nghiên cứu hiệu quả điều trị của clopixol acuphase ở bệnh nhân tâm thần phân liệt giai đoạn cấp

Trờng đại học Y hà nộiđoàn thị huệ Nghiên cứu hiệu quả điều trị của clopixol acuphase ở bệnh nhân tâm thần phân liệt giai đoạn cấp Đề cơng luận văn tốt nghiệp bác sĩ nội trú bệnh viện Hà

Trờng đại học Y hà nội

đoàn thị huệ

Nghiên cứu hiệu quả điều trị

của clopixol acuphase ở bệnh nhân tâm thần phân liệt giai đoạn cấp

Đề cơng luận văn tốt nghiệp bác sĩ nội trú bệnh viện

Hà Nội – 2010 2010

Bộ giáo dục và đào tạo bộ y tế

Trờng đại học Y hà nội

đoàn thị huệ

Nghiên cứu hiệu quả điều trị

của clopixol acuphase ở bệnh nhân

các chữ viết tắt

CGI: Thang đánh giá chung về lâm sàng (Clinical Global

Impression Scale)

cs: Cộng sự

DSM – IV: Tài liệu chẩn đoán và thống kê các rối loạn tâm thần - lần

thứ 4 (Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders, the 4th edition)

ICD - 10: Bảng Phân loại bệnh Quốc tế lần thứ 10 (International

Classification of Diseases, the 10th edition)

SAPS: Thang đánh giá các triệu chứng dơng tính (Scale for the

Assessment of Positive Symptom)

TDKMM: Tác dụng không mong muốn

SKTT: Sức khoẻ tâm thần

TTPL: Tâm thần phân liệt

Mục lục

Trang

đặt vấn đề 1

Chơng 1 - TổNG QUAN TàI LIệU 3

1.1 bệnh tâm thần phân liệt 3

1.1.1 Khái niệm bệnh tâm thần phân liệt 3

1.1.2 Bệnh nguyên và bệnh sinh của tâm thần phân liệt 4

1.1.2.1 Các giả thuyết về sinh hoá não 4

1.1.2.2 Giả thuyết về di truyền trong bệnh tâm thần phân liệt 4

1.1.2.3 Giả thuyết về cấu trúc và chức năng não trong bệnh tâm thần phân liệt 5

1.1.2.4 Một số giả thuyết khác 5

1.1.3 Lâm sàng và chẩn đoán tâm thần phân liệt 6

1.1.3.1 Các triệu chứng âm tính 6

1.1.3.2 Các triệu chứng dơng tính 6

1.1.3.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh tâm thần phân liệt theo ICD - 10 (1992) 7

1.1.4 Biểu hiện của TTPL giai đoạn cấp 9

1.1.5 Điều trị bệnh tâm thần phân liệt 10

1.2 Clopixol Acuphase 12

1.2.1 Đại cơng 12

1.2.2 Cơ chế tác dụng 13

1.2.3 Dợc động học 13

1.2.4 Chỉ định 14

1.2.5 Chống chỉ định 14

1.2.6 Tơng tác thuốc 15

1.2.7 tác dụng không mong muốn .15

1.2.7.1 Trên hệ dopamine 15

1.2.7.2 Trên hệ tim mạch 17

1.2.7.3 Trên hệ nội tiết 17

1.2.7.4 Các TDKMM khác 18

1.2.7.5 Ngộ độc cấp 18

1.2.8 Liều dùng và đờng dùng 19

1.3 Các nghiên cứu về Clopixol Acuphase 19

1.3.1 Trên thế giới 19

1.3.2 Tại Việt Nam 20

Chơng 2 - đối tợng và phơng pháp nghiên cứu 21

2.1 Đối tợng nghiên cứu 21

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 21

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 22

2.1.3 Thời gian nghiên cứu 23

2.1.4 Địa điểm nghiên cứu 23

2.2 PHƯƠNG PHáP NGHIÊN CứU 23

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 23

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 24

2.2.3 Phơng pháp chọn mẫu 24

2.2.4 Các bớc tiến hành nghiên cứu 25

2.2.4.1 Khám lâm sàng, chỉ định các xét nghiệm trớc khi dùng Clopixol Acuphase 25

2.2.4.2 Theo dõi khi điều trị bằng Clopixol Acuphase 27

2.2.5 Công cụ thu thập số liệu 28

2.2.6 Các thông số nghiên cứu 29

2.2.6.1 Các thông số chung 29

2.2.6.2 Các thông số về bệnh TTPL 29

2.2.6.3 Các thông số về Clopixol Acuphase 29

2.2.7 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu 29

2.2.8 Xử lý số liệu 30

Chơng 3 - Dự kiến kết quả nghiên cứu 31

3.1 Đặc điểm chung của đối tợng nghiên cứu 31

3.2 Đặc điểm lâm sàng của nhóm nghiên cứu 33

3.3 Hiệu quả điều trị bằng Clopixol 35

3.4 Các tác dụng không mong muốn 40

Chơng 4 - Dự kiến bàn luận và kết luận 41

lệ này từ 0,3-1% (trung bình 0,47%) [1], [34]

Cho tới nay căn nguyên của bệnh tâm thần phân liệt chưa được biết rõ

r ng nên àng ngày, việc điều trị bệnh vẫn còn l àng ngày, điều trị triệu chứng Việc điều trị n yàng ngày, nhằm mục đích khắc phục các trạng thái rối loạn tâm thần cấp tính, củng cố

v duy trì giai àng ngày, đoạn bệnh thuyên giảm, phòng chống tái phát, tái thích ứngtâm lý xã hội v àng ngày, phục hồi chức năng lao động cho người bệnh Trong nhữngnăm gần đây, nhờ sự ra đời của nhiều loại thuốc chống loạn thần thế hệ mới,bệnh tâm thần phân liệt được điều trị hiệu quả hơn, giảm đáng kể nhữngtrường hợp phải nhập viện Nhờ đó giảm được chi phí điều trị, đem lại niềm

hy vọng cho người bệnh và gia đình họ

Tuy nhiên, bệnh nhân tâm thần phân liệt giai đoạn cấp thờng có biểuhiện kích động, chống đối, phủ định bệnh và không chịu uống thuốc Chínhvì vậy, thuốc chống loạn thần dạng tiêm đóng vai trò quan trọng trong điềutrị giai đoạn này Clopixol Acuphase là thuốc an thần kinh điển hình, mộtdẫn xuất của thioxanthene, đợc bào chế dới dạng tiêm bắp, có tác dụng kéodài từ 2-3 ngày Trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu về tính antoàn và khả năng dung nạp thuốc Clopixol Acuphase, nhng ở Việt Nam cha

có nghiên cứu nào đi sâu về vấn đề này Để góp phần vào tìm hiểu cụ thể hơn

về vấn đề này chúng tôi tiến hành đề tài: Nghiên cứu hiệu quả điều trị của“Nghiên cứu hiệu quả điều trị của

Clopixol Acuphase ở bệnh nhân tâm thần phân liệt giai đoạn cấp” nhằm

mục tiêu sau:

1 Đánh giá hiệu quả điều trị của Clopixol Acuphase ở bệnh nhân tâm thần phân liệt giai đoạn cấp, điều trị nội trú tại Viện SKTT từ tháng 9/2010 đến tháng 6/2011.

2 Mô tả một số tác dụng không mong muốn trên lâm sàng của Clopixol Acuphase.

Chơng 1 - TổNG QUAN TàI LIệU

1.1 bệnh tâm thần phân liệt

1.1.1 Khái niệm bệnh tâm thần phân liệt

Bệnh TTPL đợc nhà tâm thần học ngời Đức Griesinger mô tả lần đầu tiênvào thế kỷ XVIII với tên gọi là “Nghiên cứu hiệu quả điều trị củasa sút tiên phát” (Primary dementia) Năm

1857 nhà tâm thần học ngời Pháp Morel B.A dùng thuật ngữ “Nghiên cứu hiệu quả điều trị củasa sút sớm” đềcập đến bệnh tâm thần ở ngời trẻ tuổi dẫn đến tình trạng mất trí Năm 1871Hecker E mô tả một thể bệnh gọi là “Nghiên cứu hiệu quả điều trị củathanh xuân” (Hebephrenia), bệnh xuấthiện ở lứa tuổi thanh niên với các triệu chứng hỗn loạn ngôn ngữ và hành vi.Năm 1874 Kalbaum K.L gọi là “Nghiên cứu hiệu quả điều trị củacăng trơng lực” (Catatonia), với các triệuchứng sững sờ và kích động Năm 1898 Kraepelin E., nhà tâm thần học ngời

Đức đã thống nhất các thể bệnh độc lập của các tác giả trên dới tên gọi làbệnh sa sút sớm Đến năm 1911 Bleuler D.E., nhà tâm thần học ngời Thuỵ Sỹ

đã tìm ra đợc bản chất của bệnh, đó là sự chia cắt, phân liệt không thống nhất

về các hoạt động tâm thần và gọi bệnh là TTPL (Schizophrenia) Tên này đợcchấp nhận và sử dụng cho đến ngày nay [30]

Bệnh tâm thần phân liệt (Schizophrenia) là một bệnh loạn thần nặng và

có tính chất tiến triển với những rối loạn đặc trng về t duy, tri giác và cảm xúcdẫn đến những rối loạn cơ bản về tâm lý và nhân cách, mất dần tính hài hoà vàthống nhất, gây chia cắt và rời rạc trong các mặt hoạt động tâm thần [1], [4].Tâm thần phân liệt (TTPL) là một bệnh phổ biến, nhiều nghiên cứu vềdịch tễ đã thống kê cho thấy tỷ lệ mắc bệnh chung là khoảng 0,3 - 1,5% dân

số Tỷ lệ mới mắc là khoảng 0,16/1000/năm, tỷ lệ mắc bệnh giữa 2 giới là

t-ơng đt-ơng nhau và thờng khởi phát ở độ tuổi từ 20- 40 tuổi [1], [26]

1.1.2 Bệnh nguyên và bệnh sinh của tâm thần phân liệt

Trong gần một thế kỷ qua, có rất nhiều công trình nghiên cứu về ditruyền, miễn dịch, thần kinh, hóa sinh… đã đa ra nhiều giả thuyết khác nhau

về bệnh nguyên và bệnh sinh bệnh TTPL Tuy nhiên cha giả thuyết nào giảithích đợc hoàn chỉnh về các triệu chứng lâm sàng phong phú và luôn biến đổicũng nh sự tiến triển của bệnh

1.1.2.1 Các giả thuyết về sinh hoá não [10], [12]

- giả thuyết dopamine : Ngời ta nhận thấy có sự rối loạn hoạt động của

hệ thống dopamin (DA) ở trong não của các bệnh nhân TTPL bao gồm:

+ Sự giải phóng quá nhiều dopamin ở màng trớc synáp

+ Tăng tiếp nhận dopamin ở màng sau synáp

+ Tăng tính nhạy cảm của các thụ cảm thể tiếp nhận dopamine ở màngsau synáp

+ Các tác giả cũng thấy các thuốc giảm hoạt tính thụ thể dopamin nh cácthuốc ATK đều làm giảm triệu chứng của bệnh

- Giả thuyết serotonin: Hệ tiết serotonin (5HT) trung ơng có chức năngkiểm soát sự tổng hợp DA ở thân tế bào và sự giải phóng DA ở trớc synáp củacác nơron hệ DA, serotonin ức chế giải phóng DA Trong bệnh TTPL ngời tanhận thấy sự cân bằng giữa hệ tiết dopamin và serotonin trung ơng có vai tròquyết định đến các triệu chứng của TTPL

- Giả thuyết về vai trò của Glutamate trong bệnh sinh của TTPL xuất phát

từ sự hiểu biết về thụ thể chủ yếu của hệ thống glutamate là aspartate (NMDA) Giả thuyết cho rằng nếu giảm Glutamate sẽ sinh ra cáctriệu chứng TTPL và để điều trị cần hoạt hóa phức hợp thụ thể này

Nmethy-D-1.1.2.2 Giả thuyết về di truyền trong bệnh tâm thần phân liệt

Các nghiên cứu về dịch tễ bệnh TTPL cho thấy có sự liên quan đến yếu

tố gia đình Theo Sadock B.J (2005), nếu bố hoặc mẹ bị bệnh TTPL thì 12%con của họ bị mắc bệnh này, nếu cả bố và mẹ đều bị bệnh TTPL thì 40% concái của họ bị bệnh TTPL, nếu anh, chị em ruột bị TTPL thì khả năng bị bệnhcủa ngời còn lại chỉ là 8% ở trẻ sinh đôi cùng trứng nếu 1 trong 2 trẻ bị bệnhTTPL thì nguy cơ bị bệnh của đứa kia là 47% còn sinh đôi khác trứng tỷ lệnày là 12% [27] Tuy nhiên ngời ta cha tìm thấy gen và phơng thức di truyềnbệnh TTPL

1.1.2.3 Giả thuyết về cấu trúc và chức năng não trong bệnh tâm thần phân liệt [11]

Các nghiên cứu về giải phẫu não và cấu trúc não bằng CT scanner, MRI vàPET cho thấy các bất thờng về cấu trúc não thờng gặp trong TTPL nh: giãnrộng não thất do mất tổ chức não, giảm kích thớc vùng đồi thị dẫn đến ảnh h-ởng nhiều vùng chức năng của não, kích thớc của hồi hải mã nhỏ hơn bình th-ờng, các bất thờng ở vùng trớc trán và một số vùng của thùy trán, đồi thị Một

số vùng nhỏ nh vùng thái dơng và tiểu não có giảm lu lợng tuần hoàn ở bệnhnhân có ảo giác thấy có sự giảm lu lợng máu ở vùng ngôn ngữ Các tổn thơngtrên hiện nay cha xác định đợc là nguyên nhân hay kết quả của quá trình phânliệt.

1.1.2.4 Một số giả thuyết khác

- Giả thuyết về nhiễm khuẩn và mùa sinh, nơi sinh: Một số tác giả nhậnthấy nguy cơ phát triển bệnh TTPL tăng ở ngời sinh vào mùa đông và mùaxuân Những ngời sinh ở thành phố nguy cơ mắc bệnh cao gấp 2 lần ở nôngthôn [2] Một số nghiên cứu chỉ ra tỷ lệ bệnh TTPL tăng lên khi ngời mẹ mangthai ở 3 tháng giữa thai kỳ bị nhiễm virus cúm [27]

- Giả thuyết về nhiễm độc hóa chất và lạm dụng chất: ở những ngờinhiễm độc một số chất hóa học nh chì, thủy ngân, thuốc trừ sâu hay ở nhữngngời thờng xuyên sử dụng rợu, ma túy… thấy tăng rõ rệt các nguy cơ tái phátbệnh TTPL

1.1.3 Lâm sàng và chẩn đoán tâm thần phân liệt [1]

Đặc điểm lâm sàng chung: Triệu chứng lâm sàng của bệnh TTPL là đa

dạng, phong phú và luôn biến đổi Theo quan điểm cổ điển, các biểu hiện lâmsàng của TTPL đợc chia thành 2 nhóm triệu chứng: triệu chứng dơng tính vàtriệu chứng âm tính

Thế giới tự kỷ là thế giới riêng của ngời bệnh trong đó các quy luật của tựnhiên và xã hội đều bị đảo lộn, không áp dụng đợc cho ngời khác

- Thế năng tâm thần giảm sút:

Thế năng tâm thần là năng lợng cần thiết cho mọi hoạt động tâm thần,biểu hiện bằng tính nhiệt tình, tính năng động, tính linh hoạt và sáng tạo Khi thế năng tâm thần bị giảm sút thể hiện bằng cảm xúc ngày càng khô

lạnh và trở nên bàng quan vô cảm, t duy ngày càng nghèo nàn, cứng nhắc, họctập ngày càng sút kém, thói quen nghề nghiệp ngày càng tan biến dần, ý chíngày càng suy đồi bệnh nhân không thiết làm gì thậm chí không tắm giặt, ăn

ở bẩn thỉu, rách rới, hôi hám

1.1.3.2 Các triệu chứng dơng tính

Các triệu chứng dơng tính trong bệnh TTPL phong phú, đa dạng, có thểxuất hiện riêng lẻ (hoang tởng bị kiểm tra, bị chi phối; ảo thanh bình luận,thảo luận ) nhng cũng có thể kết hợp với nhau thành hội chứng: hội chứngparanoid, hội chứng về cảm xúc, hội chứng căng trơng lực

Các triệu chứng dơng tính thờng làm cơ sở cho việc phân biệt các thểbệnh TTPL (ví dụ: thể paranoid, thể căng trơng lực, thể thanh xuân )

Các triệu chứng dơng tính thờng gặp là:

- Rối loạn hình thức t duy: t duy phi tán, t duy dồn dập, nối hổ lốn…

- Rối loạn nội dung t duy: hoang tởng là triệu chứng thờng gặp ở bệnhnhân TTPL, bao gồm các loại hoang tởng bị chi phối, kỳ quái, biến hình, liên

hệ, theo dõi, bị hại…

- ảo giác: thờng gặp nhất là ảo thanh, đặc biệt là ảo thanh giả Nội dung

ảo thanh rất phong phú nh bình phẩm, ra lệnh…

1.1.3.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh tâm thần phân liệt theo ICD - 10 (1992)

[14]

Gồm 9 nhóm triệu chứng từ (a) đến (i):

a) T duy vang thành tiếng, t duy bị áp đặt hay bị đánh cắp và t duy bị phátthanh

b) Các hoang tởng bị kiểm tra, bị chi phối hay bị động, có liên quan rõ rệtvới vận động thân thể hay các chi hoặc có liên quan đến ý nghĩ, hành vihay cảm giác đặc biệt, tri giác hoang tởng

c) Các ảo thanh bình phẩm thờng xuyên về hành vi của bệnh nhân hay thảoluận với nhau về bệnh nhân hoặc các loại ảo thanh khác xuất hiện từ một

bộ phận vào đó của thân thể

d) Các hoang tởng dai dẳng khác không thích hợp về mặt văn hoá là hoàntoàn không thể có đợc tính đồng nhất về tôn giáo hay chính trị hoặcnhững khả năng quyền lực siêu nhân thí dụ nh có khả năng điều khiểnthời tiết hay tiếp xúc với những ngời của thế giới khác.

e) ảo giác dai dẳng bất cứ loại nào, có khi kèm theo hoang tởng thoảng quahay cha hoàn chỉnh, không có nội dung cảm xúc rõ ràng hoặc kèm theo ýtởng quá dai dẳng hoặc xuất hiện hàng ngày trong nhiều tuần hay nhiềutháng

f) T duy gián đoạn, hay thêm từ khi nói, đa đến t duy không liên quan, lờinói không thích hợp hay ngôn ngữ bịa đặt

g) Tác phong căng trơng lực nh kích động, giữ nguyên dáng, uốn sáp, phủ

định, không nói hay sững sờ

h) Các triệu chứng âm tính rõ rệt nh vô cảm rõ rệt, ngôn ngữ nghèo nàn, các

đáp ứng cảm xúc cùn mòn, không thích hợp thờng đa đến cách ly xã hộihay giảm sút hiệu suất lao động và phải rõ ràng là các triệu chứng trênkhông do trầm cảm hay thuốc an thần gây ra

i) Biến đổi thờng xuyên và có ý nghĩa về chất lợng toàn diện của tập tính cánhân nh là mất thích thú, thiếu mục đích, lời nhác, thái độ mê mải suynghĩ về bản thân và cách ly xã hội

Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh tâm thần phân liệt theo ICD-10 (1992)

- Phải có ít nhất một triệu chứng rõ ràng hoặc phải có 2 triệu chứng haynhiều hơn nữa (nếu triệu chứng ít rõ ràng) thuộc vào nhóm từ a đến d Nếu làcác nhóm từ e đến i thì phải có ít nhất là 2 nhóm triệu chứng

- Thời gian của các triệu chứng phải tồn tại ít nhất là 1 tháng hay lâu hơn

- Không đợc chẩn đoán tâm thần phân liệt nếu có các triệu chứng trầmcảm hay hng cảm mở rộng xuất hiện trớc các triệu chứng nói trên

- Không đợc chẩn đoán tâm thần phân liệt khi có bệnh não rõ rệt hoặcbệnh nhân đang ở trong trạng thái nhiễm độc ma tuý Không đợc chẩn đoántâm thần phân liệt khi có bệnh động kinh và các bệnh tổn thơng thực thể não.Các thể của bệnh tâm thần phân liệt theo ICD - 10 (1992)

F20.0 Tâm thần phân liệt thể paranoid

F20.1 Tâm thần phân liệt thể thanh xuân.

1.1.4 Biểu hiện của TTPL giai đoạn cấp

Theo Patrick McGorry và John McGrath các nét phổ biến trong giai đoạncấp là các hoang tởng kỳ quái (các diễn giải đặc biệt về các trải nghiệm chủquan mới, trong đó suy nghĩ hoặc cơ thể dờng nh chịu ảnh hởng của các lực l-ợng từ bên ngoài), t duy hỗn độn và các ảo giác [2]

Theo DSM-IV[23]: TTPL đợc chẩn đoán khi các triệu chứng tồn tại ítnhất 6 tháng bao gồm ít nhất là một tháng tồn tại những triệu chứng của giai

đoạn cấp trong đó có những triệu chứng tâm thần đặc trng cho bệnh TTPL:các hoang tởng, các ảo giác, ngôn ngữ thiếu mạch lạc, hành vi hỗn độn, kỳ dị,khó hiểu hoặc căng trơng lực; hoặc các triệu chứng âm tính

Nh vậy, theo cả 2 trờng phái trên thì giai đoạn cấp của TTPL đợc đặc trngbởi các rối loạn t duy hoặc tri giác Nhng so với Patrick McGorry và JohnMcGrath thì ở DSM- IV có hai nhóm triệu chứng đã đợc đa thêm vào, đó làcác rối loạn hành vi hoặc các triệu chứng âm tính Theo các quan điểm trênTTPL giai đoạn cấp thực chất là giai đoạn mà ở đó các triệu chứng của bệnhrầm rộ hơn: có thể là các triệu chứng vẫn có nh ng ở giai đoạn này biểu hiện

rõ ràng hơn (nh các triệu chứng âm tính) hoặc có thêm các triệu chứng: cáchoang tởng, ảo giác, rối loạn hành vi

1.1.5 Điều trị bệnh tâm thần phân liệt [1], [3], [12], [18]

a Nguyên tắc chung:

- TTPL là bệnh cha rõ căn nguyên nên điều trị triệu chứng là chủ yếu

- Liệu pháp hóa dợc đóng vai trò quan trọng, đặc biệt đối với triệu chứngdơng tính

- Cần phối hợp nhiều liệu pháp điều trị

- Cần phát hiện sớm và can thiệp sớm.

- Điều trị duy trì sau cơn loạn thần đầu tiên, quản lý phòng tái phát

- Sớm phục hồi chức năng cho bệnh nhân

- Phối hợp tốt giữa thầy thuốc, gia đình và cộng đồng

- Phát hiện và giải quyết kịp thời các yếu tố thúc đẩy bệnh tái phát

- Giáo dục thay đổi thái độ đối với bệnh nhân TTPL

- Chăm sóc lâu dài, đảm bảo cơ thể khỏe mạnh

b Một số liệu pháp điều trị cụ thể:

và có nhiều tác dụng không mong muốn trên hệ thống ngoại tháp (nh loạn

tr-ơng lực cơ cấp, bồn chồn bất an, trạng thái giống parkinson, hội chứng an thầnkinh ác tính, loạn động muộn), trên hệ nội tiết (nh tăng căn, tăng tiết prolactinmáu) Trái lại các thuốc an thần kinh không điển hình nh risperidone,olanzapine… có hiệu quả trên cả triệu chứng dơng tính và triệu chứng âm tínhcủa TTPL, đồng thời ít tác dụng không mong muốn (hệ ngoại tháp) hơn cácthuốc an thần kinh cổ điển Tuy nhiên, ở Việt Nam các thuốc này chỉ có dạngviên nén nên bệnh nhân kích động, chống đối không uống thuốc…thì thuốc

an thần kinh cổ điển dạng tiêm lại có giá trị, đặc biệt an thần kinh có tác dụngkéo dài

- Liệu pháp tâm lý:

Liệu pháp tâm lý rất quan trọng, thiết lập mối quan hệ giữa thầy thuốc vàbệnh nhân nhằm giúp họ vợt qua những khủng hoảng về tâm lý Giải thích chocác thành viên trong gia đình nhận thức đợc đầy đủ bệnh TTPL, từ đó có thái

độ đúng đắn với bệnh nhân, chấp nhận chung sống, yêu thơng, quan tâm vàchia sẻ, không hắt hủi, xa lánh họ Đồng thời giúp đỡ gia đình và bệnh nhântrong những đợt cấp tính Cố gắng tránh những căng thẳng và mâu thuẫn trong

gia đình và cộng đồng Phát hiện sớm các triệu chứng để can thiệp kịp thời Tổchức tốt các dịch vụ chăm sóc sức khỏe tâm thần tại cộng đồng.

- Liệu pháp tái thích ứng xã hội:

Tái thích ứng xã hội là liệu pháp quan trọng để phục hồi các chức năng tâm

lý, xã hội với mục đích sớm đa ngời bệnh trở lại với cộng đồng, cũng là biệnpháp quan trọng trong chiến lợc điều trị duy trì giữ mức ổn định bệnh lâu dài,phòng tránh tái phát và sự suy giảm trí tuệ do bệnh gây ra Nó là liệu pháp chủyếu trong điều trị bệnh nhân TTPL tại cộng đồng nhằm khắc phục nhữngtriệu chứng âm tính, uốn nắn và sửa chữa hành vi của những bệnh nhânTTPL đã nằm viện lâu ngày, phục hồi chức năng tâm lý xã hội cho họ, giúp

họ thích ứng đợc với cuộc sống xã hội bằng tổ chức lao động tập thể, sinhhoạt giải trí thích hợp, lao động phục vụ sinh hoạt nh nấu ăn, vệ sinh…

Tính chất vật lý: Clopixol Acuphase có màu vàng, tan trong dầu, kết tinh

ở nhiệt độ nóng chảy khoảng 50°C, ít tan trong nước, nhưng rất hoà tan trongethanol 96%, ete và diclorometan

Mỗi ống 1 ml Clopixol-Acuphase chứa 50mg Zuclopenthixol acetate Mỗi ống 2 ml Clopixol-Acuphase chứa 100mg Zuclopenthixol acetate

1.2.2 Cơ chế tác dụng

Clopixol là một dẫn chất của thioxanthene, có ái lực cao với cả thụ thểdopamine D1 và thụ thể dopamine D2 Clopixol cũng có ái lực cao với cả thụthể α1-adrenergic và 5-HT2 Nó có hoạt tính ức chế thụ thể histamine H1

yếu hơn và có ái lực với thụ thể muscarinic cholinergic và α2-adrenergicthậm chí cũng yếu hơn nữa

1.2.3 Dợc động học [24], [37], [39]

- Hấp thu: Sau khi tiêm 30 phút thuốc bắt đầu phát huy tác dụng và nồng

độ huyết tơng tối đa của Clopixol Acuphase đạt trung bình 36 giờ sau khitiêm, sau đó đờng cong trong huyết tơng giảm khá chậm Ba ngày sau khitiêm, mức huyết tơng là khoảng một phần ba mức tối đa

- Phân phối:

+Thể tích phân phối của thuốc là 20L/Kg

+Clopixol gắn kết protein huyết tơng cao 98%

+Một lợng nhỏ Clopixol Acupase đi qua đợc hàng rào rau thai, sữa mẹ

từ các mô mỡ đến các tế bào trong cơ thể, nơi chúng đang nhanh chóng thủyphân với chất hoạt động Khi thuỷ phân Clopixol Acuphase được phân phối,chuyển hóa và bài tiết nh mô tả ở trên

1.2.4 Chỉ định

Clopixol Acuphase dạng tiêm đợc sử dụng trong điều trị bệnh TTPL giai

đoạn cấp Tiêm bắp vào đùi hoặc vào mông Nó có tác dụng nhanh chóng vàkéo dài 2-3 ngày Nếu cần thiết tiêm có thể nhắc lại

1.2.5 Chống chỉ định

- Dị ứng với bất kỳ thành phần nào của thuốc

- Suy tuần hoàn, suy yếu hệ thần kinh trung ơng do bất kỳ nguyên nhânnào (ví dụ nhiễm độc rợu, barbiturate hoặc thuốc phiện)

- Hôn mê, rối loạn sinh tuỷ, u tế bào a crom

- Bệnh parkinson

- Dạng tiêm đợc khuyến cáo không sử dụng cho trẻ em

Thận trọng:

- Ngời già

- Giảm chức năng gan hoặc bệnh gan

- Suy thận, suy gan

- Bệnh tim mạch (gần đây có một cơn đau tim, suy tim, loạn nhịp tim,tiền sử bản thân và gia đình có nhịp tim bất thờng, đợc theo dõi trên ECG vớikhoảng QT kéo dài)

- Rối loạn điện giải: giảm magiê và kali

- Sa sút trí tuệ ở ngời cao tuổi (Clopixol Acuphase đã chứng minh làmtăng nguy cơ đột quỵ và tử vong ở những bệnh nhân này)

- Các yếu tố nguy cơ của đột quỵ nh tiền sử đột quỵ, hút thuốc, tiểu ờng, cao huyết áp hoặc loạn nhịp hoàn toàn

+ Barbiturates: amobarbital, phenobarbital

+ Benzodiazepine: diazepam, temazepam

+ Thuốc chống trầm cảm MAOI: phenelzine

+ Thuốc kháng Histamine: chlorpheniramine, hydroxyzine

+ Thuốc giảm đau opioid mạnh: morphine, codein, dihydrocodeine

+ Một số thuốc chống loạn thần: thioridazine, chlopromazine

+ Kháng sinh: erythromycin hoặc pentamidine

1.2.7 tác dụng không mong muốn [19], [23], [25]

+Xử trí: dùng thuốc kháng choline, histamin hoặc benzodiazepine

- Trạng thái giống Parkinson

+Biểu hiện: Run (mạnh, có nhịp điệu, run mạnh lúc nghỉ ngơi với tần số

từ 3-6 chu kỳ/giây, run rõ rệt nhất ở các chi, đầu, miệng, lỡi) Co cứng kiểuParkinson (biểu hiện sự rối loạn trơng lực cơ, có thể thấy dấu hiệu bánh xerăng ca Giảm hoặc mất sự sinh động trên nét mặt làm cho mặt bệnh nhângiống nh mặt nạ, vận động cánh tay giảm khi bệnh nhân đi lại và rất khó khănkhi bắt đầu một hình thức vận động nào đó)

+Xử trí: giảm liều thuốc Clopixol Acuphase, dùng các thuốc chống ngoạitháp hoặc thay thuốc an thần kinh khác.

o chân giậm liên tục

o chân đa qua đa lại liên tục

o thờng xuyên đi qua đi lại liên tục

trạng thái bồn chồn bất an này có thể bị nhầm với triệu chứng kích độngtâm thần và có thể là căn nguyên dẫn đến tự sát hoặc kích động với ngời khác.+ Xử trí: giảm liều Clopixol Acuphase, dùng thuốc kháng choline,benzodiazepine

- Loạn động muộn:

Biểu hiện: Các vận động không tự chủ của lỡi, cằm, thân mình hoặc đầuchi Các vận động không tự chủ có thể gồm các kiểu sau: các vận động múagiật (động tác nhanh giật cục, không lặp lại), các động tác múa vờn (động tácchậm, uốn éo, liên tục, các động tác có nhịp điệu, định hình…)

Xử trí: Giảm liều Clopixol Acuphase, ngừng thuốc và chuyển sangdùng clozapine, vitaminE

- Hội chứng an thần kinh ác tính:

+ Cơ chế của hội chứng này là do có sự hoạt động quá mức của hệ thầnkinh thực vật xảy ra do kết quả của việc phong tỏa quá mức dopaminergicchịu tác động nhiều của yếu tố về stress tâm lý và có tính chất di truyền + Biểu hiện: Là một hội chứng nguy hiểm với những biểu hiện là run cơmột cách nghiêm trọng, có rối loạn thần kinh thực vật nh tăng nhiệt độ, nhịp timnhanh, huyết áp dao động, thở nhanh nông, rối loạn ý thức Về cận lâm sàng cótăng men gan, tăng men creatine phosphokinase, tăng bạch cầu trong máu

+ Xử trí: Ngừng Clopixol, truyền dịch, bồi phụ nớc và điện giải

1.2.7.2 Trên hệ tim mạch

- rối loạn nhịp tim: loạn nhịp thất và kéo dài thời gian QT, là một yếu

tố nguy cơ cho loạn nhịp thất có xoắn đỉnh, đôi khi gây chết đột ngột

- hạ huyết áp t thế: bình thờng huyết áp tâm thu dao động từ 90 đến 110

mmHg, huyết áp tâm trơng dao động từ 60 đến 90 mmHg khi bệnh nhân đápứng các tiêu chuẩn sau thì chẩn đoán hạ huyết áp t thế [5]

+ giảm huyết áp tâm thu ít nhất 20mmHg hoặc giảm huyết áp tâm trơng10mmHg ở t thế đứng so với t thế nằm sau khi đứng ít nhất 3 phút

+ Các trị số huyết áp và mạch phải đợc đo trong vòng 10 phút nằm yêntĩnh sau khi đã đứng 3 phút

+ Trạng thái giống Parkinson

- Đôi khi xảy ra:

+ buồn ngủ

+ rối loạn tiêu hoá: táo bón, buồn nôn, nôn, khô miệng

- Hiếm khi xảy ra:

+ loạn trơng lực cơ cấp

+ rối loạn vận động muộn

+ hạ huyết áp, chậm nhịp tim

+ Điều trị triệu chứng và điều trị hỗ trợ là chủ yếu Các biện pháp nhằm

hỗ trợ hệ thống hô hấp và tim mạch cần đợc thiết lập Bù nớc và điện giải khitụt huyết áp và truỵ mạch Nếu hạ huyết áp nghiêm trọng có thể tiêm tĩnhmạch Vasopressor Adrenaline và Noradrenaline không nên sử dụng.Antiparkinson đợc sử dụng khi các triệu chứng ngoại tháp tiến triển nặng

1.2.8 Liều dùng và đờng dùng [24], [37]

Liều lợng tuỳ theo từng cá thể (ngời lớn)

- Thông thường là 50-150 mg (1-3 ml) tiêm bắp và lặp đi lặp lại nếu cầnthiết, trong khoảng 2-3 ngày Một số bệnh nhân có thể cần tiêm thêm 1 hoặc 2

ngày sau khi tiêm lần đầu tiên.

- Clopixol-Acuphase không dành cho sử dụng lâu dài và thời gian điều trịkhông được vượt quá hai tuần Liều lượng Clopixol Acuphase trong một liệutrình không được vượt quá 400 mg và số lần tiêm không quá bốn

1.3 Các nghiên cứu về Clopixol Acuphase

- Romain JL, P Dermain và cộng sự [28] nghiên cứu hiệu quả điều trị củaClopixol Acuphase ở bệnh nhân TTPL bằng phơng pháp nghiên cứu lâm sàng

mở ở 23 bệnh nhân nam và 23 bệnh nhân nữ Họ đợc đánh giá tại các ngày 0,

1, 3, 4, 6, 7, 9 bằng thang PAS và CGI Các tác giả nhận thấy ClopixolAcuphase có hiệu quả.

- Heikkila L, H Eliander và cộng sự [29] đã tiến hành nghiên cứu mù đôi

đa trung tâm ở 49 bệnh nhân TTPL giai đoạn cấp để so sánh hiệu quả điều trịcủa Clopixol Acuphase và Haloperidol Bệnh nhân đợc lựa chọn một cáchngẫu nhiên vào 2 nhóm nghiên cứu, liều dùng đợc chỉ định tuỳ thuộc vào tìnhtrạng của bệnh nhân và đợc đánh giá bằng thang CGI, BPRS Các tác giả nhậnthấy Clopixol Acuphase có ít tác dụng phụ ngoại tháp và phát huy tác dụngnhanh hơn so với Haloperidol

- Balant LP, Eisele R và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu lâm sàng và

đánh giá dợc động học của Clopixol Acuphase ở 21 trờng hợp Họ nhận đợc

1-3 mũi tiêm và đợc đánh giá tại các thời điểm 24h, 48h, 72h sau mỗi mũi tiêmbằng thang CGI, BPRS Các tác giả cho thấy với liều 50mg trong 3 ngày cóthể đủ để điều trị hầu hết các bệnh nhân loạn thần

- Schlosberg A và Barr F đã tiến hành nghiên cứu thử nghiệm mở củaClopixol Acuphase ở các bệnh nhân kích động với liều từ 50-100mg, đợc đánhgiá bằng thang CGI, BPRS Tác dụng an thần xuất hiện sau 2h tiêm và cácbệnh nhân ngủ sâu sau 8h Tác giả cho thấy thang CGI, BPRS cải thiện trongvòng 24h Những phát hiện cho thấy một sự khởi đầu nhanh tác dụng điều trị

và không có tác dụng phụ trong 2-3 ngày điều trị

- Predescu V, Ciurezu T và cộng sự đã thực hiện nghiên cứu lâm sàng mởhiệu quả điều trị Clopixol Acuphase (TTPL cấp) và điều trị duy trì bằngClopixol Depot ở 28 bệnh nhân Các tác giả nhận thấy hiệu quả của ClopixolAcuphase đạt đợc rõ rệt sau 4 ngày điều trị đầu tiên, thậm chí 6 bệnh nhân đãcải thiện trong 24h đầu

1.3.2 Tại Việt Nam

Mặc dù Clopixol Acuphase trong điều trị bệnh nhân TTPL đã đợc biết từlâu nhng cho đến nay vẫn cha có một nghiên cứu nào có hệ thống về hiệu quả

điều trị và các TDKMM của thuốc này

Chơng 2 - đối tợng và phơng pháp nghiên cứu

2.1 Đối tợng nghiên cứu

Nghiên cứu của chúng tôi gồm các bệnh nhân đợc điều trị bằng ClopixolAcuphase tại Viện Sức khoẻ tâm thần, Bệnh viện Bạch Mai trong thời gian từtháng 09/ 2010 đến tháng 06/ 2011 Các bệnh nhân nghiên cứu đều thoả mãncác tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ đợc trình bày dới đây

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

- bệnh nhân đợc chẩn đoán là TTPL theo ICD-10

* Tiêu chuẩn về lâm sàng: Phải có ít nhất một triệu chứng rõ ràng hoặcphải có 2 triệu chứng hay nhiều hơn nữa (nếu triệu chứng ít rõ ràng) thuộc vàonhóm từ a đến d Nếu là các nhóm từ e đến i thì phải có ít nhất là 2 nhóm triệuchứng

a) T duy vang thành tiếng, t duy bị áp đặt hay bị đánh cắp và t duy bị phátthanh

b) Các hoang tởng bị kiểm tra, bị chi phối hay bị động, có liên quan rõ rệtvới vận động thân thể hay các chi hoặc có liên quan đến ý nghĩ, hành vihay cảm giác đặc biệt, tri giác hoang tởng

c) Các ảo thanh bình phẩm thờng xuyên về hành vi của bệnh nhân hay thảoluận với nhau về bệnh nhân hoặc các loại ảo thanh khác xuất hiện từ một

bộ phận vào đó của thân thể

d) Các hoang tởng dai dẳng khác không thích hợp về mặt văn hoá là hoàntoàn không thể có đợc tính đồng nhất về tôn giáo hay chính trị hoặcnhững khả năng quyền lực siêu nhiên thí dụ nh có khả năng điều khiểnthời tiết hay tiếp xúc với những ngời của thế giới khác

e) ảo giác dai dẳng bất cứ loại nào, có khi kèm theo hoang tởng thoảng quahay cha hoàn chỉnh, không có nội dung cảm xúc rõ ràng hoặc kèm theo ýtởng quá dai dẳng hoặc xuất hiện hàng ngày trong nhiều tuần hay nhiềutháng

f) T duy gián đoạn, hay thêm từ khi nói, đa đến t duy không liên quan, lờinói không thích hợp hay ngôn ngữ bịa đặt

g) Tác phong căng trơng lực nh kích động, giữ nguyên dáng, uốn sáp, phủ

định, không nói hay sững sờ

h) Các triệu chứng âm tính rõ rệt nh vô cảm rõ rệt, ngôn ngữ nghèo nàn, các

đáp ứng cảm xúc cùn mòn, không thích hợp thờng đa đến cách ly xác hộihay giảm sút hiệu suất lao động và phải rõ ràng là các triệu chứng trênkhông do trầm cảm hay thuốc an thần gây ra

i) Biến đổi thờng xuyên và có ý nghĩa về chất lợng toàn diện của tập tính cánhân nh là mất thích thú, thiếu mục đích, lời nhác, thái độ mê mải suynghĩ về bản thân và cách ly xã hội

* Tiêu chuẩn về thời gian: Thời gian của các triệu chứng phải tồn tại ítnhất là 1 tháng hay lâu hơn

* Không đợc chẩn đoán tâm thần phân liệt nếu có các triệu chứng trầmcảm hay hng cảm mở rộng xuất hiện trớc các triệu chứng nói trên

* Không đợc chẩn đoán tâm thần phân liệt khi có bệnh não rõ rệt hoặcbệnh nhân đang ở trong trạng thái nhiễm độc ma tuý Không đợc chẩn đoántâm thần phân liệt khi có bệnh động kinh và các bệnh tổn thơng thực thể não

- đợc chỉ định dùng Clopixol

- Tuổi từ 18 đến 60

- Giai đoạn cấp của bệnh

- Bệnh nhân mới bị lần đầu cha dùng thuốc an thần kinh hoặc bệnh nhân

đang điều trị ngoại trú bằng thuốc an thần kinh mà bệnh nhân bỏ thuốc (thờigian bỏ thuốc > thời gian bán huỷ của thuốc)

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

Các bệnh nhân sau bị loại ra khỏi nhóm nghiên cứu

- Rối loạn phân liệt cảm xúc: có các triệu chứng của một giai đoạn trầmcảm điển hình, giai đoạn hng cảm hay hỗn hợp xuất hiện đồng thời với cáctriệu chứng của TTPL ở giai đoạn toàn phát

- Rối loạn cảm xúc có các triệu chứng loạn thần: trong TTPL nếu có giai

đoạn rối loạn cảm xúc xuất hiện cùng với các triệu chứng ở giai đoạn toànphát thì thời gian phải ngắn hơn nhiều so với thời gian của giai đoạn toàn phát

và di chứng

- Bệnh nhân đang điều trị ngoại trú bằng an thần kinh mà bệnh tái phát

- Mắc bệnh nội khoa hay lạm dụng chất gây rối loạn tâm thần: rối loạnnày không phải do các tác động sinh lý trực tiếp của một chất (chất gây lạmdụng) hoặc do một bệnh nội khoa

- Phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú.

- U tuỷ thợng thận; u lệ thuộc prolactin (ung th biểu mô tuyến tuyến yên,tuyến vú )

- Suy thận, suy gan

- Đang dùng levodopa (bệnh nhân có hội chứng parkinson)

2.1.3 Thời gian nghiên cứu

nghiên cứu đợc tiến hành từ tháng 09/ 2010 đến tháng 06/ 2011

2.1.4 Địa điểm nghiên cứu

Các bệnh nhân nghiên cứu đều đợc chúng tôi lựa chọn và theo dõi tạiViện Sức khoẻ tâm thần, bệnh viện bạch mai

2.2 PHƯƠNG PHáP NGHIÊN CứU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Thử nghiệm lâm sàng mở, tiến cứu nhằm mô tả và đánh giá lâm sàngtrong quá trình điều trị Đánh giá bằng các thang SAPS và CGI, tại các thời

điểm D0, D3, D9 và Dc

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu

Cỡ mẫu đợc tính theo công thức “Nghiên cứu hiệu quả điều trị củaớc tính một tỷ lệ trong quần thể” [6]

p(1-p)

n = Z2

(1-/2) 2

Trong đó

p = 0,96 là tỷ lệ bệnh nhân đạt hiệu quả điều trị bằng Clopixol Acuphasecủa một nghiên cứu trớc đó [33]

 = 0,05 là mức ý nghĩa thống kê

Z(1-/2) = 1,96 là giá trị thu đợc từ bảng Z ứng với giá trị  = 0,05

 là khoảng sai lệch mong muốn giữa tỷ lệ thu đợc từ mẫu nghiên cứucủa chúng tôi và tỷ lệ p = 0,96 của quần thể nghiên cứu trớc đó ở đây chọn 