nghiên cứu sử dụng metformin để kích thích nang noãn trong điều trị hội chứng buồng trứng đa nang có kháng insulin

Ð Ð Ặ Ặ T T V V Ấ Ấ N N Ð Ð Ề Ề Nam 1935, Irving F. Stein và Michael L. Leventhal là hai bác si phụ khoa nguời Mỹ đã mô tả lần đầu tiên một hội chứng phức tạp có liên quan đến rối loạn phóng noãn. Hai tác giả này đã mô tả 7 bệnh nhân vô sinh (trong đó có 4 nguời béo phì) với các triệu chứng rối loạn kinh nguyệt, nam tính hóa, buồng trứng to, vỏ dày và đa nang. Hai tác giả này cung đã đua ra quan điểm điều trị của mình là phẫu thuật cắt bỏ một phần buồng trứng với lý do là buồng trứng to và vỏ dày dẫn đến vô sinh [25], [52], [71]. Ngày nay, hội chứng buồng trứng đa nang (HCBTÐN) đuợc biết đến là một bệnh lý gây rối loạn phóng noãn thuờng gặp nhất trong lứa tuổi sinh sản. Theo nghiên cứu của Franks nam 1995 [62], thì HCBTÐN chiếm từ 510% các bệnh nhân vô sinh và chiếm trên 70% những truờng hợp vô sinh do không phóng noãn [1], [18], [23]. Ngoài ra, HCBTÐN không chỉ gây vô sinh mà còn liên quan đến bệnh đái tháo đuờng týp 2, bệnh tim mạch …[22], [105]. Trong linh vực hỗ trợ sinh sản, HCBTÐN là vấn đề rất đuợc quan tâm vì nó là bệnh lý gây vô sinh khá phổ biến với những biểu hiện lâm sàng đa dạng và kết quả điều trị rất hạn chế. Ðặc biệt là có một tỷ lệ khá cao những bệnh nhân thất bại với hầu hết các phuong pháp điều trị đuợc áp dụng, kể cả nội khoa và ngoại khoa. Những nam gần đây, nhiều công trình nghiên cứu cho thấy rằng, tỷ lệ bệnh nhân HCBTÐN có biểu hiện kháng insulin hay tang insulin máu chiếm khoảng 70% - 80%. Ðồng thời nguời ta cung đã chứng minh đuợc mối liên quan chặt chẽ giữa tình trạng kháng insulin với tang androgen máu ở những bệnh nhân này. Ðây chính là co sở để các nhà nội tiết học sinh sản và thầy thuốc điều trị vô sinh có quan điểm mới về co chế bệnh sinh cung nhu phuong pháp điều trị vô sinh do HCBTÐN. Dựa trên co sở này mà trên thế giới đã xây dựng đuợc một chiến luợc cụ thể trong điều trị vô sinh do HCBTÐN vào nam 2007[19], [20], [21]. Việc chẩn đoán mức độ kháng insulin và tang insulin máu trên những bệnh nhân HCBTÐN đuợc đặc biệt quan tâm truớc khi lựa chọn phuong pháp điều trị. Trên những bệnh nhân có kháng insulin và tang insulin máu thì việc điều trị làm giảm tình trạng kháng insulin đuợc đua lên hàng đầu và trong suốt quá trình điều trị, thậm chí cả trong 3 tháng đầu của quá trình thai nghén để giảm bớt nguy co sẩy thai sớm do tang insulin máu của những bệnh nhân này [40], [49]. Ở hầu hết các trung tâm hỗ trợ sinh sản trên thế giới, việc điều trị tang nhạy cảm insulin trên bệnh nhân vô sinh do HCBTÐN có kháng insulin và tang insulin máu là khá phổ biến và đuợc coi nhu là phuong pháp điều trị đầu tay ngay cả khi làm thụ tinh trong ống nghiệm cho những bệnh nhân này. Thuốc đuợc đánh giá an toàn, hiệu quả và kinh tế nhất đuợc áp dụng rộng rãi là metformin. Ðây là thuốc điều trị tang nhạy cảm tế bào đối với insulin đuợc áp dụng khá rộng rãi cho những bệnh nhân đái tháo đuờng týp 2 vì tính hiệu quả và an toàn ngay cả khi bệnh nhân có thai [105]. Tại Việt Nam, nam 1962, Giáo su Ðinh Van Thắng là nguời đầu tiên phát hiện hai bệnh nhân HCBTÐN không có nam tính hóa và không có biểu hiện thiểu kinh mà là rong kinh. Ông đã cùng đồng nghiệp tiến hành phẫu thuật cắt góc buồng trứng để điều trị vô sinh cho hai bệnh nhân này và đạt kết quả có thai và hết rong kinh. Từ đó đến nay, đã có nhiều công trình nghiên cứu về HCBTÐN kể cả thực nghiệm của các tác giả đuợc đang báo và báo cáo trong các hội nghị khoa học cung nhu trong một số luận van tốt nghiệp[1], [7], [9], [10]. Từ nam 2003 đến nay, ở nuớc ta, đã có một số noi áp dụng metformin trong điều trị vô sinh do HCBTÐN, song chua có một nghiên cứu chính thức về tác dụng của loại thuốc này trên bệnh nhân HCBTÐN [19], [20]. Việc sử dụng metformin trên bệnh nhân HCBTÐN còn mang tính đại trà, không đánh giá mức độ kháng insulin và tang insulin máu trên bệnh nhân HCBTÐN để có sự lựa chọn phuong pháp điều trị cụ thể. Vì vậy, có những bệnh nhân không có kháng insulin vẫn chỉ định dùng metformin dẫn đến những lệch lạc trong kết quả điều trị. Truớc những thực tế trên, để có sự đánh giá một cách đúng mức về tác dụng của metformin trên bệnh nhân HCBTÐN có kháng insulin, đề tài “Nghiên cứu sử dụng metformin để kích thích nang noãn trong điều trị hội chứng buồng trứng đa nang có kháng insulin” đuợc tiến hành với hai mục tiêu: 1. Ðánh giá kết quả sử dụng metformin đon thuần và metformin phối hợp với clomiphen citrat để kích thích nang noãn trong điều trị vô sinh do hội chứng buồng trứng đa nang có tang insulin máu . 2. Mô tả một số yếu tố ảnh huởng tới tỷ lệ phóng noãn khi sử dụng metformin đon thuần và metformin phối hợp với clomiphen citrat để kích thích nang noãn trên bệnh nhân vô sinh do hội chứng buồng trứng đa nang có tang insulin máu.

Với lòng biết ơn chân thành và sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn tới: Ban giám hiệu, Phòng Quản lý Đào tạo Sau đại học, Bộ môn Phụ Sản Trường Đại học Y Hà Nội; Sở Y Tế Hải Phòng; Ban Giám đốc Bệnh viện Phụ Sản Hải Phòng đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi học tập, nghiên cứu và hoàn thành bản luận án này

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: GS TS Nguyễn Khắc Liêu là người thày hướng dẫn luôn tận tình đóng góp những ý kiến quý báu trong quá trình học tập nghiên cứu, xây dựng đề cương, thực hiện nghiên cứu và hoàn thành luận án

Tôi xin trân trọng cảm ơn các thầy cô trong hội đồng chấm thi luận

án tiến sĩ cấp nhà nước: - GS.TS Phan Trường Duyệt

- GS.TS Phạm Thi Minh Đức

- PGS TS Cao Ngọc Thành

- PGS TS Hoàng Kim Huyền

- PGS TS Vương Tiến Hoà

- PGS TS Nguyễn Viết Tiến

liệu nghiên cứu

Có được kết quả như ngày hôm nay, tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn tới cha mẹ đã sinh thành và nuôi dưỡng Xin cảm ơn vợ, con và những người thân trong gia đình cùng bạn bè, đồng nghiệp, đã dành những tình cảm quý báu, thường xuyên giúp đỡ, chia sẻ động viên, kích lệ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu

Hà Nội, ngày 24 tháng 11 năm 2009

Vũ Văn Tâm

L Ờ I CAM Đ OAN

Tôi là: Vũ Văn Tâm

Sinh ngày: 08 tháng 05 năm 1965

Chức vụ: Bác sĩ

Nơi công tác: Bệnh viện Phụ Sản Hải Phòng

Tôi xin cam ñoan là tất cả những số liệu cũng như như kết quả nghiên cứu

ñã công bố trong luận án tiến sĩ của tôi là của riêng cá nhân tôi, do tôi nghiên

cứu mà có, tôi không hề sao chép hay vay mượn các số liệu cũng như kết quả nghiên cứu của bất cứ tác giả nào ở cả trong nước và nước ngoài Nếu có ai phát hiện ñược tôi sao chép hay vay mượn các kết quả nghiên cứu của bất cứ

ai, tôi xin chịu hoàn toàn trách nhiệm và xin chịu mọi hình thức kỉ luật

Ngày 24 tháng 11 n ă m 2009

Người viết c m ñoan

V Ũ V Ă N TÂM

M Ụ C L Ụ C

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: 4

TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1 ĐẶC ĐIỂM CẤU TRÚC VÀ CHỨC NĂNG CỦA TRỤC VÙNG DƯỚI ĐỒI TUYẾN YÊN VÀ BUỒNG TRỨNG .4

1.1.1 Hệ thần kinh trung ương 4

1.1.2 Vùng dưới đồi 4

1.1.3 Tuyến yên 5

1.1.4 Buồng trứng và cơ chế phĩng nỗn 6

1.2 HỘI CHỨNG BUỒNG TRỨNG ĐA NANG 12

1.3 KHÁNG INSULIN, TĂNG INSULIN MÁU VÀ RỐI LOẠN PHĨNG NỖN TRÊN BỆNH NHÂN HCBTĐN 17

1.4 CÁC PHƯƠNG PHÁP KÍCH THÍCH NANG NỖN TRONG ĐIỀU TRỊ VƠ SINH DO HCBTĐN 25

1.4.1 Kích thích nang nỗn bằng clomiphen citrat 25

1.4.2 Các gonadotropin dùng kích thích nang nỗn trên bệnh nhân HCBTĐN 27

1.4.3 Thuốc tăng nhạy cảm insulin kích thích nang nỗn trên bệnh nhân HCBTĐN 29

CHƯƠNG 2: 35

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU: 35

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu: 35

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ đối tượng nghiên cứu: 36

2.2 THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU 36

2.2.1 Phương pháp nghiên cứu: 36

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu: 36

2.2.3 Chọn mẫu: 37

2.3 NỘI DUNG VÀ CÁC BIẾN SỐ NGHIÊN CỨU 38

2.3.1 Nghiên cứu hiệu quả sử dụng metformin đơn thuần và metformin phối hợp với clomiphen citrat 38

2.3.2 Nghiên cứu một số yếu tố ảnh hưởng tới kết quả điều trị 38

2.4 CƠNG CỤ VÀ VẬT LIỆU NGHIÊN CỨU 39

2.4.1 Các phương tiện khám lâm sàng 39

2.4.2 Các phương tiện chẩn đốn cận lâm sàng 39

2.4.3 Thuốc dùng để nghiên cứu 40

2.5 KỸ THUẬT THU THẬP SỐ LIỆU 40

2.5.1 Siêu âm buồng trứng: 40

5.2.2 Kỹ thuật định lượng hormon tuyến yên và insulin 41

5.2.3 Kỹ thuật định lượng glucose 41

2.6 CÁC BƯỚC TIẾN HÀNH 42

2.7 CÁC QUY ƯỚC VÀ TIÊU CHUẨN ĐÁNH GIÁ CĨ LIÊN QUAN TỚI NGHIÊN CỨU VỀ HCBTĐN 43

2.7.1 Tiêu chuẩn đánh giá dấu hiệu nam tính hĩa [1],[90] 43

2.7.2 Tiêu chuẩn đánh giá kinh nguyệt [9]: 44

2.7.3 Tiêu chuẩn ñánh giá chỉ số khối cơ thể [1] .44

2.7.4 Tiêu chuẩn ñánh giá siêu âm buồng trứng ña nang [1], [8]: 44

2.7.5 Tiêu chuẩn ñánh giá phóng noãn và không phóng noãn[82] 44

2.7.6 Tiêu chuẩn ñánh giá các kết quả sinh hóa nội tiết trên bệnh nhân HCBTĐN [18] 45

2.7.7 Tiêu chuẩn ñánh giá mức ñộ kháng insulin dựa vào chỉ số HOMA-IR và chỉ số QUICKI 45

2.8 CÁCH SỬ DỤNG THUỐC VÀ CÁCH THEO DÕI SỬ DỤNG THUỐC 46

2.8.1 Thuốc metformin ñơn thuần: 46

2.8.2 Thuốc clomiphen citrat: 46

2.8.3 Theo dõi sử dụng thuốc và tác dụng không mong muốn: 46

2.9 XỬ LÝ SỐ LIỆU: 46

2.10 ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 47

CHƯƠNG 3: 49

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 49

3.1 TÍNH ĐỒNG NHẤT VỀ CÁC THÔNG SỐ LIÊN QUAN ĐẾN KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ GIỮA HAI NHÓM NGHIÊN CỨU 49

3.2 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BẰNG METFORMIN ĐƠN THUẦN VÀ METFORMIN PHỐI HỢP VỚI CLOMIPHEN CITRAT .50

3.2.1 Kết quả ñiều trị bằng metformin ñơn thuần 50

3.2.2 Kết quả ñiều trị metformin phối hợp với clomiphen citrat 55

3.2.3 So sánh kết quả ñiều trị giữa hai phác ñồ 59

3.2.4 So sánh kết quả có thai theo chu kì ñiều trị giữa hai nhóm NC (Bảng 3.15) 64

3.3 NHỮNG YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG TỚI KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ 65

3.4 NHỮNG TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA THUỐC TRONG QUÁ TRÌNH ĐIỀU TRỊ 71

CHƯƠNG 4: 72

BÀN LUẬN 72

4.1 BÀN LUẬN VỀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ 72

4.1.1 Bàn luận về tác dụng của metformin ñơn thuần và metformin phối hợp với CC lên sự rối loạn chế tiết hormon tuyến yên .72

4.1.2 Bàn luận về tác dụng của metformin ñơn thuần và metformin phối hợp với CC lên một số yếu tố chuyển hóa 74

4.1.3 Bàn luận về tác dụng của metformin ñơn thuần và metformin phối hợp với CC lên chỉ số kháng insulin .76

4.1.4 Bàn luận về tác dụng của metformin ñơn thuần và metformin phối hợp với CC lên tỷ lệ phóng noãn và tỷ lệ có thai 77

4.2 BÀN LUẬN VỀ NHỮNG YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG TỚI KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ 82

4.2.1 Bàn luận về tuổi của bệnh nhân ảnh hưởng tới tỷ lệ phóng noãn giữa hai phác ñồ ñiều trị 82

4.2.2.Bàn luận về ñịa dư của bệnh nhân ảnh hưởng tới tỷ lệ phóng noãn giữa hai phác ñồ ñiều trị 83

4.2.3 Bàn luận về chỉ số BMI của bệnh nhân ảnh hưởng tới tỷ lệ phóng noãn giữa hai phác ñồ ñiều trị 84

4.2.4 Bàn luận về chỉ số HOMA-IR của bệnh nhân ảnh hưởng tới tỷ lệ phóng noãn giữa hai phác ñồ ñiều trị 85

4.2.5 Bàn luận về chỉ số QUICKI của bệnh nhân ảnh hưởng tới tỷ lệ phóng noãn giữa hai phác ñồ ñiều trị 87

4.2.6 Bàn luận tỷ lệ LH/FSH của bệnh nhân ảnh hưởng tới tỷ lệ phóng noãn giữa hai phác ñồ ñiều trị 88

4.3 BÀN LUẬN VỀ CHẨN ĐOÁN MỨC ĐỘ KHÁNG INSULIN TRÊN BỆNH NHÂN HCBTĐN .89

4.4 BÀN LUẬN VỀ LIỀU LƯỢNG CÁC THUỐC SỬ DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU 94

4.4.1 Về liều lượng của thuốc metformin dùng trong nghiên cứu 94

4.4.2 Về liều lượng thuốc CC dùng trong nghiên cứu .95

4.5 BÀN LUẬN VỀ TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA METFORMIN TRONG NGHIÊN CỨU 96

4.6 BÀN LUẬN VỀ KHẢ NĂNG ÁP DỤNG CỦA ĐỀ TÀI TRONG THỰC TIỄN ĐIỀU TRỊ .97

4.6.1 Yêu cầu về chuyên môn ñể áp dụng ñề tài vào thực tiễn .97

4.6.2 Về thuốc ñiều trị 98

4.6.3 Về giá thành ñiều trị tối ña cho một bệnh nhân sử dụng hai loại phác ñồ metformin và CC 98

KẾT LUẬN 100

KIẾN NGHỊ 101

NH Ữ NG CH Ữ VI Ế T T Ắ T T

ADN: Acide Desoxyribo Nucleique

BMI: Body Mass Index

BTĐN: Buồng trứng ña nang

CNVC: Công nhân viên chức

DHEAS: Dehydroepiandrosterone

DHT: Dehydrotestosterone

FSH: Follicle stimulating Hormone

G/I: Tỷ lệ nồng ñộ glucose/nồng ñộ insulin lúc ñói GnRH: Gonadotropin Releasing Hormone

HCBTĐN: Hội chứng buồng trứng ña nang

hCG: human Chorionic Gonadotropin

hMG: Human Menopausal Gonadotropin

HOMA-IR: Hemeostatis Model Assessment-Insulin Resistant IGFBP: Insulinlike growth factor binding protein

IGF-1: Insulinlike growth factor-1

IGF-2: Insulinlike growth factor-2

DANH SÁCH B Ả NG

Bảng 3.1 Tính ñồng nhất ở một số thong số nghiên cứu giữa hai nhóm trước ñiều trị 49

Bảng 3.2 Tính ñồng nhất về ñặc ñiểm kinh nguyệt 50

Bảng 3.3 Sự thay ñổi nồng ñộ hormon tuyến yên 51

Bảng 3.4 So sánh một số yếu tố chuyển hóa giữa trước và sau ñiều trị 52

Bảng 3.5 So sánh chỉ số kháng insulin giữa trước ñiều trị và sau ñiều trị .53

Bảng 3.6 Tỷ lệ phóng noãn và có thai sau ñiều trị theo chu kì 54

Bảng 3.7 So sánh nồng ñộ hormon tuyến yên giữa trước ñiều trị với sau ñiều trị 55

Bảng 3.8 So sánh một số yếu tố chuyển hóa giữa trước ñiều trị và sau ñiều trị .56

Bảng 3.9 So sánh chỉ số kháng insulin trước ñiều trị và sau ñiều trị .57

Bảng 3.10 So sánh kết quả phóng noãn và có thai theo tháng ñiều trị 58

Bảng 3.11 So sánh CSHQ giữa 2 phác ñồ trên sự rối loan chế tiết hormon tuyến yên .60

Bảng 3.12 So sánh CSHQ giữa hai phác ñồ ñiều trị trên một số yếu tố chuyển hóa .61

Bảng 3.13 So sánh sự thay ñổi chỉ số kháng insulin giữa hai nhóm NC sau ñiều trị 62

Bảng 3.14 So sánh kết quả phóng noãn sau ñiều trị giữa hai nhóm NC 63

Bảng 3.15 Phân bố có thai theo tháng ñiều trị của 2 nhóm NC .64

Bảng 3.16 Ảnh hưởng của tuổi ñến khả năng phóng noãn giữa hai nhóm NC 65

Bảng 3.17 Ảnh hưởng của ñịa dư ñến tỷ lệ phóng noãn của 2 nhóm NC 66

Bảng 3.18 Ảnh hưởng của BMI ñến tỷ lệ phóng noãn giữa 2 nhóm NC 67

Bảng 3.19 Ảnh hưởng của chỉ số HOMA-IR ñến tỷ lệ phóng noãn của 2 nhóm NC 68

Bảng 3.20 Ảnh hưởng của chỉ số QUICKI ñến tỷ lệ phóng noãn giữa 2 nhóm NC 69

Bảng 3.21 Ảnh hưởng của tỷ lệ LH/FSH ñến tỷ lệ phóng noãn giữa 2 nhóm NC 70

Bảng 3.22 Tác dụng không mong muốn 71

DANH SÁCH BI Ể U ĐỒ

Biểu ñồ 3.1 Chỉ số hiệu quả về nồng ñộ hormon tuyến yên ở nhóm NC1 51

Biểu ñồ 3.2 Chỉ số hiệu quả về một số yếu tố chuyển hóa ở nhóm NC1 52

Biểu ñồ 3.3 Chỉ số hiệu qủa sau ñiều trị của 2 chỉ số kháng insulin ở nhóm NC1 53

Biểu ñồ 3.4 Kết quả phóng noãn và kết quả có thai sau ñiều trị theo từng chu kì của nhóm NC1 54

Biểu ñồ 3.5 Chỉ số hiệu quả sau ñiều trị của hormon tuyến yên ở nhóm NC2 56

Biểu ñồ 3.6 Chỉ số hiệu quả sau ñiều trị của một số yếu tố chuyển hóa ở nhóm NC2 57

Biểu ñồ 3.7 Chỉ số hiệu quả sau ñiều trị của chỉ số kháng insulin ở nhóm NC2 58

Biểu ñồ 3.8 Kết quả phóng noãn và kết quả có thai sau ñiều trị của NC2 59

Biểu ñồ 3.9 So sánh chỉ số hiệu quả sau ñiều trị lên sự thay ñổi nồng ñộ hormon tuyến yên giữa hai nhóm NC 60

Biểu ñồ 3.10 So sánh chỉ số hiệu quả sau ñiều trị của một số yếu tố chuyển hóa giữa hai nhóm NC 61

Biểu ñồ 3.11 So sánh CSHQ sau ñiều trị về chỉ số kháng insulin giữa hai nhóm NC 62

Biểu ñồ 3.12 Số bệnh nhân có nang noãn trưởng thành ở các chu kì ñiều trị 63

Biểu ñồ 3.13 So sánh số bệnh nhân có thai theo tháng ñiều trị của hai nhóm nghiên cứu .64

Biểu ñồ 3.14 Ảnh hưởng của tuổi ñến tỉ lệ phóng noãn giữa 2 nhóm NC 65

Biểu ñồ 3.15 So sánh ảnh hưởng của ñịa dư ñến kết quả phóng noãn của 2 nhóm NC 66

Biểu ñồ 3.16 Ảnh hưởng của BMI ñến tỷ lệ phóng noãn trong nhóm NC1 67

Biểu ñồ 3.17 Ảnh hưởng của chỉ số HOMA-IR ñến tỷ lệ phóng noãn trong nhóm NC1 .68

Biểu ñồ 3.18 Ảnh hưởng của chỉ số QUICKI ñến tỷ lệ phóng noãn trong nhóm NC1 69

Biểu ñồ 3.19 Ảnh hưởng của tỷ lệ LH/FSH ñến tỷ lệ phóng noãn trong nhóm NC1 70

DANH SÁCH HÌNH

Hình 1.1: Hoạt ñộng của thùy trước tuyến yên .5

Hình 1.2: Các giai ñoạn phát triển của nang noãn .7

Hình 1.3 Sự phát triển nang noãn và phóng noãn .11

Hình 1.4 Buồng trứng ña nang qua nội soi 12

Hình 1.5 Buồng trứng ña nang cắt ngang 13

Hình 1.6 Hình ảnh buồng trứng ña nang qua siêu âm 15

Hình 1.7 Hình ảnh siêu âm buồng trứng bình thường (bên trái), và buồng trứng ña nang (bên phải) 15

Hình 1.8 Mô hình mô phỏng tổ chức ña nang và buồng trứng bình thường 16

Hình 1.9 Cửa sổ phần mềm tính toán chỉ số HOMA-IR của ñại học Oxford 18

Hình 1.10 Cơ chế hấp thụ glucose tại màng tế bào ở người bình thường 20

Hình 1.11 Sự rối loạn hấp thụ glucose tại màng tế bào ở bệnh nhân có kháng insulin 21

Hình 1.12 Đồ thị mô tả tương quan giữa nồng ñộ insulin và thời gian trong test dung nạp ñường huyết .21

DANH SÁCH S Ơ ĐỒ

Sơ ñồ 1.1 Tác dụng của FSH và LH trong pha nang noãn sớm 8

Sơ ñồ 1.2 Cơ chế ñiều hòa hoạt ñộng tạo nhân thơm 9

của tế bào hạt buồng trứng 9

Sơ ñồ 1.3 Cơ chế nội tiết trong pha chọn lọc nang noãn vượt trội 10

Sơ ñồ 1.4 Cơ chế tăng insulin máu dẫn ñến tăng androgen máu trên bệnh nhân HCBTĐN 24

Sơ ñồ 1.5 Thiết kế nghiên cứu 37

Sơ ñồ 1.6 Sơ ñồ lựa chọn phác ñồ ñiều trị 102

ĐẶ T V Ấ N ĐỀ

Năm 1935, Irving F Stein và Michael L Leventhal là hai bác sĩ phụ khoa người Mỹ ñã mô tả lần ñầu tiên một hội chứng phức tạp có liên quan

ñến rối loạn phóng noãn Hai tác giả này ñã mô tả 7 bệnh nhân vô sinh

(trong ñó có 4 người béo phì) với các triệu chứng rối loạn kinh nguyệt, nam tính hóa, buồng trứng to, vỏ dày và ña nang Hai tác giả này cũng ñã ñưa ra quan ñiểm ñiều trị của mình là phẫu thuật cắt bỏ một phần buồng trứng với

lý do là buồng trứng to và vỏ dày dẫn ñến vô sinh [25], [52], [71]

Ngày nay, hội chứng buồng trứng ña nang (HCBTĐN) ñược biết ñến là một bệnh lý gây rối loạn phóng noãn thường gặp nhất trong lứa tuổi sinh sản Theo nghiên cứu của Franks năm 1995 [62], thì HCBTĐN chiếm từ 5-10% các bệnh nhân vô sinh và chiếm trên 70% những trường hợp vô sinh

do không phóng noãn [1], [18], [23] Ngoài ra, HCBTĐN không chỉ gây vô sinh mà còn liên quan ñến bệnh ñái tháo ñường týp 2, bệnh tim mạch

…[22], [105]

Trong lĩnh vực hỗ trợ sinh sản, HCBTĐN là vấn ñề rất ñược quan tâm

vì nó là bệnh lý gây vô sinh khá phổ biến với những biểu hiện lâm sàng ña dạng và kết quả ñiều trị rất hạn chế Đặc biệt là có một tỷ lệ khá cao những bệnh nhân thất bại với hầu hết các phương pháp ñiều trị ñược áp dụng, kể

cả nội khoa và ngoại khoa Những năm gần ñây, nhiều công trình nghiên cứu cho thấy rằng, tỷ lệ bệnh nhân HCBTĐN có biểu hiện kháng insulin hay tăng insulin máu chiếm khoảng 70% - 80% Đồng thời người ta cũng

ñã chứng minh ñược mối liên quan chặt chẽ giữa tình trạng kháng insulin

với tăng androgen máu ở những bệnh nhân này Đây chính là cơ sở ñể các nhà nội tiết học sinh sản và thầy thuốc ñiều trị vô sinh có quan ñiểm mới về

cơ chế bệnh sinh cũng như phương pháp điều trị vơ sinh do HCBTĐN Dựa trên cơ sở này mà trên thế giới đã xây dựng được một chiến lược cụ thể trong điều trị vơ sinh do HCBTĐN vào năm 2007[19], [20], [21] Việc chẩn đốn mức độ kháng insulin và tăng insulin máu trên những bệnh nhân HCBTĐN được đặc biệt quan tâm trước khi lựa chọn phương pháp điều trị Trên những bệnh nhân cĩ kháng insulin và tăng insulin máu thì việc điều trị làm giảm tình trạng kháng insulin được đưa lên hàng đầu và trong suốt quá trình điều trị, thậm chí cả trong 3 tháng đầu của quá trình thai nghén để giảm bớt nguy cơ sẩy thai sớm do tăng insulin máu của những bệnh nhân này [40], [49] Ở hầu hết các trung tâm hỗ trợ sinh sản trên thế giới, việc

điều trị tăng nhạy cảm insulin trên bệnh nhân vơ sinh do HCBTĐN cĩ

kháng insulin và tăng insulin máu là khá phổ biến và được coi như là phương pháp điều trị đầu tay ngay cả khi làm thụ tinh trong ống nghiệm cho những bệnh nhân này Thuốc được đánh giá an tồn, hiệu quả và kinh

tế nhất được áp dụng rộng rãi là metformin Đây là thuốc điều trị tăng nhạy cảm tế bào đối với insulin được áp dụng khá rộng rãi cho những bệnh nhân

đái tháo đường týp 2 vì tính hiệu quả và an tồn ngay cả khi bệnh nhân cĩ

thai [105]

Tại Việt Nam, năm 1962, Giáo sư Đinh Văn Thắng là người đầu tiên phát hiện hai bệnh nhân HCBTĐN khơng cĩ nam tính hĩa và khơng cĩ biểu hiện thiểu kinh mà là rong kinh Ơng đã cùng đồng nghiệp tiến hành phẫu thuật cắt gĩc buồng trứng để điều trị vơ sinh cho hai bệnh nhân này và

đạt kết quả cĩ thai và hết rong kinh Từ đĩ đến nay, đã cĩ nhiều cơng trình

nghiên cứu về HCBTĐN kể cả thực nghiệm của các tác giả được đăng báo

và báo cáo trong các hội nghị khoa học cũng như trong một số luận văn tốt nghiệp[1], [7], [9], [10]

Từ năm 2003 ñến nay, ở nước ta, ñã có một số nơi áp dụng metformin trong ñiều trị vô sinh do HCBTĐN, song chưa có một nghiên cứu chính thức về tác dụng của loại thuốc này trên bệnh nhân HCBTĐN [19], [20] Việc sử dụng metformin trên bệnh nhân HCBTĐN còn mang tính ñại trà, không ñánh giá mức ñộ kháng insulin và tăng insulin máu trên bệnh nhân HCBTĐN ñể có sự lựa chọn phương pháp ñiều trị cụ thể Vì vậy, có những bệnh nhân không có kháng insulin vẫn chỉ ñịnh dùng metformin dẫn ñến những lệch lạc trong kết quả ñiều trị

Trước những thực tế trên, ñể có sự ñánh giá một cách ñúng mức về tác dụng của metformin trên bệnh nhân HCBTĐN có kháng insulin, ñề tài

“Nghiên cứu sử dụng metformin ñể kích thích nang noãn trong ñiều trị

hội chứng buồng trứng ña nang có kháng insulin” ñược tiến hành với hai

mục tiêu:

1 Đánh giá kết quả sử dụng metformin ñơn thuần và metformin phối hợp với clomiphen citrat ñể kích thích nang noãn trong ñiều trị vô sinh

do hội chứng buồng trứng ña nang có tăng insulin máu

2 Mô tả một số yếu tố ảnh hưởng tới tỷ lệ phóng noãn khi sử dụng metformin ñơn thuần và metformin phối hợp với clomiphen citrat ñể kích thích nang noãn trên bệnh nhân vô sinh do hội chứng buồng trứng ña nang có tăng insulin máu

1.1.1 Hệ thần kinh trung ương

Hệ thần kinh trung ương có ý nghĩa rất ña dạng và phức tạp ñối với sinh

lý sinh sản Quá trình tương tác giữa ñại não, hệ viền và vùng dưới ñồi thông qua các chất trung gian hóa học như adrenalin, noradrenalin, dopamin, serotonin, endorphin Các chất trung gian hóa học hoạt ñộng thông qua các thụ thể ñặc hiệu ñể ñiều hòa chức năng của mỗi tế bào thần kinh dưới dạng kích thích hoặc ức chế [36], [41]

1.1.2 Vùng dưới ñồi

Vùng dưới ñồi có liên quan ñến hoạt ñộng sinh sản nữ và ñặc biệt là các nhân dưới vỏ có các tế bào thần kinh có khả năng ñặc biệt ñể tổng hợp các hormon giải phóng, vận chuyển oxytoxin và vasopressin Nhiệm vụ chủ yếu của các nhân vùng dưới ñồi là kết hợp giữa thần kinh thực vật và ñiều

hòa nội tiết, trong ñó có cả quá trình ñiều hòa và trung chuyển các hormon giải phóng hướng sinh dục [60]

1.1.3 Tuyến yên

Về mặt hình thái cũng như chức năng tuyến yên ñược chia làm 2 thùy: thùy sau và thùy trước Nhưng chỉ có thùy trước của tuyến yên là chế tiết các hormon hướng sinh dục

Hình 1.1: Hoạt ñộng của thùy trước tuyến yên [84]

Thùy trước tuyến yên chế tiết FSH và LH kích thích nang noãn phát triển

Các hormon Follicle Stimulating Hormone (FSH) và Luteinizing Hormone (LH) ñược sản xuất và chế tiết tại thùy trước của tuyến yên có tác dụng kích thích sự phát triển, trưởng thành của nang noãn và gây phóng noãn Bản chất hóa học của FSH và LH là glycoprotein, ñược cấu tạo từ 2 tiểu ñơn vị là chuỗi không ñặc hiệu α (giống nhau cả ở FSH và LH) và

chuỗi ñặc hiệu β có khác nhau Các thụ thể của FSH và LH là các vị trí gắn kết ñặc hiệu với các vùng ngoại bào và nội bào cũng như 7 cầu liên màng ở

tế bào vỏ và tế bào hạt ở buồng trứng Sự chế tiết hormon hướng sinh dục FSH và LH của tuyến yên diễn ra theo chu kì [16], [38], [41], [42], [89]

1.1.4 Buồng trứng và cơ chế phóng noãn

1.1.4.1 Buồng trứng

Buồng trứng là hai cơ quan hình bầu dục nằm ở hai bên, cạnh tử cung với kích thước 4 x 2 x 1cm Ở người trưởng thành, người ta chia buồng trứng làm 2 phần theo cấu trúc và chức năng là vùng vỏ buồng trứng và vùng tủy buồng trứng Các nang noãn nguyên thủy tập trung chủ yếu ở vùng vỏ buồng trứng, chúng bao gồm noãn bào ñược bao bọc bởi các tế bào hạt, ngoài cùng là các tế bào vỏ Vùng tủy của buồng trứng chủ yếu là các tế bào của tổ chức liên kết không có chức năng sinh sản

Khởi ñầu của thời kỳ trưởng thành sinh dục, ở hai buồng trứng có khoảng 400.000 nang noãn nguyên thủy và nang noãn ở tất cả các giai

ñoạn Sự trưởng thành nang noãn trải qua các giai ñoạn nang noãn nguyên

thủy, nang noãn sơ cấp, nang noãn thứ cấp, nang noãn tam cấp và nang de Graaf Từ giai ñọan nang noãn thứ cấp ñã hình thành gò noãn, người ta còn gọi là nang noãn chứa gò noãn Sự trưởng thành từ nang noãn nguyên thủy

ñến giai ñoạn nang noãn thứ cấp phụ thuộc vào FSH và LH kéo dài khoảng

triển và trưởng thành Quá trình chọn lọc, phát triển và trưởng thành của nang noãn nguyên thủy trải qua ba giai ñoạn [16], [33], [36]

Hình 1.2: Các giai ñoạn phát triển của nang noãn [44]

Nang sơ cấp có ñường kính 50µm, chưa có lớp tế bào vỏ trong và chưa có dịch nang

1 - Nang thứ cấp có ñường kính 200µm, ñã có lớp tế bào vỏ trong nhưng chưa có dịch nang

2 - Nang tam cấp có ñường kính 500µm, ñã có dịch nang và hình thành gò noãn

3 - Nang trưởng thành có ñường kính khoảng 20mm, lớp tế bào vỏ trong nang phát triển mạnh và chế tiết nhiều dịch nang

Các hormon tham gia vào quá trình phát triển và trưởng thành nang noãn gồm có gonadotropin, activin, inhibin Người ta chia quá trình phát triển nang noãn thành những giai ñoạn sau:

Pha nang noãn sớm

FSH sau khi vượt qua giá trị ngưỡng của từng cá thể sẽ kích thích tế bào hạt của buồng trứng sản xuất insulinlike-growth-factor-2 (IGF-2) Dưới tác dụng của IGF-2, các tế bào vỏ buồng trứng biệt hóa thành lớp tế bào vỏ trong và bao bọc noãn một cách trực tiếp Các tế bào vỏ trong này ñáp ứng với các tác ñộng ñiều hòa của tuyến yên thông qua các thụ thể của FSH và

LH Khi cholesterol trong máu ñược ñưa vào trong các tế bào vỏ, chúng

ñược chuyển hóa thành androstenedion và testosteron Các steroid này ñược tạo nhân thơm dưới tác ñộng của aromatase [35], [36], [78]

Sơ ñồ 1.1 Tác dụng của FSH và LH trong pha nang noãn sớm [16]

FSH là hormon ñiều hòa chính của tuyến yên ñối với sự phát triển nang noãn Trước hết, dưới tác dụng của FSH, các tế bào hạt sẽ ñược kích thích sản xuất ra IGF-2 IGF-2 sẽ biệt hóa lớp tế bào vỏ buồng trứng thành lớp tế bào vỏ trong nang noãn Cuối cùng LH kích thích tế bào vỏ trong nang noãn tổng hợp testosteron từ cholesterol

Để hạn chế sự sản xuất androgen quá mức, các tế bào hạt tăng tiết

activin Chất này không những ức chế tiết androgen mà còn kích thích

IGF-2

Tế bào

vỏ

Tế bào hạt

FSH

LH

Testosteron

Estradiol

tuyến yên chế tiết FSH Cơ chế ñiều hòa này ñảm bảo cho hệ thống men thơm hóa trong các tế bào hạt hoạt ñộng một cách ñầy ñủ, ñồng thời giúp cho các tế bào hạt trở nên nhạy cảm với tác ñộng của LH [26]

Sơ ñồ 1.2 Cơ chế ñiều hòa hoạt ñộng tạo nhân thơm

của tế bào hạt buồng trứng [16]

- Trong pha nang noãn sớm, FSH kích thích tế bào hạt buồng trứng sản xuất ra cả activin lẫn inhibin

- Khi nồng ñộ activin trong buồng trứng tăng cao sẽ kích thích tuyến yên chế tiết ngày càng nhiều FSH và ức chế tế bào vỏ trong nang tổng hợp testosteron từ cholesterol

- Khi nồng ñộ inhibin tại buồng trứng tăng sẽ ức chế tuyến yên chế tiết FSH ñồng thời kích thích tế bào vỏ trong nang tổng hợp testosteron từ cholesterol

FSH còn kích thích sự sản sinh tế bào hạt của buồng trứng thông qua yếu tố insulin-like growth factor-1 (IGF-1) IGF-1 ñược sản xuất tại gan thông qua Gonadotropin Releasing Hormone (GnRH), dưới dạng insulinlike growth factor-binding protein (IGFBP) Khi nồng ñộ FSH tăng

sẽ kích thích tác dụng của IGFBP protease, khi ñó IGF-1 sẽ ñược tách khỏi

IGFBP và có tác dụng lên tế bào hạt buồng trứng [35], [36], [78], [91]

Pha chọn lọc

Khi nang noãn càng trưởng thành, số lượng tế bào hạt càng tăng, sự sản xuất follistatin cũng tăng lên Follistatin gắn một cách ñặc hiệu vào inhibin

và nó làm giảm tác dụng của activin Mặt khác, hormon inhibin ñồng thời

ñược sản xuất sẽ có tác dụng ñối lập với activin làm cho FSH thiếu hụt một

cách tương ñối Chỉ những nang noãn có lượng tế bào hạt tăng nhạy với FSH mới có khả năng tăng tiếp nhận FSH và phát triển

Sơ ñồ 1.3 Cơ chế nội tiết trong pha chọn lọc nang noãn vượt trội [16]

Nhờ có tác dụng của FSH mà số lượng tế bào hạt của buồng trứng ñược gia tăng vì thế mà sản xuất inhibin, follistatin cũng ngày càng gia tăng Follistatin ức chế activin (chất có nồng ñộ luôn cao hơn inhibin) nhờ vậy

mà sự sản xuất androgen ở nang noãn vượt trội tăng lên mạnh mẽ Cũng qua ñó mà các nang noãn cạnh tranh khác sẽ thoái hóa ñể nhường chỗ cho

nang noãn vượt trội phát triển

Những nang noãn mà sự nhạy cảm của các tế bào hạt không ñủ ñến mức cần thiết do sự thiếu hụt tương ñối FSH sẽ thoái triển ñể nhường chỗ cho những nang noãn vượt trội Và khi ñó chỉ những nang noãn vượt trội mới tiếp tục phát triển, trưởng thành và chín ở giai ñoạn tiền phóng noãn

Sự phóng noãn

Nang noãn vượt trội sẽ ngày càng chế tiết nhiều estradiol ñến mức ñộ cao vào giữa chu kì dẫn ñến sự xuất hiện ñỉnh LH Lượng LH lớn sẽ kích thích các prostaglandin tạo ra chuỗi phản ứng sinh ra các enzym tiêu hủy protein trên thành nang noãn Các enzym proteinase tiêu hủy màng cơ bản của nang noãn dẫn ñến hiện tượng phóng noãn (còn gọi là hiện tượng rụng trứng) [9], [36], [42]

Hình 1.3 Sự phát triển nang noãn và phóng noãn [44]

Buồng trứng của người trưởng thành có nang noãn ở các giai ñoạn khác nhau từ nang nguyên thủy cho ñến nang noãn chín và có sẹo phóng noãn

1.2 HỘI CHỨNG BUỒNG TRỨNG ĐA NANG

Stein và Leventhal là hai tác giả ñầu tiên mô tả một hội chứng ở những người phụ nữ vô sinh có rối loạn kinh nguyệt, không phóng noãn, có thể có béo phì và nam tính hóa mà ngày nay có tên gọi tiếng Anh là Polycystic Ovary Syndrome (PCOS) Hai tác giả này ñã nhận ñịnh rằng nguyên nhân gây vô sinh của những bệnh nhân này là do vỏ buồng trứng quá dày nên không thể phóng noãn ñược [1], [2], [71]

Hình 1.4 Buồng trứng ña nang qua nội soi

Buồng trứng ña nang có kích thước to hơn bình thường, vỏ dày và không có sẹo phóng noãn

Hình 1.5 Buồng trứng đa nang cắt ngang

Hình ảnh buồng trứng đa nang với lớp vỏ dày và các nang nỗn nhỏ cĩ kích thước sàn sàn bằng nhau, khơng cĩ nang nỗn vượt trội

Từ năm 1935 đến nay đã cĩ nhiều quan điểm chẩn đốn và điều trị vơ sinh do HCBTĐN khác nhau theo từng giai đoạn phát triển của y học Tại hội nghị quốc tế chuyên đề về HCBTĐN tổ chức vào tháng 7 năm 2006 tại

Đài Loan, các chuyên gia về nội tiết học sinh sản đã xác định lịch sử

nghiên cứu về HCBTĐN như sau:

Từ năm 1935 đến năm 1963, HCBTĐN được chẩn đốn và điều trị chủ yếu dựa trên cơ sở hình thể bệnh học của buồng trứng Phương pháp điều trị HCBTĐN thời kì đĩ là mở bụng và cắt bỏ một phần buồng trứng theo

hình chêm (cắt gĩc buồng trứng) mà báo cáo về kết quả mổ cắt một phần

buồng trứng của Stein - Leventhal là 2 trong số 7 bệnh nhân cĩ thai

Từ năm 1963 đến năm 1980, người ta nghiên cứu HCBTĐN với các

đặc điểm lâm sàng như kinh thưa, vơ kinh, béo phì, nam tính hĩa, rối loạn

phĩng nỗn và vơ sinh Phương pháp điều trị nội khoa được đưa vào điều trị vơ sinh cho HCBTĐN mà thuốc đầu tay là clomiphen citrat Chỉ khi nào

điều trị nội khoa thất bại mới mở bụng cắt gĩc buồng trứng theo phương

pháp của Stein-Leventhal

Từ năm 1980 đến năm 1988, với sự phát triển của Labo sinh hĩa nội tiết, Yen và Jcem đã phát hiện ra sự rối loạn chế tiết LH của tuyến yên và

tỷ lệ LH/FSH lớn hơn 1 trên bệnh nhân HCBTĐN (ở người phụ nữ bình

thường tỷ lệ LH/FSH nhỏ hơn 1) Năm 1983, Lobo và Jcem đã phát hiện ra

sự tăng nồng độ testosteron và DHEAS trong máu bệnh nhân HCBTĐN Hai tác giả này đã nhận định rằng HCBTĐN là bệnh lý rối loạn chế tiết các gonadotropin của tuyến yên, cĩ sự thiếu hụt FSH dẫn đến rối loạn phĩng nỗn Vì vậy, điều trị vơ sinh do HCBTĐN bằng gonadotropin bắt đầu

được ứng dụng vào giai đoạn này [29]

Từ năm 1988 đến nay, siêu âm trở thành một phương tiện khơng thể thiếu trong chẩn đốn HCBTĐN Nhờ cĩ siêu âm, người ta cĩ thể biết được nang nỗn cĩ phát trển và phĩng nỗn được hay khơng trên bệnh nhân HCBTĐN

Từ năm 1990 đến nay, HCBTĐN được thừa nhận là bệnh lý về rối loạn chuyển hĩa và đã vượt qua giới hạn của y học sinh sản Đa số các tác giả cho rằng, trung tâm của sự rối loạn chuyển hĩa trong HCBTĐN là sự kháng insulin và tăng insulin máu dẫn đến rối loạn chức phận của buồng trứng [103]

Tại hội nghị quốc tế nội tiết sinh sản chuyên đề về HCBTĐN năm

2003, tổ chức tại Rosterdam Hà Lan, các chuyên gia nội tiết sinh sản đã thống nhất tiêu chuẩn chẩn đốn HCBTĐN như sau [105]:

Tiêu chuẩn 1: Rối loạn phĩng nỗn hoặc khơng phĩng nỗn

Tiêu chuẩn 2: Cĩ biểu hiện lâm sàng nam tính hĩa hoặc sinh hĩa máu cĩ

tăngtestosteron

Tiêu chuẩn 3: Cĩ hình ảnh buồng trứng đa nang qua siêu âm đầu dị âm

đạo

Khi cĩ 2 trong 3 tiêu chuẩn trên thì được chẩn đốn là HCBTĐN

Hình 1.6 Hình ảnh buồng trứng đa nang qua siêu âm

Buồng trứng cĩ kích thước to hơn bình thường, các nang nỗn nhỏ tập trung ở dưới vỏ buồng trứng, vùng tủy tăng sáng

Hình 1.7 Hình ảnh siêu âm buồng trứng bình thường (bên trái), và

buồng trứng đa nang (bên phải)

Hình bên phải là ảnh siêu âm buồng trứng bình thường, không có nang noãn nhỏ tập trung ở dưới vỏ buồng trứng Hình bên trái là ảnh siêu âm của buồng trứng ña nang, các nang noãn nhỏ tập trung ở dưới vỏ buồng trứng như hình chuỗi hạt

Hình 1.8 Mô hình mô phỏng tổ chức ña nang và buồng trứng bình

thường [67]

Trước những tranh luận rất khác nhau về phương pháp ñiều trị vô sinh

do HCBTĐN ñã ñưa ñến hội nghị thế giới lần thứ 2 tại Thessaloniki, Hy Lạp năm 2007 nhằm thống nhất các quan ñiểm ñiều trị và ñưa ra chiến lược

ñiều trị vô sinh trong HCBTĐN dựa trên các chứng cứ y học hiện có về vấn

ñề này Nội dung thống nhất của chiến lược ñiều trị vô sinh do HCBTĐN

Thessaloniki Consensus, 2007 như sau:

1 Trước khi bắt ñầu can thiệp, cần tư vấn cho bệnh nhân, nhấn mạnh

ñến sự quan trọng của lối sống, ñặc biệt là phải giảm cân và tập thể dục ở

những bệnh nhân dư cân hay béo phì, hút thuốc và uống rượu

2 Điều trị ñầu tay ñược lựa chọn là gây phóng noãn bằng clomiphen citrat trên những bệnh nhân không có biểu hiện kháng insulin Liều ñầu của

clomiphen citrat nên là 50mg/ ngày và liều tối ña là 150mg/ ngày Tỷ lệ rụng trứng là 75-80%, tỷ lệ có thai là 22%

3 Nếu bệnh nhân thất bại với clomiphen citrat thì kích thích buồng trứng bằng gonadotropin hay ñốt ñiểm buồng trứng Sau ñốt ñiểm buồng trứng vẫn cần kết hợp với phác ñồ kích thích buồng trứng

4 Thụ tinh trong ống nghiệm ñược lựa chọn với một phác ñồ kích thích buồng trứng phù hợp nhất cho những bệnh nhân này ñể tránh quá kích buồng trứng

5 Điều trị metformin ñược lựa chọn cho những bệnh nhân có kháng insulin, rối loạn dung nạp ñường huyết trên bệnh nhân HCBTĐN

1.3 KHÁNG INSULIN, TĂNG INSULIN MÁU VÀ RỐI LOẠN PHÓNG NOÃN TRÊN BỆNH NHÂN HCBTĐN

Năm 1976 và năm 1980, Kahn và Burghen ñã phát hiện ra mối tương quan giữa buồng trứng ña nang và tình trạng kháng insulin Hiện nay, kháng insulin ñược coi là nguyên nhân gây biểu hiện lâm sàng của HCBTĐN [26], [38] Mối tương quan giữa tình trạng kháng insulin với tình trạng không phóng noãn do cường androgen ñã ñược chứng minh trong hầu hết các nghiên cứu trên toàn thế giới, không có sự khác biệt giữa các chủng

tộc (Speroff) [84] , [104]

Kháng insulin ñược hiểu là sự ñáp ứng kém của tế bào ñối với insulin nên glucose ít ñược hấp thu vào tế bào mô ñích Phần lớn bệnh nhân tiểu

ñường không phụ thuộc insulin có hiện tượng kháng insulin ngoại vi Tăng

insulin máu kéo dài dẫn ñến rối loạn ñáp ứng của mô ñích và làm thay ñổi nồng ñộ acid béo tự do ở trong máu, do ñó làm tăng tổng hợp glucose tại gan và tăng ñường huyết [50], [51], [53], [93]

Năm 1976, Robert Turner và Rury Holman đưa ra khái niệm về nồng

độ glucose lúc đĩi và nồng độ insulin lúc đĩi ở người bình thường là cĩ

giới hạn và cĩ thể định lượng Và hai tác giả này cịn cho rằng nồng độ của hai yếu tố này lúc đĩi phản ánh khả năng chế tiết insulin của tế bào β ở tuyến tụy cũng như khả năng dung nạp glucose của tế bào Trong thời gian này, hầu hết các tác giả sử dụng tỷ số giữa nồng độ glucose lúc đĩi và nồng

độ insulin lúc đĩi (G/I) để đánh giá mức độ kháng insulin [69], [106]

Năm 1985, David Matthews và cộng sự đã cơng bố mở rộng cơng thức tính mức độ kháng insulin trên bệnh nhân HCBTĐN: Homeostasis Model

Assessment - Insulin Resistant (HOMA - IR) = (Nồng độ insulin lúc đĩi *

Nồng độ glucose lúc đĩi) / 22,5 Năm 2004, HOMA-IR đã được trường đại

học Oxford của Mỹ viết phần mềm tính tốn được gọi là HOMA calculator

và được phổ cập rộng rãi cho đến nay [69], [106]

Hình 1.9 Cửa sổ phần mềm tính tốn chỉ số HOMA-IR của đại học

Oxford[106]

Năm 2000, Katz và cộng sự đã tìm ra một cơng thức đơn giản để chẩn

đốn mức độ đề kháng insulin dùng trong lâm sàng và trong nghiên cứu

dịch tễ học được viết tắt là QUICKI (Quantitative Insulin Sensitivity Check

Index) [74]

Theo cách đánh giá về mức độ kháng insulin của Enrico Carmina ,

Rogerio A, Lobo, (từ năm 1993-2002) trên 287 bệnh nhân HCBTĐN cho

biết: Bệnh nhân HCBTĐN được gọi là cĩ kháng insulin khi nồng độ insulin lúc đĩi > 12 µU/ml; tỷ lệ G/I < 6,4 ; chỉ số HOMA-IR > 47; chỉ số QUICKI

< 0,333 Các tác giả này đã cơng bố cĩ 65,4% số bệnh nhân HCBTĐN cĩ chẩn đốn kháng insulin dựa vào chỉ số G/I, 77% số bệnh nhân HCBTĐN

cĩ chẩn đốn kháng insulin dựa vào chỉ số HOMA-IR và 79,2% số bệnh nhân được chẩn đốn cĩ kháng insulin dựa vào chỉ số QUICKI Các tác giả này đã đưa ra kết luận tỷ lệ bệnh nhân HCBTĐN cĩ chẩn đốn kháng insulin là khoảng 70-80%

Theo nghiên cứu của Richard Fleming và cộng sự [100] đánh giá về mức độ kháng insulin nặng hay nhẹ của HCBTĐN trên 82 bệnh nhân cĩ kháng insulin và khơng béo phì dựa trên chỉ số HOMA-IR và chỉ số QUICKI như sau: Khi chỉ số HOMA-IR > 61 được cho là mức kháng insulin nặng của bệnh nhân HCBTĐN, Khi chỉ số HOMA-IR ≤ 61 là mức kháng insulin trung bình và nhẹ Với chỉ số QUICKI, khi chỉ số QUICKI ≤ 0,32 là mức kháng insulin nặng của bệnh nhân HCBTĐN, khi chỉ số QUICKI > 0,32 là mức kháng insulin nhẹ và vừa Tác giả này đã đánh giá mức độ kháng insulin dựa trên HOMA-IR và QUICKI để áp dụng phác đồ metformin với liều lượng khác nhau

Ngày nay, người ta sử dụng chỉ số HOMA-IR và QUICKI một cách thường quy vì độ tin cậy của cơng thức này trong việc phản ánh tình trạng kháng insulin và tăng insulin máu trên bệnh nhân HCBTĐN Thơng qua HOMA-IR và QUICKI, các bác sĩ lâm sàng về điều trị vơ sinh cĩ thể đánh giá, tiên lượng mức độ kháng insulin, và bệnh nhân cĩ cần phải điều trị bằng thuốc tăng nhạy cảm tế bào đối với insulin hay khơng [27], [74]

Ở Việt Nam, hiện nay chưa cĩ nghiên cứu nào sử dụng nồng độ insulin,

tỷ lệ G/I, chỉ số HOMA-IR và chỉ số QUICKI để chẩn đốn tình trạng kháng insulin trên bệnh nhân HCBTĐN Việc điều trị thuốc tăng nhạy tế bào đối với insulin mang tính đại trà, khơng cĩ sự lựa chọn và chỉ định chính xác khi nào thì bệnh nhân HCBTĐN thực sự cần phải sử dụng thuốc, dẫn đến sự hạn chế trong đánh giá cũng như kết quả điều trị Chính vì lý do này mà chúng tơi muốn áp dụng những phương pháp đánh giá của những tác giả đã nghiên cứu trước đây để tiến hành đề tài này Chúng tơi hy vọng

cĩ thể dựa vào kết quả nghiên cứu này để đưa ra những phác đồ điều trị vơ sinh do HCBTĐN dựa trên chứng cứ y học cụ thể, để việc dùng thuốc an tồn, hiệu quả mang lại lợi ích to lớn cho người bệnh HCBTĐN

Cĩ nhiều cơ chế gây kháng insulin: kháng insulin ở mơ đích ngoại vi, giảm độ thanh thải ở gan, giảm nhạy cảm ở tuyến tụy, đơi khi là bẩm sinh hay đột biến [ 53], [64]

Hình 1.10 Cơ chế hấp thụ glucose tại màng tế bào ở người bình

thường[84]

Bình thường, insulin gắn vào receptor, làm mở kênh glucose nên glucose vào được tế bào

Người bình thường có khoảng 20.000 thụ thể của insulin tại màng tế bào nên không bị tăng insulin máu

Hình 1.11 Sự rối loạn hấp thụ glucose tại màng tế bào ở bệnh nhân có

kháng insulin[84]

Số lượng thụ thể gắn ñược insulin giảm ñi nên lượng glucose vào ñược tế bào cũng giảm

Ở người có kháng insulin chỉ còn khoảng 5000 receptor của insulin tại

màng tế bào nên dẫn ñến tăng insulin máu

Hình 1.12 Đồ thị mô tả tương quan giữa nồng ñộ insulin và thời gian

trong test dung nạp ñường huyết [84]

- Đường gạch nối bên dưới là nồng ñộ insulin theo thời gian sau khi tiêm glucose tĩnh mạch của người bình thường trong test dung nạp ñường huyết [83]

- Đường gạch nối bên trên là nồng ñộ insulin theo thời gian sau khi tiêm glucose tĩnh mạch của người bệnh HCBTĐN trong test dung nạp ñường huyết

- Điểm 0 là thời ñiểm bắt ñầu tiêm glucose, sau mỗi 30 phút bệnh nhân ñược lấy máu

ñể ñịnh lượng glucose và insulin

Trong các nghiên cứu về HCBTĐN, tình trạng kháng insulin ngoại vi là

do sự hoạt hóa quá mức các thụ thể của kinase và dẫn ñến sự giảm phosphoryl hóa tyrosin ở các thụ thể của insulin Các sản phẩm của quá trình phosphoryl hóa serin và threonin trên các thụ thể của insulin sẽ làm giảm tín hiệu dẫn truyền glucose vào trong tế bào Nồng ñộ serin bị phosphoryl hóa tăng quá mức ñã ñược chứng minh có ảnh hưởng lên hậu

thụ thể (postreceptor) ở những bệnh nhân này và cũng gây nên rối loạn vận

chuyển glucose Sự phosphoryl hóa serin tại chuỗi β của thụ thể insulin và enzym cytocrom P450c17 tại buồng trứng và tuyến thượng thận sẽ gây nên tình trạng tăng insulin máu và tăng androgen Khi serin thay vào vị trí của tyrosin, phosphoryl hóa sẽ làm ñóng ñường dẫn truyền vào bên trong tế bào nhưng lại hoạt hóa men Cytocrom P450c17, vốn làm tăng tổng hợp androstenedion và testosteron tại buồng trứng [96], [97]

Nhiều nghiên cứu cho thấy rằng hiện tượng tăng insulin máu mạn tính

sẽ làm tăng androgen máu Có 6 lý do ñể chứng minh cho kết luận này như sau [38], [40]:

1 - Khi cho insulin vào bệnh nhân HCBTĐN thì thấy có tăng androgen máu

2 - Cho glucose vào bệnh nhân HCBTĐN thấy tăng cả insulin và androgen

3 - Giảm cân có tác dụng giảm insulin và androgen ở bệnh nhân HCBTĐN

4 - Trong nghiên cứu invitro, insulin kích thích tế bào hạt sản xuất androgen

5 - Khi insulin giảm thì lượng androgen giảm ở bệnh nhân HCBTĐN trong khi kết quả này không thấy ở người phụ nữ bình thường

6 - Khi dùng GnRH ñồng vận ñể ổn ñịnh nồng ñộ androgen trên bệnh nhân béo phì và tăng insulin máu thấy ñáp ứng bất thường với test dung nạp glucose [83]

Để trả lời câu hỏi: Tăng insulin máu có gây tăng androgen máu không?

Người ta ñã giải thích như sau:

Trong cơ thể người phụ nữ tồn tại hai loại IGF-1 và IGF-2 nhưng chỉ có IGF-2 tồn tại ở tế bào vỏ và tế bào hạt của nang noãn Nhiều nghiên cứu ñã chứng minh rằng IGF-1 và IGF-2 hoạt ñộng thông qua trung gian receptor của IGF-1, có cấu trúc tương tự như receptor của insulin Vì thụ thể của IGF-1 có cấu trúc tương tự như thụ thể của insulin nên khi có sự mất cân bằng giữa nồng ñộ của insulin với thụ thể của nó, insulin sẽ gắn kết với thụ thể của IGF-1 và hoạt hóa thụ thể của IGF-1 Khi thụ thể IGF-1 bị hoạt hóa

sẽ kích thích hoạt ñộng của IGF-2 Và khi ñó, các tế bào vỏ sẽ tăng ñáp ứng với LH, tăng sản xuất androgen tại nang noãn, gây hậu quả rối loạn chức năng buồng trứng[35], [38], [50]

Ngoài ra, insulin còn gây tăng androgen thông qua ức chế gan sản xuất sex hormone - binding globulin (SHBG) và insulinlike - growth factor binding protein -1(IGFBP-1) Các nghiên cứu in vitro ñã cho thấy insulin

và IGF-1 ñều ức chế gan sản xuất SHBG Lượng SHBG giảm sẽ làm tăng

androgen có tác dụng sinh học trong máu [78], [91]

Sơ ñồ 1.4 Cơ chế tăng insulin máu dẫn ñến tăng androgen máu trên

+

Giảm sản xuất SHBG

Giảm sản xuất SHBG

Giảm sản xuất IGFBP-1

Hoạt hóa IGF-1,IGF-2

1.4 CÁC PHƯƠNG PHÁP KÍCH THÍCH NANG NOÃN TRONG ĐIỀU TRỊ VÔ SINH DO HCBTĐN

1.4.1 Kích thích nang noãn bằng clomiphen citrat

Điều trị nội khoa kích thích buồng trứng trong ñiều trị vô sinh do

HCBTĐN ñược áp dụng từ những năm 1960 Thuốc ñầu tiên ñược nghiên

cứu sử dụng là clomiphen citrat (CC) và cho ñến nay CC vẫn ñược sử dụng

trong ñiều trị vô sinh do HCBTĐN [24]

• Cơ chế tác dụng kích thích nang noãn của CC

CC kích thích nang noãn thông qua cơ chế cạnh tranh với estrogen bằng cách gắn vào receptor của estrogen ở vùng dưới ñồi và tuyến yên làm ngăn cản khả năng ñiều hòa ngược của estrogen gây hiện tượng thiếu hụt nồng

ñộ estrogen một cách giả tạo Vì cơ chế này mà CC có thể gây tăng tiết

GnRH của vùng dưới ñồi ñể kích thích tuyến yên tăng tiết FSH và LH Nồng ñộ FSH tăng cao sẽ kích thích nang noãn phát triển và trưởng thành, nồng ñộ LH tăng cao sẽ làm nang noãn chín và phóng noãn [14], [24], [70], [79]

• Phác ñồ kích thích nang noãn bằng CC

CC ñược sử dụng bằng ñường uống, bắt ñầu từ ngày 3-5 của vòng kinh Liều dùng khởi ñầu thường là 1 viên 50mg/ngày, dùng trong 5 ngày Có thể tăng liều ở những chu kỳ sau nếu liều dùng khởi ñầu không có tác dụng, tối

buồng trứng bằng bất kì loại thuốc gì thì việc theo dõi bệnh nhân là bắt buộc Thường sử dụng siêu âm ñể theo dõi sự phát triển nang noãn và bề dày niêm mạc tử cung từ ngày thứ 7 của chu kỳ kinh vì những lý do sau

ñây [24], [70]:

- Để biết buồng trứng có ñáp ứng với tác dụng của CC hay không?

- Để biết niêm mạc tử cung có phát triển hay không?

- Để biết bệnh nhân có nguy cơ bị quá kích ứng buồng trứng hay không?

Có nguy cơ ña thai hay không?

- Để xác ñịnh thời ñiểm bơm tinh trùng lọc rửa hoặc hướng dẫn bệnh nhân quan hệ vợ chồng

• Sự ñiều trị hỗ trợ khi kích thích buồng trứng bằng CC

Ngày nay, nhiều nghiên cứu cho thấy rằng sự ñiều trị hỗ trợ khi kích thích buồng trứng bằng CC là ñặc biệt cần thiết vì những lý do sau ñây [79], [94]:

- Giảm tỷ lệ không ñáp ứng với CC của buồng trứng, tăng tỷ lệ phóng noãn

do ñó làm tăng tỷ lệ có thai (trên 40% bệnh nhân HCBTĐN không ñáp ứng

với CC) [13]

- Cải thiện tình trạng chất nhầy cổ tử cung do tác dụng không mong muốn của CC gây ra, tăng khả năng xâm nhập của tinh trùng từ âm ñạo vào buồng tử cung

- Cải thiện ñộ dày niêm mạc tử cung làm tăng khả năng làm tổ của trứng ñã thụ tinh, do ñó làm tăng tỷ lệ có thai

- Giảm tỷ lệ sẩy thai sớm [27], [70], [79]

1.4.2 Các gonadotropin dùng kích thích nang noãn trên bệnh nhân HCBTĐN

Các gonadotropin ñã ñược dùng ñiều trị kích thích buồng trứng từ trên

40 năm Trong 30 năm ñầu, người ta chỉ sử dụng gonadotropin ñược chiết

xuất từ nước tiểu của người phụ nữ mãn kinh (human menopausal

gonadotropin hMG) Trong thành phần của hMG gồm có FSH và LH với tỷ

lệ 1/1 Sự bất lợi của hMG trong ñiều trị kích thích buồng trứng ngày càng

ñược các nhà lâm sàng công bố Trước hết, hMG có quá nhiều tạp chất, ñặc

biệt là các protein, sau ñó là hMG có nồng ñộ LH quá lớn dễ gây hoàng thể hóa sớm nang noãn làm giảm khả năng phóng noãn [13], [32]

Đối với bệnh nhân HCBTĐN, nồng ñộ LH vốn ñã tăng cao, khi sử dụng

hMG kích thích buồng trứng dễ gây tình trạng quá kích ứng buồng trứng nặng, ảnh hưởng lớn ñến kết quả ñiều trị cũng như sức khỏe của người bệnh

Trước những bất lợi của hMG nêu trên, từ năm 1990 ñến nay, người ta

ñã tìm ra những công nghệ mới nhằm loại bỏ những tạp chất và LH ñể có ñược FSH tinh khiết hơn Một số sản phẩm ưu việt hơn ñã thay thế hoàn

toàn hMG trong kích thích nang noãn như u-hFSH với 95% là FSH Và ñặc

biệt hơn là recombinant FSH (rFSH), với công nghệ tái tổ hợp ADN trên tế

bào trứng chuột Hamster của Trung Quốc, người ta ñã sản xuất ñược FSH hoàn toàn tinh khiết Với rFSH, việc kích thích buồng trứng cho bệnh nhân

vô sinh nói chung và bệnh nhân HCBTĐN nói riêng trở nên an toàn và dễ