đánh giá nồng độ của trab huyết thanh trong chẩn đoán và theo dõi sau hai tháng điều trị nội khoa bệnh basedow

đặt vấn đề Basedow là bệnh tuyến giáp thường gặp ở nước ta cũng như trên thế giới, chiếm 45,8% các bệnh nội tiết, 2,6% các bệnh nội khoa điều trị tại bệnh viện Bạch Mai [15] và 1% dân số tại Bắc Anh [6]. Bệnh có thể gặp ở mọi lứa tuổi song phần lớn xuất hiện ở độ tuổi lao động. Bệnh có biểu hiện lâm sàng là tình trạng nhiễm độc giáp với bướu giáp lan toả, bệnh lý mắt và bệnh lý da do xuất hiện kháng thể kháng thụ thể TSH (TSH receptor antibody – TRAb). Bệnh Basedow có thể gây những biến chứng nặng về tim mạch, mắt, cơn nhiễm độc giáp cấp, suy kiệt.. nhưng nếu được phát hiện, chẩn đoán và điều trị kịp thời sẽ làm giảm được tỉ lệ các biến chứng trên cho người bệnh. Chẩn đoán Basedow sẽ dễ dàng nếu có đầy đủ các TC đặc hiệu của bệnh: bướu mạch, lồi mắt, phù niêm, kết hợp với HC cường giáp, và xét nghiệm có nồng độ hormon tuyến giáp tăng cao, nồng độ TSH giảm. Tuy nhiên, chẩn đoán Basedow không phải luôn dễ dàng mà hay nhầm với các nguyên nhân gây cường giáp khác, do đó, xét nghiệm kháng thể kháng thụ thể TSH (TRAb ) đóng vai trò hết sức quan trọng trong chẩn đoán. Theo nghiên cứu của Bùi Thanh Huyền và CS, tỷ lệ TRAb (+) ở bệnh nhân Basedow trước điều trị là 85,5% [13]. Theo Gauna A và CS, bệnh nhân Basedow mới có tỷ lệ TRAb (+) là 80% [39] , theo Kawai K và CS, tỷ lệ này là 84 – 100% [47]. Trong một nghiên cứu khác của Rees Smith B và CS, tỷ lệ TRAb (+) chiếm 71 – 100% bệnh nhân Basedow mới chưa điều trị [59], còn theo Foley TP và CS là 93% [38]. Bên cạnh khó khăn trong chẩn đoán, việc điều trị Basedow tuy không phải là khó nhưng nguy cơ tái phát lại rất cao. Hiện nay, có ba phương pháp điều trị bệnh là: điều trị nội khoa bằng thuốc kháng giáp trạng tổng hợp, phẫu thuật tuyến giáp và điều trị bằng Iod phóng xạ (I 131 ). Tại Việt Nam, phương pháp điều trị nội khoa bằng thuốc kháng giáp trạng tổng hợp cho đến nay vẫn được coi là lựa chọn chính, đầu tiên trong điều trị Basedow. Thời gian điều trị nội khoa trung bình từ 18 đến 24 tháng và kết thúc sau khi duy trì được tình trạng bình giáp 1 – 1,5 năm. Tuy nhiên, vấn đề chính đối với điều trị nội khoa Basedow là tỷ lệ tái phát bệnh cao và thời gian điều trị lâu dài. Theo Thái Hồng Quang, tỷ lệ này là 18 – 69% [21], theo Feldt-Rasmussen U và CS là 30 – 50%[36]. Schleusener H và CS nghiên cứu trên 451 bệnh nhân Basedow sau điều trị nội khoa thấy tỷ lệ tái phát là 30 – 67% [64]. Trước đây, theo dõi trong điều trị Basedow tại Việt Nam chủ yếu dựa vào định lượng FT và TSH. Vì vậy, rất nhiều trường hợp sau khi điều trị thuốc kháng giáp trạng tổng hợp, xét nghiệm chức năng tuyến giáp đã về bình thường nhưng khi ngừng thuốc, bệnh tái phát lại rất nhanh gây khó khăn cho thầy thuốc và gây hoang mang cho bệnh nhân. 4 Trong những năm gần đây, trên thế giới, định lượng TRAb được sử dụng khá rộng rãi trong theo dõi, đánh giá sự thuyên giảm của bệnh và tiên lượng sự tái phát sau khi đã ngừng điều trị thuốc KGTTH [29], [55], [57]. Theo Takasu N và CS, nồng độ TRAb giảm thấp là dấu hiệu của sự thuyên giảm bệnh [61]. Zingrillo M và CS nghiên cứu thấy 70% bệnh nhân Basedow tái phát có TRAb (+) [72]. ở nước ta, xét nghiệm định lượng TRAb đã thực hiện được trong vài năm gần đây. Tuy nhiên, cho đến năm 2007, Việt Nam mới chỉ có một số nghiên cứu về định lượng TRAb ở những bệnh nhân Basedow điều trị I nhưng chưa có báo cáo nào về theo dõi, định lượng TRAb ở những bệnh nhân Basedow mới và bệnh nhân Basedow điều trị thuốc KGTTH. Để góp phần tìm hiểu vấn đề này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: Đánh giá nồng độ của TRAb huyết thanh trong chẩn đoán và theo dõi sau hai tháng điều trị nội khoa bệnh Basedow , với hai mục tiêu: 1. Nhận xét nồng độ TRAb ở bệnh nhân Basedow. 2. Đánh giá nồng độ TRAb sau hai tháng điều trị nội khoa Basedow.

Trường đại học y hμ nội

đoàn thị anh đào

đánh giá nồng độ của trab huyết thanh trong chẩn đoán vμ theo dõi sau hai tháng

điều trị nội khoa bệnh basedow

luận văn thạc sỹ y học

Hà nội – 2009

đoàn thị anh đào

đánh giá nồng độ của trab huyết thanh trong chẩn đoán vμ theo dõi sau hai tháng

điều trị nội khoa bệnh basedow

Chuyên ngành: Nội khoa

Mã số: 60.72.20

Luận văn thạc sỹ y học

Người hướng dẫn khoa học: ts nguyễn khoa diệu vân

Hà nội – 2009

Tôi xin chân thành cảm ơn!

Ban giám hiệu Trường Đại học Y Hà Nội

Bộ môn Nội Trường Đại học Y Hà Nội

Phòng đào tạo sau Đại học Trường Đại học Y Hà Nội

Khoa Nội tiết và ĐáI tháo đường Bệnh viện Bạch Mai Khoa khám bệnh Bệnh viện Bạch Mai

Khoa Hoá sinh Bệnh viện Bạch Mai

Ban Giám đốc Bệnh viện Thanh Nhàn

Khoa Nội tiết và các bệnh chuyển hoá BV Thanh Nhàn

Đã tạo điều kiện cho tôi học tập và hoàn thành luận văn này

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới TS Nguyễn Khoa Diệu Vân, cô đã tận tâm chỉ bảo và truyền đạt kinh nghiệm, hướng dẫn cho tôi trong quá trình học tập cũng như khi thực hiện và hoàn thành luận văn này

Tôi xin chân thành cảm ơn!

GS.TS Trần Đức Thọ

Chủ tịch Hội Nội tiết - Đái tháo đường Việt Nam

Ths Nguyễn Quang Bảy

Khoa Nội tiết - Đái tháo đường Bệnh Viện Bạch Mai

Các thầy đã tận tình chỉ bảo, giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đến bạn bè, đồng nghiệp đã luôn giúp đỡ,

động viên tôi trong quá trình học tập

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới những người thân trong gia đình tôi, đã dành mọi điều tốt đẹp nhất cho tôi, luôn bên cạnh tôi, động viên khích

lệ và giúp đỡ tôi những lúc khó khăn trong cuộc sống và trong công việc

BS Đoàn thị Anh Đào

T«i xin cam ®oan c«ng tr×nh nghiªn cøu nµy lµ do b¶n th©n t«i thùc hiÖn t¹i bÖnh viÖn B¹ch Mai trong thêi gian häc Cao häc kho¸ 2007 – 2009, Tr−êng §¹i häc Y Hµ Néi C«ng tr×nh nµy kh«ng trïng lÆp víi bÊt kú c«ng tr×nh nµo cña c¸c t¸c gi¶ kh¸c C¸c sè liÖu trong luËn v¨n nµy hoµn toµn trung thùc vµ ch−a ®−îc c«ng bè trong bÊt kú mét c«ng tr×nh nµo kh¸c

§oµn thÞ Anh §µo

Đặt vấn đề .1

Chương 1: Tổng quan .3

1.1 Định nghĩa và dịch tễ học 3

1.2 Giải phẫu tuyến giáp ……… 4

1.3 Sinh tổng hợp và điều hoà hormon tuyến giáp 4

1.4 Tác dụng sinh lý của hormon giáp 5

1.5 Bệnh nguyên – bệnh sinh 7

1.6 Triệu chứng lâm sàng 9

1.7 Cận lâm sàng 10

1.8 Chẩn đoán 13

1.9 Điều trị 13

1.10 Tình hình nghiên cứu về TRAb trên thế giới và trong nước 16

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu 23

2.1 Đối tượng nghiên cứu 23

2.2 Phương pháp nghiên cứu 24

2.3 Tiến hành nghiên cứu 24

2.4 Đạo đức nghiên cứu 28

Chương 3: kết quả .29

3.1 Đặ điểm chung của đối tượng nghiên cứu 29

3.2 Đặ điểm lâm sàng của nhóm bệnh nhân Basedow 29

3.2.1 Tuổi 30

3.2.2 Giới 30

3.2.3 BMI 31

3.2.4 TC lâm sàng .31

3.2 Đặ điểm cận lâm sàng của nhóm bệnh nhân Basedow 32

3.2.1 Đặ điểm c n lâm sàng của nhóm bệnh nhân Basedow khi vào viện.32 3.2.1.1.Nồng độ hormon FT4,TSH 32

3.2.1.2.Nồng độ TRAb 34

3.2.1.3.Phân bố mức độ nồng độ hormon FT4,TSH và TRAb 37

3.2.2.Đặc điểm cận lâm sàng của nhóm bệnh nhân Basedow sau hai tháng điều trị 37

3.2.2.1.Nồng độ FT4, TSH và TRAb 39

3.2.2.2.Mối tương quan giữa nồng độ TRAb và nồng độ FT4, TSH ở bệnh nhân Basedow sau hai tháng điều trị nội khoa……….43

3.2.2.3.Phân bố mức độ nồng độ hormon FT4,TSH và TRAb 44

4.2.1 Tuổi 46

4.2.2 Giới 46

4.2.3 BMI 46

4.2.4 TC lâm sàng 47

4.3.Đặ điểm c n lâm sàng của nhóm bệnh nhân Basedow 48

4.3.1.Đặc điểm cận lâm sàng của nhóm bệnh nhân Basedow khi vào viện.48 4.3.1.1.Nồng độ hormon FT4,TSH 48

4.3.1.2.Nồng độ TRAb 49

4.3.1.3.Mối tương quan giữa tần số tm,nồng độ FT4,TSH và nồng độ TRAb ở bệnh nhân Basedow trước điều trị .52

4.3.1.4.Phân bố mức độ nồng độ hormon FT4,TSH và TRAb 53

4.3.2.Đặc điểm cận lâm sàng của nhóm bệnh nhân Basedow sau hai tháng điều trị 56

4.3.2.1.Nồng độ FT4, TSH 56

4.3.2.2.Nồng độ TRAb 56

4.3.2.3.Mối tương quan giữa nồng độ TRAb và nồng độ FT4, TSH ở bệnh nhân Basedow sau hai tháng điều trị nội khoa……….57

4.3.2.4.Phân bố mức độ nồng độ hormon FT4,TSH và TRAb 58

kết luận 59

kiến nghị 60

Tài liệu tham khảo

Phụ lục

FT3 : Free Triiodothyronin

FT4 : Free Tetraiodothyronin

T3 : Triiodothyronin

T4 : Tetraiodothyronin

TSH : Thyroid Stimulating hormon

TSI : Thyroid Stimulating Immunoglobulin TRAb : TSH receptor antibodies

TSAb : Thyroid Stimulating Antibody

TBII : TSH binding inhibitory immunoglobulins

Tên biểu đồ Trang Biểu đồ 3.1 Phân bố nhóm tuổi của BN Basedow 30

Biểu đồ 3.4 Tần số tim của bệnh nhân Basedow khi vào viện 32

Biểu đồ 3.5 Tương quan giữa tần số tim và nồng độ TRAb ở bệnh nhân

Biểu đồ 3.8 Phân bố mức độ nồng độ FT4, TSH và TRAb của

bệnh nhân Basedow khi vào viện

Tương quan giữa nồng độ FT4 và nồng độ TRAb ở bệnh nhân Basedow sau hai tháng đầu điều trị

Tương quan giữa nồng độ TSH và nồng độ TRAb ở bệnh nhân Basedow sau hai tháng đầu điều trị

4041424243

44

Tên bảng Trang

Bảng 3.1 Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu 29Bảng 3.2 Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân Basedow khi vào viện 31Bảng 3.3 Nồng độ FT4 của đối t−ợng nghiên cứu 33Bảng 3.4 Nồng độ TSH của đối t−ợng nghiên cứu 33Bảng 3.5 Đặc điểm nồng độ FT4, TSH của BN Basedow khi vào viện 34Bảng 3.6 Nồng độ TRAb của đối t−ợng nghiên cứu 34Bảng 3.7 Mức độ nồng độ FT4, TSH và TRAb của bệnh nhân

Basedow khi vào viện

đặt vấn đề

Basedow là bệnh tuyến giáp thường gặp ở nước ta cũng như trên thế giới, chiếm 45,8% các bệnh nội tiết, 2,6% các bệnh nội khoa điều trị tại bệnh viện Bạch Mai [15] và 1% dân số tại Bắc Anh [6] Bệnh có thể gặp ở mọi lứa tuổi song phần lớn xuất hiện ở độ tuổi lao động Bệnh có biểu hiện lâm sàng là tình trạng nhiễm độc giáp với bướu giáp lan toả, bệnh lý mắt và bệnh lý da do xuất hiện kháng thể kháng thụ thể TSH (TSH receptor antibody – TRAb)

Bệnh Basedow có thể gây những biến chứng nặng về tim mạch, mắt, cơn nhiễm độc giáp cấp, suy kiệt nhưng nếu được phát hiện, chẩn đoán và

điều trị kịp thời sẽ làm giảm được tỉ lệ các biến chứng trên cho người bệnh

Chẩn đoán Basedow sẽ dễ dàng nếu có đầy đủ các TC đặc hiệu của bệnh: bướu mạch, lồi mắt, phù niêm, kết hợp với HC cường giáp, và xét nghiệm có nồng độ hormon tuyến giáp tăng cao, nồng độ TSH giảm Tuy nhiên, chẩn đoán Basedow không phải luôn dễ dàng mà hay nhầm với các nguyên nhân gây cường giáp khác, do đó, xét nghiệm kháng thể kháng thụ thể TSH (TRAb ) đóng vai trò hết sức quan trọng trong chẩn đoán Theo nghiên cứu của Bùi Thanh Huyền và CS, tỷ lệ TRAb (+) ở bệnh nhân Basedow trước

điều trị là 85,5% [13] Theo Gauna A và CS, bệnh nhân Basedow mới có tỷ lệ TRAb (+) là 80% [39] , theo Kawai K và CS, tỷ lệ này là 84 – 100% [47] Trong một nghiên cứu khác của Rees Smith B và CS, tỷ lệ TRAb (+) chiếm 71 – 100% bệnh nhân Basedow mới chưa điều trị [59], còn theo Foley TP và CS

được coi là lựa chọn chính, đầu tiên trong điều trị Basedow Thời gian điều trị

nội khoa trung bình từ 18 đến 24 tháng và kết thúc sau khi duy trì được tình trạng bình giáp 1 – 1,5 năm Tuy nhiên, vấn đề chính đối với điều trị nội khoa Basedow là tỷ lệ tái phát bệnh cao và thời gian điều trị lâu dài Theo Thái Hồng Quang, tỷ lệ này là 18 – 69% [21], theo Feldt-Rasmussen U và CS là 30 – 50%[36] Schleusener H và CS nghiên cứu trên 451 bệnh nhân Basedow sau

điều trị nội khoa thấy tỷ lệ tái phát là 30 – 67% [64]

Trước đây, theo dõi trong điều trị Basedow tại Việt Nam chủ yếu dựa vào định lượng FT4 và TSH Vì vậy, rất nhiều trường hợp sau khi điều trị thuốc kháng giáp trạng tổng hợp, xét nghiệm chức năng tuyến giáp đã về bình thường nhưng khi ngừng thuốc, bệnh tái phát lại rất nhanh gây khó khăn cho thầy thuốc và gây hoang mang cho bệnh nhân

Trong những năm gần đây, trên thế giới, định lượng TRAb được sử dụng khá rộng rãi trong theo dõi, đánh giá sự thuyên giảm của bệnh và tiên lượng sự tái phát sau khi đã ngừng điều trị thuốc KGTTH [29], [55], [57] Theo Takasu N và CS, nồng độ TRAb giảm thấp là dấu hiệu của sự thuyên giảm bệnh [61] Zingrillo M và CS nghiên cứu thấy 70% bệnh nhân Basedow tái phát có TRAb (+) [72]

ở nước ta, xét nghiệm định lượng TRAb đã thực hiện được trong vài năm gần đây Tuy nhiên, cho đến năm 2007, Việt Nam mới chỉ có một số nghiên cứu về định lượng TRAb ở những bệnh nhân Basedow điều trị 131 I nhưng chưa có báo cáo nào về theo dõi, định lượng TRAb ở những bệnh nhân Basedow mới và bệnh nhân Basedow điều trị thuốc KGTTH Để góp phần tìm

hiểu vấn đề này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: Đánh giá nồng độ của

TRAb huyết thanh trong chẩn đoán và theo dõi sau hai tháng điều trị nội khoa

bệnh Basedow , với hai mục tiêu:

1 Nhận xét nồng độ TRAb ở bệnh nhân Basedow

2 Đánh giá nồng độ TRAb sau hai tháng điều trị nội khoa Basedow

Chương 1 tổng quan

1.1 Định nghĩa và dịch tễ học

1.1.1 Định nghĩa: Basedow là một bệnh cường chức năng tuyến giáp

(hyperthyroidism), kết hợp với tăng sản bướu lan toả (hyperplastic diffusely goiter), do sự sản xuất kháng thể trực tiếp kháng thụ thể của hormon kích thích tuyến giáp (TSH) [21], kháng thể gắn với thụ cảm thể TSH trên màng tế bào tuyến giáp, hoạt hoá AMP vòng (AMPc), dẫn tới tăng sản xuất và tiết hormon giáp trạng

Basedow được xếp vào một trong những bệnh có cơ chế tự miễn dịch Bệnh có nhiều tên gọi khác nhau [21], [28]:

- Bệnh bướu giáp lan toả nhiễm độc

- Bệnh Grave ( Grave’s disease )

- Bệnh Parry

- Bệnh cường chức năng tuyến giáp do miễn dịch

- Bệnh bướu giáp có lồi mắt

- Bệnh Basedow

1.1.2 Dịch tễ: Basedow là một bệnh nội tiết hay gặp ở Việt Nam cũng

như trên thế giới Theo Fusozyfer J, Kurland LT, Mc Conahey thì tỷ lệ mắc bệnh Basedow chiếm 0,02% - 0,4% dân số ở Mỹ [67], còn theo Tunbridge W.M.J và cộng sự thì ở Bắc Anh, tỷ lệ này là khoảng 1% [5] Tại Việt Nam, theo Lê Huy Liệu, Basedow chiếm 45,8% các bệnh nội tiết và 2,6% các bệnh nội khoa điều trị tại bệnh viện Bạch Mai [15], theo Trần Khánh Dư, Basedow chiếm 18,8% trong các bệnh tuyến giáp [8] ở miền nam Việt Nam, theo Mai Thế Trạch, bệnh Basedow chiếm 10 – 30% số người

có bướu giáp đến khám [1] Bệnh gặp ở mọi lứa tuổi song phần lớn là độ tuổi lao động (20 - 40 tuổi), trong đó, phụ nữ chiếm đa số (80% - 90%)

[28], [67]

1.2 Giải phẫu tuyến giáp [21]

Tuyến giáp gồm hai thuỳ (thuỳ trái và phải), một eo tuyến nối giữa hai thuỳ đó Eo tuyến giáp nằm ở sụn nhẫn thứ II – IV của khí quản, một số trường hợp nằm thấp tới tận sụn giáp Các thuỳ bên nằm ở nửa dưới mặt bên của sụn giáp, sụn nhẫn và khí quản, cực dưới xuống tới vòng sụn V – VI của khí quản Thuỳ phải thường to hơn thuỳ trái Trọng lượng tuyến giáp ở người lớn trung bình từ 25 – 30 gam Chiều dài mỗi thuỳ từ cực trên đến cực dưới 3 – 7 cm, chiều rộng 3 – 4 cm, dày 1 – 2 cm

1.3 Sinh tổng hợp và điều hoà hormon tuyến giáp [9]

1.3.1 Quá trình sinh tổng hợp hormon tuyến giáp

1.3.1.1 Giai đoạn 1: Bắt Iod

Iod của thức ăn được đưa đến tế bào tuyến giáp nhờ cơ chế bơm Iod

1.3.1.2 Giai đoạn 2: Oxyhoá ion Iod thành dạng oxyhoá của Iod nguyên tử

nhờ men peroxidase và chất phối hợp với men này là hydrogen peroxidase

1.3.1.3 Giai đoạn 3: Gắn Iod nguyên tử ở dạng oxyhoa vào tyrosin để tạo

thành monoiodotyrosin (MIT), diiodotyrosin (DIT) và hai tiền hormon tuyến giáp là triiodothyronine (T3) và tetraiodothyronin (T4), dưới dạng gắn với thyroglobulin và được dự trữ ở lòng nang

1.3.1.4 Giai đoạn 4: Giải phóng hormon tuyến giáp T3, T4 vào máu dưới tác dụng của các men phân giải protein ( Endo và Exopeptidase )

Phần lớn hormon tuyến giáp lưu hành trong máu được gắn với Protein vận chuyển Protein chính mang hormon giáp là thyroxin-binding globulin (TBG), TBG vận chuyển khoảng 75% hormon giáp, các hormon gắn này không có tác dụng Khoảng 0,03% T4 và 0,3% T3 trong máu ở dạng tự do và

có tác dụng của hormon giáp

1.3.2 Điều hoà tổng hợp hormon tuyến giáp

- Hormon tuyến giáp được kiểm soát bởi TRH của vùng dưới đồi , TSH

của tuyến yên theo cơ chế điều hoà ngược (feedback)

- Cơ chế tự điều hoà: Nồng độ Iod vô cơ cao trong tuyến giáp sẽ ức chế tổng hợp T3, T4 , nồng độ Iod hữu cơ cao dẫn tới giảm thu nhận Iod và làm giảm tổng hợp T3, T4

- Cả T3, T4 đều tham gia cơ chế feedback nhưng T3 chiếm ưu thế hơn

- Khi bị lạnh hoặc stress, nồng độ T3, T4 sẽ được kích thích nhiều

1.4 Tác dụng sinh lý của hormon giáp [3], [9]

Hormon giáp có 2 tác dụng sinh học chủ yếu:

- Làm tăng tổng hợp protein ở tất cả các mô trong cơ thể: T3 và T4 đi vào trong

tế bào, gắn vào receptor đặc hiệu ở nhân tế bào, kích thích tổng hợp mRNA, làm tăng tổng hợp protein

- T3 làm tăng tiêu thụ oxy do làm tăng hoạt động của bơm Na+ - K+- ATPase (bơm Na), chủ yếu ở các mô có nhiệm vụ tiêu thụ oxy cơ bản (gan, thận, tim

và cơ vân) Người ta cho rằng T3 là hormon giáp chính có tác dụng ở ngoại vi mặc dù bản thân T4 cũng có tác dụng sinh học

Chi tiết về tác dụng sinh học của hormon giáp:

1.4.1 Tác dụng lên sự phát triển: Trong thời kỳ bào thai và vài năm đầu sau

sinh, hormon kích thích sự phát triển và trưởng thành của não Trong thời kì

đang lớn, hormon làm tăng tốc độ phát triển cơ thể, phát triển và trưởng thành xương, cốt hoá sụn thành xương

1.4.2 Tác dụng lên chuyển hoá tế bào: Làm tăng hoạt động chyển hoá của hầu

hết các mô trong cơ thể, mức chuyển hoá có thể tăng từ 60 – 100%, tăng tốc độ các phản ứng hoá học Tăng số lượng và kích thước ty thể do đó làm tăng tổng hợp ATP để cung cấp năng lượng cho các hoạt động chức năng của cơ thể Khi nồng độ hormon giáp quá cao các ty thể phồng to lên gây mất cân đối giữa quá trình oxy hoá và quá trình phosphoril hoá nên một lượng lớn năng lượng bị thải ra dưới dạng nhiệt chứ không tổng hợp được thành ATP nên người bệnh cảm thấy mệt mỏi, nóng bức, sút cân

Người ta cho rằng cơ chế chính làm tăng chuyển hoá của hormon giáp là tăng vận chuyển ion qua màng tế bào do hoạt hoá men Na+ - K+- ATPase

1.4.3 Tác dụng lên chuyển hóa Glucid: Tăng hầu như tất cả các giai đoạn

của quá trình chuyển hóa Glucid bao gồm:

- Tăng thoái hoá glucose ở các tế bào

- Tăng phân giải glycogen

- Tăng tạo đường mới

- Tăng hấp thu glucose ở ruột

- Tăng bài tiết insulin

Do đó, hormon giáp làm tăng nhẹ nồng độ glucose trong máu

1.4.4 Tác dụng lên chuyển hóa Lipid: Làm tăng tất cả các giai đoạn của

chuyển hóa lipid

Tăng hoái hoá lipid ở các mô mỡ dự trữ làm tăng nồng độ acid béo tự do trong máu

Tăng oxy hoá acid béo tự do ở mô

Giảm lượng cholesterol, phospholipid, triglycerid ở huyết tương Do vậy, người bị suy chức năng tuyến giáp kéo dài có thể có tình trạng xơ vữa động mạch

1.4.5 Tác dụng lên chuyển hóa Protein: Vừa làm tăng tổng hợp protein vừa

làm tăng thoái hóa protein Thời kỳ cơ thể đang phát triển, tác dụng tăng tổng hợp protein mạnh hơn nên thúc đẩy cơ thể phát triển Ngược lại khi hormon tuyến giáp được bài tiết quá nhiều, các kho protein dự trữ bị phân huỷ nên người gầy và yếu cơ

1.4.6 Tác dụng lên chuyển hóa Vitamin : Do làm tăng nồng độ và hoạt động

của nhiều enzym, mà vitamin lại là thành phần cơ bản để cấu tạo enzym hoặc coenzym nên khi nồng độ hormon tuyến giáp tăng làm tăng nhu cầu tiêu thụ vitamin

1.4.7 Tác dụng lên hệ thống tim mạch

- Tác dụng lên mạch máu: Gây giãn mạch ở hầu hết các mô trong cơ thể

- Tác dụng lên tim: Tăng tần số và lực co bóp cơ tim làm tăng huyết áp tâm thu và giảm huyết áp tâm trương nhưng huyết áp trung bình không thay đổi Người cường chức năng tuyến giáp có biểu hiện da nóng, nhịp tim nhanh

1.4.8 Tác dụng lên hệ thống thần kinh cơ

- Tác dụng lên hệ thần kinh: thúc đẩy sự phát triển về kích thước và chức năng của não trong thời kỳ bào thai và trong những năm đầu sau sinh Đến 3 tuổi, trọng lượng của não tăng gấp 300% so với lúc sinh

- Tác dụng lên chức năng cơ: Tăng nhẹ hormon tuyến giáp thường làm cơ tăng phản ứng (vigor), có dấu hiệu run cơ

- Tác dụng lên giấc ngủ : Thông qua tác dụng hoạt hóa synap

1.4.9 Tác dụng lên cơ quan sinh dục : Làm phát triển và đảm bảo sự họat

động bình thường của cơ quan sinh dục

1.4.10 Tác dụng lên các tuyến nội tiết khác : Hormon tuyến giáp tăng bài

tiết hầu hết các hormon nội tiết khác nhưng đồng thời cũng lại tăng nhu cầu sử dụng hormon của các mô

1.5 Bệnh nguyên – bệnh sinh [14], [15], [21]

Có nhiều luận thuyết khác nhau về nguyên nhân sinh bệnh của Basedow

1.5.1 Rối loạn trục điều hoà dưới đồi – tuyến yên – tuyến giáp

ảnh hưởng của những yếu tố tâm thần tới sự xuất hiện bệnh hoặc sự thường gặp bệnh ở một số giai đoạn trong đời sống như dậy thì, thai nghén, mãn kinh, những thời điểm mà hệ dưới đồi – tuyến yên hoạt động quá mức làm tiết ra nhiều TSH là những bằng chứng cho giả thuyết này Có nhiều lý do

để bác bỏ thuyết trên vì bệnh Basedow có thể xuất hiện và tồn tại ở cả những bệnh nhân suy thuỳ trước tuyến yên hoặc ở những bệnh nhân đã cắt bỏ tuyến yên ; định lượng TSH ở những bệnh nhân tăng năng giáp không thấy tăng ; phương pháp điểu trị thử dựa trên ức chế tuyến yên không thành công Tất cả những điều nói trên chứng minh là có một sự kìm hãm nội sinh ở mức tối đa, sau này người ta biết rõ đó là LATs và nhiều yếu tố miễn dịch khác

1.5.2 Thuyết di truyền

Người ta gặp các tip đơn bội HLA B8 và DRW3 ở những người có nguồn gốc Kapkadơ, HLA – BW36 ở người Nhật Bản và HLA – BW46 ở người Trung Quốc bị bệnh Basedow.Giữa bệnh Basedow, phù niêm không rõ nguyên do và bệnh Hashimoto cũng như các bệnh tự miênc dịch khác của tuyến giáp có một mối quan hệ rất gần gũi Cho tới nay, người ta chưa biết bệnh sinh của bệnh da kết hợp với bệnh Basedow

1.5.3 Cơ chế tự miễn dịch

Theo quan điểm miễn dịch học hiện nay, bệnh Basedow được coi là một rối loạn miễn dịch cơ quan đặc hiệu (Organspecific Autoimmune Disorder) với đặc điểm có kháng thể kháng receptor tiếp nhận TSH (TRAb), kháng thể này có tác dụng kích thích tuyến giáp nên được gọi là kháng thể kích thích tuyến giáp (Thyroid Stimulating Antibody - TSAb) [25], [52] Sau khi gắn với receptor của TSH thì kháng thể này tác động như một chủ vận TSH (TSH – agonist) kích thích hoạt động của adenyl cyclase và tạo nên AMP vòng, đáp ứng của tế bào tuyến giáp đối với TSAb giống như đáp ứng do kích thích của TSH

Volpe R nghiên cứu thấy: sự thiếu hụt của cơ quan đặc hiệu và không

đặc hiệu làm giảm cả số lượng và chức năng tế bào lympho T ức chế(Ts), kết quả là làm giảm ức chế tế bào lympho T hỗ trợ (Th ) Các Th đặc hiệu này khi

có mặt kháng nguyên đặc hiệu sẽ kích thích tế bào lympho B đặc hiệu sản xuất ra kháng thể kích thích tuyến giáp (TSAb) Đồng thời, các hormon giáp tăng cao cũng kích thích Th tạo thành một vòng luẩn quẩn làm cho bệnh tăng thêm Tuy nhiên, nếu không có sự bất thường về các tế bào lympho Ts đặc hiệu thì vòng luẩn quẩn này sẽ không xảy ra và bệnh sẽ kết thúc

Những công trình nghiên cứu gần đây (1987, 1988) [67] cho thấy: sự thiếu hụt cảm ứng đặc hiệu trong các tế bào lympho Ts trực tiếp tuyến giáp cũng có thể là yếu tố cấn thiết để khởi phát bệnh ảnh hưởng của môi trường

như: stress, nhiễm khuẩn, tuổi, thuốc đối với sự xuất hiện bệnh Basedow

được giải thích bằng cơ chế này

1.6 Triệu chứng lâm sàng

1.6.1 Hội chứng cường giáp [15], [21], [26].

1.6.1.1 Triệu chứng tim mạch: là triệu chứng sớm nhất và hầu như bao giờ cũng có Mạch nhanh thường xuyên, 100 - 120 lần/phút, kể cả khi nghỉ ngơi, khi ngủ, tăng khi xúc động, gắng sức

- Bệnh nhân thấy trống ngực hồi hộp, đôi khi khó thở Khi bệnh tiến triển lâu, nhất là ở người già, có thể thấy: ngoại tâm thu, LNHT, suy tim

- HA bình thường hoặc tăng nhẹ, chủ yếu HA tâm thu

- Dấu hiệu mạch kích động: ĐM chủ bụng, cảnh, đùi đập mạnh, rõ

1.6.1.2 Triệu chứng vận mạch: Thường gặp là triệu chứng sợ nóng, có thể 90% các trường hợp Các cơn giãn mạch làm bệnh nhân bừng nóng, đỏ mặt,

có khi xuất hiện ban đỏ trên cổ và ngực Ra mồ hôi thường xuyên hoặc từng lúc làm bàn tay mềm mại, dâm dấp mồ hôi (bàn tay Basedow )

1.6.1.3 Triệu chứng tiêu hoá: Ăn nhiều, chóng đói mà vẫn gầy, phân thường nát, lỏng, có khi kéo dài nhiều ngày và chỉ đỡ khi bệnh được điều trị

1.6.1.4 Triệu chứng toàn thân: gầy sút nhanh, 5 - 6 kg hoặc hơn sau một vài tháng Bệnh nhân thường bị teo cơ, rõ ở đai vai

1.6.1.5 Dấu hiệu cường giao cảm: thường gặp run, biểu hiện nhỏ, nhanh, đều,

rõ ở các đầu chi, đặc biệt ở các ngón tay, tăng lên khi xúc động

1.6.1.6 Rối loạn về hành vi: bệnh nhân thường lo lắng, mất ngủ, bồn chồn,

dễ xúc động, cáu gắt, dễ bị kích động đến mức gây gổ tuy trí năng vẫn tốt 1.6.1.7 Rối loạn sinh dục: rối loạn kinh nguyệt ở phụ nữ (ít hoặc mất kinh), suy sinh dục ở nam

1.6.2 Các triệu chứng đặc hiệu của bệnh Basedow [21], [27]

1.6.2.1 Bướu giáp: hiếm khi không có (1,5%) Thường bướu lan toả, to toàn

bộ nhưng thuỳ phải lớn hơn thuỳ trái Trường hợp điển hình, bướu mạch có tiếng thổi tâm thu hoặc liên tục, có thể rung miu

1.6.2.2 Các dấu hiệu về mắt: là dấu hiệu cơ bản của cường giáp Basedow, phân biệt với nguyên nhân gây cường giáp khác Có thể chia thành hai loại: co cơ mi trên và lồi mắt thực sự Bệnh nhân nhìn chằm chằm, mắt sáng long lanh

Ngoài ra, liệt mắt, xung huyết, phù hoặc viêm kết mạc, cảm giác chói, cộm mắt như có cát

1.6.2.3 Phù niêm trước xương chày: là một kiểu phù khu trú, ít gặp nhưng

đặc hiệu cho bệnh Basedow, xuất hiện khi bệnh đã lui, hết dấu hiệu của nhiễm

độc giáp Đó là một hoặc nhiều mảng dày, cộm lên trông như da cam, màu vàng nhạt hoặc nâu bẩn, trên đó nổi lên các nhân cứng, to nhỏ không đều Thường ở 1/ 3 dưới, mặt trước cẳng chân, tách biệt với vùng da lành, có thể lan rộng xuống mu bàn chân hoặc lên đầu gối

Ngoài ra, có thể gặp các nốt sạm ở mí mắt hoặc những mảng bạch biến

1.7 Cận lâm sàng [15], [26]

1.7.1 Siêu âm tuyến giáp: có nhiều nốt giảm âm xen kẽ nốt tăng âm, đôi khi

thấy hình ảnh gợn sóng lăn tăn Chẩn đoán hình thái, chức năng tuyến giáp

đơn giản, nhanh và tương đối chính xác nên được sử dụng rộng rãi [4]

1.7.2 Đo độ tập trung I 131 tại tuyến giáp: Được sử dụng rộng rãi, cho biết

tình trạng bắt Iod của tuyến giáp, trong cường giáp, ĐTT 131I bao giờ cũng tăng

1.7.3 Xạ hình tuyến giáp: cho biết mức độ hấp thu chất phóng xạ từ tuyến

giáp, hình dạng, kích thước, vị trí và trọng lượng tuyến giáp

1.7.4 Định lượng hormon tuyến giáp trong huyết thanh: là xét nghiệm có độ

chính xác cao, ngoài phương pháp định lượng miễn dịch phóng xạ (Radio

Immuno Assay –RIA) còn có thể định lượng bằng phương pháp miễn dịch men như ELISA, hoá phát quang…

- Nồng độ T3, T4 huyết thanh bình thường ở người trưởng thành là 1 – 3 nmol/l và 50 – 150 nmol/l [23]

Trong cường giáp, T3, T4 đều tăng rất cao, T3 tăng nhiều hơn T4, tuy nhiên có khi chỉ tăng một trong hai hormon trên Nếu chỉ tăng T4 thì gọi là nhiễm độc T4, nếu chỉ tăng T3 thì gọi là nhiễm độc T3

- Chỉ có một phần rất nhỏ, 0,02 – 0,04% lượng T4 và 0,3 – 0,4% lượng T3 là

ở dạng tự do: FT4, FT3 và chính các dạng tự do này mới là dạng hoạt động Lượng FT3, FT4 bình thường ở người trưởng thành là 3,5 – 7 pmol/l, 10 – 25 pmol/l [23]

Trong bệnh cường giáp, FT3, FT4 tăng cao hơn bình thường Tuy nhiên, vì 80% lượng T3 trong máu là do T4 ở ngoại vi khử 1 i-ốt tạo thành, chỉ có 20% lượng T3 trong máu do tuyến giáp sản xuất do đó đánh giá chức năng tuyến giáp dựa vào FT4 chính xác hơn dựa vào T3 (FT3) FT4 thường được sử dụng trên lâm sàng trong chẩn đoán và đặc biệt là theo dõi, đánh giá kết quả

điều trị bệnh cường giáp [3]

1.7.5 Định lượng hormon tuyến yên – TSH - trong huyết thanh

Nồng độ TSH bình thường ở người trưởng thành theo một số tác giả dao

động từ 0,3- 6 mU/l [23]

Do FT3, FT4, TSH ở huyết thanh bình thường có nồng độ rất thấp, nếu

định lượng bằng phương pháp miễn dịch phóng xạ cạnh tranh (RIA) thì độ chính xác thấp, áp dụng phương pháp miễn dịch phóng xạ không cạnh tranh (IRMA) với độ nhạy cao (khoảng 0.02 microIU/l) sẽ cho kết quả chính xác hơn

Trong bệnh Basedow và các nguyên nhân gây cường giáp khác, nồng

độ hormon giáp thường tăng và nồng độ TSH giảm thấp TSH (định lượng theo phương pháp IRMA) thường giảm đi rõ rệt ngay cả trong trường hợp cường giáp không điển hình [5]

1.7.6 Định lượng kháng thể kháng giáp tự miễn [3]

- Tự kháng thể kháng TPO (TPO-Ab: thyroid peroxidase autoantibody)

Men thyroid peroxidase (TPO) do tế bào tuyến giáp sản xuất có vai trò quan trọng trong các phản ứng xúc tác để tổng hợp nên hormon tuyến giáp Bình thường, hệ miễn dịch của cơ thể không coi đó là kháng nguyên lạ và không sinh ra kháng thể chống lại TPO

Vì một lý do nào đó, có sự thay đổi về cấu trúc phân tử TPO dẫn tới hệ miễn dịch của cơ thể nhận diện đó là kháng nguyên lạ và sinh ra kháng thể chống lại TPO, đó là TPO-Ab

Định lượng TPO-Ab bằng xét nghiệm miễn dịch enzyme

TPO-Ab thường dương tính và tăng trong:

+ 75% trường hợp bệnh nhân mắc Basedow + Trên 90% bệnh nhân bị viêm tuyến giáp tự miễn (Hashimoto)

- Tự kháng thể kháng Thyroglobuline (TG-Ab: Thyroglobuline autoantibody)

TG là một phân tử glycoprotein lớn do tế bào tuyến giáp bài tiết, trên phân tử TG có chứa các acide amin tyrozin, là chất để tổng hợp lên hormon tuyến giáp Bình thường, hệ miễn dịch của cơ thể không sinh ra kháng thể chống lại phân tử TG

Vì một lý do nào đó, tế bào tuyến giáp tổng hợp ra phân tử TG có cấu trúc bất thường dẫn tới hệ miễn dịch của cơ thể nhận diện đó là kháng nguyên lạ và sinh ra kháng thể chống lại phân tử TG, đó là TG-Ab

Định lượng TPO-Ab bằng xét nghiệm miễn dịch enzyme

TPO-Ab thường dương tính và tăng trong:

+ 70% trường hợp bệnh nhân mắc Basedow + 80 - 90% bệnh nhân bị viêm tuyến giáp tự miễn (Hashimoto)

- Kháng thể kháng thụ thể TSH trên màng tế bào tuyến giáp (TRAb: TSH receptor autoantibody)

TRAb là một tự kháng thể, tác động lên receptor tiếp nhận TSH ở bề mặt tế bào tuyến giáp

Bình thường cơ thể không sinh ra TRAb, sự xuất hiện TRAb gây kích thích tuyến giáp làm tăng tổng hợp và giải phóng hormon tuyến giáp

TRAb dương tính và tăng ở trên 95% bệnh nhân mắc Basedow

Sự xuất hiện của TPO-Ab và TG-Ab cho phép xác định bệnh nhân mắc bệnh lý tuyến giáp tự miễn Nhưng TPO-Ab và TG-Ab không phải là kháng thể kích thích tuyến giáp nên không đặc hiệu bằng TRAb trong xác định bệnh Basedow Định lượng TRAb có giá trị xác định bệnh nhân bị cường giáp do Basedow hay do nguyên nhân khác

1.7.7 Một số xét nghiệm không đặc hiệu:

- Định lượng đường máu: thường tăng

- Định lượng Cholesteron máu: thường giảm

- Điện tim: nhịp tim nhanh, rung nhĩ

1.8 Chẩn đoán

1.8.1 Chẩn đoán xác định (trong điều kiện Việt Nam) [24], [28]

- Hội chứng cường giáp trạng trên cơ sở một bướu mạch, lan toả

- Viêm tuyến giáp bán cấp Dequevain

- Viêm tuyến giáp Hashimoto

- Do sử dụng thuốc chứa Iod: Cordaron, thuốc cản quang có chứa Iod

1.9 Điều trị

Mục đích: + Giảm hoặc hết các triệu chứng lâm sàng của bệnh

+ Đưa nồng độ hormon tuyến giáp trong máu về giới hạn bình thường + Giảm hoặc phòng được các biến chứng

Hiện nay, có 3 phương pháp điều trị bệnh Basedow :

+ Điều trị nội khoa bằng thuốc kháng giáp trạng tổng hợp

+ Điều trị bằng Iod phóng xạ

+ Phẫu thuật tuyến giáp

Sự lựa chọn phương pháp điều trị phụ thuộc nhiều yếu tố : đặc điểm của bướu giáp , thể trạng bệnh nhân (VD: phụ nữ có thai, người lớn tuổi…), kinh nghiệm của thầy thuốc và điều kiện của cơ sở y tế [43]

Tuy nhiên, phương pháp điều trị nội khoa bằng thuốc kháng giáp trạng tổng hợp là lựa chọn chính, đầu tiên trong điều trị Basedow từ trước đến nay trên thế giới cũng như tại Việt Nam, do phù hợp về kinh tế và thuận lợi cho người bệnh Đồng thời, điều trị nội khoa là phương pháp nhất thiết phải được

áp dụng để đưa bệnh nhân về trạng thái bình giáp trước khi tiến hành các phương pháp điều trị khác

1.9.1 Điều trị nội khoa

Chỉ định [43]:

- Bướu to vừa, lan tỏa, không có nhân

- Bệnh nhân có thể điều trị lâu dài, dưới sự theo dõi thường xuyên

- Trẻ em, phụ nữ mang thai, phụ nữ cho con bú (nhóm Thiouracil

được lựa chọn nhiều hơn nhóm Imidazol )

- Bệnh nhân chuẩn bị điều trị Iod phóng xạ hoặc phẫu thuật

- Bệnh nhân không có điều kiện phẫu thuật, điều trị Iod phóng xạ hoặc điều trị phẫu thuật, Iod phóng xạ thất bại

Các thuốc kháng giáp trạng tổng hợp gồm hai nhóm:

- Nhóm Thiouracil: Propylthiouracil (PTU), Methythiouracil (MTU), Benzylthyouracil (BTU)

- Nhóm Imidazol: Methimazol (MMI), Neomercazol, Metizol, Carbimazol, Thyrozol…

Với những bệnh nhân cường giáp nặng, liều có thể lên đến: PTU

600-900 mg/ ngày, MMI 120 mg/ ngày, cần giảm liều ở trẻ em, phụ nữ mang thai Theo dõi, đánh giá [3]: Trong quá trình điều trị, bệnh nhân cần được theo dõi

về lâm sàng và xét nghiệm 4 - 6 tuần một lần cho đến khi lâm sàng và xét nghiệm đạt được bình giáp Giai đoạn sau cần theo dõi định kỳ 2 - 3 tháng/lần, sau đó là 6 tháng/lần

Các xét nghiệm cần làm định kỳ là: Công thức máu, men gan, hormon tuyến giáp, TSH, TRAb, siêu âm tuyến giáp và một số xét nghiệm khác tuỳ trường hợp cụ thể

Bình giáp [21]:

- Lâm sàng: + Nhịp tim về bình thường

+ Lên cân hoặc trở lại cân trước khi bị bệnh

+ Hết các TC rối loạn thần kinh thực vật

- Xét nghiệm: + Nồng độ hormon tuyến giáp, TSH trong máu trở lại bình thường

Tái phát: Bệnh nhân xuất hiện Basedow trở lại sau khi đã ngừng điều trị thuốc KGTTH ít nhất 1 năm

Các yếu tố liên quan đến thuyên giảm bệnh [3], [35]:

- Kích thước tuyến giáp: bướu càng lớn khả năng thuyên giảm bệnh càng hạn chế

- Tỉ số T3/T4 > 20: khả năng thuyên giảm bệnh chậm

- Nồng độ TRAb: nếu TRAb (-) lúc chẩn đoán thì tỷ lệ ổn định bệnh rất cao (>90%) Nếu TRAb (+) lúc chẩn đoán và biến mất trong quá trình điều trị, 70% là thuyên giảm bệnh TRAb còn phát hiện được trong quá trình dùng thuốc kháng giáp thì hầu hết sẽ tái phát sau khi dừng thuốc Vì vậy cách tốt nhất để đánh giá thuyên giảm bệnh và tiên lượng khả năng tái phát là định lượng TRAb

- Định lượng nồng độ TPO-Ab, TG-Ab: nếu bất thường, gián tiếp chỉ ra rằng TRAb vẫn tiếp tục được sản xuất

+ Tái phát sau điều trị nội khoa, phẫu thuật

1.9.3 Điều trị ngoại khoa [15]

- Chỉ định:

+ Bướu giáp nhân

+ Bướu giáp to gây mất thẩm mỹ hoặc chèn ép cơ quan lân cận

+ Điều trị nội khoa thất bại

+ Tai biến khi điều trị nội: giảm bạch cầu

+ Người bệnh không có điều kiện điều trị nội khoa

1.10 Tình hình nghiên cứu về TRAb (TSH receptor antibodies) trên thế giới và trong nước

1.10.1 Vài nét về lịch sử phát hiện TRAb [21]

- Năm 1956, Adams và Purves phát hiện trong huyết thanh bệnh nhân

bị Basedow có chất kích thích tuyến giáp nhưng khác với TSH, chất này kích thích chậm và kéo dài, gọi là yếu tố LATS (long acting thyroid stimulating)

- Năm 1964, Kriss xác định LATS là một loại IgG Manley (1974) và Mendi (1975) phát hiện ra LATS ức chế việc gắn của TSH vào thụ thể trên màng đáy của tế bào tuyến giáp và có tác dụng kích thích tế bào tuyến giáp làm tăng sản xuất AMPc, gọi là globulin kích thích tuyến giáp trạng (TSI: thyroid stimulating immunoglobulin)

- Năm 1967, Adam và Kendi, Pirmik và Munso (1975) tìn thấy chất có tác dụng bảo vệ yếu tố LATS (LATS protector) Chất này tìm thấy ở 90% bệnh nhân bị Basedow

Ngày nay, người ta thấy rằng, trong tuyến giáp, ở những vùng có mật độ

tế bào lympho cao thì chủ yếu là tế bào T hỗ trợ (T helper-CD4), còn ở những vùng có mật độ tế bào lympho thấp thấy tập trung chủ yếu tế bào T độc (T cytotoxic) Tỷ lệ tế bào lympho B hoạt động thâm nhiễm vào tuyến giáp cao hơn trong máu, không thấy sự xuất hiện của tế bào T ức chế

Sự vắng mặt của tế bào T ức chế (T suppresure) cho phép sự hiện diện của T helper nhậy cảm với kháng nguyên của TSH, tác động qua lại với tế bào lympho B, sản xuất ra kháng thể kháng lại thụ thể của TSH tại màng đáy tế bào tuyến giáp, kháng thể này có tên là TR-Ab (TSH – Receptor Antibodies),

có 2 loại :

- Kháng thể kích thích thụ thể của TSH (Thyrotropin Receptor Stimulating Antibody : TRSAb ), TRSAb gắn vào thụ thể của TSH và kích thích làm tăng sản xuất AMPc tương tự như TSH

- Kháng thể ức chế thụ thể của TSH (Thyrotropin Receptor Blocking Antibody : TRBAb ), được sản xuất ít hơn TRBAb có tác dụng ngược lại, ức chế thụ thể của TSH tại màng đáy tế bào tuyến giáp, ức chế sản xuất AMPc

Cả TRSAb và TRBAb đều ức chế (inhibition) gắn (binding) của TSH với receptor của nó, do vậy cả hai được gọi chung là các kháng thể ức chế gắn TSH – TBII (TSH binding inhibitory immunoglobulins)

TRSAb đi qua được hàng rào rau thai nên những đứa trẻ sinh ra từ những người mẹ có nồng độ TSAb cao trong thời kỳ mang thai sẽ có cường

chức năng giáp sơ sinh Tình trạng này chỉ kéo dài khi kháng thể còn lưu hành trong máu đứa trẻ

Ngày nay, do tiến bộ về kỹ thuật xét nghiệm, người ta phát hiện TRAb dương tính ở > 95% bệnh nhân mắc bệnh Basedow

đó được gắn 125 I Phản ứng xảy ra như sau:

1 Hỗn dịch thụ thể + huyết thanh chứng + 125 I – TSH

2 Hỗn dịch thụ thể + huyết thanh bệnh nhân Basedow + 125 I – TSH

- Kết quả phản ứng 1 là : 125 I – TSH vẫn gắn với các thụ thể

- Kết quả phản ứng 2 là : 125 I – TSH có thể không gắn hoặc gắn ít hơn kết quả phản ứng 1 Nếu kháng thể càng nhiều thì càng ít 125 I – TSH gắn vào thụ thể

+ Xét nghiệm kháng thể kích thích tuyến giáp (TSAb : Thyroid stimulating antibody) : đo khả năng của IgG này kích thích thụ thể của TSH tại màng đáy tế bào tuyến giáp làm tăng sản xuất AMPc

Hiện nay, việc sản xuất các kít phát hiện và định lượng các kháng thể kháng receptor dành cho TSH đã được nhiều nhà nghiên cứu quan tâm hơn để tăng độ chính xác và độ nhạy

Do nồng độ TRAb trong máu thường ở mức thấp nên người ta phải sử dụng những phương pháp định lượng có nồng độ và độ nhạy chính xác cao : miễn dịch phóng xạ, ELISA Trong những năm gần đây, kỹ thuật định lượng

TRAb bằng phương pháp miễn dịch huỳnh quang đã thực hiện được, đem lại nhiều tiến bộ, độ nhạy và độ đặc hiệu ngày càng được tăng cao hơn

Năm 1999, Costagliola S, Morgenthaler NG và Hoemann R đã tiến hành định lượng TRAb bằng kỹ thuật siêu nhạy, thế hệ thứ 2, phương pháp này có độ nhạy chẩn đoán rất cao đối với bệnh Basedow Các tác giả đã tiến hành định lượng TRAb ở 382 bệnh nhân Basedow, 520 người bình thường và thấy rằng độ nhạy của phương pháp có thể đạt tới 98,8%, độ đặc hiệu là 99,6% [33]

Khoo D.H và CS (2000) thấy rằng việc sử dụng phương pháp định lượng TBII thế hệ thứ 2 có thể làm tăng khả năng phát hiện kháng thể kháng receptor của TSH ở người bình giáp hoặc bệnh nhân Basedow có lồi mắt bị suy giáp từ 18,8% lên 81,3% [48]

Năm 2001, Massart C, Orgiazzi J, Maugendre D nhận thấy rằng phương pháp định lượng TBII thế hệ thứ 2 có độ nhậy như test TSAb và có giá trị hơn trong dự báo được khả năng tái phát bệnh sau điều trị [49], [50], [51]

1.10.3 Tình hình nghiên cứu về TRAb (TSH receptor antibodies) trên thế giới

và trong nước

TRAb là một tự kháng thể đã được nhiều tác giả quan tâm nghiên cứu Việc định lượng TRAb đã đem lại những thông tin giá trị cho chẩn đoán, theo dõi điều trị và tiên lượng tái phát ở bệnh nhân Basedow

- Các nghiên cứu về vai trò của TRAb trong chẩn đoán Basedow

Takasu N và CS (1997) nghiên cứu trên 277 bệnh nhân Basedow mới mắc và 686 người khoẻ mạnh, kết quả cho thấy định lượng TRAb (TSAb và TBII) có độ nhạy và độ đặc hiệu cao trong chẩn đoán Basedow, tất cả 277 bệnh nhân Basedow đều có TRAb (+) [61]

Sato K, Yamazako K, Kanaji Y và CS (1999) đã phát hiện thấy những bệnh nhân tim mạch có các rối loạn nhịp tim phải sử dụng amiodaron kéo dài nhiều năm có thể xuất hiện tình trạng nhiễm độc giáp và TRAb (+) cũng như TBII (+) [62]

Morgenthaler N.G (2000) nghiên cứu thấy TSH receptor là một trong những tự kháng nguyên có trong các bệnh tuyến giáp tự miễn, các tự kháng thể chống lại kháng nguyên này (TRAb …) là yếu tố quan trọng gây ra các biểu hiện lâm sàng của bệnh Basedow [52]

Morris J (2000) [53] và nhiều tác giả khác [58], [60] cho rằng nguyên nhân gây ra bệnh Basedow là do sự có mặt của các tự kháng thể kháng lại TSH receptor TRAb được sử dụng để :

- Chẩn đoán phân biệt Basedow với một số bệnh tuyến giáp khác như bướu nhân độc, viêm tuyến giáp bán cấp, nhiễm độc giáp do Iod

- Chẩn đoán xác định Basedow trong những trường hợp TC lâm sàng không rõ rệt : bệnh mắt Basedow ở những bệnh nhân bình giáp, cường giáp dưới lâm sàng

Nhưng trong nhiều trường hợp TRAb lại không cần thiết để giúp chẩn đoán vì các dấu hiệu lâm sàng và các xét nghiệm cân lâm sàng đã đầy đủ cho quá trình chẩn đoán

- TRAb (+) trong thời kỳ thai nghén là dấu hiệu nguy cơ đối với thai nhi Việc định lượng TRAb vào quý thứ 3 của thời kỳ thai nghén ở các phụ nữ đã bị mắc bệnh Basedow sẽ giúp chúng ta có thể phát hiện và xử lý kịp thời những rối loạn tuyến giáp của thai nhi [57], [60]

- Các nghiên cứu về vai trò của TRAb trong theo dõi điều trị và tiên lượng tái phát ở bệnh nhân Basedow

Năm 1993, Kasagi K, Hidaka A và CS nghiên cứu sự thay đổi nồng độ TRAb ở các bệnh nhân Basedow Các tác giả nhận thấy có một mối liên quan khá chặt chẽ giữa sự có mặt của TRAb và bệnh Basedow có lồi mắt Tỷ lệ các bệnh nhân sau điều trị trở về bình giáp và còn cường giáp liên quan tới tỷ lệ TRAb (+) cao hay thấp [46]

Feldt-Rasmussen H và CS (1994) nghiên cứu mối liên quan giữa TRAb

và bệnh Basedow tái phát sau điều trị thuốc kháng giáp trạng tổng hợp nhận

thấy : nếu TRAb (+) ở cuối giai đoạn điều trị thì nguy cơ tái phát bệnh trong 1 – 2 năm sau khi ngừng thuốc là 25% [37]

Mussa GC, Corriar A, Silvestro L và CS (1999) đã theo dõi liên tục nhiều năm sau điều trị bằng Methimazol (trên 3 năm sau điều trị) ở 17 bệnh nhi Basedow đã phát hiện thấy các mức TRAb có liên quan chặt chẽ tới đáp ứng điều trị ở những bệnh nhân này [54]

Zouvanis M, Panz VR, Kalk WJ (1998) đã theo dõi liên tục 30 bệnh nhân Basedow sống ở Nam Phi cả trước và sau điều trị và đi đến kết luận : TRAb là một chỉ số khá đặc hiệu để đánh giá sự đáp ứng điều trị của các bệnh nhân Basedow [73]

Grunenberger F, Chenard M.P, Weber J.C (1998) đã thông báo nồng

độ TRAb trong máu tăng rất cao ở các bệnh nhân Basedow tái phát sau 5 năm

điều trị và nêu lên giá trị của TRAb trong việc theo dõi, tiên lượng bệnh Basedow sau điều trị [40]

Theo Roti E và CS (1998), TRAb là xét nghiệm có giá trị để tiên lượng

sự tái phát bệnh Basedow sau khi kết thúc điều trị thuốc kháng giáp trạng tổng hợp Theo dõi 67 bệnh nhân Basedow đã điều trị thuốc KGTTH, các tác giả nhận thấy giá trị TBII ở thời điểm kết thúc điều trị có độ nhạy và độ đặc hiệu trong tiên lượng tái phát bệnh là 94,5% và 45% [60]

Shimaji Y, Takasu N và CS (2000) nhận thấy TSAb và TBII có giá trị trong theo dõi điều trị bệnh cường giáp Nồng độ TSAb và TBII giảm xuống hoặc biến mất ở các bệnh nhân Basedow điều trị thuốc kháng giáp trạng tổng hợp là dấu hiệu của sự thuyên giảm bệnh [65]

Hiện nay, ở nước ta, định lượng TRAb đã được tiến hành ở một số bệnh viện lớn : Bệnh viện Nội tiết, bệnh viện Bạch Mai, bệnh viện đa khoa Đồng Nai… nhưng chúng ta chưa định lượng được TSAb và TBII Đồng thời, Việt Nam chưa có công trình nào đề cập đến theo dõi, định lượng TRAb ở các bệnh nhân Basedow trong quá trình điều trị nội khoa Với những kết quả thu được

từ nghiên cứu này, chúng tôi hy vọng sẽ bước đầu đóng góp những số liệu và

nhận định đầu tiên về giá trị của TRAb trong chẩn đoán, theo dõi, đánh giá

điều trị nội khoa bệnh Basedow Từ đó, nhằm nâng cao hơn nữa chất l−ợng chẩn đoán và điều trị nội khoa bệnh Basedow

Chương 2

đối tượng vμ phương pháp nghiên cứu

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu là những bệnh nhân được chẩn đoán Basedow lần

đầu, điều trị nội trú và ngoại trú tại khoa Nội tiết - Đái tháo đường và những người đi kiểm tra sức khoẻ tại Phòng khám Nội tiết – Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 08/2008 đến tháng 9/2009

- Hình ảnh siêu âm tuyến giáp bình thường

- Nồng độ hormon tuyến giáp và TSH trong giới hạn bình thường

2.1.2 Tiêu chuẩn loại bệnh nhân:

- < 15 tuổi

- Phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú

- Bệnh nhân Basedow đã điều trị Iod phóng xạ hoặc phẫu thuật

- Cường giáp do nguyên nhân khác: u độc giáp trạng…

2.2 Phương pháp nghiên cứu

Sử dụng phương pháp nghiên cứu mô tả tiến cứu có đối chứng

2.3 Tiến hμnh nghiên cứu

Sau khi đối tượng nghiên cứu đồng ý tham gia nghiên cứu, chúng tôi tiến hành thu thập số liệu theo mẫu hồ sơ bệnh án thống nhất (phụ lục)

- Các TC đặc hiệu của bệnh Basedow :

+ Bướu mạch : Bác sỹ dùng ống nghe xác định tiếng thổi tâm thu, tiếng thổi liên tục, rung mưu tại bướu giáp

+ Lồi mắt : Bệnh nhân ngồi trong phòng đủ ánh sáng, bác sỹ quan sát,

Giới hạn bình thường: 12 – 22 pmol/l

- Định lượng hormon tuyến yên TSH theo phương pháp miễn dịch phóng xạ không cạnh tranh (IRMA)

Giới hạn bình thường: 0,27 – 4,2 μmol/l

- Định lượng TRAb theo phương pháp miễn dịch hoá phát quang (ECLIA)

Giới hạn bình thường: ≤ 1,58 UI/l

2.3.1.2 Sau hai tháng điều trị

Tất cả các bệnh nhân Basedow của nhóm nghiên cứu được điều trị thuốc KGTTH, nhóm Thiouracil (PTU, viên 50 mg) hoặc nhóm Imidazol (Thyzorol, viên 5 mg)

Sau hai tháng điều trị, các bệnh nhân được xét nghiệm lại nồng độ hormon FT4, TSH và TRAb tại khoa Hoá sinh bệnh viện Bạch Mai

2.3.2 Thu thập số liệu nhóm chứng

2.3.2.1 Hỏi và khám lâm sàng

- Khai thác đối tượng nghiên cứu về:

+ Tiền sử bệnh tuyến giáp, tiền sử điều trị các thuốc ảnh hưởng đến chức năng giáp

+ Các bệnh cấp hoặc mạn tính đối tượng đang mắc phải

- Khám:

+ Đo chiều cao, cân nặng như đối với nhóm bệnh

+ Đánh giá các TC đặc hiệu của bệnh Basedow và các TC của HC cường giáp

Chúng tôi đánh giá mức độ nồng độ các hormon FT4, TSH và TRAb theo khoa Hoá sinh bệnh viện Bạch Mai:

* Nồng độ FT 4 :

+ Thấp : < 12 pmol/l

+ Bình thường : 12 – 22 pmol/l

Phương pháp định lượng TRAb tại khoa Hóa sinh bệnh viện Bạch Mai:

- Hoá chất: sử dụng bộ kit Cobas e 601 chế sẵn của hãng Roche

- Phương pháp: Miễn dịch hoá phát quang

- Nguyên lý: nguyên lý cạnh tranh

+ Bước ủ 1: Cốc phản ứng chứa phức hợp kháng thể TSH receptor (gồm porcine TSH receptor và anti-porcine TSH receptor gắn biotin) và mẫu phân tích

+ Bước ủ 2: TRAb trong mẫu phân tích phản ứng với phức hợp kháng thể TSH receptor

+ Bước ủ 3: Cho TRAb đánh dấu ruthenium (M22) và vi hạt phủ streptavidin vào cốc phản ứng TRAb trong mẫu phân tích được phát hiện bằng khả năng ức chế sự gắn của M22 Phức hợp phản ứng miễn dịch của M22 được gắn vào vi hạt qua phản ứng kết hợp giữa biotin và streptavidin + Bước 4: Sau khi ủ lần 3, phức hợp phản ứng miễn dịch được chuyển tới buồng đo Phức hợp này bị bắt giữ ở điện cực, còn thuốc thử và mẫu không kết gắn sẽ bị thải khỏi buồng đo bởi dung dịch ProCell

+ Bước 5: Chất liên kết là dẫn xuất có nền ruthenium Phản ứng sẽ tạo

ra ánh sáng Cường độ sáng tỉ lệ nghịch với nồng độ TRAb trong mẫu phân tích

- Đơn vị đo: UI/l

- Giới hạn đo: 0,3 – 40 UI/l

Đánh giá nồng độ TRAb:

+ Bình thường : ≤ 1,58 UI/l

- Nồng độ TRAb: ở hai thời điểm:

+ Khi vào viện + Sau hai tháng điều trị

* Nhóm bệnh: So sánh trước và sau hai tháng điều trị:

- Nồng độ FT4 và TSH

- Nồng độ TRAb

2.3.4 Xử lý số liệu

Sử dụng các thuật toán thống kê y học trên chương trình Stata 15.0 để

xử lý số liệu và giải một số bài toán sau:

- Test Khi bình phương để so sánh 2 tỷ lệ

- Test T Student để so sánh 2 giá trị trung bình

- Test T Student kiểm định 1 phía với độ tin cậy 99%

- Hệ số tương quan để xem xét mối liên quan giữa hai biến

2.4 Đạo đức nghiên cứu

Tất cả đối tượng nghiên cứu sau khi được giải thích về mục đích, yêu cầu nghiên cứu sẽ quyết định đồng ý tham gia vào nghiên cứu hay không Nếu

BN từ chối tham gia nghiên cứu thì BN vẫn tiếp tục được khám và điều trị thường quy

Đối tượng nghiên cứu được tư vấn về vấn đề nghiên cứu , kết quả nghiên cứu đều được phản hồi lại

Nghiên cứu chỉ nhằm nâng cao sức khoẻ cho cộng đồng, không nhằm một mục đích nào khác

Đề tài này đã được Hội đồng khoa học của trường Đại học Y thông qua

và cho phép tiến hành thực hiện

Chương 3 kết quả

3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu

Trong thời gian từ 08/2008 đến tháng 09/2009, chúng tôi đã lựa chọn

được 70 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn để đưa vào nhóm bệnh và 35 người đủ tiêu

chuẩn đưa vào nhóm chứng trong nghiên cứu

Bảng 3.1: Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu

15 - 24 25 - 34 35 - 44 45 - 54 55 - 64 ≥ 65

Nhóm tuổi

%

Biểu đồ 3.1: Phân bố nhóm tuổi của BN Basedow

Phân bố nhóm tuổi của bệnh nhân Basedow tập trung chủ yếu từ 25 đến

64 tuổi, trong đó nhóm 45 – 54 tuổi chiếm tỷ lệ cao nhất, 24,3%

Biểu đồ 3.2: Phân bố bệnh nhân theo giới

Trong số 70 bệnh nhân, có 54 bệnh nhân nữ, chiếm 77,1%, tỷ lệ nữ/nam

là 3,5/1

10 20 30 40 50 60 70 80

< 18.5 18.5 - 22.9 ≥ 23

BMI

Biểu đồ 3.3: Phân bố bệnh nhân theo BMI

Hầu hết các bệnh nhân có thể trạng trung bình khi vào viện