nghiên cứu tổn thương da, test phát hiện thuốc gây dị ứng và một số xét nghiệm trước, sau điều trị bệnh nhân dị ứng thuốc

Đặt vấn đề Từ nhiều thập kỷ qua, các tai biến do thuốc nói chung và dị ứng thuốc nói riêng vẫn là mối quan tâm của nền y học trong nước và y học thế giới. Ngày nay, với sự phát triển không ngừng của nhiều ngành công nghiệp, thuốc tân dược và các biệt dược của chúng cũng xuất hiện ngày càng nhiều, nhờ đó mà nhiều căn bệnh đã được phòng và điều trị có hiệu quả, góp phần nâng cao chất lượng sống và sức khoẻ của nhân loại. Tuy nhiên, khi sử dụng thuốc để phòng hoặc điều trị bệnh cũng có thể gây ra những phản ứng có hại cho con người, trong đó có dị ứng thuốc. Dị ứng thuốc là những phản ứng, những hội chứng hoặc những bệnh xuất hiện trong hoặc sau khi dùng thuốc... Các biểu hiện lâm sàng của dị ứng thuốc gây ra rất đa dạng và phong phú: có khi chỉ biểu hiện tổn thương ngoài da đơn thuần, có khi tổn thương phối hợp ngoài da, niêm mạc và phủ tạng...thậm chí có thể gây tử vong cho bệnh nhân. Đây là mối đe dọa đối với bệnh nhân và cũng là gánh nặng, là mối lo lắng đối với thầy thuốc [3], [41], [61]. Theo Marca. A, Riedl Adrian.M [96] và Nagao-Dias, Barros-Nunes [98], dị ứng thuốc là thuật ngữ thông thường được dùng để miêu tả những biến cố không mong muốn khi một cá thể dùng thuốc để phòng bệnh, điều trị hay chẩn đoán một bệnh nào đó. Trong những năm gần đây, thị trường thuốc tân dược ngày càng phát triển đa dạng và phong phú với nhiều chủng loại và nhiều biệt dược khác nhau. Mặt khác số lượng người sử dụng thuốc, danh mục các thuốc gây dị ứng và tình trạng lạm dụng thuốc càng ngày càng nhiều, thêm vào đó việc quản lý lưu thông, phân phối thuốc tân dược chưa thật chặt chẽ... khiến cho số các trường hợp bệnh nhân bị các tai biến do thuốc ngày càng gia tăng, trong đó có dị ứng thuốc. Những năm trước đây, dị ứng thuốc chiếm tỷ lệ trung bình từ 2,5 - 3% dân số, đến nay tỷ lệ này tăng lên 7- 8% và vẫn có xu hướng gia tăng [4], [75], [139]. Những phản ứng có hại do thuốc (adverse drug reactions) nói chung và dị ứng thuốc (drug allergy) nói riêng đã được nhiều tác giả trong nước và thế giới nghiên cứu, đó là: Nguyễn Năng An [4], Lê Văn Khang [21], Nguyễn Văn Đoàn [12]… hoặc: Arvidson J.A [40], Park M.A [104], Rodriguez Velasco J.G, Torres Valdoss J.E [115] và Picher W.J [149]…Các nghiên cứu đề cập đến nhiều khía cạnh khác nhau và đều cho thấy tính đa dạng, phức tạp của dị ứng thuốc. Demoly P và Marca. A Riedl đã chỉ ra rằng những phản ứng có hại do thuốc nói chung và dị ứng thuốc nói riêng thực sự đang còn là một gánh nặng, là một thách thức với nền y học của chúng ta [61], [94]. Các yếu tố phức tạp của dị ứng thuốc bao gồm vô số triệu chứng lâm sàng, căn sinh bệnh học khác nhau và cơ chế phức tạp của nó, còn rất nhiều vấn đề mà chúng ta hiểu về nó còn nghèo nàn [119]. Thêm vào đó là sự thiếu đồng bộ của các labo xét nghiệm, làm cho việc chẩn đoán dị ứng thuốc phụ thuộc nhiều vào khai thác tiền sử và các phát hiện lâm sàng. Xác định một số yếu tố có liên quan, phát hiện sớm các dấu hiệu lâm sàng cũng như tổn thương ngoài da đặc trưng và các tổn thương thường gặp của một số thể lâm sàng nặng trong dị ứng thuốc để xử trí kịp thời là hết sức quan trọng, nhằm hạn chế các biến chứng nguy hiểm cho bệnh nhân. Việc đánh giá giá trị của từng phản ứng hoặc phức bộ phản ứng phát hiện thuốc gây dị ứng không những giúp cho điều trị, tiên lượng mà còn có ý nghĩa dự phòng dị ứng cho bệnh nhân trong những lần điều trị tiếp theo [59], [99], [114]. Ngày nay, dị ứng thuốc vẫn còn là một vấn đề vô cùng phức tạp và phong phú. Đề tài nghiên cứu nhằm 3 mục tiêu sau: 1. Khảo sát tình hình bệnh nhân và một số yếu tố liên quan trong dị ứng thuốc. 2. Xác định các đặc điểm lâm sàng và mô bệnh học da trên bệnh nhân dị ứng thuốc điều trị tại khoa Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng (Bệnh viện Bạch Mai) và Viện Da liễu Quốc gia. 3. Đánh giá giá trị một số xét nghiệm trong phát hiện thuốc gây dị ứng và sự thay đổi một số thành phần sinh hoá, huyết học trước, sau điều trị bệnh nhân dị ứng thuốc.

Trường đại học y hμ nội

Trường đại học y hμ nội

luận án tiến sỹ y học

Hướng dẫn khoa học: 1 PGS.TS Phạm Văn Hiển

2 PGS.TS Nguyễn Thị Vân

Hμ Nội- 2010

ADN Acid Desoxyribonucleic Axit nhân

ADRs Adverse Drug Reactions Các phản ứng có hại do thuốc ALT Alanine transaminaze Enzym vận chuyển alanine của gan.ARNm Acid Ribonucleic message Axit ribonucleic thông tin

AST Aspartat transaminaze Enzym vận chuyển aspartat của gan

Phản ứng miễn dịch liên kết men

Fc Fragment cristalisable Cầu nối Fc

LC Langerhans cell Tế bào Langerhans

LST Lymphocyte Stimulation Test Phản ứng kích thích tế bào lympho MHC Major histocompatabitility

complex

Phức hợp khoang mô chủ yếu

PBS Phosphate Buffered Saline Tên 1 loại dung dịch đệm

PHA Phytohemagglutinin Tên chất kích thích không đặc

hiệu tế bào lympho

T.E.N Toxic Epidermal Necrolysis Hoại tử th−ợng bì nhiễm độc

(hay hội chứng Lyell)

Th2 T helper-2 Tế bào T2 giúp đỡ

TNF-α Tumor Necrosis Factor- α Yếu tố α gây hoại tử khối u

3.1 Phân bố bệnh nhân theo giới tính 52

3.2 Phân bố bệnh nhân theo độ tuổi 52

3.3 Phân bố bệnh nhân theo nghề nghiệp 53

3.4 Phân bố bệnh nhân theo lý do dùng thuốc 53

3.5 Phân bố bệnh nhân theo đường dùng thuốc 54

3.6 Phân bố bệnh nhân theo số loại thuốc sử dụng trước khi dị ứng 55

3.7 Phân bố bệnh nhân theo các nhóm thuốc gây dị ứng 56

3.8 Phân bố bệnh nhân theo họ kháng sinh gây dị ứng 56

3.9 Phân bố bệnh nhân theo biệt dược kháng sinh họ β-lactam gây dị ứng 57

3.10 Phân bố bệnh nhân theo tiền sử dị ứng của cá nhân và gia đình 57

3.11 Phân bố bệnh nhân theo thời gian xuất hiện triệu chứng đầu tiên 58

3.12 Phân bố bệnh nhân theo triệu chứng lâm sàng đầu tiên 59

3.13 Phân bố bệnh nhân theo thể lâm sàng của dị ứng thuốc 60

3.14 Biểu hiện lâm sàng thường gặp của các nhóm thuốc gây dị ứng 60

3.15 Biểu hiện lâm sàng của dị ứng nhóm thuốc điều trị lao, điều trị tâm thần và kháng sinh họ β-lactam 61

3.16 Các tổn thương thường gặp trong một số thể lâm sàng nặng 61

3.17 Mô bệnh học nhóm bệnh nhân tổn thương da không có bọng nước 62

3.18 Mô bệnh học nhóm bệnh nhân tổn thương da có bọng nước 63

3.19 Kết quả PPM trên tổng số bệnh nhân xét nghiệm 64

3.20 Độ nhạy và độ đặc hiệu của PPM 65

3.21 Kết quả LST giữa loại hình dị ứng nhanh và chậm 66

3.22 Phân bố bệnh nhân theo số loại thuốc có PPM dương tính 67

3.23 Kết quả PPM với từng nhóm thuốc gây dị ứng 67

3.24 Mức độ dương tính của PPM với từng nhóm thuốc 68

3.25 Kết quả phản ứng TBC trên tổng số bệnh nhân xét nghiệm 68

3.26 Độ nhạy và độ đặc hiệu của TBC 69

3.27 Phân bố bệnh nhân theo số loại thuốc có phản ứng TBC dương tính 70

3.28 Kết quả phản ứng TBC với từng nhóm thuốc 70

3.31 Độ nhạy và độ đặc hiệu của phản ứng Boyden 72

3.32 Kết quả phản ứng Boyden của loại hình dị ứng nhanh và chậm 73

3.33 Phân bố bệnh nhân theo số loại thuốc có phản ứng Boyden dương tính 74

3.34 Kết quả phản ứng Boyden với từng nhóm thuốc 74

3.35 Kết quả LSTcủa loại hình dị ứng nhanh và chậm 77

3.36 Mối liên quan giữa LST và loại hình dị ứng chậm 77

3.37 Kết quả PPM và TBC 78

3.38 Kết quả phản ứng Boyden và phản ứng KTTT 78

3.39 So sánh độ nhạy, độ đặc hiệu của TBC, Boyden và PPM 79

3.40 Kết quả PPM, Boyden và LST trên cùng nhóm bệnh nhân 79

3.41 Phối hợp giữa LST và Boyden trên cùng nhóm bệnh nhân 80

3.42 Phối hợp giữa PPM và Boyden trên cùng nhóm bệnh nhân 81

3.43 Phối hợp giữa PPM, Boyden và LST trên cùng nhóm bệnh nhân 81

3.44 Hàm lượng IgE toàn phần trung bình trong huyết thanh bệnh nhân 82

3.45 So sánh hàm lượng IgE toàn phần trung bình trong huyết thanh bệnh nhân dị ứng nhanh và chậm. 82

3.46 Tương quan giữa mức độ dương tính của PPM và hàm lượng IgE trong dị ứng nhanh. 83

3.47 Hàm lượng IgE của bệnh nhân trước và sau điều trị. 84

3.48 Phân bố bệnh nhân theo sự thay đổi một số thành phần tế bào máu ngoại vi. 84

3.49 Phân bố bệnh nhân có rối loạn một số thành phần nước tiểu trước và sau điều trị. 85

3.50 Phân bố bệnh nhân có rối loạn một số thành phần sinh hoá máu trước và sau điều trị. 85

3.51 Nồng độ men gan trung bình của bệnh nhân thay đổi trước và sau điều trị. 86

Số Tên biểu đồ và đồ thị Trang

3.1 Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng thuốc theo người đưa ra chỉ định. 54

3.2 Tỷ lệ bệnh nhân dùng 1 và từ trên 2 loại thuốc trước khi bị dị ứng. 55

3.3 Tỷ lệ cá nhân và gia đình có tiền sử bị các bệnh dị ứng. 58

3.4 Tỷ lệ bệnh nhân xuất hiện triệu chứng đầu tiên trước và sau 6 giờ 59

3.5 Tỷ lệ PPM dương tính trên tổng số mẫu thuốc thử. 66

3.6 Tỷ lệ TBC dương tính trên tổng số mẫu thuốc thử. 69

3.7 Tỷ lệ phản ứng Boyden dương tính trên tổng số mẫu thuốc thử. 73

3.8 Tỷ lệ KTTT dương tính trên tổng số bệnh nhân xét nghiệm. 75

3.9 Tỷ lệ LST dương tính trên tổng số bệnh nhân xét nghiệm. 76

3.10 Tỷ lệ phản ứng Boyden, PPM và LST dương tính trên bệnh nhân dị ứng chậm. 80

3.11 Đồ thị mối tương quan giữa mức độ dương tính của PPM và hàm lượng IgE 84

Số Tên sơ đồ Trang

1.1 Chuyển hoá của sulfamethoxazole thành dị nguyên. 7

1.2 Cơ chế dị ứng thuốc loại hình I. 9

1.3 Cơ chế dị ứng thuốc loại hình II. 10

1.4 Cơ chế dị ứng thuốc loại hình III. 11

1.5 Cơ chế dị ứng thuốc loại hình IV. 12

1.6 Cơ chế viêm da tiếp xúc dị ứng của quá mẫn thuốc loại hình chậm 12

1.7 Sơ đồ nghiên cứu. 38

Danh Mục các ảnh

Số Tên ảnh Trang

1 Mô bệnh học của dị ứng thuốc nhóm tổn thương da không có bọng nước. 62

2 Mô bệnh học của dị ứng thuốc nhóm tổn thương da có bọng nước. 63

3 Hình ảnh kết quả phản ứng phân huỷ tế bào mast. 65

4 Hình ảnh kết quả phản ứng ngưng kết hồng cầu thụ động. 72

5 Hình ảnh kết quả phản ứng khuyếch tán trên thạch. 75

6 Hình ảnh kết quả phản ứng kích thích chuyển dạng tế bào lympho. 76

Đặt vấn đề 1

Chương 1 Tổng quan

1.1 Phân loại bệnh do thuốc 3

1.2 Cơ chế miễn dịch của dị ứng thuốc 4

1.2.1 Phân loại phản ứng miễn dịch-quá mẫn. 4

1.2.2 Cơ chế miễn dịch của dị ứng thuốc. 5

1.3 Biểu hiện lâm sàng của phản ứng thuốc 13

1.3.1 Những phản ứng dị ứng thuốc có biểu hiện ngoài da. 13

1.3.2 Một số biểu hiện toàn thân của phản ứng thuốc. 17

1.3.3 Một số biểu hiện lâm sàng có hại khác do thuốc. 19

1.4 Nghiên cứu về dị ứng thuốc và một số yếu tố có liên quan 21

1.4.1 Nghiên cứu về lâm sàng. 21

1.4.2 Nghiên cứu về các xét nghiệm phát hiện thuốc gây dị ứng. 26

1.4.3 Nghiên cứu về một số chỉ số huyết học và sinh hoá 28

1.4.4 Nghiên cứu về mô bệnh học trong dị ứng thuốc 29

Chương 2 Đối tượng vμ phương pháp nghiên cứu

2.1 Đối tượng, thời gian và địa điểm nghiên cứu 35

2.2 Phương pháp nghiên cứu 36

2.3 Vật liệu và phương tiện nghiên cứu 36

2.4 Các chỉ tiêu nghiên cứu 36

2.4.1 Nhóm bệnh nhân 36

2.4.1.1 Tình hình dị ứng thuốc và một số yếu tố có liên quan 36

2.4.1.2 Đặc điểm lâm sàng và mô bệnh học. 37

2.4.1.3 Cận lâm sàng 37

2.4.2 Nhóm đối chứng 37

2.5 Phương pháp thu thập số liệu. 39

2.5.1 Thu thập thông tin liên quan. 39

2.5.2 Khám lâm sàng. 39

2.5.3 Các kỹ thuật xét nghiệm và đánh giá kết quả. 39

2.6 Phương pháp xử lý số liệu 49

2.7 Đạo đức trong nghiên cứu 50

3.2 Biểu hiện lâm sàng và mô bệnh học. 52

3.2.1 Biểu hiện lâm sàng. 58

3.2.2 Biểu hiện mô bệnh học. 62

3.3 Kết quả một số xét nghiệm phát hiện thuốc gây dị ứng và sự thay đổi một số thành phần sinh hoá, huyết học trước, sau điều trị bệnh nhân dị ứng thuốc. 64

3.3.1 Một số xét nghiệm phát hiện thuốc gây dị ứng. 64

3.3.1.1 Phản ứng phân huỷ tế bào mast. 64

3.3.1.2 Phản ứng tiêu bạch cầu đặc hiệu. 68

3.3.1.3 Phản ứng Boyden và phản ứng khuyếch tán trên thạch. 71

3.3.1.4 Phản ứng kích thích chuyển dạng tế bào lympho. 76

3.3.2 Định lượng hàm lượng IgE. 82

3.3.3 Một số kết quả xét nghiệm huyết học và sinh hoá. 84

Chương 4 Bμn luận 4.1 Tình hình dị ứng thuốc và một số yếu tố liên quan 87

4.1.1 Về giới và tuổi của bệnh nhân. 87

4.1.2 Về nghề nghiệp. 89

4.1.3 Lý do sử dụng thuốc, người chỉ định và đường sử dụng thuốc. 89

4.1.4 Số lượng thuốc một bệnh nhân đã sử dụng, các nhóm thuốc và số lượng thuốc gây dị ứng trên 1 bệnh nhân. 91

4.1.5 Tiền sử của cá nhân và gia đình bệnh nhân về các bệnh dị ứng .94

4.2 Biểu hiện lâm sàng và mô bệnh học. 95

4.2.1 Biểu hiện lâm sàng. 95

4.2.2 Mô bệnh học. 100

4.3 Kết quả một số xét nghiệm phát hiện thuốc gây dị ứng và sự thay đổi một số thành phần sinh hóa, huyết học trước, sau điều trị bệnh nhân dị ứng thuốc. 105

4.3.1 Kết quả một số xét nghiệm phát hiện thuốc gây dị ứng. 105

4.3.1.1 Phản ứng phân huỷ tế bào mast 106

4.3.1.2 Phản ứng tiêu bạch cầu đặc hiệu. 107

4.3.1.4 Phản ứng kích thích chuyển dạng tế bào lympho. 110

4.3.2 Sự thay đổi một số chỉ số xét nghiệm trước, sau điều trị. 117

4.3.2.1 Thay đổi hàm lượng IgE toàn phần trong huyết thanh 117

4.3.2.2 Sự thay đổi một số thành phần huyết học và sinh hoá. 120

Kết luận. 124

Khuyến nghị. 126

Những công trình đ∙ công bố liên quan đến luận án

Tμi liệu tham khảo

Phụ lục

Phụ lục 1 Mẫu bệnh án nghiên cứu bệnh nhân dị ứng thuốc

Phụ lục 2 Mẫu 25B của WHO về phỏng vấn bệnh nhân dị ứng thuốc

Phụ lục 3 Danh sách bệnh nhân nghiên cứu

Phụ lục 4 Danh mục thuốc có kết quả các phản ứng dương tính

Phụ lục 5 Danh sách các loại thuốc đã gây dị ứng trên 45 bệnh nhân được

xét nghiệm mễn dịch

Phụ lục 6 Một số hình ảnh bệnh nhân dị ứng thuốc

Đặt vấn đề

Từ nhiều thập kỷ qua, các tai biến do thuốc nói chung và dị ứng thuốc nói riêng vẫn là mối quan tâm của nền y học trong nước và y học thế giới Ngày nay, với sự phát triển không ngừng của nhiều ngành công nghiệp, thuốc tân dược và các biệt dược của chúng cũng xuất hiện ngày càng nhiều, nhờ đó

mà nhiều căn bệnh đã được phòng và điều trị có hiệu quả, góp phần nâng cao chất lượng sống và sức khoẻ của nhân loại Tuy nhiên, khi sử dụng thuốc để phòng hoặc điều trị bệnh cũng có thể gây ra những phản ứng có hại cho con người, trong đó có dị ứng thuốc

Dị ứng thuốc là những phản ứng, những hội chứng hoặc những bệnh xuất hiện trong hoặc sau khi dùng thuốc Các biểu hiện lâm sàng của dị ứng thuốc gây ra rất đa dạng và phong phú: có khi chỉ biểu hiện tổn thương ngoài da

đơn thuần, có khi tổn thương phối hợp ngoài da, niêm mạc và phủ tạng thậm chí có thể gây tử vong cho bệnh nhân Đây là mối đe dọa đối với bệnh nhân và cũng là gánh nặng, là mối lo lắng đối với thầy thuốc [3], [41], [61]

Theo Marca A, Riedl Adrian.M [96] và Nagao-Dias, Barros-Nunes [98], dị ứng thuốc là thuật ngữ thông thường được dùng để miêu tả những biến cố không mong muốn khi một cá thể dùng thuốc để phòng bệnh, điều trị hay chẩn đoán một bệnh nào đó

Trong những năm gần đây, thị trường thuốc tân dược ngày càng phát triển đa dạng và phong phú với nhiều chủng loại và nhiều biệt dược khác nhau Mặt khác số lượng người sử dụng thuốc, danh mục các thuốc gây dị ứng

và tình trạng lạm dụng thuốc càng ngày càng nhiều, thêm vào đó việc quản lý lưu thông, phân phối thuốc tân dược chưa thật chặt chẽ khiến cho số các trường hợp bệnh nhân bị các tai biến do thuốc ngày càng gia tăng, trong đó có

dị ứng thuốc Những năm trước đây, dị ứng thuốc chiếm tỷ lệ trung bình từ 2,5

- 3% dân số, đến nay tỷ lệ này tăng lên 7- 8% và vẫn có xu hướng gia tăng [4], [75], [139]

Những phản ứng có hại do thuốc (adverse drug reactions) nói chung và dị ứng thuốc (drug allergy) nói riêng đã được nhiều tác giả trong nước và thế giới nghiên cứu, đó là: Nguyễn Năng An [4], Lê Văn Khang [21], Nguyễn Văn Đoàn [12]… hoặc: Arvidson J.A [40], Park M.A [104], Rodriguez Velasco J.G, Torres Valdoss J.E [115] và Picher W.J [149]…Các nghiên cứu đề cập đến nhiều khía cạnh khác nhau và đều cho thấy tính đa dạng, phức tạp của dị ứng thuốc Demoly

P và Marca A Riedl đã chỉ ra rằng những phản ứng có hại do thuốc nói chung và

dị ứng thuốc nói riêng thực sự đang còn là một gánh nặng, là một thách thức với nền y học của chúng ta [61], [94] Các yếu tố phức tạp của dị ứng thuốc bao gồm vô số triệu chứng lâm sàng, căn sinh bệnh học khác nhau và cơ chế phức tạp của

nó, còn rất nhiều vấn đề mà chúng ta hiểu về nó còn nghèo nàn [119] Thêm vào

đó là sự thiếu đồng bộ của các labo xét nghiệm, làm cho việc chẩn đoán dị ứng thuốc phụ thuộc nhiều vào khai thác tiền sử và các phát hiện lâm sàng Xác định một số yếu tố có liên quan, phát hiện sớm các dấu hiệu lâm sàng cũng như tổn thương ngoài da đặc trưng và các tổn thương thường gặp của một số thể lâm sàng nặng trong dị ứng thuốc để xử trí kịp thời là hết sức quan trọng, nhằm hạn chế các biến chứng nguy hiểm cho bệnh nhân Việc đánh giá giá trị của từng phản ứng hoặc phức bộ phản ứng phát hiện thuốc gây dị ứng không những giúp cho điều trị, tiên lượng mà còn có ý nghĩa dự phòng dị ứng cho bệnh nhân trong những lần điều trị tiếp theo [59], [99], [114] Ngày nay, dị ứng thuốc vẫn còn là một vấn đề vô cùng phức tạp và phong phú Đề tài nghiên cứu nhằm 3 mục tiêu sau:

1 Khảo sát tình hình bệnh nhân và một số yếu tố liên quan trong dị ứng thuốc

2 Xác định các đặc điểm lâm sàng và mô bệnh học da trên bệnh nhân dị ứng thuốc điều trị tại khoa Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng (Bệnh viện Bạch Mai) và Viện Da liễu Quốc gia

3 Đánh giá giá trị một số xét nghiệm trong phát hiện thuốc gây dị ứng và sự thay đổi một số thành phần sinh hoá, huyết học trước, sau điều trị bệnh nhân dị ứng thuốc

Chương 1 Tổng quan

1.1 Phân loại bệnh do thuốc

Bệnh do thuốc và các hội chứng dị ứng do thuốc rất đa dạng và phong phú bao gồm nhiều thể loại khác nhau, do đó việc phát hiện sớm và đề phòng những tai biến do thuốc, đặc biệt là các thuốc kháng sinh hiện nay vẫn là vấn

đề còn có nhiều quan điểm khác nhau của các tác giả ở nhiều quốc gia trên thế giới Theo các tác giả, bệnh do thuốc được chia thành 6 nhóm chính với các căn nguyên khác nhau như sau [55]:

- Quá liều (overdosage): Phản ứng xẩy ra do sử dụng quá liều thuốc theo quy định hoặc do sự giảm bài tiết, chậm đào thải của cơ thể, gây ngộ độc cấp hoặc mạn tính

- Tình trạng không dung nạp với thuốc (intolerance): Là trạng thái nhiễm

độc cho dù chỉ sử dụng thuốc ở liều thấp, bệnh có tính chất cá thể (ví dụ: một liều rất nhỏ chlopromazine có thể gây hạ huyết áp)

- Tình trạng đặc ứng (idiosyncrasy): Là trạng thái mà trong đó phản ứng bất lợi do thiếu hụt men chuyển hoá hoặc liên quan đến sự thiếu hụt men trong một số cá thể nhưng không biểu hiện trên lâm sàng, cho đến khi dùng một loại thuốc nào đó mới bột phát ra (ví dụ: thiếu máu tán huyết do dùng penicillin và sulfonamid ở những người đã có sẵn thiếu hụt men glucose-6-phosphat dehydrogenase ở màng hồng cầu)

- Tác dụng phụ (side effect): Những tác dụng dược lý ngoài mong đợi, khác với tác dụng chính của thuốc điều trị, không có tác dụng chữa bệnh nhưng không thể tránh khỏi như buồn nôn, đau đầu Những tác dụng này sẽ mất đi sau khi dừng thuốc hoặc sẽ giảm khi hạ liều điều trị

- Tác dụng thứ phát (secondary effect): Xảy ra sau khi dùng thuốc liều cao kéo dài với biểu hiện giống nhau trên tất cả những người dùng cùng 1 loại thuốc, không có tác dụng điều trị bệnh

- Phản ứng dị ứng (allergic reaction): Là tai biến do dùng thuốc có sự tham gia của hệ thống miễn dịch dịch thể hoặc miễn dịch trung gian tế bào

1.2 Cơ chế miễn dịch của dị ứng thuốc

1.2.1 Phân loại phản ứng miễn dịch - quá mẫn

Miễn dịch (immunity) là khả năng của cơ thể nhận ra và loại bỏ các vật thể lạ nhằm bảo vệ cơ thể sống

Quá mẫn (hypersensitivity) hay dị ứng (allergy) là tình trạng phản ứng quá mức với một kháng nguyên đã gây mẫn cảm, biểu lộ tình trạng viêm với những phương thức thay đổi theo phản ứng tính của từng cá thể, theo loại tế bào tham gia phản ứng Theo Gell và Coombs [73] phản ứng quá mẫn được chia thành 4 type như sau:

- Type I (Phản ứng dị ứng loại hình I hay còn gọi là phản ứng tức thì, choáng phản vệ): Kháng thể tham gia phản ứng là kháng thể dịch thể IgE

- Type II (Phản ứng loại hình II hay còn gọi là phản ứng độc tế bào): Kháng thể tham gia phản ứng này là kháng thể dịch thể IgG và IgM

- Type III (Phản ứng loại hình III hay phản ứng Arthus): Đây là phản ứng phức hợp miễn dịch, kháng thể tham gia phản ứng là IgA, IgG và IgM

- Type IV (Phản ứng loại hình IV, phản ứng quá mẫn chậm hay phản ứng mẫn cảm trì hoãn): Trong phản ứng này không liên quan đến kháng thể lưu hành mà liên quan đến các tế bào lympho T đã mẫn cảm, những tế bào lympho này giữ vai trò như một kháng thể

Trên cơ sở phân loại của Gell và Coombs, nhiều tác giả như Ado A.D [1], Schnyder B, Picher W.J [124], Bousquet J [142]… đã thống nhất phân loại phản ứng quá mẫn thành 4 type, có thể tóm tắt như sau:

Bảng phân loại quá mẫn Phân loại

Đặc điểm

Type I

(anaphylactic)

Type II (Cytotoxic)

Type III

(Immune complex)

Type IV

(Delayed type)

Kháng thể IgE IgG, IgM IgA, IgG, IgM Lympho T

Kháng nguyên Ngoại sinh Gắn trên bề

mặt tế bào Hoà tan

Mô và cơ quan

BC đa nhân trung tính

BC mono

và lympho bào

Dẫn truyền với Huyết thanh Huyết thanh Huyết thanh Tế bào

* Trong cách xếp loại trên, thì cả 3 type I, II và III đều do đáp ứng miễn

dịch dịch thể và có truyền thụ động bằng huyết thanh Chỉ có type IV là do

đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào và chỉ truyền thụ động đ−ợc bằng tế

bào lympho T đã mẫn cảm (còn gọi là miễn dịch vay m−ợn) [5], [78], [116]

1.2.2 Cơ chế miễn dịch của dị ứng thuốc

Với tính đa dạng của dị ứng thuốc nh− tính kháng nguyên không đồng

đều giữa các loại thuốc, tính đa giá, tính mẫn cảm chéo đã tạo ra cơ chế của

dị ứng thuốc vô cùng phức tạp và phong phú Nhờ những công trình nghiên cứu của Landsteiner, chúng ta đã biết đ−ợc các hoá chất, các bán kháng nguyên (hapten) có những nhóm đặc hiệu kết hợp đ−ợc với protein của cơ thể

để trở thành kháng nguyên hoàn chỉnh có khả năng kích thích cơ thể sinh ra kháng thể dị ứng

Những nhóm đặc hiệu kết hợp với hoá chất, protein của cơ thể

Những hoá chất có nhóm đặc hiệu

gắn đ−ợc vμo protein của cơ thể

Protein của cơ thể có nhóm đặc hiệu kết hợp với hoá chất

Các loại thuốc hầu hết là những bán kháng nguyên có nhóm đặc hiệu

nh−: - NH2 - NO – N = H-; - CONH2; - OH; - NHOH; - COOH, khi vào cơ thể có

khả năng gắn với các nhóm: - COOH;- SH; - NH2; - NHCNH2; - NH của

protein trong cơ thể để tạo thành kháng nguyên hoàn chỉnh

Ví dụ: Bản thân các thuốc sulfamethoxazole chỉ là những bán kháng

nguyên, khi lọt vào cơ thể chúng cho những chất chuyển hoá trung gian với

những nhóm đặc hiệu có thể kết hợp với protein của cơ thể để trở thành

kháng nguyên hoàn chỉnh, các kháng nguyên này sẽ kích thích cơ thể sinh

ra kháng thể dị ứng gây nên tình trạng quá mẫn (sơ đồ trang sau)

Sơ đồ 1.1 Chuyển hoá của sulfamethoxazole trong cơ thể để trở thành

1.2.2.1 Cơ chế dị ứng thuốc loại hình I (phản ứng tức thì)

Các thuốc khi vào cơ thể (hầu hết là bán kháng nguyên) tạo thành các sản phẩm trung gian, nhóm sản phẩm trung gian này có nhóm đặc hiệu (nhóm kết hợp), kết hợp với protein của cơ thể để trở thành một kháng nguyên hoàn

chỉnh Những kháng nguyên này bị đại thực bào phát hiện, “xử lý” và chuyển

những đặc điểm kháng nguyên đến các tế bào có thẩm quyền miễn dịch là tế bào lympho T giúp đỡ (Th: T helper), các tế bào Th được kích thích tiết ra các cytokine như IL-4, IL-13 tác động lên tế bào lympho B Dưới tác động của các cytokines, tế bào lympho B nhanh chóng tăng sinh và biệt hoá thành các tương bào là nơi sản sinh ra globulin miễn dịch như: IgE, IgG, IgM, IgA, IgD,

đáp ứng đặc hiệu với kháng nguyên

Cơ thể hình thành kháng thể dị ứng (chủ yếu là IgE và một phần nhỏ IgG) lưu hành trong huyết thanh bệnh nhân Các kháng thể miễn dịch IgE

sẽ gắn lên các tế bào đích (mastocyte, basophile) bằng thụ cảm thể Fc và mẫn cảm tế bào này Khi thuốc vào cơ thể lần 2 gặp các tế bào mast đã mẫn cảm sẽ kết hợp với các IgE gắn sẵn trên bề mặt tế bào mast, đồng thời việc hình thành kênh ion canxi (Ca2+) từ bên ngoài vào, làm cho các tế bào này thoát bọng (thoát hạt), dẫn tới việc giải phóng ra các hạt chứa histamin và chất hoá học trung gian tiên phát như: serotonine, protease và sinh ra các chất hoá học trung gian thứ phát như: leukotrienes, prostaglandines Các chất hoá học trung gian này sẽ tác động lên cơ quan đích gây nên các bệnh cảnh lâm sàng của dị ứng tức thì: shock phản vệ, mày đay cấp, phù Quincke…(theo sơ đồ trang sau)

Sơ đồ 1 2 Cơ chế dị ứng thuốc loại hình I [35], [85]

1.2.2.2 Cơ chế dị ứng thuốc loại hình II (Phản ứng do kháng thể độc tế bào)

Hầu hết các loại thuốc đều là hapten (kháng nguyên chưa hoàn chỉnh), khi vào cơ thể chúng sẽ gắn vào các nhóm quyết định kháng nguyên của cơ thể có trên bề mặt tế bào máu (HC, BC và tiểu cầu) để trở thành dị nguyên hoàn chỉnh (kháng nguyên) Kháng nguyên này kích thích cơ thể tạo ra kháng thể dị ứng chủ yếu là IgG và IgM, kháng thể dị ứng kết hợp với kháng nguyên

và hoạt hoá bổ thể, tác động lên các tế bào đích gây nhiễm độc tế bào, phá huỷ

tế bào máu gây ra những biểu hiện lâm sàng như thiếu máu huyết tán, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu Cơ chế của loại hình này diễn ra trên cơ sở kết hợp dị nguyên (thuốc) với kháng thể dị ứng có sự tham gia của bổ thể, có thể tóm tắt như sau:

Kháng nguyên

Kháng nguyên

Kháng

chất hoá học trung gian

Những ảnh hưởng của lâm sμng vμ dược lý

Hoạt hoá tế bμo Mast Sản sinh

IgE Trình diện

GM - CSF, TNF α

IL - 8, TL - 9 Hoạt hoá

các tế bμo viêm

Sơ đồ 1.3 Cơ chế dị ứng thuốc loại hình II [35], [85]

1.2.2.3 Cơ chế dị ứng thuốc loại hình III (Phản ứng do phức hợp miễn dịch)

Các dị nguyên gồm kháng sinh và một số loại thuốc khác khi xâm nhập vào cơ thể thuộc khu vực thừa dị nguyên, kích thích cơ thể hình thành kháng thể dị ứng ở trong các huyết quản, kháng thể dị ứng gồm IgA, IgM, IgG Các kháng nguyên hòa tan kết hợp với kháng thể dị ứng trong huyết quản tạo ra phức hợp miễn dịch Phức hợp miễn dịch hoạt hóa bổ thể gây kết tụ tiểu cầu

và giải phóng hạt tế bào mast, sự kết tụ tiểu cầu gây nên các cục máu đông ở mao mạch Phức hợp miễn dịch tiếp tục hoạt hóa bổ thể, hấp dẫn BC trung tính gây hoại tử tổ chức vùng lắng đọng phức hợp miễn dịch Kết quả dẫn đến các hội chứng bệnh dị ứng như bệnh huyết thanh, sốt do thuốc, lupus ban đỏ

hệ thống, viêm đa khớp dạng thấp tiến triển, viêm cầu thận, viêm mao mạch

do thuốc…(sơ đồ tóm tắt trang sau)

Đại thực bào

Sản xuất Axit Arachidonic

Phức hợp Oxidase

Tế bào đích

Lưu hμnh bổ thể

Bó ab hoạt hoá

lưu hμnh

bổ thể

Các bó ab kháng nguyên bề mặt

Thụ thể F c

Thụ thể C3 Thụ thể liên kết

ngang

Sơ đồ 1.4 Cơ chế dị ứng thuốc loại III [35], [85]

1.2.2.4 Cơ chế dị ứng thuốc loại hình IV (Phản ứng quá mẫn chậm)

Khi thuốc vào cơ thể lần đầu gặp đại thực bào “xử lý” Đại thực bào tiết ra

IL-1 và theo hệ ARNm truyền đạt những nhóm quyết định kháng nguyên của loại thuốc gây dị ứng tới những tế bào có thẩm quyền miễn dịch, đó là các tế bào lympho T tạo nên những tế bào lympho T mẫn cảm, chúng mang chức năng kháng thể dị ứng Thuốc tiếp xúc với các lympho bào, các lympho bào này sẽ trở thành các tế bào mang ký ức kháng nguyên (tế bào nhớ) Khi thuốc vào cơ thể lần 2, các tế bào lympho T mẫn cảm kết hợp với thuốc tạo nên phức hợp miễn dịch Do ảnh hưởng của yếu tố hoạt hoá, các đại thực bào tiếp cận và thực bào phức hợp miễn dịch, đồng thời các tế bào lympho mang ký ức kháng nguyên sẽ chuyển thành các tế bào lympho non Hậu quả của 2 hiện tượng này là giải phóng ra một loạt các cytokine và lymphokine trong đó có yếu tố gây viêm, gây

ra các hội chứng của loại hình dị ứng muộn như: VDTXDƯ, ĐDTT, SJS, TEN

Sơ đồ 1.5 Cơ chế dị ứng thuốc loại hình IV [35], [85]

* Cơ chế dị ứng thuốc loại bình chậm do thuốc bôi gây ra các tổn thương tại

chỗ trên da (đặc trưng là viêm da tiếp xúc dị ứng) được tóm tắt qua sơ đồ sau:

Sơ đồ 1 6 Cơ chế VDTXDƯ của quá mẫn thuốc loại hình chậm [121]

Mạch máu

Di tản

Bạch mạch Hạch Lympho

Chú thích

Tế bμo T

Tế bμo T - nhớ Kháng nguyên (thuốc)

Tế bμo Langerhans Cytokines

Như vậy, các tai biến do thuốc nói chung và dị ứng thuốc nói riêng có thể chia thành 3 giai đoạn như sau:

- Giai đoạn 1 (giai đoạn mẫn cảm): Bắt đầu từ lúc dị nguyên lọt vào cơ thể, cho đến khi hình thành kháng thể dị ứng

- Giai đoạn 2 (giai đoạn sinh hoá): Bệnh xuất hiện khi dị nguyên lọt vào cơ thể lần thứ 2, kết hợp với kháng thể dị ứng (có thể có sự tham gia của bổ thể hoặc không), các tế bào mast thoát bọng, BC ái kiềm bị phá vỡ giải phóng ra các chất hoá học trung gian như histamin, serotonin

- Giai đoạn 3 (giai đoạn sinh lý bệnh): Các hoạt chất trung gian sau khi

được giải phóng sẽ tác động đến các hệ cơ quan, gây rối loạn chức năng hoặc tổn thương tổ chức, gây nên những biểu hiện bệnh lý trên lâm sàng

1.3 Biểu hiện lâm sàng của dị ứng thuốc

Biểu hiện lâm sàng của dị ứng thuốc rất đa dạng và phong phú, một triệu chứng lâm sàng có thể được gây ra bởi nhiều loại thuốc, ngược lại một loại thuốc cũng có thể gây nên nhiều bệnh cảnh lâm sàng khác nhau

1.3.1 Những phản ứng dị ứng thuốc có biểu hiện ngoài da

Biểu hiện ngoài da là những triệu chứng hay gặp nhất của dị ứng thuốc, ít

có dị ứng thuốc nào mà không có tổn thương da, với những hình ảnh lâm sàng

đa dạng và phong phú khác nhau [107], [135], [136]

1.3.1.1 Loại tổn thương da không có bọng nước

- Mày đay: Là một trong những triệu chứng hay gặp nhất, nhiều khi đây

chỉ là biểu hiện nhẹ ban đầu của một số thể lâm sàng của dị ứng thuốc Các loại thuốc đều có thể gây ra tình trạng nổi mày đay nhưng hay gặp hơn cả là nhóm kháng sinh, thuốc chống viêm không steroide, huyết thanh, vaccin…Sau khi dùng thuốc vài phút, vài giờ hoặc vài ngày (tuỳ từng bệnh nhân), bệnh nhân có cảm giác nóng bừng toàn thân, ngứa râm ran một vài chỗ trên da như côn trùng đốt và tại đó xuất hiện sẩn phù màu hồng nhạt, kích thước to nhỏ không đồng đều từ vài milimet đến vài centimet, hình tròn hoặc bầu dục ít khi đơn độc mà thường thành từng đám Tổn thương xuất hiện

nhiều nơi như: tay, chân, thân mình, tại những nơi có tổ chức da dày như lòng bàn tay, lòng bàn chân, đầu…sẩn phù chắc hơn và đôi khi có cảm giác đau nhức Tổn thương xuất hiện nhanh và cũng mất đi nhanh chóng, các sẩn phù

có thể xuất hiện kế tiếp nhau trong thời gian ngắn, tổn thương cũ vừa mới hết lại xuất hiện tổn thương mới [31], [58], [77], [79]

- Phù Quincke: Biểu hiện lâm sàng của phù Quincke là từng đám da bị sưng nề, đường kính từ 2-10 cm, xuất hiện ở các vùng da trên khớp, thân mình, ở mặt, đặc biệt là mi mắt, bộ phận sinh dục làm biến dạng hình thể giải phẫu tại nơi có tổn thương Màu sắc của các vùng da sưng nề này có màu

đỏ tươi hoặc hơi hồng, có thể ngứa hoặc có cảm giác căng da

Tổn thương còn có thể xuất hiện ở môi, miệng không bao giờ có sốt, bệnh hay tái phát tại những vùng da có tổ chức lỏng lẻo của cơ thể Tổn thương xuất hiện vài phút sau dùng thuốc, có khi vài giờ hoặc vài ngày, tiến triển trong khoảng một giờ hoặc cũng có thể vài giờ hết đợt này đến đợt khác dai dẳng vài ngày đến hàng tuần Phù Quincke thường xuất hiện ở đầu, mặt, cổ nhưng cũng có thể xuất hiện ở các vị trí đặc biệt như thực quản, dạ dày, ruột gây đau bụng, buồn nôn, tiêu chảy Tổn thương có thể xuất hiện ở đường hô hấp trên như thanh quản gây vướng cổ, nghẹn, mất tiếng, khó thở, đôi khi nguy kịch cho bệnh nhân Nếu xuất hiện ở não thì gây nhức đầu, lồi mắt, liệt, động kinh, nếu tổn thương ở tử cung, bệnh nhân sẽ đau bụng vùng hạ vị, ra huyết ở âm đạo giống như người dọa xẩy thai [7], [53], [133]

- Hồng ban nút: Bệnh xuất hiện sau khi dùng thuốc 2-3 ngày, biểu hiện

lâm sàng là nút có kích thước bằng hạt ngô, hạt đỗ, hạt lạc, ranh giới tổn thương không rõ ràng Màu sắc da trên vùng tổn thương đỏ hồng hoặc hơi tím, nắn vào cảm giác cứng và bệnh nhân đau Tổn thương sắp xếp rải rác, có khi hàng chục nút nổi thành từng đợt Vị trí hay gặp ở tứ chi nhất là chi dưới, thỉnh thoảng ở mặt, thân mình… Tổn thương tiến triển từ 10-20 ngày, chuyển

từ màu đỏ sang màu tím (ban bầm dập), màu xanh rồi nhạt dần, sau đó mất đi không để lại dấu vết gì, nhưng có khi nhiều nút nổi liên tiếp nhau làm cho

bệnh tiến triển kéo dài Trước khi nổi tổn thương có thể có các dấu hiệu báo trước như sốt, đau khớp, rối loạn tiêu hoá, kèm theo tổn thương giác mạc, màng tiếp hợp Các thuốc có thể gây nên dị ứng dạng hồng ban nút là: aspyrin, sulfamide, penicillin, ampicillin [56], [113]

- Viêm da tiếp xúc dị ứng: Các thuốc có thể gây nên bệnh cảnh lâm sàng của viêm da tiếp xúc dị ứng gồm thuốc mỡ bôi da, thuốc tê, thuốc sát khuẩn, kháng sinh…Thời gian mẫn cảm tiềm tàng thường từ 5 ngày giữa lần tiếp xúc

đầu với lần tiếp xúc lần thứ 2 với dị nguyên Vùng tổn thương chính là vùng da tiếp xúc với dị nguyên với biểu hiện: ngứa, đỏ da, mụn nước, sưng nề, căng mọng hoặc cứng chắc [36], [46], [67]

- Đỏ da toàn thân: Là hội chứng gồm có viêm đỏ da toàn thân hay đỏ da rất rộng, đồng thời có bong vảy da, phù, chảy dịch, tuy nhiên triệu chứng đỏ

da là quan trọng nhất Hiện nay có rất nhiều thuốc có thể gây đỏ da toàn thân như penicillin, ampicillin, thuốc chống lao, thuốc an thần…

Bệnh cảnh lâm sàng xuất hiện sau dùng thuốc khoảng 6-7 ngày, có thể sớm hơn (2-3 ngày) hoặc muộn hơn (2-3 tuần), người bệnh sốt cao, ngứa nổi ban đỏ, lúc đầu ít về sau xuất hiện nhiều lan nhanh ra toàn thân, đồng thời bong vảy da, vảy có thể mỏng mịn hoặc bong thành từng mảng Cũng có thể xuất hiện mụn nước trên nền da đỏ, da phù nề nứt chợt, kẽ ngón tay, ngón chân có thể tổn thương chảy dịch vàng, đôi khi bội nhiễm sẽ có mủ [17], [60]

Tổn thương khởi đầu là những vết đỏ da hình tròn hoặc bầu dục, đường kính từ 1 - 2cm, ranh giới rõ màu đỏ tươi hoặc đỏ thẫm, nề cộm làm cho tổn

thương nổi cao hơn mặt da Trên vết đỏ này thường có phỏng nước hoặc bọng nước dạng pemphigus, số lượng tổn thương thường 1-3 vết, ít khi quá 10 vết

Vị trí tổn thương không đặc trưng, thay đổi tuỳ theo bệnh nhân có thể ở bất kỳ chỗ nào: mặt, tay chân, thân mình, niêm mạc miệng, sinh dục…Nếu tổn thương ở màng tiếp hợp, xung quanh các móng thì khó xác định nhưng vị trí không thay

đổi từ đợt này đến đợt khác Bệnh nhân có thể kèm theo các triệu chứng khác như nhức đầu, rối loạn tiêu hoá, hạ huyết áp, giảm BC, đôi khi có choáng và sốt nhẹ, bệnh kéo dài vài ngày nếu căn nguyên được loại trừ Sau khi bệnh đã khỏi, tổn thương từ màu đỏ chuyển thành màu thẫm (nhiễm sắc) tồn tại khá lâu Trên lâm sàng có thể gặp một số thể như : thể sẩn, thể mày đay, thể phù nề, thể mụn nước nhưng hay gặp nhất là thể phỏng nước Các thuốc có thể gây hồng ban cố

định nhiễm sắc như: tetracyclin, aspyrin, phenylbutazol, bacbituric [87], [91]

- Hồng ban đa dạng: Lâm sàng biểu hiện bằng viêm da cấp tính Bệnh xuất hiện vài ngày sau khi dùng thuốc với các tổn thương đỏ da, phù nề, sẩn phù, mụn nước, bọng nước (tổn thương chiến dưới 10% diện tích da) Các tổn thương này xuất hiện ở cùng một vị trí, trong đó nền tổn thương là một sẩn phù, trên bề mặt sẩn phù có thể là mụn nước hoặc bọng nước, các mụn nước hoặc bọng nước này sắp xếp theo hình đồng tâm (hình bia bắn hoặc hình huy hiệu) Tổn thương thường khu trú ở bàn tay, cổ tay, đầu gối một bên hoặc đối xứng 2 bên, ngoài ra còn có thể xuất hiện loét chợt ở niêm mạc miệng, niêm mạc sinh dục…Tổn thương tiến triển nhạt màu và xẹp dần bắt đầu từ trung tâm, có thể bong vảy và tồn tại vết thẫm màu khá lâu Triệu chứng toàn thân ban đầu bệnh nhân có sốt nhẹ, mệt mỏi kèm theo nhức đầu, đau khớp và đau dọc các chi Các thuốc thường gây bệnh cảnh lâm sàng của hồng ban đa dạng gồm: phenobacbital, sulfamide, thuốc chống lao, thuốc an thần… [48], [80], [143], [144]

- Hội chứng Stevens-Johnson (Hồng ban đa dạng thể nặng): Bệnh xuất hiện sau khi dùng thuốc vài giờ đến vài ngày (thậm chí 10-15 ngày) Bệnh nhân sốt cao mệt mỏi, ngứa, tổn thương là các bọng nước thường khu trú đơn thuần trên da (đây là hồng ban đa dạng thể nặng với tổn thương chiến 10-30% diện tích da)

Các hốc tự nhiên như miệng, mắt, hậu môn, sinh dục bị loét chợt Bọng nước trên da dập vỡ gây loét chợt, xuất tiết và luôn luôn có rối loạn chức năng gan, thận, toàn trạng nặng nề có thể gây tử vong Bất kỳ thuốc nào cũng có thể gây

ra hội chứng Stevens - Johnson nhưng hay gặp các thuốc chống động kinh, thuốc kháng sinh [33], [72], [127], [141]

- Hội chứng Lyell (hay hoại tử thượng bì nhiễm độc: Toxic Epidermal Necrolysis: TEN):

Đây là bệnh cảnh lâm sàng nặng nề nhất của dị ứng thuốc với tổn thương phức tạp đa dạng, tỷ lệ tử vong cao [71], [89], [148]

+ Tổn thương ngoài da: Dát đỏ hình tròn hay bầu dục giống như ban sởi (morbiliform), ban tinh hồng nhiệt (scarlatiliform) hoặc hồng ban đa dạng, hồng ban lan toả, có khi kèm theo đám xuất huyết Triệu chứng nổi bật là bọng nước bùng nhùng như bỏng lửa, các tổn thương nhanh chóng lan tỏa khắp người với màu đỏ tươi, đỏ thẫm Những đám da bị chợt, bọng nước bị xé rách tạo thành những đám bùng nhùng thấm dịch ẩm ướt, chỉ cần một va chạm nhẹ cũng làm cho da vùng tổn thương bị chợt ra (dấu hiệu Nicolsky [+]) Tổn thương chiếm gần hết diện tích bề mặt da (trên 30%), tuy nhiên vẫn còn chỗ da lành

+ Tổn thương niêm mạc: viêm loét niêm mạc miệng, niêm mạc mắt, họng hầu, thực quản, hậu môn, sinh dục

+ Tổn thương phủ tạng: viêm gan, viêm thận, viêm phổi, xuất huyết

đường tiêu hoá, BC hạ, tiểu cầu hạ Rối loạn nước và điện giải

1.3.2 Một số biểu hiện toàn thân của dị ứng thuốc

- Shock phản vệ: Là tai biến dị ứng thuốc nặng nề nhất, dễ gây tử vong Nhiều loại thuốc có thể gây ra shock phản vệ như kháng sinh, huyết thanh, vaccin, thuốc chống viêm không steroide, vitamin C Bệnh cảnh của shock phản vệ rất đa dạng từ những biểu hiện nhẹ ban đầu đáng chú ý như: bồn chồn, hoảng hốt, khó thở, vã mồ hôi, đau đầu, hoa mắt, nổi mày đay, đau bụng, buồn nôn, nôn, nhịp tim nhanh, huyết áp tụt, trên da có thể có sẩn phù nổi khắp người hoặc thành đám Thời gian diễn biến từ vài giây, vài phút đến vài chục phút, tốc

độ shock phản vệ xảy ra càng nhanh thì tiên lượng càng xấu [138], [150]

- Sốt do thuốc: Sốt là một trong những biểu hiện của phản ứng thuốc hoặc

có thể kèm theo chứng phát ban ngoài da và các triệu chứng ở các cơ quan khác Sốt có liên quan đến chất gây sốt từ một số bạch cầu (pyrogenes - các hoá chất trung gian làm tăng thân nhiệt) Có khi sốt là triệu chứng duy nhất, thường xuất hiện vào ngày thứ 7 đến ngày thứ 10 sau khi sử dụng thuốc, điểm

đặc trưng là nếu ngừng thuốc thì thân nhiệt trở lại bình thường, khi sử dụng lại thuốc đó thì cơn sốt nhanh chóng xuất hiện trở lại Tuy nhiên, trong thực tế hiếm khi phản ứng dị ứng thuốc chỉ có biểu hiện duy nhất là sốt mà không có triệu chứng khác kèm theo, đặc biệt là tổn thương da [39]

- Hội chứng tăng bạch cầu ái toan và đau nửa đầu: Sau khi dùng thuốc, bệnh nhân đau nửa đầu, mệt mỏi, đau khớp, sốt, khó thở, có thể có mày đay, xét

nghiệm có BC ái toan tăng cao [43]

- Bệnh huyết thanh: Bệnh xuất hiện sau khi bệnh nhân sử dụng các loại huyết thanh như: huyết thanh chống uốn ván, huyết thanh chống bạch hầu hoặc dùng thuốc ampicillin, penicillin, thuốc chống lao Bệnh nhân biểu hiện sốt cao, chán ăn, mệt mỏi, mất ngủ, buồn nôn, đau khớp, sưng hạch, nổi mày đay, gan to, phù [43]

- Hội chứng giả Lupus: Trên lâm sàng là những ban đỏ có vảy da ở mặt, cổ, ngực hoặc tổn thương là ban đỏ hình đĩa, dày sừng nang lông, rối loạn sắc tố, sốt, đau khớp và tổn thương các tạng [37]

- Chứng mất bạch cầu hạt: Bệnh xuất hiện sau khi dùng thuốc penicillin, sulfamide, thuốc chống lao…với biểu hiện lâm sàng nổi bật là sốt cao đột ngột, suy sụp nhanh Loét hoặc hoại tử niêm mạc miệng, niêm mạc mũi họng, sinh dục, viêm phổi, nhiễm trùng huyết dễ dẫn đến tử vong [60]

- Thuyết máu huyết tán cấp tính: Bệnh xuất hiện đột ngột sau khi dùng thuốc với các biểu hiện sốt cao rét run, buồn nôn, nôn, đau đầu, chảy máu mũi, vàng da, đau vùng gan, gan lách to, tình trạng trầm trọng diễn ra nhanh chóng có thể dẫn đến tử vong [52]

1.3.3 Một số biểu hiện lâm sàng có hại khác do thuốc

Là những biểu hiện bệnh lý lâm sàng tại chỗ hoặc bệnh lý các hệ cơ quan khác nhau của bệnh nhân trong hoặc sau khi sử dụng thuốc

- Tổn thương thận: Xét nghiệm máu có BC ái toan tăng cao, nước tiểu có

HC, BC, protein Các thuốc hay gây tổn thương thận là : sulfamide, oxacillin…

- Tổn thương gan: Sau dùng thuốc vài ngày xuất hiện vàng da, vàng mắt, nước tiểu vàng, men gan tăng Các thuốc thường gây viêm gan như: rifampixin, erythromyxin, griseofulvin…

- Da mẫn cảm với ánh sáng: Thường xẩy ra khi dùng thuốc bôi hoặc thuốc uống Da mẫn cảm với ánh sáng là do sự thay đổi của thuốc, dưới tác dụng của tia cực tím, các thuốc (hapten) trở nên mẫn cảm với protein ở da, biểu hiện lâm sàng là sẩn ngứa, mày đay, eczema…ở vùng da hở những nơi bôi thuốc Tổn thương cũng có thể lan rộng trong trường hợp dùng thuốc toàn thân, hoặc bệnh nhân có thể kèm theo viêm gan, thận Các thuốc hay gây ra tai biến này gồm: axit salicylic, sulfamide, griseofulvin, tetracyclin

- Viêm mao mạch dị ứng: Sau khi bệnh nhân dùng thuốc ampicillin, sulfamide, phenylbutazon, xuất hiện viêm các mạch máu nhỏ, đặc biệt là mao mạch ở da Biểu hiện lâm sàng bằng hiện tượng xuất huyết, hoại tử, viêm quanh khớp Tổn thương hay gặp ở chi dưới

- Trứng cá: Một số thuốc như iodua, bromua, rimifon, corticoide… dùng lâu ngày có thể nổi trứng cá ở mặt, lưng, ngực Lâm sàng biểu hiện bằng những sẩn mủ đóng vảy hoặc sùi to cứng và đỏ sẫm hơn trứng cá thường

- Porphyria và giả porphyria: Các thuốc như bacbituric, sulfamide, griseofulvin, thuốc tránh thai… khi vào cơ thể làm thay đổi cấu trúc hoặc ức chế sự tổng hợp của Heme Biểu hiện lâm sàng bằng sự tăng nhạy cảm của da với ánh sáng, xuất hiện bọng nước ở vùng da hở, khi khỏi có thể để lại sẹo

- Viêm da - cơ: Lâm sàng là những ban đỏ ở má, dưới mắt kèm theo phù, các ban đỏ ở đốt ngón tay kèm theo sẩn màu tím có giãn mạch, vị trí tổn thương là các cơ vùng bả vai, vùng thắt lưng Những thuốc gây viêm da-cơ thường là carbamazepin, penicillamin

- Xơ cứng bì: Một số thuốc như penicillamin, bléomyxin, bromocriptin…có thể gây nên xơ cứng bì khu trú hoặc lan toả, biểu hiện da khô cứng, rối loạn sắc tố, giãn mạch, hội chứng Raynaud

- Ban dạng Lichen: Lâm sàng giống như một lichen phẳng tự phát, đó là những sẩn màu tím, đôi khi bong vảy, teo da, tăng sắc tố, giảm tiết mồ hôi Các thuốc gây ra : muối vàng, chlorpropamide, axit para aminosalicylic…

- Pemphigus: Thường gặp là pemphigus vảy lá, còn pemphigus thông thường hiếm gặp hơn, chỉ 50% bệnh nhân có tổn thương niêm mạc Các triệu chứng sẽ giảm trong vài tuần sau khi dừng thuốc

- Tổn thương niêm mạc miệng: Một số thuốc như griseofulvin, metronidazol dùng lâu có thể gây khô miệng, viêm miệng

- Chứng rậm lông: Thường do corticosteroide, androgènes gây nên Khoảng 50% trẻ em được điều trị bằng diazoxide và 40% bệnh nhân được

điều trị bằng ciclosporine A, phát triển chứng rậm lông

- Rụng tóc: Uống hoặc bôi thuốc thallium gây rụng lông, tóc sau 15 ngày

điều trị Tiên lượng tốt sau khi dừng thuốc

- Thay đổi móng: Thuốc asenic gây nên những dải màu trắng dọc theo móng, thuốc có thành phần là bạc gây nên màu phớt xanh hình lưỡi liềm, chì gây nên chứng đốm trắng, phenophtaleine làm cho móng màu xanh đen hoặc màu tím, vitamin A axit làm cho móng mỏng, giòn dễ gẫy

- Chứng đỏ đầu chi: Lâm sàng biểu hiện tăng cảm giác đau, phát ban và sưng kèm theo tăng nhiệt độ ở các đầu ngón tay, ngón chân Những thuốc gây

ra biểu hiện này: nicardipin, nifedipin

- Sưng hạch bạch huyết: Bệnh xuất hiện sau dùng thuốc penicillin, sulfonamide… hạch bạch huyết sưng to rất nghiêm trọng, trên lâm sàng

dễ nhầm với một u ác tính Bệnh sẽ hết hoàn toàn sau khi ngừng thuốc

- Hen phế quản do thuốc: Bệnh nhân xuất hiện cơn khó thở sau khi tiếp xúc hoặc sử dụng thuốc vài giây hoặc vài phút Nghe phổi có nhiều ral rít, ral ngáy Bệnh có liên quan đến nghề nghiệp

- Tổn thương đường tiêu hoá: Sau khi dùng thuốc, biểu hiện đau vùng thượng

vị, buồn nôn, nôn, ăn không tiêu kèm theo mày đay hoặc phù Quincke Các thuốc hay gây tổn thương đường tiêu hoá: aspirin, corticoide, sulfamide…

1.4 Nghiên cứu về dị ứng thuốc và một yếu tố có liên quan

1.4.1 Nghiên cứu về lâm sàng

1 4.1.1 Một số nghiên cứu dị ứng thuốc ở Việt Nam

Dị ứng thuốc đã được nhiều tác giả trong nước quan tâm nghiên cứu trong nhiều thập kỷ qua Tuy nhiên, trong khoảng thời gian đó những nghiên cứu còn ở mức độ thấp Từ những năm 60, Võ Văn Vinh đã thông báo trường hợp sốc phản vệ đầu tiên do penicillin gây nên Cùng thời gian này, Nguyễn Năng An, Lê Văn Khang cũng đã khuyến cáo các bệnh nhân bị dị ứng

và sốc phản vệ do kháng sinh xuất hiện ngày càng nhiều [21]

Từ 1981-1990, kết quả nghiên cứu của Lê Văn Khang, tỷ lệ dị ứng với kháng sinh chiếm 80,30% bệnh nhân dị ứng thuốc, trong đó penicillin 36,30%; ampicillin 19,00%; streptomyxin 16,00%; tetracyclin 12,00%; sulfamide chậm 7,20% Loại phản ứng tức thì có 58,70% với biểu hiện lâm sàng: mày đay, ban đỏ, phù Quincke…loại hình phản ứng chậm chiếm 41,30% với biểu hiện lâm sàng: đỏ da toàn thân, viêm da tiếp xúc dị ứng, S.J.S, và T.E.N [21]

Kết quả nghiên cứu của khoa DƯ- MDLS (Bệnh viện Bạch Mai) những năm 1984-1994, tỷ lệ dị ứng với kháng sinh cao nhất (80,30%), tiếp theo là nhóm hạ nhiệt giảm đau, chống viêm, vitamin và an thần [8]

Trong tổng số 173 bệnh nhân dị ứng thuốc vào điều trị tại Viện Da liễu Trung ương từ năm 1985 đến 1991, theo Nguyễn Văn Thường tỷ lệ dị ứng

kháng sinh cao nhất 62,57%, trong đó chủ yếu là kháng sinh họ β-lactam,

với 36,00% tổng số bệnh nhân [29]

Nghiên cứu của Phạm Văn Thức ở khu vực Hải Phòng (1993), tỷ lệ dị ứng thuốc là 1,16% dân số, đặc biệt cao ở xí nghiệp Dược phẩm (22,32%), trong đó sốc phản vệ chiếm tỷ lệ 12,61%, tỷ lệ dị ứng và sốc do các thuốc kháng sinh cũng chiếm tỷ lệ cao nhất [28]

Nghiên cứu của Nguyễn Văn Đoàn (1991-1995) tại khoa DƯ- MDLS (Bệnh viện Bạch Mai), tỷ lệ dị ứng với kháng sinh cao nhất (72,10%), các loại thuốc khác có tỷ lệ dị ứng thấp hơn Với các biểu hiện lâm sàng do thuốc kháng sinh gây ra như sốc phản vệ: 2,50%; mày đay và phù Quincke: 36,00%;

đỏ da toàn thân: 24,48%; chàm và viêm da dị ứng: 15,80%; S.J.S và T.E.N: 12,20% [12]

Theo nghiên cứu của Trần Văn Tiến, Đỗ Thị Hoà, từ năm 1991 đến

1993, trong 90 bệnh nhân dị ứng thuốc vào điều trị tại Viện Da liễu

Trung-ương, có 55,50% bệnh nhân dị ứng với kháng sinh, trong đó họ β-lactam

chiếm tỷ lệ 36,00% tổng số bệnh nhân [30]

Với kết quả nghiên cứu trong Quân đội, Nguyễn Văn Thông cũng chỉ ra rằng dị ứng thuốc có xu hướng gia tăng theo thời gian Từ năm 1989 đến 1991

tỷ lệ bệnh nhân dị ứng thuốc vào điều trị tại khoa Da liễu Quân y viện 103 (Hà

Đông) và Quân y viện 110 (Bắc Ninh) là 4,50% tổng số bệnh nhân ngoài da, nhưng từ 1992 đến 1994 tỷ lệ này tăng lên gần 6,00%, với nguyên nhân chủ

yếu vẫn là thuốc kháng sinh trong đó họ β-lactam chiếm tỷ lệ 38,00% [26]

Năm 1998, theo nghiên cứu của Nguyễn Năng An và Cs tại một số bệnh viện ở Hà Nội, Hà Tây Kết quả, tỷ lệ dị ứng với thuốc kháng sinh là 70,81% tổng số bệnh nhân dị ứng thuốc, trong đó nổi bật là penicillin (74,50%); streptomyxin (20,50%); các thuốc hạ nhiệt giảm đau (7,29%); thuốc an thần

(3,43%); huyết thanh và vaccin (3,00%); vitamin các loại 2,56% [2]

Qua điều tra 62 bệnh dị ứng thuốc điều trị tại Viện Da liễu (4/1999- 3/2000), theo Vũ Văn Minh có 45,16 % bệnh nhân dị ứng với kháng sinh các loại; 17,74% bệnh nhân dị ứng với nhóm an thần Nguy cơ dị ứng do sử dụng thuốc bằng đường uống: 71,61%; đối tượng hay gặp là nông dân: 27,41%, tiếp

đến là học sinh, sinh viên: 22,58% [22]

Từ 10/2002 đến tháng 8/2003, Nguyễn Thị Minh Thu đã nghiên cứu các trường hợp bệnh nhân dị ứng thuốc loại hình chậm tại Viện Da liễu Quốc gia

và khoa Da liễu Quân y viện 103 Kết quả nghiên cứu cho thấy, biểu hiện lâm sàng sớm nhất sau khi dùng thuốc đứng đầu là đỏ da với 98,00%; tiếp theo là ngứa: 78,00%; sốt 56,00%; phù 42,00% Các thể lâm sàng bao gồm thể ban

đỏ: 28,00%; HBĐD: 22,00%; HBCĐNS: 18,00%; ĐDTT 8,00%; T.E.N: 10,00%; hồng ban nút 2,00% và S.J.S 6,00% [27]

Kết quả nghiên cứu của Nguyễn Năng An và Cs (2003), tình hình dị ứng thuốc trong cộng đồng ở một số tỉnh như sau: Hoà Bình: 8,30%; Hải Phòng 9,30%; Thành phố Hồ Chí Minh 8,85%; Nghệ An 6,75%; Lâm Đồng 6,17% Trong đó tỷ lệ dị ứng thuốc ở nhân viên y tế bệnh viện là 16,82%, ở cộng đồng dân cư xã 4,24%, phường: 4,54%, các nhà máy xí nghiệp 6,81% Nhóm kháng sinh gây dị ứng chiếm tỷ lệ cao nhất: 53,79% Biểu hiện lâm sàng của dị ứng thuốc bao gồm mày đay: 61,23%, phù Quincke: 26,48%, ban

đỏ toàn thân: 13,05% [4]

1.4.1.2 Một số nghiên cứu về dị ứng thuốc trên thế giới

Những biểu hiện lâm sàng của dị ứng thuốc đã được đề cập tới từ thời cổ

đại: Patholemey (thế kỷ thứ II), đã miêu tả những trường hợp bệnh nhân

có những phản ứng bất thường sau khi dùng thuốc Tác giả gọi những phản ứng bất thường này là tình trạng đặc ứng (idiosyncrasy) Tuy nhiên sau đó nhiều thập kỷ, các biểu hiện bệnh lý do thuốc như trên đã không được giới y học quan tâm nghiên cứu Đến đầu thế kỷ thứ XVIII, Hypocrate đã đề cập đến

dị ứng thuốc nhưng mô tả còn đơn giản Năm 1816 Diakopsky I.E là người

đầu tiên thông báo những biểu hiện lâm sàng của tình trạng không dung nạp thuốc ở một số bệnh nhân [21]

Vào năm 1839, lần đầu tiên hiện tượng sốc phản vệ do thuốc đã được Magendie mô tả một cách chi tiết [8] Phylomaphisky (1836), Manxain (1879)

và Lewin.L (1894) đã đưa ra bằng chứng về các tác dụng không mong muốn trên một số bệnh nhân dùng các chất hoá dược gây nên [21] Sau đó Richet (1898) và Portrier (1902) đã mô tả nhiều trường hợp bệnh nhân sốc do thuốc trên lâm sàng và từ đó thuật ngữ sốc phản vệ (anaphylaxie shock) được sử dụng rộng rãi trong y học, [131], [134]

Năm 1901, một tác giả nguời Nga tên là Arkin E.A đã đưa ra thuật ngữ

“bệnh do thuốc” để ám chỉ các loại ban xuất hiện trên da những bệnh nhân

trong quá trình điều trị bằng các chất hoá dược và cùng vào thời gian đó, Brocq cũng đã thông báo một hiện tượng bệnh lý trên bệnh nhân điều trị bằng aspirin gây nên là hồng ban cố định nhiễm sắc [57], [130]

Năm 1943, sau khi penicillin được sử dụng rộng rãi, Keefer đã thông báo trường hợp dị ứng penicillin đầu tiên, đến năm 1946 Corina đã công bố người bệnh đầu tiên bị trụy tim mạch do dùng thuốc penicillin và năm 1954, Wilinsky mô tả trường hợp tử vong đầu tiên do penicillin gây ra Theo Mockennhaupt M [97], bệnh nhân dị ứng với streptomyxin được Hoffman và Merliss lần đầu tiên mô tả vào năm 1951 Đến năm 1956, Lyell đã mô tả hội chứng loét chợt ngoài da, niêm mạc và tổn thương các tạng do sử dụng thuốc Theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới, tại 17 quốc gia cho thấy mọi loại thuốc đều có thể gây dị ứng, tuy nhiên nhiều nhất là nhóm kháng sinh, trong đó dị ứng với penicillin đứng hàng đầu và tỷ lệ sốc phản vệ do thuốc này gây nên là 1/70 000 dân [8]

Từ năm 1961 đến 1965 Ado.AD và Cs đã tổng kết 1266 trường hợp dị ứng cấp tính ở Mat-cơ-va, trong đó dị ứng với kháng sinh là 25,98%, do vaccin, huyết thanh là 2,80%, do dẫn chất của salysilat là 10,10%, do vitamin

là 6,00% Cũng ở Mat-cơ-va, trong số 3512 bệnh nhân điều trị dị ứng thuốc ở

các bệnh viện từ 1961 đến năm 1972 có 9,80 % trường hợp sốc phản vệ và 1,70% bệnh nhân tử vong, trong đó chủ yếu là do penicillin (78,00%), streptomyxin (14,90%) [21]

Năm 1969 Alecxandrop P.N đã mô tả 1500 trường hợp sốc phản vệ bị tử vong tại các nước Liên Xô (cũ), chủ yếu do kháng sinh penicillin được điều trị lặp lại nhiều lần Đặc biệt ở trẻ em, theo Pauge.L và Cs (1974) cho biết sốc phản vệ chiếm 0,1-0,4% tổng số trẻ điều trị nội trú bệnh viện, tỷ lệ tử vong là 0,01% Trong nghiên cứu của Martin.W; Lery.N và Cs (1973) ở Mỹ

có 15 triệu người bị dị ứng thuốc phải vào viện điều trị với các biểu hiện lâm sàng khác nhau [21]

Tại Mỹ, theo Fitzpatrick T.B và Cs, tỷ lệ tử vong hàng năm do những tai biến về thuốc chiếm 1,80%; tỷ lệ tử vong do các tai biến dị ứng thuốc tại một

số khoa của bệnh viện: khoa ngoại 0,01%; khoa nội 0,10% [68]

Theo Usmani và Cs (2007), sau 3 năm điều tra bằng cách thăm dò ý kiến của 1.637 thầy thuốc ở Nhật Bản Kết quả, trong số 1.616 trường hợp tai biến do penicillin, trong đó 99,50% trường hợp dị ứng có tổn thương da, trong số này có 49,07% trường hợp sốc phản vệ dẫn đến 4,45% trường hợp

tử vong [136]

Sharma và Cs đã thống kê tại bệnh viện Chandigarh (ấn Độ) trong vòng

6 năm (1994-2000) có 500 bệnh nhân dị ứng thuốc, trong đó cao nhất là các thuốc kháng sinh: 42,60%, thuốc điều trị tâm thần: 22,20%, thuốc chống viêm giảm đau không-steroide: 18,00%) [126]

Theo Tramlett H.L và Oger.J, tại một bệnh viện của Canada từ 1965 đến

2006, có 193.208 bệnh nhân bị ADRs, trong đó có 95,70% bệnh nhân có tổn thương da và thường gặp nhất là thể ban đỏ, các thể nặng như: đỏ da toàn thân, S.J.S và T.E.N chiếm 5,20%, nguyên nhân gặp nhiều nhất là các thuốc kháng sinh [135]

Tại một bệnh viện ở Nam ấn Độ, kết quả nghiên cứu của Sushma M; Noel M.V; Ritika M.C; James J và Guido S (từ 1994-2002), cho thấy trong

3541 bệnh nhân bị ADRs có 841 bệnh nhân nam (52,00%), 1700 bệnh nhân nữ (48,00%), tuổi phổ biến từ 21- 40, với biểu hiện lâm sàng là ban sẩn: 42,70%, S.J.S: 1,50%, HBCĐNS: 11,40% Dị ứng với kháng sinh: 45,00%, dị ứng với nhóm thuốc an thần: 19,00% và thuốc kháng viêm không-steroide: 19,00% [133]

Tại Pháp, Gomes E.R và Demoly P (2005), nghiên cứu về các phản ứng

có hại do thuốc đã thu được kết quả như sau: Phản ứng quá mẫn do thuốc chiếm 1/3 các phản ứng có hại do thuốc Các phản ứng có hại do thuốc đã ảnh hưởng từ 10,00% - 20,00% các bệnh nhân điều trị nội trú bệnh viện và chiếm khoảng 7,00% dân số Những phản ứng nghiêm trọng đưa đến tử vong cho bệnh nhân gồm: sốc phản vệ, S.J.S và T.E.N [75]

Theo điều tra của Rodriguez Velasco J.G; Torres Valdos J.E và Cs [2006], tại Mexico tỷ lệ phản ứng thuốc trong cộng đồng là 6,70%, tỷ lệ tử vong là 0,32%, bao gồm cả phản ứng do miễn dịch và không do miễn dịch [115]

1.4.2 Nghiên cứu về các xét nghiệm phát hiện thuốc gây dị ứng

Có nhiều phương pháp cận lâm sàng giúp cho xác định thuốc gây ra dị ứng gồm các test invivo và invitro Trong test invivo có các test da (skin test) như: test lảy da, test áp bì, test nội bì, test rạch da, phản ứng truyền mẫn cảm thụ động (Prausnitz-Kustner)… thường được sử dụng trong chẩn đoán bệnh nhân mẫn cảm với penicillin, streptomyxin, thuốc tê… giá trị của chúng còn chưa được đánh giá một cách đầy đủ Các test nói trên chỉ có giá trị chẩn đoán các bệnh nhân dị ứng thuốc loại hình nhanh và có thể gây những tai biến nguy hiểm đến tính mạng của bệnh nhân [47], [63], [101], [102], [123]

Trong phạm vi đề tài này, chỉ tiến hành nghiên cứu một số test invitro để xác định giá trị của chúng trong việc phát hiện thuốc gây dị ứng, đó là: phản ứng phân huỷ tế bào mast, phản ứng tiêu bạch cầu đặc hiệu, phản ứng ngưng kết hồng cầu thụ động, phản ứng khuyếch tán trên thạch, phản ứng kích thích

chuyển dạng tế bào lympho Đó là những phương pháp phát hiện tình trạng mẫn cảm của cá thể để chứng minh cá thể đó đã có lần tiếp xúc với dị nguyên Ngoài ra trong nghiên cứu còn tiến hành xác định hàm lượng IgE toàn phần trong huyết thanh bệnh nhân

1.4.2.1 Phản ứng phân huỷ bμo mast

- Kết quả nghiên cứu của Nguyễn Năng An, bằng phản ứng phân huỷ tế bào mast trên bệnh nhân dị ứng thuốc, tác giả đã phát hiện được thuốc gây dị ứng đạt tỷ lệ 76,23% [4]; Nguyễn Văn Đoàn, phát hiện được thuốc gây dị ứng

đạt: 81,20% [13]; Phan Quang Đoàn, tỷ lệ này là: 80,00% [13] và kết quả của Lê Văn Khang là 81,20% bệnh nhân dị ứng thuốc [21]

1.4.2.2 Phản ứng tiêu bạch cầu đặc hiệu

- Theo Nguyễn Năng An, phản ứng tiêu bạch cầu đặc hiệu có khả năng phát hiện thuốc gây dị ứng đạt tỷ lệ 70,29% [4]; Theo Phan Quang Đoàn, phản ứng tiêu bạch cầu đặc hiệu phát hiện được thuốc gây dị ứng: 80,76% [13], Lê Văn Khang là: 87,50% bệnh nhân dị ứng với kháng sinh [21] và kết quả của Phạm Văn Thức là: 96,00% bệnh nhân dị ứng thuốc [28]

1.4.2.3 Phản ứng ngưng kết hồng cầu thụ động (Boyden)

- Bằng phương pháp này Lê Văn Khang đã phát hiện được thuốc gây dị ứng: 86,00% bệnh nhân dị ứng với kháng sinh [21]; Nguyễn Văn Đoàn phát hiện được 70,00% bệnh nhân dị ứng thuốc [12]; kết quả của Vũ Văn Minh là 84,00% [22] và Nguyễn Thị Minh Thu là 35,00% bệnh nhân dị ứng thuốc loại hình chậm [27]

1.4.2.4 Phản ứng khuyếch tán trên thạch:

- Phản ứng khuyếch tán trên thạch có vai trò chủ yếu trong phát hiện kháng thể kết tủa IgM, IgG Hiện nay giá trị của phản ứng này chưa rõ ràng, ít

được áp dụng [14], [63], [104]

1.4.2.5 Phản ứng kích thích chuyển dạng tế bμo lympho:

- áp dụng phương pháp này trong phát hiện thuốc gây dị ứng chậm, Nguyễn Văn Đoàn thu được kết quả dương tính 76,20% số bệnh nhân [12] Kết quả của Nguyễn Thị Minh Thu là 60,00% các bệnh nhân [27]

1.4.2.6 Xác định hμm lượng IgE toμn phần trong huyết thanh:

- Theo kết quả của Nguyễn Năng An, khi tiến hành điều tra trong cộng

đồng trên những người có tiền sử dị ứng thuốc, hàm lượng IgE toàn phần trung bình X = 341,22 ± 33,81 ng/ml [4]; Nguyễn Văn Đoàn nghiên cứu trên bệnh nhân dị ứng thuốc, hàm lượng IgE trung bình X =1408 ± 350,5 ng/ml [12]

và kết quả nghiên cứu của Lê Văn Khang trên bệnh nhân dị ứng với kháng sinh, hàm lượng IgE toàn phần trung bình trong huyết thanh X = 1194,84 ± 589,92ng/ml [21]

1.4.3 Nghiên cứu về một số chỉ số huyết học và sinh hoá

1.4.3.1 Một số chỉ số về huyết học

Theo kết quả nghiên cứu của Nguyễn Văn Đoàn trên 87 bệnh nhân dị ứng thuốc, tỷ lệ bệnh nhân có số lượng HC giảm: 35,10%; số lượng BC giảm: 15,80%; bạch cầu ái toan tăng: 52,60% [12]

Kết quả nghiên cứu của Nguyễn Thị Minh Thu trên 50 bệnh nhân dị ứng thuốc loại hình chậm, tỷ lệ bệnh nhân có số lượng HC giảm: 10,00%; số lượng

BC giảm: 10,00%; bạch cầu ái toan tăng: 14,00% [27]

1.4.3.2 Đánh giá tổn thương gan, thận

Theo kết quả nghiên cứu của Nguyễn Văn Đoàn trên 52 bệnh nhân dị ứng thuốc, số bệnh nhân có AST tăng: 22,20%; ALT tăng: 29,60%; protein niệu: 50,00% [12] Kết quả nghiên cứu của Nguyễn Thị Minh Thu trên 43 bệnh nhân dị ứng thuốc loại hình chậm, tỷ lệ bệnh nhân có AST tăng: 34,80%; ALT tăng: 32,50%; protein niệu: 18,00% [27] Theo Phạm Thị Hoàng Bích Dịu, bệnh nhân hồng ban đa dạng do thuốc có tỷ lệ AST tăng là 33,33%, ALT tăng:

25,00% Trong khi đó bệnh nhân S.J.S và T.E.N có AST tăng: 65,00% và ALT tăng: 55,00% [11]

1.4.4 Nghiên cứu về mô bệnh học trong dị ứng thuốc

1.4.4.1 Sơ lược về cấu trúc vi thể của da thường: Da người là một cơ quan che

phủ toàn bộ cơ thể, ngăn cách môi trường với nội môi bên trong Từ nông vào

sâu da được chia thành các lớp như sau [6], [9], [54]

- Lớp thượng bì:

Là lớp ngoài cùng của da, có cấu trúc của một biểu mô lợp loại biểu mô lát tầng sừng hoá Phần lớn biểu mô tế bào sừng hoá hình thành những lớp trên của mặt da Các tế bào nằm ở phía dưới lớp sâu của thượng bì không bị sừng hoá Thượng bì có độ dày thay đổi tùy theo từng vị trí của cơ thể (từ 0,07mm- 2,5mm) bao gồm hàng chục lớp tế bào tạo thành và được chia thành 5 lớp nhỏ

từ nông vào sâu như sau: lớp sừng, lớp sáng (hay lớp bóng, lớp này chỉ có ở lòng bàn tay, bàn chân), lớp hạt, lớp gai (malpighi), và lớp đáy (sinh sản) Mỗi lớp đại diện cho mỗi giai đoạn trưởng thành của tế bào keratin

- Lớp trung bì:

Đây là một tổ chức liên kết cơ bản vững chắc (còn được gọi là chân bì)

Bề dày của lớp này thay đổi theo từng vùng của da: ở bờ mi 0,6mm, ở lòng bàn tay, lòng bàn chân là 3mm Lớp trung bì được chia thành 2 lớp, nhưng ranh giới giữa chúng không rõ ràng, đó là lớp trung bì nông (lớp nhú) và lớp trung bì sâu (trung bì chính thức hay lớp lưới)

- Lớp hạ bì:

Nằm giữa trung bì và cân, cơ hoặc màng xương Là lớp tổ chức đệm biệt hoá thành tổ chức mỡ, có chứa nhiều ô được ngăn cách với nhau bởi những bức vách nối liền với trung bì, trong có mạch máu, thần kinh phân nhánh lên phía trên Cấu trúc của mỗi ô cũng giống như trung bì gồm những sợi keo, sợi chun Trong ô có tế bào mỡ, tế bào tròn, tế bào sàng, tế bào nhân bé chứa đầy mỡ Lớp hạ bì dày mỏng tùy từng người, từng lứa tuổi và từng vùng của cơ thể