được giải phóng sẽ làm tăng pH của môi trường thử nên làm đổi màu chất chỉ thị màu từ màu vàng nhạt sang màu hồng cánh sen

Urease

↓ Urea + H2O → CO2 + NH3 (môi trường kiềm) → Đổi màu chất chỉ thị màu

Ưu điểm của test nhanh urease: Sau 20 phút, ngay trong phòng nội soi đã

có thể chẩn đoán được 75% trường hợp nhiễm Hp mà không có phản ứng dương

tính giả [4],[15]

Hạn chế của test urease:

Trong điều kiện hiện nay người ta thừa nhận ngưỡng phát hiện vi khuẩn

là 104 - 105vi khuẩn/ml

Nếu đọc test sau 24 giờ, do 1 số vi khuẩn có nguồn gốc ở miệng hoặc ở

ruột cũng sản xuất urease nhưng chậm hơn Hp cho nên có thể cho kết quả dương

tính giả

- Mô bệnh học:

Nhuộm Giemsa là phương pháp được sử dụng rộng rãi nhất bởi kỹ thuật đơn giản, dễ thực hiện, giá rẽ mà độ nhạy và độ đặc hiệu cao

Nhuộm Warthin-Starry cho hình ảnh rõ nét của Hp với độ nhạy và độ đặc

hiệu cao nhưng lâu, kỹ thuật phức tạp và khá tốn kém

Nhuộm Hematoxilin-Eosin tuy độ nhạy thấp hơn nhuộm Giemsa và Warthi-starry …Nhưng cho phép xác định tốt những mô bệnh học [4]

* Nuôi cấy: Đây là phương pháp đặc hiệu nhưng có độ nhạy thấp, kết quả chậm nên chỉ dùng trong nghiên cứu hoặc đánh giá tính nhạy cảm kháng sinh

của Hp và trong nghiên cứu về di truyền

* Phương pháp khuếch đại gen (PCR – Polymerase Chain Reaction)

Cho phép phát hiện chuỗi AND đặc hiệu của Hp trong mẫu sinh thiết dạ

dày, trong dịch dạ dày, trong chất nhầy hoặc trong nước bọt, mảng bám răng, trong phân có thể phát hiện mật độ vi khuẩn (VK) thấp<106/1g phân Tuy nhiên không cho phép phát hiện sự hiện diện của VK sống Kỹ thuật này cũng cho phép phát hiện VK từ mẫu sinh thiết dạ dày, sự đột biến nhiễm sắc thể gây đề kháng với các macrolides sự hiện diện của các gien có tiềm năng gây bệnh như gien CagA, allen VacA [35]

1.4.4.2 Phương pháp gián tiếp

- Huyết thanh học:

Phương pháp phát hiện kháng thể IgG đặc hiệu với Hp trong huyết thanh

+ Xét nghiệm huyết thanh học định tính: Xác định có hay không có kháng

thể Hp trong huyết thanh Độ nhạy và độ đặc hiệu cao, kỹ thuật đơn giản với

những kit bán sẵn trên thị trường cho chẩn đoán nhanh Tuy nhiên, phương pháp

này chỉ cho biết có hay không có nhiễm Hp còn hiện tại không biết rõ có còn Hp

hay không

+ Xét nghiệm huyết thanh học định lượng (với test ELISA chuẩn): Xác định hàm lượng kháng thể trong huyết thanh Vì thế, để đánh giá kết quả điều trị, test ELISA phải làm sau điều trị ít nhất 6 tháng mới thấy được hàm lượng kháng

thể kháng Hp trong huyết thanh giảm Do đó, phương pháp này chỉ có giá trị trong nghiên cứu dịch tễ học nhiễm Hp

- Test thở: Được coi là phương pháp đáng tin cậy nhất và dễ thực hiện + Nguyên tắc: Sử dụng urea đã được đánh dấu bằng đồng vị phóng xạ C13

hoặc C14 cho bệnh nhân uống, urea nhanh chóng bị thủy phân bởi urease của Hp

thành NH3 và CO2 Khí CO2 (có C13 hoặc C14) được hấp thu vào máu, vận chuyển

đến phổi và được đào thải ra ngoài Sự có mặt hoặc không có mặt của Hp được

đánh giá bởi nồng độ C13, C14 đo được qua lượng CO2 mà bệnh nhân thở ra

+ Ưu điểm: Là phương pháp có độ nhạy và độ đặc hiệu cao (> 90%) Dùng

để đánh giá kết quả diệt Hp sau điều trị

+ Nhược điểm: Máy móc đắt tiền nên ít được sử dụng rộng rãi

Các phương pháp chẩn đoán nhiễm Hp qua phân, nước bọt và nước tiểu

đang trong thời kỳ nghiên cứu

Phương pháp miễn dịch phát hiện Hp trong phân có thể được thực hiện

nhờ kỹ thuật ELISA Khả năng chẩn đoán khá tốt (độ đặc hiệu 94,6%, độ nhạy

88,9%) Phương pháp này cũng đầy hứa hẹn để theo dõi sự điều trị tiệt trừ Hp

[35]

1.4.4.3 Nhận xét chung về các phương pháp chẩn đoán nhiễm Helicobacter Pylori

Sự hiểu biết về sinh lý, hình thái, cấu trúc, tính chất bắt màu, các men do

Hp tiết ra, cơ chế gây bệnh và miễn dịch… Đã giúp cho các kỹ thuật chẩn đoán

nhiễm Hp ngày càng phong phú và hoàn thiện Tuy nhiên, việc có nhiều phương pháp dùng để chẩn đoán nhiễm Hp đã chứng tỏ chưa có một phương pháp nào là

thực sự hoàn hảo Mỗi phương pháp đều có ưu điểm và nhược điểm của nó, cho nên trong thực tế tùy theo hoàn cảnh và điều kiện, khả năng và yêu cầu cụ thể

mà người ta lựa chọn những phương pháp thích hợp

1.4.5 Điều trị triệt trừ Helicobacter pylori

* Thuốc ức chế bơm proton

Các thuốc ức chế bơm proton (PPI: Proton Pump Inhibitors) như Omeprazole ra đời vào năm 1979 và đưa vào sử dụng trên người vào đầu những năm của thập niên 1980 (có các biệt dược: Losec, Mopral, Mepraz…), Lansoprazole (Prevacid, Lanzor…), Pantoprazole (Pantoloc…), Rabeprazole (Veloz, Pariet…), năm 2000 là Esomeprazole (biệt dược: Nexium), và mới đây năm 2009 có thêm các thế hệ thuốc ức chế bơm proton mới ra đời… là những

thuốc kháng tiết mạnh và có hiệu quả cao khi kết hợp với thuốc kháng sinh trong

các phác đồ điều trị tiệt trừ Hp Tác dụng của thuốc kháng tiết acid, thí dụ

Omeprazole với liều 20 mg ngày sẽ làm giảm chế tiết acid dạ dày trong 24 giờ đến 90% Khi tăng liều lên 40 mg thì acid dạ dày sẽ giảm xuống 98% trong 24 giờ và thời gian duy trì pH > 5,5 kéo dài hơn 16 giờ PPI có tác dụng hiệp đồng đối với các thuốc kháng sinh và tự nó cũng có khả năng ức chế vi khuẩn H pylori PPI làm giảm chế tiết acid và cùng với việc giảm thể tích dịch vị, vì vậy làm cho nồng

độ của kháng sinh trong dạ dày tăng lên dẫn đến tác dụng diệt khuẩn cao của các kháng sinh trong phác đồ được dùng để điều trị Thêm vào đó, PPI còn có tác dụng

trực tiếp diệt Hp trên in vitro và cũng có tác dụng ức chế Hp trên in vivo [27]

* Thuốc kháng thụ thể H2

Các thuốc kháng thụ thể H2 ra đời vào giữa những năm của thập niên 1970 của thế kỷ trước, là những thuốc có tác dụng ức chế tiết acid chọn lọc trên các thụ thể H2 ở màng đáy của tế bào thành Các loại thuốc được sử dụng bao gồm: Cimetidine (biệt dược: Tagamet), Ranitidine (biệt dược: Zantac, Azantac…), Famotidine (biệt dược: Pepcidine), và Nizatidine So sánh giữa hai nhóm thuốc kháng tiết: kháng thụ thể H2 với nhóm ức chế bơm proton, nhóm thuốc ức chế bơm proton có tác dụng làm giảm chế tiết acid của dạ dày có ý nghĩa cao hơn

Theo khuyến cáo Hội nghị đồng thuận Châu Á-Thái Bình Dương năm

1997, trong các phác đồ điều trị kết hợp thuốc kháng tiết, khuynh hướng chung hiện nay ủng hộ việc dùng PPI hơn là thuốc kháng thụ thể H2 [16]

* Các thuốc kháng sinh

Có nhiều loại kháng sinh có tác dụng ức chế sự tăng trưởng của vi khuẩn

trên in vitro nhưng không có tác dụng tiệt trừ Hp trên in vivo Điều này có thể

giải thích là do: (1) Thuốc không tác động đầy đủ trên niêm mạc dạ dày do ảnh hưởng của lớp chất nhầy bảo vệ và do đó làm giảm hoạt lực của các kháng sinh,

và (2) Quan trọng hơn ở trong môi trường acid của dạ dày thì tác dụng của các loại kháng sinh còn phụ thuộc vào pH, và vì vậy ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị

tiệt trừ Hp trên in vivo [12]

Các kháng sinh thường được sử dụng trong điều trị tiệt trừ Hp từ trước tới

nay gồm: Amoxicillin, Clarithromycin, Metronidazole hoặc Tinidazole, Tetracycline, và Bismuth Kết quả của những nghiên cứu gần đây cho thấy việc kháng thuốc với Metronidazole và Clarithromycin ảnh hưởng đến hiệu quả điều

trị tiệt trừ Hp Đây là vấn đề quan trọng đặt ra cho những nghiên cứu tiếp tục

trong tương lai, vì kháng thuốc có ảnh hưởng trực tiếp đến thành công hoặc thất bại của điều trị Những năm gần đây, với sự ra đời của nhiều loại kháng sinh mới được dùng tiệt trừ H pylori, và sự kết hợp với các kháng sinh mới này được coi

là các phác đồ điều trị “cứu vãn” như:

+ Nhóm Fluoroquinolones trong đó Levofloxacin là thuốc có tác dụng ngăn chặn DNA gyrase và sự tổng hợp DNA của vi khuẩn, tuy nhiên kháng thuốc với nhóm Fluoroquinolones hiện nay đang gia tăng nhanh chóng tại các vùng khác nhau trên thế giới

+ Furazolidone là một kháng sinh phổ rộng có tác dụng ức chế monoamine oxydase dựa trên liên kết với các men của vi khuẩn Khi kết hợp Furazolidone

trong phác đồ điều trị 3 thuốc sẽ làm tăng tỷ lệ tiệt trừ Hp và là thuốc hiện nay

mà vi khuẩn Hp hiếm khi kháng với Furazolidone

+ Rifabutin là kháng sinh Ansamycin bán tổng hợp có nồng độ ức chế tối thiểu thấp đối với H pylori Hiện nay Rifabutin được dùng kết hợp với

Amoxicillin và PPI trong điều trị tiệt trừ Hp với tỷ lệ tiệt trừ thành công cao

Nhìn chung, việc vận dụng linh hoạt và thích hợp các phác đồ điều trị trong thực hành ở những vùng địa dư có tỷ lệ kháng thuốc khác nhau, ngoài việc góp

phần và quyết định đến tỷ lệ tiệt trừ Hp thành công còn có ý nghĩa nhằm hạn chế

tối đa tỷ lệ kháng thuốc thứ phát hay là tỷ lệ kháng thuốc mắc phải có thể xảy ra

do thất bại của điều trị lần đầu Theo quan điểm điều trị cập nhật mới hiện nay,

có thể kéo dài thời gian của các phác đồ điều trị lên đến 14 ngày, và trong trường hợp thất bại với phác đồ 3 thuốc PPI + 2 kháng sinh, hoặc phác đồ 4 thuốc, cần

sử dụng một trong các kháng sinh mới thay thế để làm tăng hiệu quả điều trị tiệt trừ H pylori

Tổng hợp các quan điểm điều trị tiệt trừ Hp hiện nay, một số các phác đồ

theo trình tự dưới đây

+ Các phác đồ kinh điển điều trị trong 7 ngày

Phác đồ 3 thuốc: PPI hoặc RBC phối hợp với 2 kháng sinh

- (PPI + Amoxicillin 1000 mg + Clarithromycin 500 mg) x 2 lần ngày, điều trị trong 7 ngày

- (PPI + Clarithromycin 500 mg + Metronidazole hoặc Tinidazole 500 mg)

x 2 lần ngày, điều trị trong 7 ngày

- (PPI + Amoxicillin 1000 mg + Metronidazole hoặc Tinidazole 500 mg)

x 2 lần ngày, điều trị trong 7 ngày

PPI gồm các thuốc: Omeprazole 20 mg, Lanzoprazole 30 mg, Pantoprazole 40 mg, Rabeprazole 20 mg, Esomeprazole 20 mg hoặc 40 mg RBC (Ranitidine Bismuth Citrate)

- (Bismuth + Metronidazole 500 mg + Tetracycline 500 mg) × 3 lần ngày + PPI × 2 lần ngày, điều trị trong 14 ngày

+ Phác đồ điều trị nối tiếp

- (PPI + Amoxicillin 1 g) × 2 lần ngày trong 5 ngày Ngày thứ 6 ngưng Amoxicillin và thêm vào (Clarithromycin 500 mg và Metronidazole hoặc Tinidazole 500 mg) × 2 lần ngày, điều trị trong 5 ngày tiếp theo

+ Phác đồ “cứu vãn” hay phác đồ sử dụng các kháng sinh mới

Trong trường hợp điều trị thất bại với phác đồ 3 thuốc kinh điển và hoặc

kể cả phác đồ 4 thuốc, việc điều trị tiếp theo cần dựa trên kết quả kháng sinh đồ Tùy trường hợp cụ thể và hết sức linh hoạt, có sử dụng một loại kháng sinh mới như Levofloxacin, Rifabutin, và hoặc Furazolidone thay thế Clarithromycin hoặc Metronidazole trong các phác đồ 3 thuốc kinh điển

1.4.6 Dược động học, tác dụng phụ của các thuốc (RAC) trong nghiên cứu

+ Rabeprazole

Dược lực: Rabeprazole ức chế H+, K+ -ATPase

Ức chế tiết acid dạ dày, có tác dụng chống loét mạnh đối với nhiều loại vết loét và cải thiện sang thương niêm mạc dạ dày thực nghiệm

Ức chế tiết acid dạ dày, có tác dụng chống loét mạnh đối với nhiều loại vết loét và cải thiện sang thương niêm mạc dạ dày thực nghiệm

Tác dụng phụ: suy nhược, sốt, phản ứng dị ứng, ớn lạnh, mệt mỏi, đau

ngực dưới xương ức, cứng cổ nhạy cảm ánh sáng, rối loạn tiêu hóa, ợ hơi, xuất huyết trực tràng, tiêu phân đen, chán ăn, viêm loét miệng lợi, viêm túi mật…

+ Amoxicillin

Dược động học

Amoxicilin bền vững trong môi trường acid dịch vị Hấp thu không bị ảnh hưởng bởi thức ăn, nhanh và hoàn toàn hơn qua đường tiêu hóa so với Ampicilin Khi uống cùng liều lượng như Ampicilin, nồng độ đỉnh Amoxicilin trong huyết

tương cao hơn ít nhất 2 lần Amoxicilin phân bố nhanh vào hầu hết các mô và dịch trong cơ thể, trừ mô não và dịch não tủy, nhưng khi màng não bị viêm thì Amoxicilin lại khuếch tán vào dễ dàng Sau khi uống liều 250 mg amoxicilin 1 -

2 giờ, nồng độ Amoxicilin trong máu đạt khoảng 4 - 5 microgam/ml, khi uống

500 mg, nồng độ Amoxicilin đạt khoảng 8 - 10 microgam/ml Tăng liều gấp đôi

có thể làm nồng độ thuốc trong máu tăng gấp đôi Amoxicilin uống hay tiêm đều cho những nồng độ thuốc như nhau trong huyết tương

vệ, bệnh huyết thanh và viêm mạch quá mẫn; viêm thận kẽ

- Phản ứng trên gan: Cũng như các kháng sinh thuộc họ beta-lactam khác,

có thể có viêm gan và vàng da ức mật

- Ảnh hưởng trên thận: Tinh thể niệu

- Ảnh hưởng về huyết học: Giảm bạch cầu, tiểu cầu thoáng qua và thiếu máu huyết tán; kéo dài thời gian chảy máu và thời gian prothrombin

- Ảnh hưởng trên hệ thần kinh trung ương: Chóng mặt và co giật

Chứng co giật có thể xảy ra ở bệnh nhân bị suy thận hay những người dừng thuốc với liều cao

+ Clarithromycin

Dược động học

Clarithromycin được hấp thu nhanh qua đường tiêu hoá và chịu sự chuyển hoá đầu tiên ở mức độ cao làm cho sinh dược học thuốc mẹ giảm xuống còn khoảng 55% Mức hấp thu gần như không bị ảnh hưởng bởi thức ăn Nồng độ đỉnh của Clarithromycin và chất chuyển hoá chính 14 - hydroxy Clarithromycin

khoảng 0,6 - 0,7 microgram/ml, sau khi uống một liều duy nhất 250 mg Ở trạng thái cân bằng động ở cùng mức liều trên cho nồng độ đỉnh khoảng 1 microgram/ml Dược động học của Clarithromycin không tuyến tính và phụ thuộc liều Các liều lớn tạo nên các nồng độ đỉnh tăng không theo tỷ lệ thuận do chuyển hoá thuốc bị bão hoà

- Thận trọng khi dùng cho người suy gan, thận, phụ nữ có thai và cho con

- Gây đau đầu, chóng mặt, buồn ngủ, mệt mỏi ở một vài người dùng thuốc

- Có thể gây điếc có hồi phục khi dùng liều cao kéo dài

1.5 NGHIÊN CỨU TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC VỀ HELICOBACTER

PYLORI VÀ VIÊM DẠ DÀY MẠN

1.5.1 Trong nước

- Trước thời kỳ phát hiện ra Hp các nhà nghiên cứu đều cho rằng viêm teo

dạ dày mạn tính tiến triển theo thời gian, tuổi càng cao thì viêm teo dạ dày càng nặng

- Phần lớn các tác giả cho rằng viêm teo dạ dày là một quá trình tự nhiên

và không hồi phục là do lão hóa của niêm mạc dạ dày bắt đầu từ tuổi 30 Nếu ta

liên hệ tới việc trẻ em thường bị nhiễm Hp chủ yếu ở tuổi 6-16, sớm nhất tìm

thấy cả ở tuổi lên 1-2 và sau này gây VDDM thì có thể hiểu rằng đó không phải

là quá trình lão hóa [25]

- Các nghiên cứu trong 2 thập kỷ qua đã chứng minh có mối liên quan chặt

chẽ giữa Hp với viêm teo dạ dày mạn

- Hp đóng một vai trò quan trọng trong bệnh sinh của viêm dạ dày Nó làm

cho người ta hiểu sâu hơn về nguyên nhân gây bệnh và góp phần vào việc phân loại mới của VDDM

- Nhiều công trình nghiên cứu đã chứng minh mối liên quan chặt chẽ giữa

VDDM và vị trí Hp khu trú ở niêm mạc dạ dày Người ta thấy rằng tỉ lệ Hp (+)

chiếm 70-80% các trường hợp VDDM nhất là viêm dạ dày hoạt động [4]

+ Dixon nhận thấy Hp (+) trong 88% các VDDM hoạt động, 49% trong

các VDDM không hoạt động

+ Lamouliatte cũng có những nhận xét tương tự: Hp (+) trong 85% các

VDDM hoạt động, 65% trong các VDDM không hoạt động

+ Quách Trọng Đức (2008): Nghiên cứu 213 BN VDDM thấy tỉ lệ nhiễm

nhiễm Hp của thể bệnh này là 90,7%[10] Đa số VDDM là viêm hang vị (typ B)

Một số ít trường hợp chỉ có viêm dạ dày thân vị (týp A) Một số viêm hang vị lan lên thân vị (typ AB) Viêm dạ dày do trào ngược dịch mật (typ C) Vì thế nói rằng viêm dạ dày typ B là viêm dạ dày do vi khuẩn [25]

+ Quách Trọng Đức (2003), Khảo sát đặc điểm viêm dạ dày mãn theo phân loại sydney & mối liên quan giữa các đặc điểm này với Hp [13]

+ Lê Trung Thọ (2007) Nghiên cứu mô bệnh học và tỷ lệ nhiễm Hp ở bệnh

nhân viêm dạ dày mạn tính [31]

+ Nguyễn Hồng Phong (2008), Nghiên cứu tỉ lệ nhiễm Hp và đặc điểm pH

dịch vị lúc đói của bệnh viêm dạ dày mạn tính ở người cao tuổi [31]

+ Trương Văn Lâm (2011), So sánh phác đồ điều trị nhiễm Hp theo trình

tự với phác đồ bộ ba chuẩn :14 ngày (Rabeprazole 20mg×1 lần/ ngày, Amoxicillin 1g×2 lần / ngày, clarithromycin 500mg × 2 lần / ngày Kết quả tiệt

trừ Hp được đánh giá sau điều trị 6 tuần( đã ngưng hoàn toàn điều trị 2 tuần ) nội

soi lại có kết quả CLO test âm tính Nghiên cứu này cho thấy phác đồ theo trình

tự (Sequential Therapy) 10 ngày có hiệu quả tốt hơn so với phác đồ bộ ba chuẩn (Triple Therapy) 14 ngày, tác dụng phụ 2 phác đồ tương tự nhau [22]

+ Trần Văn Thuấn (2012), Nhận xét đặc điểm lâm sàng, hình ảnh nội soi,

mô bệnh học và kết quả điều trị viêm dạ day tại bệnh viện K [33]

+ Hồ Đăng Quý Dũng (2012) Nghiên cứu mối liên quan giữa các týp cagA,

vacA của Hp, nồng độ gastrin, pepsinogen và mô bệnh học ở bệnh nhân viêm dạ

dày mạn [11]

1.5.2 Ngoài nước

+ Adachi K., Hashimoto T., (2003), Nghiên cứu trên 120 bệnh nhân nhiễm

Hp với phác đồ điều trị trong 5 ngày là RAC và OAC1 và OAC2 Kết quả ghi

nhận tỷ lệ tiệt trừ Hp (ITT, PP) ở nhóm RAC là 90% và 92% cao hơn nhóm OAC

là 85% và 90% [42]

+ Atisook K, Kachinthorn U (2003), nghiên cứu 3776 bệnh nhân viêm dạ dày mạn với những vùng địa dư khác nhau Kết quả ghi nhận viêm hoạt động nhẹ (60,6%) ở nhóm 31-60 tuổi Tỷ lệ viêm DDM bệnh nhân ở vùng biển và bán đảo thấp hơn vùng núi, rùng cao nguyên Kết luận do yếu tố địa lý, tình hình kinh

tế xã hội và thói quen ăn uống ảnh hưởng đến tỷ lệ viêm DDM [45]

+ Camargo MC, Piazuelo MB (2007), nghiên cứu 138 bệnh nhân có tỷ lệ điều trị thành công tiệt trừ HP ở Columbia trong đó có 105 người không hút thuốc lá có tỷ lệ là 57,1%, và nhóm HTL tỷ lệ tiệt trừ là 41,3% [51]

+ Kuwayama H, Asaka M, (2007) nghiên cứu từ 35 trung tâm gồm 479

bệnh nhân H pylori dương tính với dạ dày tá tràng loét được chọn ngẫu nhiên

để điều trị gồm bốn nhóm : Nhóm 1 RAC (10 mg Rabeprazole + 750 mg Amoxicillin + Clarithromycin 200 mg hai lần mỗi ngày 7 ngày); Nhóm 2 (10

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu là những BN đến khám và điều trị ở bệnh viện đa khoa Tỉnh Bình Định từ tháng 5 -2012 đến tháng 3- 2013

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn lựa bệnh nhân nghiên cứu

- Viêm dạ dày mạn

Lâm sàng: đau vùng thượng vị, ăn chậm tiêu, ợ hơi, ợ chua, buồn nôn, Nội soi: có hình ảnh viêm dạ dày theo tiêu chuẩn chẩn đoán của hệ thống Sydney (1990)

Mô bệnh học: thâm nhiễm viêm mạn ở niêm mạc với nhiều tế bào lympho

- Hp (+): Xét nghiệm bằng Clo-test

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Viêm dạ dày cấp

- Có loét dạ dày tá tràng, ung thư dạ dày qua nội soi và mô bệnh học

- BN có uống kháng sinh trong vòng 4 tuần hoặc thuốc ức chế bơm proton trong vòng 2 tuần trước khi nội soi

- BN không hợp tác

- BN có bệnh lý tim mạch và có chống chỉ định nội soi dạ dày

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu tiến cứu

2.2.2 Cỡ mẫu

Cỡ mẫu nghiên cứu theo công thức

n = 𝑍1−∝/22 𝑝 (1−𝑝)

𝑒2p: tỷ lệ tiệt trừ Hpvới RAC theoGarza González 89,7% [58]

e: độ chính xác (e=0,07)

𝑍1−∝/22 : Hệ số tin cậy ở mức xác suất 95% (=1,96)

n = (1,96)2×0,897(1−0,0,897)

0,07 2 =72

Từ công thức tính cỡ mẫu tôi chọn n=86 là phù hợp

2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu

Các thông số nghiên cứu:

-Tỷ lệ nhiễm Hp ở bệnh nhân viêm dạ dày mạn bằng CLO-test

-Tỷ lệ tiệt trừ Hp sau điều trị

-Triệu chứng lâm sàng, nội soi, mô bệnh học (hoạt tính viêm, quá sản, dị sản ruột, loạn sản…) trước điều trị

- Sự cải thiện về các triệu chứng lâm sàng, nội soi, mô bệnh học sau điều trị

2.2.4 Phương pháp thu thập dữ liệu

2.2.4.1 Lâm sàng

Tất cả bệnh nhân đến khám tại Bệnh viện đa khoa Tỉnh Bình Định vì lý

do như đau thượng vị, ăn chậm tiêu, buồn nôn, nôn… sẽ được thăm khám lâm sàng kỹ, loại trừ các trường hợp chống chỉ định nội soi dạ dày hoặc bệnh nhân không đồng ý soi

nghệ và các bộ phận xử lý thu nhỏ giúp cho bộ xử lý Video rất gọn nhẹ mà vẫn bảo vệ việc xử lý chống lại sức nóng và nhiễu từ

Hình 2.1 Thiết bị nội soi dạ dày tá tràng Pentax EPM 3500 (Nhật Bản),

- Dây soi dạ dày tá tràng Pentax CE 0197(Nhật Bản), phạm vi quan sát từ 5-100 mm, tầm nhìn 140o, đường kính là 9,8mm, đường kính kênh thủ thuật là 2,8mm, độ dài làm việc 1.100mm, độ dài toàn thể 1.370mm

- Kiềm sinh thiết Pentax KW 2415S(Nhật Bản)

- Cố định mẫu niêm mạc: Dung dịch Formol 10%

- Nhuộm soi bằng Hematoxilin - Eosin (HE) và Giemsa

- Kính hiển vi quang học

- Ống ngậm miệng

- Thuốc gây tê Lidocain 10% và dụng cụ gây tê họng

+Tiến hành nội soi dạ dày tá tràng

+ Chuẩn bị bệnh nhân :

- Nhịn ăn uống trước khi soi dạ dày ít nhất 6 giờ

- Gây tê họng bằng Lidocain 10% dạng Spray

+ Kỹ thuật soi :

- Đưa ống ngậm vào giữa 2 cung răng của bệnh nhân

- Đưa máy soi qua miệng vào thực quản, xuống dạ dày tới đoạn D2 tá tràng, sơ bộ nhận xét hình ảnh nội soi lúc đưa máy vào và nhận xét kỹ tổn thương lúc rút máy soi ra Xác định rõ tổn thương qua hình ảnh nội soi, tổn thương nổi bật ở vị trí nào nhất (hang vị, môn vị, thân vị), tổn thương khu trú ở một vùng hay toàn bộ dạ dày, có trào ngược dịch mật hay không [5]

- Sinh thiết dạ dày để làm chẩn đoán Hp và mô bệnh học

- Rút dần máy soi ra

- Kết quả nội soi được ghi vào phiếu nghiên cứu

Sinh thiết 4 mẫu niêm mạc dạ dày :

- 2 mẫu lấy ở hang vị cách lỗ môn vị 2-3cm

- 2 mẫu lấy ở thân vị cách tâm vị 8-10cm

Các mảnh sinh thiết này sau khi lấy ra được ngâm vào dung dịch formol 10% đựng trong các lọ riêng biệt có đánh dấu từng vùng, sau đó gởi khoa Giải