các hợp chất thiên nhiên từ một số cây cỏ việt nam

Trong s� các l�p ch�t �ư�c phát hi�n nhi�u ho�t tính m�itrong th�i gian qua có flavonoid và triterpenoid.. M�t s� d�n xu�t bán t�ng h�p t� h�p ch�t thiên nhiên �ư�c s�d�ng trong lâm sàng

Bé S¸CH CHUY£N KH¶O TµI NGUY£N THI£N NHI£N Vµ M¤I TR êng viÖt nam

Viện Khoa học v Công nghệ Việt Nam l cơ quan nghiên cứu khoa học tự nhiên v công nghệ đa ng nh lớn nhất cả n(ớc, có thế mạnh trong nghiên cứu cơ bản, nghiên c u v phát triển công nghệ,

điều tra t i nguyên thiên nhiên v môi tr(ờng Việt Nam Viện tập trung một đội ngũ cán bộ nghiên cứu có trình độ cao, cơ sở vật chất

kỹ thuật hiện đại đáp ứng các yêu cầu về nghiên cứu v thực nghiệm của nhiều ng nh khoa học tự nhiên v công nghệ

Trong suốt 35 năm xây dựng v phát triển, nhiều công trình v kết quả nghiên cứu có giá trị của Viện đC ra đời phục vụ đắc lực cho

sự nghiệp xây dựng v bảo vệ Tổ quốc Để tổng hợp v giới thiệu có

hệ thống ở trình độ cao, các công trình v kết quả nghiên cứu tới bạn đọc trong n(ớc v quốc tế, Viện Khoa học v Công nghệ Việt Nam quyết định xuất bản bộ sách chuyên khảo Bộ sách tập trung

v o bốn lĩnh vực sau:

ứng dụng v phát triển công nghệ cao,

T i nguyên thiên nhiên v môi tr(ờng Việt Nam,

Biển v công nghệ biển,

Giáo trình đại học v sau đại học

Tác giả của các chuyên khảo l những nh khoa học đầu ng nh của Viện hoặc các cộng tác viên đC từng hợp tác nghiên cứu

Viện Khoa học v Công nghệ Việt Nam xin trân trọng giới thiệu tới các quý độc giả bộ sách n y v hy vọng bộ sách chuyên khảo sẽ

l t i liệu tham khảo bổ ích, có giá trị phục vụ cho công tác nghiên cứu khoa học, ứng dụng công nghệ, đ o tạo đại học v sau đại học

Hội đồng Biên tập

Si(CH3)4

IR Infrared Spectroscopy Ph� h�ng ngo�i

EI-MS Electron Impact-Mass

Spectroscopy

Ph� kh�i ion hoá va ch�m �i�n t�

ESI-MS Electron Spray Ionisation

Mass- Spectroscopy Ph� kh�i ion hoá b�i�i�n t�HR-MS High Resolution Mass

Spectroscopy

Ph� kh�i phân gi�i cao

HPLC High Performance Liquid

Chromatography S�c kí l�ng hi�u n�ng cao

II Xu hư�ng trong nghiên c�u và phát tri�n các

h�p ch�t thiên nhiên trên th� gi�i

3

II.1 V� cách ti�p c�n trong thu th�p m�u

nghiên c�u

4

II.3 Xác ��nh c�u trúc các h�p ch�t thiên nhiên 6

III.1.1 Khái ni�m chung v� các h�p ch�t flavonoid 10

III.1.2 M�t s� nhóm thu�c l�p ch�t flavonoid 11III.1.3 M�t s� nét v� s� phân b� c�a l�p ch�t

flavonoid trong thiên nhiên

12

III.1.4 Ho�t tính sinh h�c c�a flavonoid 13

III.1.4.1 Ho�t tính ch�ng oxy hóa 13

III.1.4.2 Ho�t tính kháng vi sinh v�t 15

III.1.4.3 Vai trò c�a flavonoid trong s� tư�ng tác Th�c

v�t - ��ng v�t

15

III.1.4.6 Ho�t tính ��i v�i m�ch máu 17

III.1.4.8 Ho�t tính kháng kh�i u và gây ��c t� bào 18

III.2.1 Khái ni�m chung v� các h�p ch�t triterpen 19

III.2.2 M�t s� khung triterpen chính 19

III.2.2.2 Triterpen khung dammaran 20

III.2.2.3 Triterpen khung oleanan 21

III.2.3 Ho�t tính sinh h�c c�a các h�p ch�t triterpen 25

III.2.3.2 Ho�t tính ch�ng HIV-AIDS 28

III.2.4 Ho�t tính kháng m�t s� vi sinh v�t và

ký sinh trùng

32

Ph�n B K�T QU� NGHIÊN C�U CÁC H�P

CH�T THIÊN NHIÊN T� M�T S� CÂY C�

VI�T NAM

41

Chư�ng I H� BÚI L�A 41

I.1 Song �ình (Diplopanax stachyanthus

Hand,-Mazz)

41

I.1.1 ��c �i�m th�c v�t và phân b� 41I.1.2 �ng d�ng trong y h�c c� truy�n 41I.1.3 K�t qu� nghiên c�u v� thành ph�n hoá h�c 41

II.1.1 ��c �i�m th�c v�t và phân b� 57II.1.2 �ng d�ng trong y h�c c� truy�n 57II.1.3 K�t qu� nghiên c�u v� thành ph�n hoá h�c 57

II.2 Hoàng m�c dài - Zanthoxylum avicennae

(Lamk.) DC.

64

II.2.1 ��c �i�m th�c v�t và phân b� 64II.2.2 �ng d�ng trong y h�c c� truy�n 64II.2.3 K�t qu� nghiên c�u v� thành ph�n hoá h�c 65

II.3.1 ��c �i�m th�c v�t và phân b� 74II.3.2 �ng d�ng trong y h�c c� truy�n 75II.3.3 K�t qu� nghiên c�u v� thành ph�n hoá h�c 75

II.4. Kim sư�ng - Micromelum falcatum

(Forst.f.) Wight & Arn.

98II.4.1 ��c �i�m th�c v�t và phân b� 98II.4.2 �ng d�ng trong y h�c c� truy�n 98II.4.3 K�t qu� nghiên c�u v� thành ph�n hoá h�c 99

II.5.1 ��c �i�m th�c v�t và phân b� 104

II.5.2 �ng d�ng trong y h�c c� truy�n 105II.5.3 K�t qu� nghiên c�u v� thành ph�n hoá h�c 105

II.6. Thân x� trư�n - Luvunga sarmentosa

(Blume) Kurz.

108II.6.1 ��c �i�m th�c v�t và phân b� 108II.6.2 �ng d�ng trong y h�c c� truy�n 109II.6.3 K�t qu� nghiên c�u v� thành ph�n hoá h�c 109

III.1.1 ��c �i�m th�c v�t và phân b� 121III.1.2 �ng d�ng trong y h�c c� truy�n 122III.1.3 K�t qu� nghiên c�u v� thành ph�n hóa h�c 122

III.2.1 ��c �i�m th�c v�t và phân b� 124III.2.2 �ng d�ng trong y h�c c� truy�n 125III.2.3 K�t qu� nghiên c�u v� thành ph�n hóa h�c 125

III.3.1 ��c �i�m th�c v�t và phân b� 127III.3.2 �ng d�ng trong y h�c c� truy�n 128III.3.3 K�t qu� nghiên c�u v� thành ph�n hóa h�c 128

III.4. Sinh ��a - Rehmannia glutinosa (Gaertn.)

Libosch ex Steud.

129

III.4.1 ��c �i�m th�c v�t và phân b� 129III.4.2 �ng d�ng trong y h�c c� truy�n 130III.4.3 K�t qu� nghiên c�u v� thành ph�n hóa h�c 130

IV.1. Cà l� b�c b� - Caryodaphnopsis tonkinensis

(Lecomte) Airy-Shaw.

155IV.1.1 ��c �i�m th�c v�t và phân b� 155IV.1.2 �ng d�ng trong y h�c c� truy�n 156IV.1.3 K�t qu� nghiên c�u v� thành ph�n hóa h�c 156

IV.2. Cà l� ba vì - Caryodaphnopsis baviensis

(Lecomte) Airy-Shaw.

175

IV.2.1 ��c �i�m th�c v�t và phân b� 175IV.2.2 �ng d�ng trong y h�c c� truy�n 176IV.2.3 K�t qu� nghiên c�u v� thành ph�n hóa h�c 176IV.2.4 M�t vài nh�n xét 186

V.2.1 ��c �i�m th�c v�t và phân b� 204V.2.2 �ng d�ng trong y h�c c� truy�n 205V.2.3 K�t qu� nghiên c�u v� thành ph�n hoá h�c 205

V.3. Lãnh công r�t - Fissistigma pallens (Fin &

Gagn.) Merr

212V.3.1 ��c �i�m th�c v�t và phân b� 212V.3.2 �ng d�ng trong y h�c c� truy�n 212V.3.3 K�t qu� nghiên c�u v� thành ph�n hoá h�c 213

V.4. M�i li�u - Miliusa balansae Fin & Gagnep 217V.4.1 ��c �i�m th�c v�t và phân b� 218V.4.2 �ng d�ng trong y h�c c� truy�n 218

V.4.3 K�t qu� nghiên c�u v� thành ph�n hoá h�c 219V.4.4 Ho�t tính ��c t� bào c�a các h�p ch�t phân

l�p �ư�c

230

VI.1. Ng� gia bì chân chim - Schefflera

heptaphylla L Frodin.

233

VI.1.1 ��c �i�m th�c v�t và phân b� 233VI.1.2 �ng d�ng trong y h�c c� truy�n 233VI.1.3 K�t qu� nghiên c�u v� thành ph�n hoá h�c 234

VI.2. Ng� gia bì gai - Acanthopanax trifoliatus

(L.) Voss.

275VI.2.1 ��c �i�m th�c v�t và phân b� 275VI.2.2 �ng d�ng trong y h�c c� truy�n 275VI.2.3 K�t qu� nghiên c�u v� thành ph�n hoá h�c 275

Ph�n A T�NG QUAN

I TÌNH HÌNH NGHIÊN C�U HÓA TH�C V�T � VI�T NAM

Trong giai �o�n 1960 - 1980 c�a th� k� XX, các nhà khoa h�cVi�t Nam ch� y�u t�p trung vào nghiên c�u �i�u tra, sàng l�c các cây thu�c, cây tinh d�u nh�m phát hi�n các ngu�n nguyên li�u cho công nghi�p dư�c và th�c ph�m, vì lúc này l�c lư�ng cán b� vàti�m l�c cơ s� v�t ch�t trang thi�t b� còn thi�u và chưa ��ng b� Tuy v�y bên c�nh các ho�t ��ng �i�u tra, sàng l�c các ch�t có ho�t tính sinh h�c, các nhà khoa h�c c�ng �i sâu nghiên c�u m�t s� quy trình công ngh� chi�t tách m�t s� h�p ch�t thiên nhiên có hàm lư�ng cao,

có th� s� d�ng làm thu�c �i�n hình là Quy trình chi�t xu�t berberin

t� cây Hoàng liên gai (Berberis wallichiana DC.) thu�c h� Hoàng

liên gai (Berberidaceae) �� làm thu�c kháng sinh �ư�ng tiêu hoá và m�t s� b�nh khác Hàm lư�ng berberin trong cây này chi�m t�i 3 -4% [1a]; Quy trình chi�t xu�t vinblastin và vincristin t� cây d�a c�n

[Vinca rosea L.; Catharanthus roseus (L.) G Don; Lochnera rosea

Reich.]thu�c h� Trúc �ào (Apocynaceae) [1b]; Quy trình chi�t xu�t

strychnin t� h�t mã ti�n (Strychnos nux vomica L.) thu�c h� Mã ti�n

(Loganiaceae) �� làm thu�c ch�a th�n kinh, tim, �au kh�p, tê th�p và các quy trình công ngh� chi�t xu�t tinh d�u ph�c v� xu�t

kh�u và s� d�ng trong nư�c như tinh d�u s� (Cymbopogon nardus Rendl.) thu�c h� Lúa (Poaceae, Gramineae), tinh d�u h�i (Illicium verum Hook.f.) thu�c h� H�i (Illiciaceae), tinh d�u màng tang (Litsea cubeba) thu�c h� Long não (Lauraceae) �� làm dư�c ph�m,

hương li�u cho th�c ph�m, và m� ph�m Th�i k� này vi�c chi�ttách, tinh ch� và chuy�n hoá m�t s� thành ph�n chính c�a tinh d�unhư anethol t� tinh d�u h�i thành anisaldehyd làm hương li�u;eugenol t� tinh d�u hương nhu thành methyl eugenol làm thu�c d�nd� ru�i vàng h�i cam, ho�c thành vanilin làm hương li�u; hydroxy citronellal t� citronellal và các ester c�a geraniol tách t� tinh d�u s�

�� làm hương m� ph�m, hương th�c ph�m; safrol t� tinh d�u xá x�

�� làm heliotropin, m�t ch�t ��nh hương quý trong hương li�u;terpineol và terpinyl acetat t� tinh d�u thông �� làm hương xà phòng, m� ph�m, dư�c li�u �ã �ư�c ��y m�nh.

��c �i�m c�a th�i k� này là tính ch�t bao c�p trong nghiên c�ukhoa h�c còn khá ph� bi�n, s� g�n k�t gi�a nghiên c�u và s�n xu�tchưa m�nh Ngành công nghi�p dư�c ph�m, m� ph�m, hương li�uchưa phát tri�n Tuy v�y, các k�t qu� nghiên c�u c�ng �ã �óng góp tích c�c vào vi�c xác ��nh ngu�n tài nguyên sinh h�c phong phú c�anư�c ta, ��nh hư�ng cho s� phát tri�n trong các n�m t�i

Th�i k� ti�p theo là t� cu�i nh�ng n�m 1980 ��n nay �ây là th�i k� ��t nư�c ta �ang ti�n hành công cu�c “��i M�i” N�n kinh t� �ã d�n kh�c ph�c �ư�c khó kh�n và có nh�ng bư�c phát tri�n �ilên Nhà nư�c �ã d�n d�n t�ng cư�ng kinh phí cho nghiên c�u khoa h�c Nhi�u trang thi�t b� quan tr�ng và hi�n ��i �ã �ư�c mua s�m, nhi�u phòng thí nghi�m tr�ng �i�m qu�c gia �ư�c ��u tư hi�n ��i, ngang t�m khu v�c và qu�c t� Các nghiên c�u sâu v� chi�t tách, xác ��nh c�u trúc, th� ho�t tính sinh h�c và chuy�n hoá các h�p ch�tthiên nhiên giàu ti�m n�ng �ã �ư�c tri�n khai t�i nhi�u phòng thí nghi�m Hàng tr�m h�p ch�t thiên nhiên m�i, có c�u trúc lý thú và ho�t tính sinh h�c quan tr�ng �ã �ư�c các nhà khoa h�c Vi�t Nam phát hi�n và ��ng t�i trên các t�p chí khoa h�c có uy tín qu�c t� vàtrong nư�c

�áng chú ý là t� n�m 2001, B� Khoa h�c và Công ngh� �ã tri�nkhai m�t cách bài b�n 10 Chương trình KH & CN tr�ng �i�m (KC

01 ��n KC 10) và m�t s� Chương trình m�c tiêu qu�c gia, t� n�m

2007 có thêm chương trình Hoá Dư�c Bên c�nh các công trình nghiên c�u v� chi�t tách, xác ��nh c�u trúc, th� ho�t tính sinh h�cthì các công trình nghiên c�u v� t�ng h�p h�u cơ các ch�t có ho�ttính sinh h�c (bao g�m t�ng h�p toàn ph�n và bán t�ng h�p) �ã

�ư�c ��y m�nh N�i b�t là các công trình nghiên c�u v� artemisinin

t� cây thanh cao hoa vàng (Artemisia annua L.) thu�c h� Cúc

(Asteraceae, Compositae) �� làm thu�c ch�a s�t rét Vi�c phát hi�n

ra và s�n xu�t hàng t�n ho�t ch�t artemisinin và bào ch� thành thu�cs�t rét �ã góp ph�n ��y lùi d�ch s�t rét ác tính bùng phát t�i Vi�tNam vào cu�i nh�ng n�m 1980 ��u nh�ng n�m 1990 �� kh�c ph�cnhư�c �i�m c�a artemisinin là không tan trong nư�c, có ��c tính cao v�i th�n kinh, th�i gian bán hu� ng�n, d� b� kháng thu�c, các nhà khoa h�c �ã t�p trung nghiên c�u, s�n xu�t các d�n xu�t c�a

artemisinin như artesunat, arteether và artemether Artemisinin là m�t trong nh�ng ví d� thành công nh�t c�a vi�c hi�n ��i hoá các bài thu�c c� truy�n.

�ã có nhi�u công trình nghiên c�u t�ng h�p hàng lo�t d�n xu�t(synthone) c�a các h�p ch�t thiên nhiên có hàm lư�ng l�n và có ho�t tính (scaffold) �� th�m dò ho�t tính sinh h�c theo ��nh hư�ng

�ây là m�t trong nh�ng con �ư�ng hi�u qu�, có ý ngh�a kinh t� ��tìm ra các thu�c m�i mà các nhà khoa h�c qu�c t� �ang theo �u�i Các h�p ch�t thiên nhiên có ti�m n�ng �ã �ư�c chi�t tách và chuy�nhoá thành các nguyên li�u làm thu�c quý hi�m �i�n hình là vi�cchi�t xu�t ch�t diterpen 10-desacetyl-baccatin III (10-DAB III) t� lá

cây thông �� Lâm ��ng (Taxus wallichiana Zucc.) thu�c h� Thanh

tùng (Taxaceae) �ây là ngu�n tài nguyên sinh v�t quý c�a nư�c ta T� ch�t 10-DAB III, thông qua hơn 10 bư�c ph�n �ng hoá h�c v�iyêu c�u v� �� ch�n l�c l�p th� cao, các nhà khoa h�c �ã t�ng h�pthành công taxol và taxoter, hai lo�i thu�c ch�a ung thư, có hi�uqu� nh�t và �ang bán ch�y nh�t hi�n nay v�i tên thương m�i là paclitaxel và docetaxel Taxol �ã h�t h�n b�o h� b�n quy�n s�h�u trí tu� và tr� thành thu�c generic, còn taxoter thì s� h�t h�n b�oh� vào n�m 2012, n�u không �ư�c gia h�n thêm �i�u �ó có ngh�alà: n�u chu�n b� t�t, Vi�t Nam hoàn toàn có th� s�n xu�t taxoter vào n�m 2012

T� qu� h�i L�ng Sơn các nhà khoa h�c �ã chi�t xu�t �ư�c axit shikimic v�i hi�u su�t cao 7% so v�i tr�ng lư�ng nguyên li�u khô)

và chuy�n hoá acid shikimic thành oseltamivir phosphat, ho�t ch�t

�� bào ch� thu�c Tamiflu �i�u tr� b�nh cúm gà do virus H5N1 gây

ra Có th� nh�n th�y r�ng xu hư�ng s� d�ng m�t cách toàn di�n vàtri�t �� các h�p ch�t thiên nhiên như m�t ngu�n phong phú �� t�o ra các ch�t có ho�t tính sinh h�c m�i ph�c v� ngành y dư�c, nông nghi�p và th�c ph�m �ang �ư�c ��y m�nh � Vi�t Nam hi�n nay

�i�u này phù h�p v�i ��nh hư�ng nghiên c�u v� hoá th�c v�t và

hoá dư�c c�a th� gi�i

II XU H��NG TRONG NGHIÊN C�U VÀ PHÁT TRI�N CÁC H�P CH�T THIÊN NHIÊN TRÊN TH� GI�I[2, 3, 4, 7]

Trong hơn 10 n�m tr� l�i �ây �ã có nh�ng thay ��i �áng k� trong vi�c nghiên c�u và phát tri�n các h�p ch�t thiên nhiên

II.1 V� cách ti�p c�n trong thu th�p m�u nghiên c�u[5]

Nhìn chung, cho ��n nay có 6 cách ti�p c�n khi thu th�p m�unghiên c�u �ó là: ch�n ��� �i�m m�t cách ng�u nhiên, d�a vào phân lo�i h�c, d�a vào y h�c dân t�c, d�a vào hoá th�c v�t, d�a vào

cơ s� thông tin d� li�u và d�a vào s� c�u may G�n �ây, cách ti�pc�n d�a vào hoá th�c v�t và cơ s� thông tin �ã có nh�ng thay ��i dos� phát tri�n m�nh c�a hai l�nh v�c này Ví d� khi c�n thu th�p các m�u có m�t ho�t tính nào �ó thì cơ s� d� li�u có th� cho ta:

- Danh sách c�a nh�ng cây có ho�t tính này theo kinh nghi�mc�a y h�c dân t�c

- Danh sách các cây �ã có s� li�u v� ho�t tính này qua phép th�

in vitro, in vivo ho�c trên ngư�i

- Danh sách các ngu�n h�p ch�t thiên nhiên có ho�t tính này ho�c có ho�t tính c�a m�t trong các phép th� trên

Trư�ng h�p danh sách này quá dài thì ngư�i ta k�t h�p v�i các y�u t� khác như: M�u d� ki�m hay khó ki�m, s� ��c �áo v� m�tth�c v�t ho�c hoá th�c v�t, tính ��c h�u �� l�a ch�n m�t danh sách ng�n hơn Quan tr�ng là ph�i thu t�t c� các b� ph�n c�a cây M�ttrong nh�ng con �ư�ng �� tìm ki�m nhanh các h�p ch�t thiên nhiên

có ho�t tính sinh h�c là d�a vào Th�c v�t dân t�c h�c

(Ethnobotany) v�i t�p chí d�n ��u là Journal of Ethno pharmacology.

-II.2 Các phư�ng pháp phân tích

Nhi�u k� thu�t m�i �ã �ư�c s� d�ng �� tách ch�t như: S�c ký gi�t ngư�c dòng (droplet counter-current chromatography DCCC), s�c ký ngư�c dòng quay (rotation locular counter-current chromatogaraphy RL CC), s�c ký phân chia ly tâm (centrifugal partition chromatography CPC) Vi�c s� d�ng pha

��o trong s�c ký tách ch�t (s�c ký l�p m�ng và s�c ký l�ng hi�un�ng cao) �ã góp ph�n gi�i quy�t nh�ng khó kh�n l�n trong l�nh v�c các h�p ch�t thiên nhiên Nh�ng n�m g�n �ây k� thu�t chi�tc�p ion (ion-pair extraction) và s�c ký l�ng hi�u n�ng cao c�p ion (ion-pair high performance liquid chromatography) �ã �ư�c s�d�ng �� tách �i�u ch� các alkaloid quinolin và isoquinolin b�cb�n[5, 6]

K� thu�t s� d�ng các ch�t ��ng phân quang h�c (chiral substance) làm pha t�nh trong s�c ký khí và s�c ký l�ng �� tách các h�p ch�t thiên nhiên có ho�t tính quang h�c c�ng �em l�i k�tqu� t�t

G�n �ây ngư�i ta phát tri�n k� thu�t “Quan sát toàn c�t” column imaging-detection) �ng d�ng cho s�c ký l�ng hi�u n�ng cao (HPLC) và �i�n di mao qu�n (capillary electrophoresis) [7] �phương pháp “Quan sát toàn c�t” ngư�i ta s� d�ng nhi�u b� diod trên m�t �o�n c�t dài 1 cm �� ki�m soát �� r�ng pic trong quá trình tách ch�t

(whole-Nh�ng n�m g�n �ây �ã xu�t hi�n khái ni�m “Metabolomic” trong phân tích �ó là m�t l�nh v�c khoa h�c nghiên c�u các ch�ttrao ��i c�a t� bào s�ng (metabolom, metabolit) Metabolom �ư�c

��nh ngh�a là m�t t�p h�p ��nh lư�ng và ��nh tính t�t c� nh�ng ch�tphân t� lư�ng th�p (metabolit) có m�t trong t� bào Nh�ng ch�t này tham gia vào ph�n �ng trao ��i ch�t và c�n thi�t cho vi�c duy trì, sinh trư�ng c�ng như ch�c n�ng bình thư�ng c�a m�t t� bào [8].Chi�n lư�c phân tích metabolomic bao g�m 5 thành ph�n như sau:

- Metabolomic: Là phép phân tích ��nh tính và ��nh lư�ng t�t c�

các ch�t trao ��i (metabolit) trong m�t h� sinh h�c �� ch�n l�c và

�� nh�y c�a phương pháp phân tích �òi h�i � �ây r�t cao

- Metabolite profiling: Là phân tích ��nh tính và ��nh lư�ng m�t

s� ch�t trao ��i (metabolit) ch�n l�c theo ��nh hư�ng, thư�ng là theo con �ư�ng trao ��i ch�t ��c thù Trong công nghi�p dư�cphương pháp này �ư�c s� d�ng r�ng rãi �� nghiên c�u thu�c, s�nph�m bi�n ��i c�a thu�c và hi�u qu� c�a quá trình �i�u tr�

- Metabolic fingerprinting: Phân tích nhanh m�u �� có th� phân

lo�i �ư�c m�u Vì không phân tích ��nh tính và ��nh lư�ng nên th�igian phân tích m�u ng�n, thư�ng ch� m�t phút (ho�c ng�n hơn)

�ây là m�t công c� sàng l�c �� phân bi�t m�u c�a nh�ng tr�ng thái ho�c ngu�n g�c sinh h�c khác nhau

- Metabolite target analysis: ��nh lư�ng và ��nh tính m�t ho�c

m�t vài ch�t trao ��i (metabolit) liên quan ��n m�t ph�n �ng trao

��i ��c thù

- Metabonomic: �ánh giá s� thay ��i c�a các mô và d�ch sinh

h�c trong h� ch�t trao ��i n�i sinh, hình thành do quá trình b�nhsinh ho�c quá trình �i�u tr�

II.3 Xác ��nh c�u trúc các h�p ch�t thiên nhiên

Ngư�i ta �ã có th� xác ��nh c�u trúc các h�p ch�t thiên nhiên �ã

�ư�c tách và tinh ch� ho�c các ch�t trong phân �o�n hay trong d�ch chi�t Các k� thu�t �ư�c s� d�ng v�n là ph� h�ng ngo�i, ph� t�ngo�i, ph� kh�i lư�ng, ph� tán s�c quang c�c (optical rotation dispersion ORD), ph� nh� s�c tròn (circular dichroism CD) và ph�c�ng hư�ng t� h�t nhân (NMR) Tuy nhiên, cu�c cách m�ng ph�nm�m máy tính �ã �ư�c s� d�ng trong các thi�t b� phân tích �ã giúp cho các thi�t b� có m�c �� t� ��ng hoá cao và th�i gian tích lu� s�li�u r�t ng�n, t�c là th�i gian �� phân tích m�t m�u �ư�c rút ng�nr�t nhi�u

Ngư�i ta �ã có th� �ng d�ng các chương trình ph�n m�m �� tính toán �� chuy�n d�ch hoá h�c c�a proton và carbon-13 cho các phân t� �i�u này giúp cho vi�c gán các s� li�u c�a ph� c�ng hư�ng t�h�t nhân �ư�c chính xác hơn khi k�t h�p gi�a giá tr� �� chuy�n d�ch hoá h�c ( ) �o �ư�c và giá tr� tính toán

Ti�n xa hơn trong vi�c xác ��nh c�u trúc hoá h�c ngư�i ta còn xác ��nh �ư�c c�u trúc c�a ph�n liên k�t gi�a m�t ho�t ch�t vàenzym liên quan �i�u này giúp ích to l�n cho vi�c nghiên c�u cơch� tác d�ng c�a ho�t ch�t, nghiên c�u nâng cao ho�t tính và thi�tk� các phân t� thu�c m�i (drug design) V�i s� phát tri�n c�aphương pháp NMR ngư�i ta �ã xác ��nh chính xác �ư�c c�u trúc c�a m�t ��i phân t� ph�c t�p như maitotoxin [9]

M�t phương pháp g�n �ây hay �ư�c s� d�ng là phương pháp Mosher ester c�i ti�n [10] Phương pháp này dùng �� xác ��nh c�u hình tuy�t ��i c�a các carbinol b�c 2 K� thu�t Mosher ester d�a vào s� khác nhau c�a �� chuy�n d�ch hoá h�c trong ph�

1H-NMR c�a d�n xu�t S- và

R-methoxy-(trifluoromethyl)-phenylacetat � c� hai phía c�a trung tâm b�t ��i N�u H( S - R)

là dương thì trung tâm này có c�u hình R, n�u là âm thì có c�u hình S Như v�y phương pháp này �òi h�i s� phân tích và ghán

m�t cách chính xác các tín hi�u trong ph� 1H-NMR c�a c� hai phía c�a trung tâm b�t ��i

V�n �� tiêu chu�n hoá dư�c li�u là m�i quan tâm c�a ngành dư�c c�a nhi�u qu�c gia trên th� gi�i Các nhà khoa h�c �ã nghiên c�u k�t h�p phương pháp s�c ký l�ng hi�u n�ng cao (HPLC) v�iph� 1H-NMR �� phân tích ��nh lư�ng ho�t ch�t chính (marker)

trong m�t s� dư�c li�u M�t ví d� là vi�c ��nh lư�ng ch�t paeoniflorin

trong cây Paeonia lactiflora và P veitchii [11] Phương pháp xác

��nh trình t� các acid amin trong protein �ã có bư�c ti�n m�nh m�.Ngư�i ta �ã áp d�ng thành t�u này trong vi�c xác ��nh các loài th�cv�t trong m�t chi (taxonomy) V�i vi�c gi�i mã �ư�c genom c�angư�i �ã bùng n� nh�ng ki�n th�c v� nh�ng protein có liên quan

��n các gien c�u t�o c�ng như vi�c phát hi�n ra các �ích phân t�(molecular target) có liên quan ��n b�nh t�t như b�nh ti�u �ư�ng, béo phì và ung thư K�t qu� này giúp ích nhi�u cho l�nh v�c thi�t k�phân t� thu�c m�i Ví d� n�i b�t là vi�c xác ��nh �ư�c trình t� c�a

genom c�a ký sinh trùng s�t rét Plasmodium falciparum và c�a m�t trong nh�ng vector mu�i ch� y�u Anopheles gambia �ã cung c�p

cho con ngư�i công c� m�i �� ki�m soát c�n b�nh nguy hi�m này

II.4 K� thu�t th� ho�t tính sinh h�c

K� thu�t th� ho�t tính sinh h�c là l�nh v�c phát tri�n nhi�u nh�ttrong nh�ng n�m qua, ��c bi�t v� m�c �� t� ��ng hoá và s� lư�ng m�u �ư�c th� theo m�t �ơn v� th�i gian (automated and high-throughput screening HTS) Do có hi�u bi�t t�t v� các quá trình sinh h�c c�a nh�ng c�n b�nh ch� y�u cùng v�i vi�c có �ư�c nhi�u th�th� (receptor), enzym, gien và h� t� bào nên k� thu�t th� ho�t tính sinh h�c �ã có nh�ng thay ��i cơ b�n Ngư�i ta b�t ph�i s� d�ng

��ng v�t thí nghi�m ho�c các cơ quan n�i t�ng c�a chúng cho các phép th� ho�t tính sinh h�c

Nh� có các k� thu�t th� ho�t tính m�i mà nhi�u ch�t �ã bi�t và

có lư�ng l�n trong thiên nhiên �ã �ư�c phát hi�n là có ho�t tính, th�m chí ho�t tính m�t cách ch�n l�c ��i v�i m�t s� enzym và receptor Trong s� các l�p ch�t �ư�c phát hi�n nhi�u ho�t tính m�itrong th�i gian qua có flavonoid và triterpenoid Các flavonoid có ho�t tính �c ch� r�t nhi�u lo�i enzym R�t nhi�u flavonoid có ho�ttính estrogen cao, ch�ng ��t bi�n và ch�ng ung thư M�t s�flavonoid �ang �ư�c nghiên c�u lâm sàng

M�t khi cơ ch� tác d�ng c�a m�t ch�t cùng v�i enzym liên quan

��n ho�t ch�t này �ư�c làm sáng t� thì ý ngh�a c�a h�p ch�t s� t�ng

��t bi�n Ví d�: Taxol t� Taxus brevifolia và camptothecin t� Camptotheca acuminata Hai h�p ch�t này �ư�c phân l�p nh� quá

trình sàng l�c theo hư�ng ho�t tính kháng t� bào ung thư KB Taxol

�ã �ư�c bán trên th� trư�ng, còn camptothecin �ang �ư�c th� lâm

sàng t�i Trung Qu�c Cơ ch� tác d�ng c�a hai ho�t ch�t này thu�clo�i ��c nh�t hi�n nay Camptothecin �c ch� men topoisomerase I

và taxol kích thích quá trình polyme hoá tubulin

II.5 T�ng h�p h�u c�

Nhi�u h�p ch�t thiên nhiên �ư�c s� d�ng tr�c ti�p trong lâm sàng Ví d�: vinblastin (Velban), vincristin (Oncovin), epotosid (VP-16), taxol (Paclitaxel), �ư�c s� d�ng trong �i�u tr� ung thư;artemisinin, quinin �� �i�u tr� s�t rét Song, ph�n l�n các h�p ch�tthiên nhiên �ư�c s� d�ng làm mô hình cho vi�c t�ng h�p các ho�tch�t làm thu�c m�i Thông qua t�ng h�p h�u cơ các nhà khoa h�cs� c�i ti�n và kh�c ph�c nh�ng như�c �i�m v�n có c�a các h�p ch�tthiên nhiên như: C�u trúc ph�c t�p, kém b�n, hi�u l�c chưa cao, kém tan trong nư�c, tác d�ng không mong mu�n

M�t s� d�n xu�t bán t�ng h�p t� h�p ch�t thiên nhiên �ư�c s�d�ng trong lâm sàng như: Vinorelbin (Navelbin), taxotere (Docetaxel), topotecan (Hycamtin) và irinotecan (Campostar) là các d�n xu�t c�a vinblastin, paclitaxel và camptothecin v�i s� ưu vi�thơn v� ho�t tính và �� tan trong nư�c c�ng như ph� tác d�ng trong lâm sàng Curcumin là ch�t màu chính c�a c� ngh� vàng, curcumin

có r�t nhi�u ho�t tính sinh h�c k� c� ho�t tính ch�ng ung thư [12].Hai d�n xu�t bán t�ng h�p c�a curcumin có ho�t tính kháng androgen r�t m�nh ��i v�i hai dòng t� bào ung thư tuy�n ti�n li�t là PC-3 và DU-145 Ho�t tính này cao hơn c� thu�c hydroxyflutamid hi�n �ang �ư�c dùng �� ch�a ung thư tuy�n ti�n li�t[13]

Nh�ng ví d� khác v� s� thay ��i ho�t tính kháng HIV c�a các h�p ch�t triterpen và d�n xu�t c�a nó có th� nêu ra như sau:

* Acid betulinic và acid oleanolic là các triterpen tách t� th�c v�t có khung lupan và oleanan, chúng có ho�t tính kháng HIV v�i EC50 là 1,4

và 1,7 µg/ml tương �ng D�n xu�t ester � v� trí 3-OH c�a acid betulinic

là acid 3-O-(3,3’-dimethylsuccinyl) betulinic có EC50 < 3,5x10-4 µMt�c là m�nh hơn thu�c AZT trong cùng m�t phép th� [14] Ch�t này hi�n �ang �ư�c nghiên c�u ti�n lâm sàng, còn d�n xu�t tương �ng c�aacid oleanolic có EC50 = 0,0039 µg/ml Trong s� các triterpen thiên nhiên có acid moronic có ho�t tính kháng HIV khá m�nh (EC50 <0,1µg/ml) [15] Nh�ng phát tri�n m�i v� hoá tr� li�u HIV �ã �ư�cJacquelyn Gervay – Hague t�ng k�t trong m�t bài t�ng quan [16]

M�t trong nh�ng h�p ch�t thiên nhiên quan tr�ng �ã �ư�c phát hi�n và phát tri�n thành thu�c ch�ng s�t rét là artemisinin Artemisinin là m�t ch�t thu�c nhóm sesquiterpen lacton có c�u

endoperoxid �ư�c chi�t xu�t t� cây Thanh hao hoa vàng (Artemisia annua L.) h� cúc (Asteraceae), m�t cây thu�c dân gian �ư�c s�

d�ng trong y h�c c� truy�n Trung Qu�c T� nh�ng n�m 1970 c�ath� k� XX, khi d�ch s�t rét ác tính bùng phát thì artemisinin và m�ts� d�n xu�t c�a nó như artemether, arteether và artesunat �ã góp ph�n tích c�c vào vi�c phòng, ch�ng b�nh d�ch này t�i Vi�t Nam và m�t s� nư�c khác trên th� gi�i

Các nghiên c�u v� cơ ch� tác d�ng cho th�y artemisinin và các d�n xu�t c�a nó khi vào trong cơ th� ��u �ư�c chuy�n hoá thành dihydroartemisinin (DHA) DHA chính là ch�t có tác d�ng ��i v�i

ký sinh trùng s�t rét Do v�y DHA c�ng �ư�c s� d�ng tr�c ti�p làm thu�c s�t rét khi k�t h�p v�i piperaquin, primaquin và trimethoprim Tuy nhiên, vì DHA là ch�t ��c v�i th�n kinh cho nên ��n nay chúng ch� �ư�c s� d�ng � Vi�t Nam, Thái Lan, Trung Qu�c, Lào và Campuchia Trong s� các d�n xu�t c�a artemisinin có artemison, m�t s�n ph�m bán t�ng h�p t� artemisinin qua hai bư�c v�i hi�usu�t cao, do các nhà khoa h�c H�ng Kông và hãng Bayer, CHLB

��c công b� Th� nghi�m ti�n lâm sàng và lâm sàng cho th�yartemison có hi�u qu� cao hơn artesunat t� 2-10 l�n và không quan sát th�y ��c tính v�i th�n kinh Các nghiên c�u � quy mô r�ng hơn

�ang �ư�c ti�p t�c V�n �� artemisinin �ã �ư�c Ying Li và c�ng s�t�ng quát trong m�t cu�n sách v�i 310 tài li�u tham kh�o[17]

II.6 Các h�p ch�t t� vi sinh v�t[18]

Trong s� nh�ng thành t�u m�i �ây v� các h�p ch�t thiên nhiên

có ho�t tính sinh h�c t� vi sinh v�t �áng chú ý ph�i k� ��n ch�t

pseudotetrasaccharid do vi khu�n Actionoplanes utahensis s�n xu�t

(acarbose) Ch�t này �ã �ư�c phát tri�n thành thương ph�m v�i tên Glucobay do hãng Bayer AG, ��c s�n xu�t �� ch�a b�nh ti�u

�ư�ng typ II Acarbose làm ch�m quá trình tiêu hoá carbohydrat trong ru�t non, �c ch� men -D-glycosidase và saccharidase Nó có tác d�ng h� �ư�ng huy�t cho nh�ng ngư�i ph�i �n kiêng [19]

Ti�p ��n là nhóm ch�t epothilon �ư�c xem là nh�ng ch�t ch�ng ung thư có tri�n v�ng Nhóm ch�t này �ư�c phân l�p và xác ��nhc�u trúc cách �ây kho�ng 15 n�m t� m�t lo�i vi khu�n phân h�y

xenlulo là Sorangium cellulosum [20, 21] Chúng là các ch�t lacton vòng l�n có 16 nguyên t� trong vòng Epothilon là ch�t làm b�n hoámicrotubule và nó �c ch� t� bào ung thư thông qua cơ ch� gi�ng như c�a taxol và taxoter [22, 23] Nhưng epothilon có ưu �i�m là �cch� �ư�c nhi�u dòng t� bào ung thư �ã nh�n các thu�c khác S�lư�ng các công trình nghiên c�u v� epothilon �ã bùng phát nhanh chóng tương t� như v�i taxol và �ã có m�t s� d�n xu�t �ang �ư�cnghiên c�u lâm sàng [21, 22].

K�t lu�n

Hoá h�c các h�p ch�t thiên nhiên trong phát tri�n thu�c �ã tr�iqua th�i k� vàng son vào nh�ng n�m 1940 ��n nh�ng n�m 1960.Ngày nay, v�i nh�ng k� thu�t sàng l�c ho�t tính sinh h�c m�i, hi�n

��i, v�i t�c �� nhanh, lư�ng m�u nh�, vi�c phát hi�n các h�p ch�tthiên nhiên có ho�t tính sinh h�c m�i là r�t có tri�n v�ng Sau khi phát hi�n ra các ch�t có ho�t tính m�i thì vi�c nghiên c�u chuy�nhoá chúng thành các d�n xu�t b�ng nhi�u con �ư�ng trong �ó có hoá t� h�p (combinatorial chemistry) �� th� ho�t tính sinh h�c v�n

là m�t l�nh v�c h�p d�n

�ng d�ng công ngh� thông tin trong vi�c thi�t k� các phân t�thu�c m�i, c�ng như trong nghiên c�u m�i tương quan C�u trúc - Ho�t tính �ang ngày càng phát tri�n M�c dù �a s� các công ty dư�cl�n trên th� gi�i trong th�i gian v�a qua chưa ��u tư tích c�c l�mcho vi�c nghiên c�u hoá h�c các h�p ch�t thiên nhiên Song, vi�cnghiên c�u hoá h�c các h�p ch�t thiên nhiên v�n �ư�c ��y m�nhtrong các th�p niên v�a qua [24] và ch�c ch�n s� phát tri�n m�nhtrong th�i gian t�i

III T�NG QUAN V� HÓA H�C VÀ HO�T TÍNH SINH H�C M�T S� H�P CH�T THIÊN NHIÊN

III.1 Các h�p ch�t flavonoid

III.1.1 Khái ni m chung v các h p ch t flavonoid

Flavonoid là nh�ng h�p ch�t C15 �ư�c s�p x�p b�i hai nhân phenol g�n v�i nhau qua m�t �ơn v� C3 Chúng là m�t l�p ch�tl�n nh�t c�a các h�p ch�t phenolic thiên nhiên, t�n t�i r�t ph�bi�n trong thiên nhiên, d�ng t� do và liên k�t glycosid Trong

hàng lo�t các ch�t flavonoid thì các h�p ch�t chalcon anthocyanidin và auronon �ư�c bi�t là các ch�t màu � trong cây H� th�ng �ánh s� khung carbon c�a flavonoid �ư�c �ưa � dư�i

�ây, và �i�u �áng chú ý là khung chalcon �ư�c �ánh s� theo cách khác h�n

O

O

2 3 4

1' 4'

O

4 6

2' 3'

5' 6'

2: Chalcon

Flavonoid và các d�n ch�t polyphenol �óng vai trò quan tr�ng trong vi�c b�o v� cây ch�ng l�i s� xâm nh�p c�a vi khu�n

III.1.2 M t s nhóm thu c l p ch t flavonoid

Dư�i �ây chúng tôi xin gi�i thi�u m�t s� nhóm ch�t chính thu�ckhung flavonoid, và m�t s� ch�t tiêu bi�u

Flavanon khác flavon là thi�u n�i �ôi � v� trí C2 và C3 Ch�tflavanon ph� bi�n nh�t trong thiên nhiên là 4’,5,7-trihydroxyflavanon (naringenin) [25] Các flavanon hình thành trong quá trình sinh t�ng h�p ti�n ch�t chalcon qua ph�n �ng �ư�cxúc tác b�i enzym izomerase Chúng có m�t trung tâm b�t ��i x�ng

� C-2 và c�u hình thư�ng là 2S Chalcon là các ch�t ki�u C6-C3-C6

b� m� vòng, và là ch�t trung gian ��u tiên c�a quá trình sinh t�ng h�p flavonoid Có kho�ng hai tr�m c�u trúc d�ng này �ã �ư�c phân l�p �a ph�n các chalcon có nhóm th� hydroxy ho�c methoxy � v�trí 2’, 4, 4’, 6’ và m�t s� d�n xu�t prenyl �ã �ư�c bi�t, ví d� nhưmorachalcon A [26] Dihydrochalcon là các h�p ch�t chalcon mà liên k�t �ôi � v� trí và b� kh� hoá và chúng là các h�p ch�tkhông màu

4' 2

� thành t� bào Chúng tham gia t�o màu s�c cho cây, nh�t là hoa

�ó chính là m�t trong nh�ng ch�c n�ng sinh lý quan tr�ng c�aflavonoid ��i v�i cây c� Theo quá trình ti�n hoá th�c v�t, b�t ��u

xu�t hi�n flavonoid � hai loài t�o vòng (Charrophyceae) S� ti�nhoá c�a flavonoid trong th�c v�t h�t kín (Angiospermae) d�n ��n s�hình thành các nhóm flavonoid m�i như neoflavonoid, auron và chromanocoumaran Các flavonoid t�n t�i trong thiên nhiên v�i m�ts� lư�ng l�n và � nhi�u h� th�c v�t khác nhau như Leguminosae, Rutaceae, Moraceae, Ericaceae và Anacardiaceae Các isoflavonoid d�a trên khung c�u trúc 3-phenylchroman có ngu�n g�c sinh h�c t�ti�n ch�t flavanon, chúng xu�t hi�n không nhi�u trong th� gi�i th�cv�t và h�u h�t ch� gi�i h�n trong phân h� Papillionoideae c�a h�

Leguminosae

III.1.4 Ho+t tính sinh h-c c&a flavonoid

Các flavonoid có ph� ho�t tính r�t r�ng và �ư�c s� d�ng r�ng rãi trong cu�c s�ng, nh�t là trong dư�c ph�m và th�c ph�m ch�c n�ng Dư�i �ây là m�t s� ho�t tính ch� y�u c�a nhóm ch�t flavonoid

III.1.4.1 Ho�t tính ch�ng oxy hoá

Flavonoid �ư�c bi�t là có kh� n�ng tiêu di�t hàng lo�t các tác nhân oxy hoá như anion superoxid (O2-), g�c hydroxyl ho�c là g�cperoxy Nói chung hi�u �ng ch�ng oxy hoá có th� �o �ư�c Kh�n�ng ch�ng oxy hoá c�a flavonoid �ã �ư�c nghiên c�u nhi�u � d�ng

in vitro trong nh�ng n�m qua và m�i tương quan c�u trúc - ho�t tính

ch�ng oxy hoá �ã �ư�c thi�t l�p[27] Các nghiên c�u �ã ch� ra r�ng nhóm carbonyl � C-4 và n�i �ôi gi�a C-2 và C-3 là các y�u t� quan tr�ng cho ho�t tính ch�ng oxy hoá c�a flavonoid tương t� Các isoflavon thư�ng có ho�t tính cao hơn các flavon Rios và c�ng s�

�ã phát hi�n ra r�ng 8-hydroxyluteolin 8-glucosid là c�u t� �c ch�m�nh nh�t s� oxy hoá lipid trong s� các flavon glycosid tìm th�y

trong cây Sideritis jacalambrensis (Labiatae) Trong s� ba flavonoid chính t� d�ch chi�t c�a các loài Sideritis thì ch�t baicalin (5,6,7-

trihydroxyflavon-7-glucuronid) �ư�c xác ��nh là có ho�t tính cao nh�t Vì v�y, s� có m�t c�a ph�n glucuronid � C-7 dư�ng như làm t�ng ho�t tính ch�ng oxy hoá c�a flavonoid Các h�p ch�tlicochalcon A (4’,4-dihydroxy-2-methoxy-5-C-prenylchalcon) và licochalcon B (4’,3,4-trihydroxy-2-methoxychalcon) phân l�p t� cây

cam th�o (Glycyrrhiza glabra) có ho�t tính ch�ng oxy hoá ch�

tương �ương v�i vitamin E, trong khi �ó isoflav-3-en, glabren có ho�t tính m�nh g�p 3 l�n Tuy v�y, hi�u qu� ch�ng oxy hoá c�a

flavonoid trong cơ th� s�ng còn ít �ư�c công b�, lý do có l� vìngư�i ta còn ít hi�u bi�t v� s� thu nh�n flavonoid trong cơ th� ngư�inhư th� nào Ph�n l�n các flavonoid vào cơ th� ��u b� chuy�n hoá tri�t �� thành các acid phenolic, m�t s� acid phenolic này v�n còn kh� n�ng b�t g�c t� do C� các flavonoid �ư�c h�p thu l�n ch�tchuy�n hoá c�a nó ��u có tác d�ng ch�ng oxy hoá Ngư�i ta có th�ch�ng minh �i�u này qua s� li�u th�c nghi�m thông qua s� t�ng kh�n�ng kháng oxy hoá c�a huy�t tương, hi�u �ng gi�m b�t vitamin E c�a màng t� bào và c�a lipoprotein t� tr�ng th�p Ph�n l�n các tác gi� cho r�ng flavonol, flavon và isoflavon glycosid �ư�c thu� phân thành các aglycon trong cơ th� Tuy nhiên, glycosid c�ng �ư�c h�pthu tr�c ti�p B�ng ch�ng là, g�n �ây ngư�i ta �ã ch�ng minh �ư�cs� có m�t c�a rutin trong máu ngư�i tình nguy�n và naringin (4’,5,7-trihydroxyflavonon-7-rhamnoglucosid) trong nư�c ti�u c�ah� qua phương pháp LC/MS [28, 29] Ngư�i ta c�ng tìm th�y các ch�t epigallocatechin gallat, và epicatechin gallat trong máu sau khi dùng nư�c chè xanh, d�ch chi�t chè xanh �ã lo�i coffein và socola

�en Sau khi u�ng rư�u vang �� ngư�i ta tìm th�y d�n xu�tglucuronid và sulfat c�a (+)-catechin và 3’-O-methyl-(+)-catechin trong huy�t tương [30] Cơ ch� ch�ng oxy hoá c�a flavonoid �ư�cdi�n gi�i như sau:

O

O OH HO

17: Glabren

* Flavonoid �c ch� men s�n sinh ra superoxid anion như xanthin oxidase [31] và protein Kinase [32] Flavonoid c�ng �c ch� men

cyclooxygenase, lipoxygenase, glutathion S-transferase, NADH

oxidase là các lo�i men tham gia vào vi�c t�o ra g�c oxy ho�t ��ng

* Do th� oxy hoá-kh� c�a flavonoid th�p nên v� m�t ��ng nhi�th�c chúng có th� kh� hoá nh�ng g�c t� do có tính oxy hoá cao nhưsuperoxid, peroxyl, alkoxyl, hydroxyl thông qua vi�c cho nguyên t�hydro như: Fl – OH + R•-> Fl – O•+ RH

III.1.4.2 Ho�t tính kháng vi sinh v�t

M�t trong nh�ng ch�c n�ng c�a flavonoid và các polyphenol liên quan là b�o v� cây kh�i s� xâm h�i c�a vi sinh v�t Minh ch�ng là: các flavonoid không nh�ng là thành ph�n c�u t�o mà còn �ư�c tích t� dư�i d�ng phytoalexin khi cây b� vi khu�n t�n công Flavonoid còn có tác d�ng kháng n�m

Ngư�i ta ngày càng quan tâm nhi�u ��n vi�c s� d�ng flavonoid

�� ch�a b�nh cho con ngư�i, ��c bi�t là vi�c ki�m soát virus gây suy gi�m mi�n d�ch, nguyên nhân gây ra b�nh AIDS M�t vài flavonoid có tác d�ng �c ch� tr�c ti�p virut HIV Ví d�: Baicalin

(5,6,7-trihydroxy-flavon-7-glucuronid) tách t� cây Scutelleria baicalensis [33] M�t s� flavonoid khác có tác d�ng �c ch� các enzym c�n thi�t cho quá trình phiên mã c�a virus Hai ch�t biflavon

là robustaflavon và hinokiflavon có tác d�ng kháng quá trình phiên

mã ngư�c cu� HIV-1 v�i IC50 = 65 µM[34]

Các nghiên c�u cho th�y, flavonol và auron có tác d�ng kháng virus HIV m�nh Quercetin � n�ng �� 5µg/ml �ã �c ch� 70% virus Malhotra và c�ng s� cho r�ng quercetin và các flavonoid khác tác ��ng vào chu k� s�ng c�a virus HIV � giai �o�n s�m[35]

III.1.4.3 Vai trò c�a flavonoid trong s� tư�ng tác Th�c v�t - ��ng v�t[36]

Ta �ã bi�t r�ng flavonoid và các polyphenol th�c v�t �óng m�tvai trò quan tr�ng trong vi�c b�o v� cây kh�i b� côn trùng và ��ng v�t �n c� phá ho�i Nh�ng n�m g�n �ây ngư�i ta t�p trung chú ý vào các c�u t� phenolic �ơn gi�n, các flavalon polymer ho�c các proanthocyanidin, song c�ng có m�t s� nghiên c�u quan tâm ��ncác flavon, favonol, isoflavon phân t� lư�ng th�p M�t s�glucoflavon �ư�c phân l�p t� cây lúa có tác d�ng gây khó tiêu cho

r�y nâu Niloparvata lugens và sâu ��c thân Ditylenchus angustus.

Ngoài ra flavanon và phenylpropanoid như chlorogenic acid v�i hàm lư�ng cao trong lá lúa có tác d�ng ch�ng l�i s� t�n công c�a sâu Vai trò c�a flavalon ho�c proanthocyanidin trong vi�c b�o v� cây trư�c ��ng v�t �n c� �ã �ư�c nêu trong nhi�u bài t�ng quan [37, 38]

III.1.4.4 Ho�t tính �c ch� enzym

Ngư�i ta �ã nghiên c�u nhi�u v� ho�t tính �c ch� nh�ng enzym chìa khoá trong quá trình hô h�p c�a các ty l�p th� K�t qu� cho

th�y r�ng liên k�t �ôi C2 = C3, nhóm keton � C4 và vòng B v�inhóm 3’,4’,5’-trihydroxy �óng vai trò quan tr�ng ��i v�i các flavonoid có ho�t tính �c ch� m�nh enzym NADH – oxidase M�ts� flavonoid c�ng �c ch� enzym xanthin oxidase là lo�i men xúc tác quá trình oxy hoá xanthin ho�c hypoxanthin thành acid uric Cos và c�ng s� [39] �ã ch�ng minh r�ng các flavon �c ch� m�nh hơn các flavonol và nhóm hydroxy � C-3 và C-3’ là c�n thi�t cho ho�t tính b�t g�c superoxid cao

III.1.4.5 Ho�t tính kháng viêm

Flavonoid có ho�t tính �c ch� men cyclo-oxygenase ho�c men lipoxygenase trong quá trình trao ��i ch�t theo con �ư�ng arachinonat 6-Hydroxyluteolin 6- methyl ether và d�n xu�t 6,3’-dimethyl ether có tác d�ng �c ch� men cyclo-oxygenase và 5-lipoxygenase Các flavonoid ch�a hai nhóm hydroxyl c�nh nhau

5-có tác d�ng �c ch� men 5-lipoxygenase m�nh nh�t; ví d� hydroxyluteolin �c ch� m�t cách ch�n l�c men 5-lipoxygenase v�iIC50 10 µM ��i v�i chu�t c�ng Khi có thêm nhóm p-coumaroyl

8-� v8-� trí 6’’ c8-�a g8-�c 8-�ư8-�ng trong astragalin

(kaempferol-3-O-glucosid) thì ho�t tính t�ng g�p 8 l�n; n�u có thêm m�t g�c

p-coumaroyl khác n�a � v� trí 2’’ c�a g�c �ư�ng thì ho�t tính t�ng

lên 30 l�n so v�i astragalin Ví d�: Astragalin 2’’,

6’’-di-p-coumarat có ho�t tính ch�ng viêm n�m gi�a thu�c indomethacin

và hydrocortison

Cyanidin có ho�t tính �c ch� men prostaglandin endoperoxid hydrogen synthase-1 và 2 (PGHS-1 và 2) v�i IC50 = 90 và 60 µM[40] (IC50 c�a aspirin trong hai phép th� này là 1050 µM) Quercetin 3-xylosyl (1 -> 2)-rhamnosid và quercetin-3-rhamnosid

có tác d�ng gi�m viêm c�p � chu�t nh�t gây ra b�i TPA tetradecanoylphorbol acetat) Chúng làm gi�m phù n� (71 và 62% tương �ng) n�u so sánh v�i thu�c ch�ng viêm indomethacin Hesperitin làm gi�m phù bàn chân chu�t gây b�i carrageenin, b�ng

(12-O-�ư�ng tiêm Tiêm hesperitin v�i li�u 50 và 100 mg/kg làm gi�mphù bàn chân chu�t 47 và 63% trong 5 gi�, tương �ương v�i dùng thu�c indomethacin li�u 10 mg/kg b�ng �ư�ng u�ng Vì hesperitin

là s�n ph�m ph� ch� y�u c�a công nghi�p ch� bi�n cam, chanh nên

có th� làm ch�t ch�ng viêm giá r�, êm d�u và không có ph�n �ng ph� Ngoài ra hesperitin còn có tác d�ng gi�m �au và h� s�t

Apigenin có ho�t tính �c ch� t�ng sinh nguyên bào s�i � t�t c�các n�ng �� t� 0,01 ��n 100 mg/ml Trong quá trình viêm nhi�m, nguyên bào s�i �óng vai trò quan tr�ng trong vi�c t�o h�t, t�o s�o

và tương tác v�i h� mi�n d�ch H�u h�t các v�t thương lâu lành là do ho�t ��ng c�a nguyên bào s�i Quercetin và curcumin có tác d�ng làm lành v�t thương khi thay th�n

III.1.4.6 Ho�t tính ��i v�i m�ch máu

Flavonoid có ho�t tính v�i các thành ph�n máu khác nhau nhưti�u c�u, b�ch c�u �ơn nhân, lipoprotein t� tr�ng th�p (LDL) và v�i

cơ trơn Flavonoid có th� �c ch� ngưng t�p ti�u c�u, nguyên nhân gây xơ v�a ��ng m�ch Luteolin, quercetin, kaempferol và d�n xu�tc�a chúng có ho�t tính �c ch� ngưng t�p ti�u c�u do nhi�u nguyên nhân khác nhau � th� thí nghi�m Flavonoid �ã �ư�c ch�ng minh là ch�t �c ch� ti�m n�ng quá trình oxy hoá lipoprotein t� tr�ng th�pgây ra b�i ��i thư bào Lipid �ư�c xem là do lipoprotein t� tr�ng

th�p mang ��n, nhưng quá trình h�p th� in vitro bình thư�ng s� r�t

ch�m và s� không d�n ��n hi�n tư�ng tích t� �áng k� lipid, tr� khilipoprotein � d�ng b� oxy hoá Lipoprotein t� tr�ng th�p (LDL) có ch�a nhi�u ch�t ch�ng oxy hoá n�i sinh bao g�m - và -tocopherol, caroten, lycopen và retinyl stearat và ch� khi nào dùng h�t các ch�t này thì m�i x�y ra hi�n tư�ng peroxy hoá LDL b� oxy hoá s� nhanh chóng �ư�c h�p thu b�i ��i th�c bào và d�n ��n t�othành các t� bào x�p ch�a cholesterol làm xơ v�a ��ng m�ch �ưaflavonoid vào ��i th�c bào có tác d�ng duy trì hàm lư�ng -

tocopherol c�a LDL và làm ch�m quá trình oxy hoá lipid

III.1.4.7 Ho�t tính oestrogen

Isoflavon là nhóm chính �ư�c bi�t có ho�t tính oestrogen, �i�nhình là genistein và 8-isopentenylnaringenin Th� nghi�m trên chu�t c�ng v�i 8-isopentenylnaringenin (30 mg/kg/ngày) và oestrogen (0,01 mg/kg/ngày) cho th�y c� hai ��u kìm hãm s� gia t�ng các ch�t tan t� xương có trong nư�c ti�u như hydroxyprolin, pyridinolin, deoxypyridolin và làm gi�m m�t �� ch�t khoáng trong xương gây ra khi c�t b� bu�ng tr�ng Ngư�i ta �ã phát hi�n ra nhi�uflavonoid có ho�t tính oestrogen Nhìn chung nh�ng ch�t này có nhóm hydroxy � v� trí 7 và 4’ c�a khung flavon ho�c 4, 4’ c�achalcon C� apigenin và 4,4’-dihydrochalcon ��u có ho�t tính gi�ng như 17 -estradiol khi th� kh� n�ng kích thích s� t�ng sinh c�a t�

bào MCF 7, m�t t� bào ung thư vú l� thu�c oestrogen Trong th�c

�n bình thư�ng thì các flavonoid này không nguy h�i vì không có ch�t nào ��t n�ng �� c�n thi�t cho ho�t tính Tuy nhiên, nó có th�gây h�i cho nh�ng trư�ng h�p �n kiêng nhi�u rau có ch�a hàm lư�ng isoflavonoid cao như ��u tương, ho�c các lo�i ��u h�t

III.1.4.8 Ho�t tính kháng kh�i u và gây ��c t� bào

Chalcon pedicin (2’,5’-dihydroxy-3’,4’,6’-trimethoxy chalcon) t�

lá cây Fissistigma languinosum, h� Na (Annonaceae) có ho�t tính

�c ch� s� liên k�t c�a tubulin thành microtubule v�i IC50 = 300 µM

[41] Nhóm tác gi� trong [41] �ã phân l�p �ư�c fissistin và isofissistin có ho�t tính gây ��c v�i t� bào KB T� lá cây ch�i xu�

(Baeckea frutescens L.) h� Sim (Myrtaceae) ngư�i ta �ã tách �ư�c 2

flavanon có ho�t tính gây ��c m�nh v�i t� bào ung thư b�ch c�u L

1210 (IC50 = 0,25 µg/ml [42]

T� v� cây m� qu� (Cudrania tricuspidata) thu�c h� Dâu t�m

(Moracea) ngư�i ta tách �ư�c ba d�n xu�t c�a taxifolin có ho�t tính gây ��c v�i t� bào ung thư � ngư�i như CRL 1579 (ung thư da), LOX-IMVI (ung thư da), MOLT - 4F (ung thư máu), KM 12 (ung thư ru�t k�t) và UO - 31 (ung thư th�n) v�i ED 50 t� 2,7 – 31,3

µg/ml T� cây thanh hao hoa vàng (Artemisia annua L.) h� Cúc

(Asteraceae) �ã phân l�p �ư�c m�t flavonol, quercetagetin 6, 7,3’,

4’-tetramethylether có ho�t tính gây ��c �áng k� v�i t� bào ung thưP-388, A 549, HT - 29, MCF - 7 và KB [43] Ch�t (-)-epigallocatechin 3-gallat (EGCG) là thành ph�n chính c�a catechin trong chè xanh Ch�t này �ư�c bi�t có ho�t tính �c ch� t�ng sinh t�bào và gây giáng hoá (ch�t theo chương trình, apoptosis) c�a nhi�ulo�i t� bào Takeishi và c�ng s� �ã nghiên c�u và th�y r�ng: EGCG

�c ch� s� t�ng sinh c�a các dòng t� bào ung thư d� dày như MKN -

1, MKN - 45, MKN - 74, và KATO – III tu� theo li�u dùng[44]

T� r� cây Hoàng c�m (Scutellaria baicalensis) thu�c h� Hoa môi

(Lamiaceae) các flavon baicalein và baicalin �ã �ư�c phân l�p Hai ch�t này có tác d�ng �c ch� sinh trư�ng t� bào ung thư gan ngư�iPLC/PRF/5 và Hep - G2 c�ng như t� bào ung thư t�y ngư�i BxPC -

3 v�i IC50 = 50 và 20 µg/ml tương �ng [45] T� cây ni�t gió

(Wikstroemia indica (L) C.A Meyer) h� Tr�m (Thymelaeceae)

ngư�i ta �ã tách �ư�c kaempferol 3-O- -D-glucopyranosid và tricin

có ho�t tính �c ch� t� bào P – 388 gây ung thư máu trên chu�t[46, 47]

III.2 Các h�p ch�t triterpen

III.2.1 Khái ni m chung v các h p ch t triterpen

Trong t� nhiên, l�p ch�t terpenoid là m�t trong nh�ng l�p ch�ttrao ��i th� c�p t�n t�i ph� bi�n và có c�u trúc �a d�ng nh�t Phân t� c�a các terpen �ư�c c�u t�o t� các �ơn v� ch�a 5 nguyên t�carbon (isopren); �ư�c phân lo�i theo s� lư�ng nguyên t� carbon trong phân t�, bao g�m monoterpenoid (10 C), sesquiterpenoid (15 C), diterpenoid (20 C), triterpenoid (30 C) và carotenoid (40 C)

Trong nh�ng th�p k� g�n �ây v�i s� phát tri�n và �ng d�ng nhanh chóng các phương pháp phân l�p ch�t hi�u qu� cùng v�i các phương pháp phân tích hi�n ��i ngày càng có nhi�u triterpen �ư�cphân l�p và xác ��nh c�u trúc t� các ngu�n khác nhau trong t�nhiên Nhi�u h�p ch�t triterpenoid có ho�t tính sinh h�c quý giá

�ư�c phát hi�n Bên c�nh các công trình nghiên c�u �ơn l� �ã có m�t lo�t các công trình tóm t�t các k�t qu� nghiên c�u v� triterpen

[48, 49, 50].

Trong s� 4000 triterpenoid �ư�c xác ��nh ��n nay có hơn 40d�ng khung carbon khác nhau, trong �ó các h�p ch�t có khung oleanan và ursan �ư�c tìm th�y nhi�u nh�t trong các h� th�c v�tnhư: Araliaceae, Asclepiadaceae, Bignononiaceae, Celastracea, Ericaceae,

III.2.2 M t s khung triterpen chính

III.2.2.1 Triterpen m�ch th�ng

18: Squalen

H�p ch�t triterpen m�ch th�ng �ơn gi�n nh�t là squalen (18)

Ch�t này �ư�c tìm th�y trong d�u gan cá, m�t s� d�u th�c v�t như

d�u c�, d�u bông, d�u h�t c�i và là m�t thành ph�n trong túi x� c�am�t s� loài kh� [51]

Ch�t (3S)-oxidosqualen (19), m�t d�n xu�t vòng c�a squalen là ti�n

ch�t trong quá trình sinh t�ng h�p t�o thành các triterpen và steroid [52] Ch�t này �ã �ư�c phát hi�n th�y � m�t s� loài th�c v�t [51]

Acid turbinaric (20), m�t d�n xu�t c�a secosqualen có tính ��c

v�i t� bào �ã �ư�c phân l�p t� Turbinaria ornata [53]

20: Acid turbinaric

III.2.2.2 Triterpen khung dammaran

Các h�p ch�t dammaran (21) có c�u trúc khung như các steroid,

v�i các nhóm th� methyl � v� trí C-4 (dimethyl), C-8, C-10, C-14 và

m�t m�ch nhánh isooctyl � C-17 C�u hình gi�a khung A/B là trans (5 ); B/C: trans (9 ); C/D: trans (14 ), c�u hình d�ng trans-anti- trans là d�ng ph� bi�n và b�n v� m�t n�ng lư�ng [54] Nhóm th� isooctyl � C-20 có c�u hình là R (hay ), � C-3 hay g�p các nhóm

th� -OH, =O ho�c -OR v�i c�u hình ho�c

Các triterpenoid có khung dammaran (21) thư�ng có trong các chi

th�c v�t: Betula, Alnus (Betulaceae), Cleome (Capparidaceae), Notholaema (Pteridaceae), Sativa (Compositae), Panax (Araliaceae), Pilocarpus (Rutaceae), Phyllanthus (Euphobiacea) [55]

21: Khung dammaran

T� cây Betula platyphylla ngư�i ta �ã phân l�p �ư�c 2 ch�t

triterpen khung dammaran là 21a và 21b, có ho�t tính kháng t� bào

ung thư KB-C2 v�i IC50 = 31,0 µg/l [56]

III.2.2.3 Triterpen khung oleanan

Khung oleanan (22) tiêu bi�u cho các triterpen 5 vòng trong �ó

t�t c� các vòng ��u là cyclohexan Trong khung này các nhóm th�(thư�ng là methyl) chi�m các v� trí 4 (geminal), 5 , 8 , 10 , 14 ,

17 , 20 Các triterpenoid khung oleanan �ã �ư�c tìm th�y trong các h� Leguminosae (chi Abrus, Glycyrrhiza, Acacia, Erythrina), Rubiaceae (Alibertia, Timonius, Chiococea), Compositae (Aster, Asterella, Atractylis), Verbenaceae (Lantana) và m�t s� h� khác

như Rutaceae, Sapindaceae, Cucurbitaceae, Anacardiaceae, Labiatae, Meliaceae, Umbelliferae, Apocynaceae [57]

H H

1 2

6

8

9 10 11 12

14

7

13

15 1617 18

s� viêm nhi�m gây ra như eczema, s�t, sưng t�y [58] Các d�n xu�tphtalat c�a 18 -olean-12-en-3 ,30-diol; 18 -olean-9(11)12-dien-

3 , 30-diol và olean-11,13(18)-dien-3 ,30-diol �ã có tác d�ng �cch� m�nh eczema trên tai chu�t [59] H�p ch�t olean-12-en-3 ,30-diol có tác d�ng ch�ng kh�i u, ch�ng viêm và ch�ng d� �ng trên chu�t t�t hơn so v�i acid glycyrhetinic khi dùng làm ch�t ��i ch�ng [60] Acid oleanolic có tác d�ng ng�n ch�n s� phát tri�n t�n thương c�a gan trên chu�t khi b� cho tiêm nhi�m ��c CCl4[61]

T� cánh hoa hư�ng dương các nhà khoa h�c Nh�t B�n �ã phân

l�p �ư�c 2 triterpen glycosid m�i 22a và 22b thu�c khung oleanan

có ho�t tính kháng t� bào ung thư KB-C2 v�i IC50 = 31,0 µg/l [62]

III.2.2.4 Triterpen khung hopan

Khung hopan (23) tiêu bi�u cho các triterpen 5 vòng, bao g�m

m�t vòng cyclopentan (E) giáp v�i h� vòng crisen (bao g�m A, B,

C, D) Trong khung hopan, các nhóm th� (thư�ng là methyl) chi�mcác v� trí C-4 (geminal), C-10 , C-14 , C-17 và m�t nhóm

isopropyl � v� trí C-21 có c�u hình S hay C�u hình khung hopan

có d�ng: trans-anti-trans-anti-trans-anti-trans (t�c là t�t c� ��u là: trans-anti).

H H

1 2

3

4 56

8

9 10 11 12

14

7

13

15 1617 18

23: Khung hopan

H H

23: Khung hopan

Triterpen khung hopan �ã �ư�c phân l�p t� chi Ficus

(Moraceae), Euphobia (Euphobiaceae), Polypodium (Polypodiaceae), Swertia (Gentianaceae)

T� cây Mollugo pentaphylla và M hirta, m�t lo�t các triterpen

�ã �ư�c phân l�p Trong �ó, mollugogenol A (24) có ho�t tính

ch�ng n�m m�nh [63]

H H

1 2

3

8

9 10

11 12

25: Khung lupan

C�u hình h� vòng c�a khung lupan (25) gi�ng như c�a khung

hopan v�i s� khác bi�t � ch� nhóm th� isopropyl g�n vào v� trí C-19

(S hay ) � lupan còn trong khung hopan � v� trí C-21 Các triterpen

khung lupan �ã �ư�c phát hi�n th�y � các chi Achillea (Compositae), Artocarpus (Moraceae), Betula (Betulaceae), Cynachum (Asclepiadaceae), Plumeria (Apocynaceae), Schefflera

(Araliaceae)

26: Betulin

OH

H HO

H

H

H

26 Betulin

Betulin (26) là m�t h�p ch�t thu�c khung này, l�n ��u tiên �ư�c

phân l�p vào n�m 1988 [63] là ti�n ch�t �� t�ng h�p acid betulinic m�t h�p ch�t �ang r�t �ư�c quan tâm nghiên c�u v� m�t dư�c lý

Các terpenoid phân l�p t� các loài Betula c�ng �ã �ư�c kh�o sát

[64] N�m 1994 Connolly và c�ng s� �ã t�ng k�t nh�ng bài báo v�l�p ch�t khung lupan trong 2 n�m 1988 và 1989 [65] Ti�p �ó là nh�ng công b� v� các h�p ch�t thu�c khung này �ư�c phân l�p t�nhi�u loài khác nhau [66, 67]

� nư�c ta, cây chân chim (Schefflera octophylla), �ư�c dùng

trong dân gian làm thu�c b�, ch�a các b�nh v� gan, t� lá cây này m�t triterpen diacid khung lupan (3 -hydroxy-lup-20(29)-en-23,28-dioic acid) có hàm lư�ng cao t�i 7% so v�i tr�ng lư�ng lá khô �ã

�ư�c phân l�p và xác ��nh c�u trúc b�ng các phương pháp ph� và hoá h�c [68]

26 Betulin

O O O

27: Limonin

H H

27 Limonin

Các h�p ch�t limonoid là các tetranor-triterpen 5 vòng bao g�m

c� vòng furan, có v� ��ng, t�n t�i ch� y�u trong các loài thu�c h�

Rutaceae, Meliaceae, Simaroubaceae v.v Ví d�: Limonin (27) là

ch�t gây v� ��ng c�a các h�t thu�c chi Citrus và t�n t�i nhi�u trong

các cây thu�c h� chanh cam Limonin có ho�t tính gây ngán �n ��iv�i côn trùng [69]

III.2.3 Ho+t tính sinh h-c c&a các h p ch t triterpen

V�i c�u trúc �a d�ng, phong phú và �ư�c phân b� r�ng rãi trong ��ng và th�c v�t, triterpen ngày càng �ư�c quan tâm nghiên c�u c� v� c�u trúc c�ng như ho�t tính sinh h�c Nhi�u h�th�c v�t có ch�a lư�ng l�n các triterpen trong h�u h�t các b�ph�n c�a cây, �ư�c cho là có ch�c n�ng sinh h�c ch�ng l�i ��ng v�t �n c� và côn trùng có h�i b�ng cách tác ��ng vào h� th�nkinh, h� th�ng sinh s�n c�a chúng Do �ó có th� hy v�ng r�ng các tác ��ng này c�ng th� hi�n trên cơ th� ngư�i và các ��ng v�t nói chung [70, 71, 72]

Các h�p ch�t triterpen có ho�t tính kháng khu�n, kháng viêm, ch�ng ung thư, kìm hãm s� phát tri�n kh�i u, ch�ng oxy hoá, kháng virus, tr� sâu, tr� các ch�ng b�nh v� �ư�ng hô h�p, b�nh gan, b�nh th�p kh�p, ho, n�m; h�n ch� sinh t�ng h�pcholesterol, ��c bi�t là kh� n�ng ch�ng l�i s� phát tri�n c�avirus HIV [73, 74]

III.2.3.1 Ho�t tính ch�ng ung thư

Các nghiên c�u �ã cho th�y nhi�u h�p ch�t triterpen th�hi�n ho�t tính ch�ng ung thư, h�n ch� s� phát tri�n c�a các t�bào ung thư, kh�i u Ví d� như acid ursolic [75, 76] �ư�c phân

l�p t� các loài Prunella vulgaris, Psychotria serpens, Hypris capitata th� hi�n ��c tính ��i v�i các t� bào ung thư ph�i dòng

A-549, t� bào b�ch c�u lympho P-388 và L-1210, t� bào ung thư m�i KB khi ti�n hành th� nghi�m trên các t� bào da c�a chu�t

Acit betulinic (28) l�n ��u tiên �ư�c M.Sholichin và c�ng

s� phân l�p t� v� cây Betula mandshurica K�t qu� th� ho�t

tính cho th�y acid betulinic và các d�n xu�t c�a nó có ho�t tính kháng khu�n, kháng kh�i u và s�t rét khá hi�u qu� [77]

HO

COOH

28

T� n�m linh chi (Ganoderma lucidum) 24 triterpen �ã �ư�c

phân l�p b�ng phương pháp s�c kí c�t v�i ch�t h�p ph�

silicagel và ch�t ngư�c pha (RP-8, RP-18) [73] T� n�m G applanatum (Polyporaceae) 4 triterpen có khung lanostan là

applanoxidic acid A,- B, -C, -D �ã �ư�c phân l�p và xác ��nh c�u trúc Các triterpen này có ho�t tính kháng các t� bào ung thư và virus HIV[78] M�t nghiên c�u khác v� ho�t tính c�ng

cho th�y acid hyptatic A (29) có ho�t tính v�i các dòng t� bào:

A-549 (ED50 = 5,9µg/ml), HTC-8 (ED50 = 4,2µg/ml), P-388 (ED50 = 6,7µg/ml) [79]; maytenfoliol (30) có ho�t tính v�i P-

388 T/C 120 (10mg/kg/ngày), KB (ED50 = 4,56 µg/ml), acid ursolic có ho�t tính v�i P-388 (ED50 = 3,15 µg/ml), L-1210 (ED50 = 4,00 µg/ml), A-549 (ED50 = 4,00 µg/ml); 2 -hydroxylursolic acid A-549 (ED50 = 4,9 µg/ml), HTC-8 (ED50 = 2,7µg/ml), P-388 (ED50 = 6,1 µg/ml) [77]

COOH HO

CH 2 OH

29: Acid hyptatic A

OH OH

32: Acid hydroxyursolic

Ba triperpen m�i là celasdin A, -B, -C (33 - 35) t� cây X� �en

(Celastrus hindsii) có ho�t tính ch�ng ung thư và kháng virus HIV

H OH

O

33: Celasdin A 34: Celasdin B 35: Celasdin C

III.2.3.2 Ho�t tính ch�ng HIV-AIDS [71, 72, 76, 78]

�a s� triterpen và các d�n xu�t c�a triterpen có ho�t tính ��i v�i

virus HIV-1 có c�u trúc cơ b�n d�ng ursen (36), oleanen (37) và lupen (38)

29: Acidhyptatic A

31: Acid ursolic

30: Maytenfoliol

32: Acid hydroxyursolic

có tri�n v�ng ho�t tính vư�t tr�i ��i v�i virus HIV-1 so v�i các h�pch�t ban ��u �i�u thú v� là ho�t tính c�a các h�p ch�t này ph�thu�c vào c�u trúc vòng [71, 72, 78] Các k�t qu� th� ho�t tính cho th�y nhi�u triterpen �ã có ph�n �ng v�i các t� bào HIV như: Actein,

m�t triterpenoid saponin 5 vòng �ư�c tách t� cây Cimicifuga

racemosa th� hi�n ho�t tính ��i v�i virus HIV-1 K�t qu� nghiên

c�u g�n �ây cho th�y saponin �ư�c tách t� h�t ��u nành �ã �c ch�

�ư�c s� nhân b�n c�a các t� bào MT-4 c�a HIV-1; hay Escins, là

d�ch chi�t c�a cây Aesculus chinensis (Hippocastanaceae) th� hi�n

ho�t tính kìm hãm s� phát tri�n ��i v�i virus HIV-1 [78] Tu� thu�cvào cơ ch� �c ch� t� bào c�a virus HIV-1 c�a triterpen mà ngư�i ta chia chúng thành 5 nhóm như sau:

Nhóm 1: �c ch� s� xâm nh�p c�a HIV-1 b�ng cách ng�n ch�n s�

th� c�m ho�c phá v� màng t� bào

Nhóm 2: �c ch� enzym phiên mã ngư�c c�a virus HIV (HIV-RT) Nhóm 3: �c ch� enzym sinh t�ng h�p protein (protease)