Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và tự kháng thể của một số bệnh da bọng nước tự miễn tại bệnh viện da liễu thành phố Hồ Chí Minh (FULL TEXT)

ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh da bọng nước tự miễn (BDBNTM) là nhóm bệnh da bọng nước có cơ chế bệnh sinh liên quan quá trình tự miễn [5], [7], [8], [13], [21], [22], [29], [31], [33], [52], [66], [103], [104]. Bệnh xảy ra khắp nơi trên thế giới. Tỉ lệ và tần suất từng thể bệnh thay đổi theo từng vùng, từng quốc gia, nhưng hầu như không có sự khác biệt rõ rệt lắm giữa các nước kinh tế phát triển và các nước đang phát triể n [13], [21], [22], [66], [103], [104], [143]. Tỉ lệ này thay đổi từ 0,5 – 4/100.000 dân [5]. Yalcin nghiên cứu trên 4099 bệnh nhân ở Thổ Nhĩ Kỳ từ 1999 đến 2003 thấy rằng bệnh da bọng nước chiếm 1,5% trên tổng số các bệnh da [131]. Số liệu hàng năm của bệnh viện Da Liễu Thành phố Hồ Chí Minh cho thấy tỉ lệ BDBNTM có khuynh hướng tăng trong những năm gần đây. Năm 2005, tỉ lệ pemphigus, pemphigoid là 0,20%, tỉ lệ viêm da dạng herpes là 0,004% trên tổng số bệnh nhân đến khám. Năm 2006, tỉ lệ này là 0,20% và 0,0059%. Tuy tỉ lệ BDBNTM không cao như nhiều bệnh ngoài da khác nhưng diễn biến bệnh phức tạp và việc chẩn đoán cũng như điều trị gặp rất nhiều khó khăn. Từ trước đến nay, để chẩn đoán các BDBNTM chủ yếu dựa vào các đặc điểm lâm sàng của các hình thái bệnh, sau đó nhờ vào các xét nghiệm về mô bệnh học. Tuy nhiên, từ khi xét nghiệm miễn dịch, đặc biệt là các xét nghiệm miễn dịch huỳnh quang (MDHQ) trực tiếp (TT) và gián tiếp (GT) phát triển trong BDBNTM thì người ta mới biết được sự thay đổi miễn dịch trên từng bệnh cụ thể, từ đó có thể chẩn đóan chính xác thể bệnh, nghiên cứu về cơ chế bệnh sinh, đánh giá mức độ tiến triển cũng như hiệu quả điều trị trên lâm sàng. Do tính khoa học và vai trò quan trọng trong chẩn đoán, ở nhiều nước trên thế giới, các xét nghiệm MDHQTT và MDHQGT đã được thực hiện thường qui

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

[ \

TRẦN NGỌC ÁNH

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG

VÀ TỰ KHÁNG THỂ CỦA MỘT SỐ BỆNH DA BỌNG NƯỚC TỰ MIỄN TẠI BỆNH VIỆN DA LIỄU

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

[ \

TRẦN NGỌC ÁNH

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG

VÀ TỰ KHÁNG THỂ CỦA MỘT SỐ BỆNH DA BỌNG NƯỚC TỰ MIỄN TẠI BỆNH VIỆN DA LIỄU

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

Chuyên ngành : DA LIỄU Mã số : 62.72.35.01

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

GS PHẠM HOÀNG PHIỆT PGS.TS TRẦN LAN ANH

Hoàn thành Luận án Tiến sỹ Y học, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới:

- Đảng uỷ, Ban Giám hiệu và Phòng Sau Đại học Trường Đại học Y Hà nội

- Bộ môn Da liễu Trường Đại học Y Hà nội

- Ban Giám đốc Bệnh viện Da liễu Thành phố Hồ Chí Minh đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt thời gian nghiên cứu

- Bộ môn Miễn dịch – Sinh lý bệnh Trường Đại học Y Dược Tp HCM

- Khoa Xét nghiệm Giải phẫu bệnh Bệnh viện Da liễu Tp HCM đã giúp tôi có được một phần số liệu trong luận án

- Các khoa Lâm sàng I và II Bệnh viện Da liễu Tp HCM đã gíup tôi thâu thập các mẫu bệnh phẩm khi thực hiện luận án

Đặc biệt với lòng thành kính và biết ơn vô cùng sâu sắc, tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn chân thành tới:

GS TS PHẠM HOÀNG PHIỆT

PGS TS TRẦN LAN ANH

Những người thầy đã trực tiếp hướng dẫn, hết lòng gíup đỡ, chỉ bảo, động viên và nêu gương sáng cho tôi học tập không chỉ trong thời gian làm nghiên cứu sinh mà cả trong cuộc sống

Tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TS Phạm Văn Hiển, người thầy đã truyền đạt cho tôi những kiến thức chuyên ngành da liễu và đã động viên, khuyến khích tôi cố gắng học tập chuyên môn và hoàn thành luận án

Tôi xin chân thành cảm ơn GS TS Văn Đình Hoa, người thầy đã tận tình dạy dỗ, chỉnh sửa phần nghiên cứu về miễn dịch trong luận án, giúp tôi hoàn thành tốt đề tài

Tôi xin chân thành cảm ơn PGS TS Trần Hậu Khang, người thầy đã tận tình giúp đỡ, đóng góp, hướng dẫn cho tôi những kiến thức và kinh nghiệm quý báu trong chuyên ngành da liễu, động viên tôi cố gắng học tập và hoàn thành luận án

Trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch TpHCM đã hết lòng giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình thực hiện đề tài

Nhân dịp này, tôi xin kính trọng bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới cha, mẹ, và người thân trong gia đình, đã dành cho tôi mọi sự giúp đỡ về tinh thần, giúp tôi vượt qua khó khăn trong quá trình học tập, nghiên cứu Cám ơn chồng và hai con, những người đã vì tôi mà chịu nhiều vất vả và là nguồn sức mạnh thôi thúc tôi phấn đấu vươn lên

Xin cám ơn tất cả bạn bè, đồng nghiệp đã dành cho tôi nhiều sự giúp đỡ quí báu

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu, kết quả nêu trong luận án này là trung thực Những kết quả miễn dịch huỳnh quang trong bệnh da bọng nước tự miễn chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào ở nước ta

Nghiên cứu sinh

Trần Ngọc Ánh

BCĐNAT : Bạch cầu đa nhân ái toan

BCĐNTT : Bạch cầu đa nhân trung tính

BP : Bullous pemphigoid

BPAg1 : Bullous Pemphigus Antigen 1: kháng nguyên BP 1

BPAg2 : Bullous Pemphigus Antigen 2: kháng nguyên BP 2

CP : Cicatrical pemphigoid: Pemphigoid thể sẹo

CBDC : Chronic bullous disease of childhood: Bệnh da bọng nước mạn tính

ở trẻ em

Dsg : Desmoglein

DIF : Direct immunofluorescence: miễn dịch huỳnh quang trực tiếp

DEB : Dystrophic epidermolysis bullosa: ly thượng bì bọng nước thể loạn dưỡng

DH : Dermatitis herpetiformis: viêm da dạng herpes

DIEM : Direct Immuno Electro Microscopy: kính hiển vi điện tử miễn dịch

DIP : Drug – induced pemphigus: Pemphigus do thuốc

EBA : Epidermolysis bullosa acquisita: ly thượng bì bọng nước mắc phải EBS : Epidermolysis bullosa simplex: ly thượng bì bọng nước thể đơn giản ELISA : Enzyme linked immunosorbent assay: miễn dịch gắn enzym

FOAM : Fluorescence overlay antigen-mapping: xác lập bản đồ KN bằng

chất phát huỳnh quang

GP : Gestational pemphigoid: Pemphigoid thai nghén

HBĐD : Hồng ban đa dạng

HG : Herpes gestationis: Pemphigoid thai nghén

IIF : Indirect immunofluorescence: Miễn dịch huỳnh quang gián tiếp

IF : Immunofluorescence: Miễn dịch huỳnh quang

IEM : Immuno Electro Microscopy: kính hiển vi điện tử miễn dịch

IEN hoặc IND: Intraepidermal neutrophilic dermatosis: Bệnh da tăng bạch cầu đa

nhân trung tính trong thượng bì

KN : Kháng nguyên

KT : Kháng thể

LP : Lichen plan: lichen phẳng

LAD : Linear IgA disease: Bệnh da tăng IgA thành dải

MDHQGT : Miễn dịch huỳnh quang gián tiếp

MDHQTT : Miễn dịch huỳnh quang trực tiếp

PBS : Phosphate buffer saline

PCT : Porphyrie cutanea tarda: Porphyrie da muộn

PE : Pemphigus erythematosus: Pemphigus thể đỏ da

PF : Pemphigus foliaceus: Pemphigus thể vẩy lá

PH : Pemphigus herpetiformis: Pemphigus dạng herpes

PNP : Paraneoplastic pemphigus: Pemphigus thể á u

Pvul : Pemphigus vulgaris: Pemphigus thể thông thường

PVe : Pemphigus vegetans: Pemphigus sùi

PS : Pemphigus seborrheic: Pemphigus tiết bã hay da mỡ

SLE : Systemic lupus erythematosus: Luput ban đỏ hệ thống

SPD : Subcorneal pustular dermatosis: Bệnh da mụn mủ dưới sừng

SSSS : Staphylococcal scalded skin syndrome: Hội chứng bỏng da do tụ cầu

TEN : Toxic epidermal necrolysis: Hoại tử thượng bì nhiễm độc

Tp HCM : Thành phố Hồ Chí Minh

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

[ \

TRẦN NGỌC ÁNH

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ TỰ KHÁNG THỂ CỦA MỘT SỐ BỆNH DA BỌNG NƯỚC TỰ MIỄN TẠI BỆNH VIỆN DA LIỄU

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

Chuyên ngành : DA LIỄU Mã số : 62.72.35.01

TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Hà Nội - 2010

Trường đại học Y Hà Nội

Vào hồi 14 giờ ngày 14 tháng 7 năm 2010

Có thể tìm hiểu luận án tại:

- Thư viện Quốc gia

- Thư viện Trường Đại học Y Hà Nội

- Viện Thụng tin – Thư viện Y học Trung ương

BP : Bullous pemphigoid

CP : Cicatrical pemphigoid: Pemphigoid thể sẹo

DH : Dermatitis herpetiformis: viêm da dạng herpes

DIP : Drug – induced Pemphigus : Pemphigus do thuốc

EBA : Epidermolysis b ullosa acquisita: ly thượng bì bọng nước mắc phải

GP : Gestational pemphigoid: Pemphigoid thai nghén

KN : Kháng nguyên

LP : Lichen plan: lichen phẳng

LAD : Linear IgA disease: Bệnh da tăng IgA thành dải

MDHQ : Miễn dịch huỳnh quang

MDHQGT : Miễn dịch huỳnh quang gián tiếp

MDHQTT : Miễn dịch huỳnh quang trực tiếp

PE : Pemphigus erythematosus: Pemphigus thể đỏ da

PF : Pemphigus foliaceus: Pemphigus thể vẩy lá

PH : Pemphigus herpetiformis: Pemphigus dạng herpes

PNP : Paraneoplastic pemphigus: Pemphigus thể á u

Pvul : Pemphigus vulgaris: Pemphigus thể thông thường

PVe : Pemphigus vegetans: Pemphigus sùi

PS : Pemphigus seborrheic: Pemphigus tiết bã hay da mỡ

SLE : Systemic lupus erythematosus: Lupus ban đỏ hệ thống

Tp HCM : Thành phố Hồ Chí Minh

XN : Xét nghiệm

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh da bọng nước tự miễn (BDBNTM) là nhóm bệnh da bọng nước có cơ chế bệnh sinh liên quan quá trình tự miễn [5], [7], [8], [13], [21], [22], [29], [31], [33], [52], [66], [103], [104] Bệnh xảy ra khắp nơi trên thế giới Tỉ lệ và tần suất từng thể bệnh thay đổi theo từng vùng, từng quốc gia, nhưng hầu như không có sự khác biệt rõ rệt lắm giữa các nước kinh tế phát triển và các nước đang phát triển [13], [21], [22], [66], [103], [104], [143] Tỉ lệ này thay đổi từ 0,5 – 4/100.000 dân [5] Yalcin nghiên cứu trên 4099 bệnh nhân ở Thổ Nhĩ Kỳ từ 1999 đến 2003 thấy rằng bệnh da bọng nước chiếm 1,5% trên tổng số các bệnh da [131]

Số liệu hàng năm của bệnh viện Da Liễu Thành phố Hồ Chí Minh cho thấy tỉ lệ BDBNTM có khuynh hướng tăng trong những năm gần đây Năm

2005, tỉ lệ pemphigus, pemphigoid là 0,20%, tỉ lệ viêm da dạng herpes là 0,004% trên tổng số bệnh nhân đến khám Năm 2006, tỉ lệ này là 0,20% và 0,0059%

Tuy tỉ lệ BDBNTM không cao như nhiều bệnh ngoài da khác nhưng diễn biến bệnh phức tạp và việc chẩn đoán cũng như điều trị gặp rất nhiều khó khăn Từ trước đến nay, để chẩn đoán các BDBNTM chủ yếu dựa vào các đặc điểm lâm sàng của các hình thái bệnh, sau đó nhờ vào các xét nghiệm về mô bệnh học Tuy nhiên, từ khi xét nghiệm miễn dịch, đặc biệt là các xét nghiệm miễn dịch huỳnh quang (MDHQ) trực tiếp (TT) và gián tiếp (GT) phát triển trong BDBNTM thì người ta mới biết được sự thay đổi miễn dịch trên từng bệnh cụ thể, từ đó có thể chẩn đóan chính xác thể bệnh, nghiên cứu về cơ chế bệnh sinh, đánh giá mức độ tiến triển cũng như hiệu quả điều trị trên lâm sàng

Do tính khoa học và vai trò quan trọng trong chẩn đoán, ở nhiều nước trên thế giới, các xét nghiệm MDHQTT và MDHQGT đã được thực hiện thường qui

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Lịch sử nghiên cứu và các thuật ngữ liên quan đến bệnh da bọng nước tự miễn

Từ Pemphigus là một thuật ngữ La tinh được Francois Boissier de Sauvages giới thiệu lần đầu tiên Lúc đầu từ này dùng để chỉ một thương tổn căn bản là bọng nước, rồi dần dần mở rộng nghĩa ra để chỉ chung các bệnh da mà triệu chứng chính là bọng nước [7] Sau đó lần lượt nhiều tác giả khác cũng công bố những phát hiện riêng cuả mình về bệnh bọng nước trên da như Thomas Sydenham (Anh, 1761), Morgagni (Ý, 1775), Wichmann (1791), Cheadle (1886) [12] Đầu tiên các tác giả cho rằng chỉ có duy nhất một loại bệnh bọng nước Nhưng sau đó, nhờ kết quả nghiên cứu cuả nhiều tác giả như Aschoff (1909), Collis và Coburn (Mỹ, 1931), Moore, Wannamakek (1939), người ta đã thống nhất đây là một nhóm bao gồm nhiều thể bệnh có biểu hiện chung về lâm sàng là có bọng nước, nhưng khác nhau về nguyên nhân, cơ chế bệnh sinh, diễn biến lâm sàng cũng như tiên lượng và đáp ứng điều trị [21], [22], [29], [30], [31], [103]

Bệnh da bọng nước (bullous diseases) là bệnh có tổn thương cơ bản là bọng nước trên da được Guilaune Baillon phát hiện lần đầu tiên ở châu Âu vào thế kỷ XVI Nhóm bệnh này có thể là nguyên phát do di truyền khiếm khuyết gen hoặc mắc phải do rối loạn quá trình tự miễn hay do nhiễm virus, vi khuẩn như chốc, zona Các tổn thương bọng nước có thể gặp trong một số bệnh lý khác như bỏng, viêm da tiếp xúc kích ứng [7], [86], [97], [98]

Bệnh da bọng nước tự miễn (BDBNTM) là một nhóm bệnh da có biểu hiện lâm sàng là bọng nước trên da với có hoặc không kèm tổn thương niêm

mạc, là bệnh mắc phải do rối loạn liên quan quá trình tự miễn Người bệnh xuất hiện những tự kháng thể chống lại những thành phần cấu trúc của da và niêm mạc [118], [133], [134]

Trong những năm gần đây phân loại BDBNTM đã có những thay đổi rất lớn nhờ những tiến bộ về lâm sàng, mô bệnh học, tế bào học và đặc biệt là miễn dịch học [13], [20], [21], [31], [33], [97], [98], [103], [104]

Theo nhiều tác giả [21], [22], [39], [52], [66], [103], [143], BDBNTM được chia thành 2 nhóm chính tuỳ theo vị trí hình thành bọng nước: BDBNTM trong thượng bì và BDBNTM dưới thượng bì

- Nhóm BDBNTM trong thượng bì gọi chung là pemphigus (P) được Wichmann xác định và đặt tên năm 1791 Năm 1808, Robert Willan đầu tiên giới thiệu P thông thường (pemphigus vulgaris - Pvul) Sau đó Hebra bổ sung vào năm 1860 Năm 1844, Alphée Cazenave mô tả P vảy lá (pemphigus foliaceus - PF) Năm 1876, Isodor Neumann đã giới thiệu về P sùi (pemphigus vegetans -PVe) Năm 1926, Senear và Usher mô tả thể bệnh P da mỡ (pemphigus seborrheic - PS) hay P đỏ da (pemphigus erythematosus - PE) Năm 1940, Vieira

ở São Paolo giới thiệu hình thái Brazilian pemphigus Năm 1974, Chlorzenski mô tả bệnh pemphigoid – pemphigus [144], [145] Năm 1975, Jablonska đưa ra khái niệm P dạng herpes (pemphigus herpetiformis - PH) Tagami (1983) và Wallach (1993) đã nêu dạng P mà kháng thể (KT) là IgA Gần đây nhất, năm

1990 Anhalt mô tả bệnh P có liên quan đến những bệnh tăng sinh ác tính với kháng nguyên (KN) khác với các KN dạng P trước đây và đặt tên là P thể á u (paraneoplastic pemphigus - PNP) [7], [12], [101]

- Nhóm BDBNTM dưới thượng bì gọi chung là nhóm pemphigoid, được Lever xác định từ năm 1953

Nhóm này gồm những thể bệnh: bệnh pemphigoid (bullous pemphigoid - BP), pemphigoid thai kỳ (herpes gestationis – HG hay gestational pemphigoid -

GP), pemphigus thể sẹo hay pemphigus niêm mạc (cicatrical pemphigoid - CP),

ly thượng bì bọng nước mắc phải (epidermolysis bullosa acquisita - EBA), bệnh IgA dải (linear IgA disease - LAD), viêm da dạng herpes (dermatitis herpetiformis - DH), lichen phẳng pemphigoid (lichen plan pemphigoid - LP pemphigoid)

Ngoài ra, một số hình thái của BDBNTM dưới thượng bì mới được xác định

do biết được các KN đích như bệnh bọng nước kháng –p 450, kháng –p 200, kháng –p150 của màng đáy [133]

Vì có nhiều BDBNTM nên việc chẩn đoán xác định thể bệnh thường khó khăn Chẩn đoán chính xác thể bệnh của BDBNTM có ý nghĩa quan trọng trong điều trị, tiên lượng bệnh và phụ thuộc vào phân loại bệnh Phân loại BDBNTM chủ yếu dựa vào vị trí khu trú của bọng nước nằm trong cấu trúc da

Sau đây xin giới thiệu tóm tắt về cấu trúc da

1.2 Cấu trúc da

1.2.1 Mô học

Từ ngoài vào trong thượng bì gồm 4 lớp: lớp sừng, lớp hạt, lớp gai và lớp đáy Riêng ở lòng bàn tay, bàn chân là những nơi da dày nhất của cơ thể thì có thêm lớp sáng nằm xen giữa lớp sừng và lớp hạt Trong các lớp trên, lớp gai và lớp đáy liên quan chặt chẽ đến bệnh lý của BDBNTM [10], [22], [39], [52], [103]

Hình 1: Cấu trúc da bình thường 1.2.2 Cấu trúc phân tử của thượng bì

1.2.2.1 Các lớp tế bào ở thượng bì

- Lớp đáy là lớp sâu nhất của thượng bì, gồm 1 lớp tế bào hình trụ nằm sát trên màng đáy Lớp này sản xuất ra tế bào mới thay thế tế bào cũ đã biệt hóa Giữa các tế bào đáy có các cầu nối gian bào (desmosome) Tế bào đáy liên kết chặt chẽ với màng đáy bằng nửa cầu nối gian bào (hemidesmosome)

- Lớp gai là lớp tế bào hình đa diện có khoảng 5- 12 hàng tế bào Tùy từng vùng da khác nhau mà số lượng hàng tế bào khác nhau Các tế bào gai nằm sát nhau, liên kết với nhau bằng cầu nối gian bào (desmosome) Trong các lớp tế bào thượng bì thì trong lớp tế bào gai, các cầu nối gian bào biểu hiện rõ nhất

- Lớp hạt là lớp tế bào nằm trên lớp tế bào gai, có khoảng 2- 4 hàng tế bào Các tế bào này dẹt hơn, nhân đang thoái hoá Nguyên sinh chất chứa nhiều hạt keratohyalin Giữa các lớp tế bào cũng có cầu nối gian bào nhưng ngắn hơn,

to hơn và là lớp cuối cùng còn nhân

- Lớp sừng là lớp ngoài cùng của thượng bì Tế bào dẹt, không có nhân, chứa đầy những mảnh sừng và mỡ chồng chéo tạo nên màng bảo vệ không thấm nước Càng gần về phía mặt da, các tế bào càng mất cấu trúc sợi, cầu nối gian bào bị thoái hoá dần và biến mất trước khi bong ra

Lớp sừngLớp hạtLớp gaiLớp đáy

1.2.2.2 Cấu trúc các phân tử kết dính tế bào

- Cầu nối gian bào (desmosome) là một siêu cấu trúc đặc biệt trong đó màng bào tương của hai tế bào thượng bì kế cận nhau tạo nên một mối nối đối xứng Thành phần của cầu nối gian bào gồm những Desmoglein 1 và 3 (Dsg1 & 3), Desmocollins và Plakoglobin [22], [39], [52], [103], [139], [143] Các thay đổi của cầu nối gian bào thường liên quan đến nhóm bệnh pemphigus

- Cấu trúc của nửa cầu nối gian bào (hemidesmosome) gồm các sợi tơ keratin (tonofilament), sợi bám để nối màng bào tương với lá đục (lamina dense) Các thay đổi của nửa cầu nối gian bào thường liên quan đến nhóm bệnh pemphigoid

Hình 2: Cấu trúc phân tử và thành phần của cầu nối gian bào (desmosome),

nửa cầu nối gian bào (hemidesmosome) [101]

Cấu trúc cầu nối gian bào Cấu trúc nửa cầu nối gian bào

Tế bào 1 Tế bào 2

Tế bào 2 Tế bào 1

Lá trong Lá đục

Cấu trúc cầu nối gian bào

Màng tế bào

Cấu trúc nửa cầu nối gian bào

1.2.2.3 Cấu trúc màng đáy

- Siêu cấu trúc màng đáy hay phức hợp chỗ nối bì –thượng bì từ trên xuống dưới gồm 4 phần chính Mỗi phần có đặc điểm siêu cấu trúc, hoá sinh, miễn dịch riêng [26], [71], [74], [101], [103], [112]

Hình 3: Cấu trúc và các thành phần protein của màng đáy

+ Nửa cầu nối gian bào (hemidesmosome) dày khoảng 500 -1000 nm, gồm các sợi tơ keratin và sợi bám để nối với lá đục

+ Lá sáng (Lamina lucida) gồm sợi neo giữ (anchoring filament) chạy từ nửa cầu nối gian bào tới lá đục (lamina densa)

+ Lá đục (Lamina densa) có độ dày 35 - 45 nm, là màng đáy thực sự + Vùng dưới lá đục (sublamina densa) là những cấu trúc sợi neo giữ (anchoring fibril) nối lá đục với những cấu trúc phiến của bì

- Thành phần protein của màng đáy thượng bì bao gồm nhiều loại khác nhau [22], [26], [39], [74], [112]

+ Tế bào đáy thượng bì có các protein là keratin 5, 14

+ Phức hợp sợi neo giữ – nửa cầu nối gian bào có các protein plectin, BP

Ag 1, BP Ag 2, integrin α6, integrin β4, laminin 5

+ Lá đục có các protein heparan sulfate proteoglycan, laminin 5, laminin 6, laminin 10, nidogen, collagen type VII

+ Vùng dưới lá đục gồm các protein collagen type VII, collagen type IV, elastin, fibulins, fibrillins, proteins gắn TGF - β chậm, linkin, collagen type III, collagen type I

1.3 Phân loại bệnh da bọng nước tự miễn

Sự phân loại BDBNTM liên quan chặt chẽ đến cấu trúc phân tử của các tế bào thượng bì và màng đáy

Có nhiều cách phân loại BDBNTM Tuy nhiên, các tác giả Fitzpatrick [39], Bolognia [22], Saurat [143] dựa vào vị trí hình thành bọng nước trong các lớp của da đã phân nhóm bệnh này thành 2 nhóm và được nhiều tác giả khác chấp nhận:

- BDBNTM trong thượng bì hay nhóm bệnh pemphigus

- BDBNTM dưới thượng bì hay nhóm bệnh pemphigoid

1.3.1 Nhóm bệnh PEMPHIGUS

Ở nhóm này, bọng nước trong thượng bì được hình thành do hiện tượng tiêu gai (acantholyse), nghĩa làø có sự tiêu biến các cầu nối giữa các tế bào thượng bì và hình thành các hốc chứa đầy thanh dịch [4], [22], [39], [52], [82], [110], [115]

Theo Fitzpatrick [39], Bolognia [22], Saurat [143], nhóm pemphigus gồm các thể sau:

Pemphigus thể thông thường, pemphigus thể sùi, pemphigus thể vảy lá, pemphigus thể đỏ da, pemphigus do thuốc (Drug induced pemphigus - DIP),

Fogo Selvagem (Pemphigus ở Brasil), pemphigus thể á u, pemphigus dạng herpes, IgA pemphigus gồm các bệnh: bệnh da mụn mủ dưới lớp sừng (Subcorneal pustular dermatosis - SPD) và bệnh da tăng bạch cầu đa nhân trung tính (BCĐNTT) trong thượng bì (intraepidermal neutrophilic dermatosis - IEN) 1.3.2 Nhóm bệnh PEMPHIGOID

Năm 1956, Lever đã tách bệnh pemphigoid (BP) ra thành một bệnh độc lập khác với những bệnh pemphigus Năm 1964, Jordon và Beutner chứng minh bệnh nhân BP có tự KT tại mô và tự KT tuần hoàn kháng vùng màng đáy Tự

KT kháng những tự KN khác nhau vùng màng đáy Đáp ứng tự miễn xảy ra ở vùng dưới thượng bì làm cho mô bị lỏng lẻo, tạo điều kiện cho bọng nước hình thànhvà dẫn đến những BDBNTM dưới thượng bì khác nhau [3], [22], [39], [44], [45], [63], [105], [106], [107], [110]

Nhóm này gồm những bệnh trứơc đây đã biết là:

Bệnh pemphigoid, viêm da dạng herpes, pemphigoid ở phụ nữ có thai, pemphigoid thể sẹo, ly thượng bì bọng nước mắc phải, bệnh IgA thành dải, luput ban đỏ hệ thống bọng nước; lichen phẳng pemphigoid

Hiện nay còn phát hiện thêm nhiều bệnh bọng nước mới như bệnh da bọng nước kháng –p 450, kháng –p 200, kháng –p105, kháng epiligrin [133].1.4 Đặc điểm các bệnh da bọng nước tự miễn

1.4.1 Nhóm bệnh Pemphigus

Là nhóm BDBNTM với hình ảnh mô học có bọng nước trong thượng bì và miễn dịch học có sự xuất hiện tự KT IgG kháng bề mặt tế bào thượng bì [4], [5], [7], [13], [115], [138], [139]

Nhóm này gồm nhiều thể bệnh

1.4.1.1 Pemphigus thông thường (Pvul)

Là bệnh thường gặp nhất trong nhóm bệnh pemphigus [5], [22], [23], [52], [53], [138], [139], [143]

Ở Việt nam, bệnh chiếm tỉ lệ 1,35% bệnh nhân nội trú [5]

Lứa tuổi mắc bệnh: Ở châu Âu và bắc Mỹ, hầu hết bệnh nhân mắc bệnh

ở độ tuổi trung bình từ 40 – 60, trước 17 và sau 65 tuổi ít mắc bệnh này Tuy nhiên đã có báo cáo bệnh nhi 18 tháng tuổi và người già 89 tuổi mắc bệnh này [22], [52], [103], [139], [143] Ở Trung Quốc và Tuynisia tuổi mắc bệnh trung bình là 36,7

Ở Việt Nam tuổi mắc bệnh trung bình là 44,38 tuổi [5]

Tỷ lệ mắc bệnh giữa nữ và nam: ở Trung Quốc là 241/313, ở Việt nam là 62/37, ở Pháp là 1/1 hay 1,2/1 tuỳ tài liệu [5]

- Biểu hiện lâm sàng

- Giai đoạn khởi phát

Bệnh khởi phát không tiền triệu 50 - 70% trường hợp khởi đầu ở niêm mạc miệng, kéo dài nhiều tháng trước khi xuất hiện tổn thương da, có khi tới 3 -

6 tháng [9]

Ở niêm mạc miệng, nhiều bọng nước vỡ nhanh, để lại những vết trợt giới hạn rõ, hình tròn hay đa cung Bọng nước còn thấy ở nướu, vòm khẩu cái, lan tới vòm hầu, rất đau và lâu lành, ảnh hưởng việc ăn uống, có khi khàn tiếng Những

vị trí niêm mạc khác có thể bị tổn thương là kết mạc, thực quản, môi, âm đạo, cổ tử cung, dương vật, niệu đạo, hậu môn Đôi khi gặp những tổn thương rỉ nước, đóng vảy ở da đầu, rốn, nách, kẽ ngón tay, chân [9], [7], [22], [39], [52], [53], [97], [98], [138], [143]

- Giai đoạn toàn phát

Phát ban bọng nước toàn thân xảy ra đột ngột vài tuần hay vài tháng sau một khởi phát khu trú ở niêm mạc

Bọng nước kích thước lớn, thường nhẽo, nằm rời rạc trên nền da bình thừơng không viêm, rất dễ vỡ, để lại những mảng trợt da, rịn nước, có hình tròn hay bầu dục, bao quanh bởi một viền vảy Tổn thương lành sẹo chậm và đôi khi để lại dát tăng sắc tố

Tổn thương phân bố khắp nơi trên cơ thể, tập trung ở điểm tì đè, nách, vùng chậu, mặt, da đầu Âm đạo, cổ tử cung, trực tràng, thực quản… cũng có thể

bị tổn thương Ít ngứa, thường đau, có cảm giác nóng rát

Dấu hiệu Nikolsky (+): dùng ngón tay miết nhẹ ở vùng da bình thường cạnh bờ bọng nước sẽ làm trợt một phần thượng bì hoặc dùng ngón tay xé màng bọng nước thấy lột da thành một dải dài lan cả ra phần da lành Dấu hiệu trên dương tính chứng tỏ bọng nước nằm trong thượng bì Tuy nhiên, dấu hiệu này không hoàn toàn đặc hiệu cho các trường hợp pemphigus [5], [7], [9], [39], [48], [52], [103], [143]

Hiện tượng Koebner có thể gặp ở những vùng chấn thương hay sẹo

Tổn thương móng thường gặp Mọi thành phần của móng có thể bị ảnh hưởng với nhiều tổn thương đa dạng Có sự lắng đọng KT kháng gian bào ở nền móng [139]

Toàn trạng sớm bị ảnh hưởng, suy kém dần do những cơn bộc phát liên tục Bệnh nhân có thể sốt, rối loạn tiêu hoá, gầy ốm dần Khi thương tổn lan rộng, bệnh nhân giống như người bị bỏng nặng [5], [7], [39], [52], [53], [66], [99], [139], [103], [143]

- Cận lâm sàng

+ Chẩn đoán tế bào học Tzanck: hiện tượng tiêu gai là hình ảnh đặc hiệu trong tất cả các thể P [5], [7], [9], [35], [39], [52]

+ Mô bệnh học: bọng nước nằm trong thượng bì Hiện tượng tiêu gai xảy

ra ở phần sâu trên màng đáy, dịch bọng nước chứa bạch cầu đa nhân trung tính (BCĐNTT), lympho bào [5], [9], [10], [82], [110], [115]

+ Xét nghiệm miễn dịch huỳnh quang (XN MDHQ)

MDHQTT: ở da cạnh bọng nước, có lắng đọng tự KT IgG ở gian bào các tế bào thượng bì giống hình ảnh mạng lưới Có khi gặp nhóm phụ IgG1 và IgG4; bổ thể C3 ít gặp hơn [7], [22], [32], [39], [52], [62], [65], [67], [71], [109], [134]

MDHQGT: KT tuần hoàn IgG kháng màng bào tương của các tế bào thượng bì, cũng cho hình ảnh mạng lưới, gặp trong 80 –90% trường hợp Hiệu giá KT tương ứng với mức độ nặng của bệnh nên đây có thể xem là một yếu tố đánh giá độ nặng của bệnh nhưng không được coi là tiêu chuẩn duy nhất hướng dẫn điều trị [22], [39], [52], [55], [67], [68], [134]

- Tiến triển và tiên lượng

Bệnh diễn tiến mạn tính xen kẽ những cơn bộc phát liên tục Nếu không điều trị, tỉ lệ tử vong cao do nhiễm trùng toàn thân, suy dinh dưỡng, mất đạm, mất nước và điện giải [92], [99]

Bệnh thường hay tái phát, do đó tiên lượng luôn dè dặt Giai đoạn cuối, tổn thương da lành nhưng lại có biến chứng nội tạng làm bệnh nhân tử vong [5], [7], [22], [39], [52], [53], [97], [98], [103], [143]

1.4.1.2 Pemphigus sùi (Pemphigus vegetans - PVe)

Là một thể lâm sàng khu trú của pemphigus thông thường

- Lâm sàng: bọng nước vỡ nhanh để lại những mảng trợt da sau đó sùi lên hình thành những mảng u nhú có mủ, đóng vảy, bốc mùi hôi thối đặc biệt Vị trí thường gặp ở vùng nếp, kẽ, da đầu và mặt [9], [13], [21], [22], [52], [97], [98], [104], [139], [143]

Bệnh chia làm hai thể: thể nặng Neumann tiến triển giống pemphigus thông thường và thể nhẹ Hallopeau với tiên lượng tốt hơn [119], [139]

- Pemphigus sùi thể Neumann: khởi đầu phát ban bọng nước giống Pvul, sau đó trên tổn thương trợt hình thành thứ phát những mảng sùi dạng lá, đỏ, ướt, có vảy hay để lại những mảng sùi có viền vảy bong tróc, Nikolsky thường (+) Tổn thương để lại những dát tăng sắc tố

Hay có tổn thương niêm mạc, nhiều nhất ở niêm mạc miệng

Tổn thương da thường xảy ra ởø các nếp lớn như nách, bẹn, mông, nếp dưới vú, sau tai, kẽ ngón và rốn, viêm quanh móng, dày sừng lòng bàn tay lòng bàn chân [119], [139]

- Pemphigus sùi thể Hallopeau: là thể lành tính có mủ của pemphigus sùi, được Hallopeau miêu tả như một viêm da mủ sùi Tổn thương khởi đầu là những mụn mủ trên một nền viêm, ly tâm và có thể có hình ảnh đa cung Tiến triển thành trợt lên chồi và sùi vòng cung Khi khỏi để lại di chứng là những dát sắc tố nâu Vị trí thường xuất hiện ở nếp sinh dục đùi, mu, dưới vú, quanh rốn, đôi khi

ở gáy và da đầu Viêm quanh móng thường gặp [119], [139]

- Cận lâm sàng

+ Mô bệnh học: hiện tượng tiêu gai xảy ra vùng sâu trên màng đáy kèm tăng sản thượng bì với các áp xe chứa BCĐNTT và bạch cầu đa nhân ái toan (BCĐNAT)

+ MDHQTT và GT giống Pvul [7], [22], [29], [29], [39], [52], [97], [103], [143], [109]

1.4.1.3 Pemphigus vảy lá (Pemphigus foliaceus - PF)

- Dịch tễ

Lần đầu tiên hình thái này được Cazenave đề cập đến năm 1844 Đây là một bệnh rất hiếm Ở Pháp, tỉ lệ mới mắc 1/100.000 dân /năm Ở Tây Âu là 0,5 – 1 /100.000 dân /năm [22], [39], [52], [103], [143]

- Lâm sàng

Bệnh cảnh đỏ da toàn thân tróc vảy với nhiều bọng nước rất nông Tiến triển gồm 2 giai đoạn:

- Giai đoạn bọng nước: khởi đầu nhiều bọng nước nhỏ, nhẽo, nhanh chóng được thay thế bằng những mảng trợt tróc vảy, đôi khi có vòng hồng ban, dễ nhầm với chốc Vị trí ở vùng tiết bã như giữa mặt, da đầu, phần trên lưng, ngực Niêm mạc không bị tổn thương, đây là tiêu chuẩn lâm sàng quan trọng để chẩn đoán phân biệt với Pvul và PNP Bệnh cảnh giống một viêm da tiết bã nặng [17], [19], [22], [39], [52], [54], [139], [143]

- Giai đoạn đỏ da lan rộng toàn thân: kéo dài trong vài tuần hay vài tháng Bọng nước biến mất nhanh, được thay bằng những mảng hồng ban tróc vảy, rịn nước rất lớn, chiếm toàn bộ cơ thể, hình thành bệnh cảnh đỏ da toàn thân tróc vảy, đau nóng rát, dấu hiệu Nikolsky (+) Tổn thương niêm mạc rất hiếm gặp Ngược lại, tổn thương phần phụ lại hay gặp như tổn thương móng, rụng tóc Cũng gặp thể lâm sàng tăng sắc tố và dạng mụn cóc [54], [143]

- Cận lâm sàng

+ Mô bệnh học: bọng nước dưới lớp sừng hay trong lớp gai, tiêu gai rất nông ở phần cao của lớp gai hay dưới lớp sừng [22], [38], [39], [52], [84], [104], [143]

+ MDHQTT: lắng đọng IgG dạng dải hay hạt ở bề mặt tế bào thượng bì nông hoặc toàn bộ gian bào thượng bì [22], [36], [37], [39], [52], [97], [98], [116], [121], [133], [139]

+ MDHQGT: huyết thanh có tự KT kháng gian bào thượng bì nông, gặp trong 60 – 80% trường hợp [22], [36], [37], [52], [121], [139], [143]

1.4.1.4 Pemphigus thể đỏ da hay da mỡ (Pemphigus erythematosus - PE) (Pemphigus seborrheic - PS), còn gọi là Pemphigus bã của Senear – Usher

- Dịch tễ

Được Senear và Usher mô tả năm 1926 Đây là một thể pemphigus nông có đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học và miễn dịch phối hợp giữa pemphigus và luput ban đỏ, còn gọi là hội chứng Senear –Usher Bệnh có thể khởi phát do tác động của ánh sáng mặt trời [13], [16], [21], [22], [39], [52], [97], [98], [104], [139]

- Lâm sàng

Phát ban mụn nước, bọng nước vỡ nhanh để lại những mảng hồng ban giới hạn rõ, đóng vảy tiết, vảy tròn, dày, màu vàng có tính chất nhờn ở các vùng tiết bã như mặt, vùng trước xương ức, rãnh lưng, thắt lưng Tổn thương hồng ban có vảy hình cánh bướm đối xứng ở mặt, có khuynh hướng teo da (giống luput ban đỏ mạn tính) Thường có ngứa Dấu hiệu Nikolsky có thể (+) Tổn thương điển hình nhạy cảm ánh sáng

Toàn trạng tương đối tốt [16], [22], [39], [48], [52], [103], [104], [139]

- Cận lâm sàng

+ Mô bệnh học: bọng nước nông dưới lớp sừng, tiêu gai kín đáo

+ MDHQTT: lắng đọng KT IgG và bổ thể C3 ở gian bào thượng bì Lắng đọng dạng hạt của IgG và C3 ở chỗ nối bì –thượng bì gặp trong 80% trường hợp [46], [55], [67], [69], [139]

+ MDHQGT: 80 – 100% có KT kháng gian bào thượng bì [22], [39], [46], [52], [55], [139], [143]

1.4.1.5 Pemphigus địa phương

- Fogo selvagem

Là hình thái lâm sàng có tính dịch tễ tại một số vùng ở Brasil, được cho là

do yếu tố môi trường gây ra Về lâm sàng, mô bệnh học, miễn dịch có các đặc điểm tương tự PF [13], [22], [34], [39], [52], [102], [103], [139], [143]

Bệnh xảy ra ở những người cùng gia đình

- Pemphigus Tunisien

Pemphigus ở Tunisien có đặc điểm dịch tễ đặc biệt tương tự pemphigus ở Brasil Tỉ lệ bệnh mới mắc là 6,7 trường hợp/100.000 dân/năm Đa số là pemphigus nông (61%), tỉ lệ nữ / nam = 4,1/1 Bệnh thường gặp ở vùng nông

thôn, nơi điều kiện kinh tế – xã hội chưa phát triển Chưa phát hiện có liên quan yếu tố gia đình [139]

1.4.1.6 Pemphigus do thuốc (Drug- induced pemphigus - DIP)

Trường hợp pemphigus do thuốc đầu tiên được Degos báo cáo năm 1969

do penicillamine gây ra [24], [42], [67]

Các tác giả Martel và Joly phân biệt 2 loại DIP [67]:

- DIP bệnh: gây ra do một số loại thuốc, trong đó thuốc giữ vai trò chính gây bệnh Bệnh biểu hiệân thường ở mức độ vừa và tự hồi phục nhanh sau khi ngừng thuốc

- DIP tự miễn: do thuốc kích hoạt, bệnh cảnh giống pemphigus cổ điển Thuốc chỉ can thiệp vào quá trình tự miễn trên một cơ địa mang gen tiềm ẩn

Loại pemphigus này chiếm 7% nhóm pemphigus Những thuốc gây ra bệnh pemphigus chia làm 2 nhóm:

- Nhóm chứa thiol (-SH) như D - penicillamine, captopril, enalapril

- Nhóm non – thiol lại chia ra nhóm chứa sulfur và nhóm không chứa sulfur Nhóm này gồm những thuốc như penicillin, piroxicam, cephalosporine… [67], [70]

Biểu hiện lâm sàng thay đổi theo thuốc gây bệnh [67] Lâm sàng có thể là PF, Pvul hay PH Cũng có khi là BP hay LAD [24], [42], [70], [101], [124] Bệnh có thể tự đỡ sau khi ngưng thuốc hoặc sau thời gian ngắn điều trị bằng corticoid toàn thân

1.4.1.7 Pemphigus thể á u (Paraneoplastic pemphigus - PNP)

Đây là một bệnh da bọng nước xuất hiện trên bệnh cảnh một u tân sinh, có thể lành hay ác tính [22], [39], [47], [52], [66], [101], [142]

- Dịch tễ

Được mô tả lần đầu bởi Anhalt năm 1990 [22], [39], [47], [52], [142]

Gặp ở nhiều nước như Ba lan, Nhật bản, Hà lan, Iran, Hispanic, Bosnian và Mỹ [22], [39], [101] Tuổi khởi phát từ 7 đến 77 (nhiều nhất là 51 tuổi) [143] Chưa có bằng chứng liên quan đến gen

- Lâm sàng

Kèm bệnh cảnh u tân sinh, lành hoặc ác tính

Tần suất u tân sinh xuất hiện theo tỉ lệ giảm dần: u lympho không Hodgkin, bệnh bạch huyết dòng lympho bào mạn tính, u của Castleman, u tuyến ức, sarcoma, bệnh Walderstrom’macroglobulinemia, sarcoma sợi viêm, bệnh Hodgkin và u lympho tế bào T [95], [101]

Tổn thương da đa dạng với mề đay, bọng nước, trợt, sẩn vảy, hồng ban đa dạng, loét, dấu hiệu Nikolsky (+), ngứa và đau Bọng nước dễ vỡ, xuất hiện ở nửa trên cơ thể, đầu và cổ, phần xa chi giống Pvul Đôi khi tổn thương ở chi có bọng nước căng hay hình bia với mụn nước trung tâm giống BP hay hồng ban đa dạng, hồng ban ở vùng tam giác ngực và lưng, vài tổn thương giống lichen phẳng, hoặc giống lichen mạn tính, đôi khi kèm loét quanh móng

Đặc điểm lâm sàng thường gặp nhất trong PNP là viêm miệng lâu lành, thường là triệu chứng sớm nhất và rất khó điều trị Có thể bị tổn thương ở thực quản, mũi, hầu, âm đạo, môi lớn, môi bé, dương vật [22], [39], [52], [101], [142]

- Cận lâm sàng

+ Mô bệnh học: hình ảnh rất thay đổi phản ánh tính đa dạng trên lâm sàng Có hiện tượng tiêu gai trên màng đáy, hoại tử tế bào thượng bì, viêm bì [22], [39], [52], [101], [142]

+ MDHQTT: lắng đọng IgG và C3 ở gian bào thượng bì, cả dạng dải và dạng hạt ở màng đáy MDHQTT thường âm tính giả nhiều hơn ở Pvul, có lẽ do sự hiện diện nhiều KN ở gian bào [101], [142]

+ MDHQGT: tự KT tuần hoàn IgG kháng gian bào thượng bì da, niêm mạc thực quản… [67], [143]

+ Miễn dịch thấm (Immunoblotting - IB): là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán PNP Huyết thanh có tự KT phản ứng với một phức hợp 5 protein tách từ tế bào thượng bì người có trọng lượng phân tử 250 kDa (desmoplakin 1), 230 kDa (kháng nguyên BP 1 - BPAg 1), 210 kDa (desmoplakin 2), 190 kDa và 170 kDa (chưa xác định) Phản ứng dương giả và âm giả hầu như rất hiếm [57], [58], [67] 1.4.1.8 IgA Pemphigus

Năm 1982, Wallach mô tả lần đầu tiên [149]

- Lâm sàng

Bệnh gặp ở người trung niên và nguời già, chia ra 2 nhóm bệnh:

- Bệnh da mụn mủ dưới thượng bì (subcorneal pustular dermatosis - SPD)

- Bệnh da bọng nước trong thượng bì tăng bạch cầu đa nhân trung tính (intraepidermal neutrophilic dermatosis – IEN hay IND)

Biểu hiện trên lâm sàng là những mụn nước nhẽo, mụn mủ trên nền hồng ban hay da lành, mảng hồng ban Bọng nước lúc đầu trong sau hoá mủ Mụn mủ có khuynh hướng tập trung thành hình tròn hay đa cung với vảy ở trung tâm

Vị trí hay gặp ở nách và bẹn, nhưng thân mình, phần xa chi và bụng dưới cũng có thể gặp [22], [29], [30], [39], [52], [101], [103], [139], [133], [143]

- SPD: những mảng hồng ban tróc vảy với mụn nước, mụn mủ ở ngoại vi Nikolsky thường (-) Bọng nước nhẽo hoặc căng, đôi khi có mủ Tổn thương gặp

ở nách, bẹn, giai đoạn muộn có hình ảnh giống vảy nến mủ

- IEN: phát ban mụn nước, mụn mủ, trung tâm có vảy hay trợt Đặc biệt mụn mủ có thể tập trung thành hình hoa hướng dương Vị trí gặp ở thân mình, chi Niêm mạc hiếm khi tổn thương Ngứa là triệu chứng nổi bật [22], [30], [39], [52], [97], [101], [104], [143]

- Cận lâm sàng

+ MDHQTT: lắng đọng IgA và C3 ở bề mặt tế bào thượng bì, có ít IgG SPD lắng đọng ở phía trên thượng bì, còn IEN thì lắng đọng ở toàn bộ thượng bì Đây là đặc điểm giúp chẩn đoán phân biệt Một số ít bệnh nhân IgA P có tự KT kháng Dsg 1 hay Dsg 3

+ MDHQGT: IgA tuần hoàn kháng bề mặt tế bào thượng bì gặp trong 50% trường hợp, hiệu giá thấp [21], [22], [39], [52], [85], [98], [103], [143]

1.4.1.9 Pemphigus dạng herpes (Pemphigus herpetiformis - PH)

Lần đầu tiên hình thái pemphigus dạng herpes (PH) được thông báo với tên gọi “DH kèm tiêu gai” Đến năm 1975 Jablonska tách ra một thể bệnh riêng biệt [101]

KN đích đa số là Dsg 1, số ít là Dsg 3 MDHQTT xác định pemphigus và đáp ứng điều trị với disulfone [22], [39], [52], [94], [103], [143] Có lẽ hoạt động của tự KT IgG trong sự hình thành bọng nước của bệnh PH yếu hơn trong những bệnh P khác [94], [101]

- Lâm sàng

Đa số bệnh nhân PH có bệnh cảnh lâm sàng như PF, số ít còn lại giống Pvul Bệnh khởi đầu bán cấp, thường gặp giống bệnh cảnh DH, ít hơn là bệnh pemphigoid (BP) hay bệnh IgA thành dải (LAD) Lâm sàng ngứa dữ dội, hồng ban, mảng mề đay, sẩn, hồng ban tróc vảy, thường đa cung, nhiều mụn nước, bọng nước Vị trí tổn thương tập trung ở thân mình, có khi ở tay chân, đối xứng,

ít tổn thương niêm mạc Bệnh thường tái phát [22], [29], [39], [52], [101]

- Cận lâm sàng

+ Mô bệnh học: mụn mủ dưới thượng bì thâm nhiễm tế bào viêm BCĐNAT, BCĐNTT, ít hay không thấy hiện tượng tiêu gai

+ MDHQTT: KT IgG và bổ thể C3 lắng đọng ở khoảng gian bào thượng bì + MDHQGT: tự KT IgG tuần hoàn kháng tế bào thượng bì, hiệu giá KT song hành với độ nặng lâm sàng, do đó có giá trị theo dõi bệnh [22], [39], [52], [94], [101], [104], [143]

- Tiến triển: chậm và thứ phát có thể xuất hiện triệu chứng điển hình của P nông hay Pvul Ngược lại cũng có trường hợp Pvul tiến triển thứ phát thành bệnh cảnh PH [101]

1.4.2 Nhóm Pemphigoid

1.4.2.1 Bệnh Pemphigoid (Bullous pemphigoid - BP)

Là BDBNTM dưới thượng bì lành tính, tiến triển mạn tính, xuất hiện ở da,

ít gặp ở niêm mạc [21], [22], [39], [52], [100], [125], [126]

Tự KT trong BP phát hiện 2 loại KN: BP Ag1 là một glycoprotein trọng lượng phân tử 230 kDa và BP Ag2 là một polypeptid xuyên màng trọng lượng phân tử 180 kDa [21], [22], [39], [43], [44], [45], [52], [63], [64], [90], [105], [106], [107]

- Dịch tễ

Ở châu Âu, là BDBNTM dưới thượng bì hay gặp nhất Ở Pháp và Đức tỉ lệ mắc bệnh là 6,6/100.000 dân /năm Tuổi thường gặp là 60 – 80, bệnh hiếm gặp ở trẻ em [81] Tỉ lệ mắc bệnh nam/ nữ gần bằng nhau [21], [44], [52], [59], [134]

- Lâm sàng

Bệnh khởi đầu cấp hay bán cấp bằng hồng ban, sẩn mề đay hoặc sẩn, ít hơn là viêm da cơ địa xuất hiện trước Sau đó nhiều tuần hoặc nhiều tháng, bọng nước mới lan tràn nhiều nơi trên cơ thể

Các tổn thương thường phân bố đối xứng ở nhiều nơi Vị trí hay gặp là bụng dưới, mặt trong đùi, bẹn, nách, mặt gấp cẳng tay, phần dưới cẳng chân Một số trường hợp bọng nước khu trú ở một vùng cơ thể, thường ở chi dưới

Tổn thương đặc trưng nhất là các bọng nước lớn, hình tròn hay hình bầu dục, trên nền da đỏ hay da bình thường Đường kính bọng nước từ 1 – 4 cm, thường nguyên vẹn không vỡ, căng, chắc Bọng nước chứa đầy dịch trong, có khi là bọng xuất huyết, khi vỡ thành trợt phủ vảy tiết Có khi bọng nước tập trung thành hình đa cung Đám trợt của BP không có xu hướng lan rộng ra xung quanh như pemphigus Ở nếp kẽ có thể gặp những mảng sùi Khi lành không để sẹo nhưng có thể có những mảng thay đổi sắc tố, hiếm hơn là những hạt kê

Dấu hiệu Nikolsky (-)

Tổn thương niêm mạc ít gặp (8 –39%), nếu có thường ở miệng, bọng nước nhỏ khó vỡ, khi vỡ lành nhanh không để sẹo

Triệu chứng ngứa thay đổi từ không ngứa đến ngứa nhiều Vài bệnh nhân ngứa kéo dài hoặc có ngứa đi trước tổn thương da một thời gian

Triệu chứng toàn thân chỉ có khi tổn thương da lan rộng, bệnh nặng [22], [39], [52], [100], [122], [125]

- Cận lâm sàng

+ Mô bệnh học: bọng nước dưới thượng bì Sinh thiết da tốt nhất là lấy ở bờ bọng nước mới xuất hiện [10], [39], [52], [126]

+ MDHQTT: 90% bệnh nhân có lắng đọng IgG, gần 100% thấy có C3 Lắng đọng IgG và C3 dọc theo màng đáy thành đường vạch mảnh, nhỏ, liên tục

+ MDHQGT: 70% bệnh nhân BP giai đoạn hoạt tính có KT kháng màng đáy lưu hành Tuy nhiên trong giai đoạn lui bệnh lại không thấy Hiệu giá KT không liên quan đến mức độ nặng của bệnh [59], [91], [111], [117]

- Tiên lượng

BP là bệnh mạn tính với những đợt kịch phát và lui bệnh tự nhiên Tỉ lệ tử vong trong năm đầu tiên thay đổi từ 10 – 40 % Bệnh nhân có phản ứng với BP

180 có tiên lượng xấu hơn [27], [39], [42], [52], [63], [64]

1.4.2.2 Viêm da dạng herpes (Dermatitis herpetiformis - DH) hay Viêm da dạng herpes của Duhring- Brocq

Năm 1884, Duhring xác định một thể lâm sàng đặc biệt gồm hồng ban, bọng nước, mụn nước, ngứa và đặt tên Viêm da dạng herpes (Dermatitis herpetiformis - DH)

Năm 1888, Brocq ở Pháp bổ sung và mô tả thành bệnh “viêm da đa dạng ngứa”, hay còn gọi là bệnh Duhring – Brocq

DH liên quan mật thiết với bệnh tiêu chảy mỡ (Coeliac disease) và có vai trò của yếu tố di truyền liên quan đến allele HLA DQ A 1*0501 và B1*02, HLA – DQ2 heterodimer [2], [41], [56], [136], [137], [146], [147]

- Dịch tễ

Bệnh gặp ở mọi nơi trên thế giới

Ở Mỹ, tỉ lệ mắc bệnh là 11,2/100.000 dân và bệnh mới mắc mỗi năm là 0,98/100.000 dân Ở Pháp, tỉ lệ bệnh là 1 – 4/1.000.000 dân Người da đen hiếm khi mắc bệnh này [22], [39], [52]

Ở Việt Nam, tỉ lệ bệnh là 1/78 bệnh nhân tại Viện Da liễu Trung ương và 1/383 bệnh nhân ở Bệnh viện 103 [5]

Bệnh xảy ra ở cả hai giới, nhưng đôi khi gặp ở nam nhiều hơn [22]

Tuổi khởi phát bệnh thường là 40 nhưng có thể thay đổi từ 2 – 90 tuổi

Ở Việt Nam, tuổi thường gặp dưới 5 tuổi (40,70%) [5] Tuổi phát bệnh trung bình ở nam là 40,1 và ở nữ là 36,2 [22], [39]

- Lâm sàng

Tổn thương thường xuất hiện từ từ Bệnh nhân sốt nhẹ hoặc không sốt, mệt mỏi, sút cân, kém ăn không đáng kể Trên các vùng da sắp có tổn thương thường có dấu hiệu báo trước mà điển hình là ngứa, sau đó là rát bỏng hoặc đau

Vị trí tổn thương chủ yếu ở da, đối xứng, ở khuỷu, mặt gấp cẳng chân, cẳng tay, kế tiếp là ở mông, kẽ mông, đùi, mắt cá chân, sau đó là ở lưng và bụng Tổn thương niêm mạc gặp trong 4,6%, thường ở họng

Tổn thương lúc khởi phát rất đa dạng là các ban đỏ, mụn nước, sẩn, mảng mề đay, sau dần dần trở thành bọng nước, sắp xếp lẻ tẻ hay cụm lại như trong bệnh herpes Các bọng nước to bằng hạt ngô căng, trong chứa dịch màu vàng chanh, hiếm có bọng nước xuất huyết Bọng nước tồn tại 5 –7 ngày, sau đó làm mủ và vỡ ra để lại vết trợt, đóng vảy tiết, vảy mủ Dấu hiệu Nikolsky thường âm tính Các tổn thương nhiều lứa tuổi [5], [7], [9], [122], [136], [137], [146], [147]

Khoảng 10% bệnh nhân có tiền sử gia đình DH hay bệnh đường ruột nhạy cảm gluten [7], [9], [22], [41], [52], [56], [136], [147]

- Cận lâm sàng

+ Mô bệnh học: bọng nước dưới thượng bì, không có hiện tượng tiêu gai Hình ảnh vi áp xe ở đỉnh nhú bì [22], [39], [52], [136], [146], [147]

+ MDHQTT: xét nghiệm có giá trị nhất trong chẩn đoán DH Vị trí lý tưởng là vùng da quanh tổn thương 80 – 90% trường hợp lắng đọng IgA dạng hạt ở đỉnh nhú bì hay ranh giới bì –thượng bì Dạng dải chiếm 5 - 10% và kiểu sợi fibrin rất hiếm Lắng đọng IgA có thể mất đi khi chế độ ăn không gluten nghiêm ngặt và kéo dài [22], [39], [52], [67], [72], [85], [123]

+ MDHQGT: không tìm thấy KT tuần hoàn nào [55], [67], [72], [85], [133]

- Tiến triển

Bệnh tiến triển thành từng đợt, lúc tăng lúc giảm, có lúc tạm ổn định nhưng sau lại tái phát Có trường hợp bệnh kéo dài suốt đời nhưng bệnh nhân vẫn sinh hoạt lao động gần như bình thường, trừ vài trường hợp ở người cao tuổi, lâu ngày có thể bị suy kiệt [5], [9], [22], [39], [52], [56], [104]

1.4.2.3 Bệnh pemphigoid ở phụ nữ có thai (Gestational pemphigoid - GP hay Herpes gestationis - HG)

Là BDBNTM đặc biệt xảy ra ở phụ nữ trong thời kỳ mang thai và hậu sản, liên quan chặt chẽ đến BP cả về lâm sàng và miễn dịch học

Năm 1872, lần đầu tiên Milton dùng thuật ngữ “herpes gestationis” [18], [60], [113], [114] Đến 1973, bằng kỹ thuật MDHQ đã xác định được bệnh có sự lắng đọng bổ thể dọc màng đáy Đây là tiêu chuẩn quan trọng để chẩn đoán xác định HG [73], [89], [93]

Khởi đầu là những mảng mề đay rất ngứa, khởi phát từ bụng, hoặc ở chi, lòng bàn tay, lòng bàn chân Tổn thương nhanh chóng lan rộng toàn thân Phát ban đa dạng, tập trung thành đám với sẩn, mề đay, phù hình đa cung Đa số

trường hợp có sẩn phù đỏ ở rốn, lan rộng tới đùi, bụng, lòng bàn tay, lòng bàn chân, nhưng hiếm gặp ở mặt và niêm mạc Trong vòng vài giờ tổn thương mụn nước, hình bia, bọng nước căng, to, xuất hiện tiếp theo với hình ảnh rất giống BP, phù Vài trường hợp tiến triển thành đỏ da toàn thân [22], [39], [52], [67], [113], [114]

Diễn biến lâm sàng rất thay đổi, có thể giảm bệnh tự nhiên sau sinh, thường sau vài tuần hay vài tháng [67]

- Cận lâm sàng

+ Mô bệnh học: bọng nước dưới thượng bì [22], [39], [52], [67]

+ MDHQTT: hình ảnh lắng đọng IgG và C3 dải liên tục ở màng đáy gặp trong 100% trường hợp [22], [39], [52], [60], [67], [113]

+ MDHQGT: KT tuần hoàn IgG kháng màng đáy (+) trong 25% trường hợp với hiệu giá thấp [21], [39], [52], [74]

1.4.2.4 Pemphigoid sẹo hay pemphigoid niêm mạc (Cicatricial pemphigoid - CP hay Mucosal pemphigoid - MP)

Là bệnh mạn tính, hiếm gặp Bệnh xuất hiện chủ yếu ở niêm mạc và để lại sẹo Bọng nước dưới thượng bì bị kích hoạt bởi tự KT kháng BPAg 2 hay laminin-5 nên trước đây được coi là một thể lâm sàng của BP [14], [21], [25], [75], [80], [108], [111], [140]

-Dịch tễ

Tần suất: bệnh hiếm gặp, ở Tây Aâu khoảng 1/1.000.000 dân, ở Pháp tỉ lệ xảy ra là 1,24/1.000.000 dân, ở Đức là 0,87/1.000.000 dân/năm [21], [39], [52], [80], [108], [140]

Giới: nam/nữ = 1,5/2 [22], [39], [52], [140]

Tuổi: thường ở người già, trung bình 60 – 80 tuổi Cũng có vài trường hợp trẻ em [14], [22], [39], [52], [140]

- Lâm sàng

Tổn thương chủ yếu ở niêm mạc, nhiều nhất ở niêm mạc miệng (85%), để lại trợt và lành rất chậm Viêm kết mạc mắt, niêm mạc mũi, hầu họng, lan đến khí quản, thực quản, thanh quản Tổn thương niêm mạc sinh dục hiếm gặp Bọng nước vỡ nhanh để lại những vết trợt, loét, sau đó thành sẹo teo, hẹp

Tổn thương ở da gặp trong 1/3 trường hợp, ở vùng đầu, mặt, cổ, phần trên thân mình, phần xa chi Dấu hiệu Nikolsky (-) [14], [75], [80], [39], [52], [122], [140], [141]

- Cận lâm sàng

+ Mô bệnh học: mụn nước, bọng nước dưới thượng bì, không thấy hiện tượng tiêu gai

+ MDHQTT: Hình ảnh lắng đọng IgG và C3 thành dải mảnh, liên tục ở chỗ nối bì – thượng bì, gặp ở niêm mạc 50% – 90%, ở da 20% -50% 20% trường hợp là IgA [77], [78], [80], [111]

+ MDHQGT: KT tuần hoàn IgG kháng màng đáy gặp trong 20% - 30% trường hợp [22], [39], [52], [77], [78], [80], [122]

1.4.2.5 Ly thượng bì bọng nước mắc phải (Epidermolysis bullosa acquisita - EBA)

Là một bệnh nặng với đặc điểm bọng nước dưới thượng bì và tự KT kháng lại collagen type VII, thành phần chính của những sợi fibrin neo bám ở màng đáy [22], [39], [40], [49], [52], [128], [129], [130], [132], [148]

- Dịch tễ

Bệnh hiếm gặp Ở Tây Aâu, tần suất khoảng 0,25/1.000.000 dân, không phân biệt chủng tộc, gặp ở bất kỳ tuổi nào, nhưng thường gặp ở người lớn tuổi, tỉ lệ mắc bệnh giữa nam và nữ là 1/1,4 [22], [39], [128]

- Lâm sàng

Có ba dạng bệnh khác nhau [22], [39], [52], [128], [148]:

+ Dạng cổ điển mạn tính: là bệnh bọng nước do yếu tố cơ học

+ Dạng phát ban bọng nước viêm toàn thân lan toả

+ Thể giống CP: tổn thương chủ yếu ở niêm mạc

Trong diễn biến của bệnh có thể chuyển từ thể này sang thể khác

- Cận lâm sàng

+ Mô bệnh học: khoảng trống giữa bì và thượng bì với ít tế bào viêm

+ MDHQTT có IgG ở chỗ nối bì – thượng bì thành dải liên tục, hơi rộng + MDHQGT: KT kháng chỗ nối bì- thượng bì [22], [39], [67], [129], [132], [148] + Kính hiển vi điện tử miễn dịch trực tiếp (Direct Immuno Electro Microscopy - DIEM) là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán EAB [67]

1.4.2.6 Bệnh IgA thành dải (Linear IgA disease - LAD)

Là một bệnh da bọng nước dưới thượng bì tăng IgA hiếm gặp Trước khi có MDHQ, bệnh không phân biệt được với DH và BP [22], [28], [39], [52], [61], [79], [127]

Năm 1975, Chlorzelski và Jablonska tách LAD thành một thể bệnh độc lập [22], [28], [39], [52], [127]

- Dịch tễ

Tần suất thực sự của bệnh chưa biết Ở phía nam nước Anh, tỉ lệ bệnh khoảng 1/250.000 dân mỗi năm, tại Mỹ chưa thông báo nhưng ở Utah là 0,6/100.000 dân

Bệnh gặp ở trẻ em dưới 5 tuổi và người lớn trên 40 tuổi

Ở người lớn bệnh có thể bộc phát sau khi dùng một số thuốc, nhất là vancomycin Ở trẻ em còn gọi là bệnh bọng nước trẻ em mạn tính (chronic bullous disease of childhood - CBDC) [22], [28], [39], [52], [79], [127]

- Lâm sàng

Đặc điểm lâm sàng gồm sẩn, mụn nước, bọng nước thành chùm, đám, có khi có sẩn vảy, đối xứng Đặc trưng là những bọng nước lớn, thường sắp xếp thành hình tròn, đa cung, hoa hồng Vị trí thường gặp ở vùng sinh dục, tầng sinh môn, mặt duỗi cơ thể, khuỷu, gối, mông Bệnh thường rất ngứa, nhưng ít hơn

DH Tổn thương niêm mạc miệng gặp trong 70% trường hợp

CBDC: tổn thương là những mảng hồng ban hình tròn, bọng nước ở mặt gấp

cơ thể Phân bố nhiều ở thân dưới, đùi, bẹn [22], [28], [39], [52], [127], [143]

- Cận lâm sàng

+ Mô bệnh học: bọng nước dưới thượng bì [22], [39]

+ MDHQTT: lắng đọng IgA ở màng đáy dạng dải liên tục [22], [39], [61] + MDHQGT: KT kháng màng đáy (+) trong 80% ở trẻ em, 30% ở người lớn, hiệu giá thấp [22], [39], [61], [67]

- Cận lâm sàng

+ Mô bệnh học: bọng nước dưới thượng bì với thâm nhiễm cấp tính BCĐNTT ở phần trên của bì, có vi áp xe ở nhú bì tương tự DH và hiện tựơng viêm giống EBA Vì thế bệnh còn có tên bệnh LE da giống DH hay bệnh LE da giống EBA [22], [67]

+ MDHQTT: lắng đọng phức hợp miễn dịch dọc chỗ nối bì – thượng bì, tại vùng da cạnh tổn thương và cả da lành, IgG chiếm đa số trong các trường hợp (93%) Có 2 hình ảnh dạng hạt và dạng dải Đôi khi cả dạng hạt và dạng dải cùng gặp trên một mẫu sinh thiết

+ MDHQGT: có sự hiện diện của IgG tuần hoàn kháng màng đáy [67] 1.4.2.8 Lichen phẳng pemphigoid (Lichen plan pemphigoid – LP pemphigoid)

Là một thể của LP bọng nước (bullous LP) [22], [67], [135]

- Lâm sàng có những bọng nước căng trên đỉnh những tổn thương lichen phẳng hay sự xuất hiện những bọng nước mới trên da lành [67]

- Cận lâm sàng

+ Mô bệnh học: bọng nước dưới thượng bì tương tự BP,

+ MDHQTT: lắng đọng dạng dải IgG và C3 ở chỗ nối bì – thượng bì + MDHQGT: huyết thanh bệnh nhân có KT IgG kháng chỗ nối bì – thượng bì Vài bệnh nhân có thể mắc bệnh LP bọng nước, sau đó là LP pemphigoid Cả 2 bệnh có thể cùng xuất hiện kế tiếp nhau [67], [135], [141]

1.5 Miễn dịch

Hệ thống miễn dịch là hệ thống bảo vệ cơ thể bằng các đáp ứng miễn dịch chống lại các vật lạ xâm nhập cơ thể, các protein bản thân trong bệnh tự miễn và các tế bào bất thường của bản thân trong bệnh ung thư [6], [11], [118]