HỌC VIỆN QUÂN Y NGUYỄN THANH XUÂN NGHIÊN CỨU MỐI LIÊN QUAN GIỮA TỔN THƯƠNG ĐỘNG MẠCH VÀNH VỚI MỘT SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ, MARKER VIÊM Ở BỆNH NHÂN... Nguyễn Thanh Xuân, Nguyễn Oanh Oanh, Lê
Trang 1HỌC VIỆN QUÂN Y
NGUYỄN THANH XUÂN
NGHIÊN CỨU MỐI LIÊN QUAN
GIỮA TỔN THƯƠNG ĐỘNG MẠCH VÀNH VỚI MỘT
SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ, MARKER VIÊM Ở BỆNH NHÂN
Trang 2Người hướng dẫn khoa học:
1 PGS.TS Nguyễn Oanh oanh
2 PGS.TS Lê Văn Đông
Có thể tìm hiểu luận án tại:
1 Thư viện Quốc gia
2 Thư viện Học viện Quân y
Trang 3KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
1 Nguyễn Thanh Xuân, Nguyễn Oanh Oanh, Lê Văn Đông, “Nghiên cứu mối liên quan giữa mức độ tổn thương
động mạch vành với một số yếu tố nguy cơ tim mạch”, Tạp chí Y Dược học Quân sự, 39 (1), tr 88-93
2 Nguyễn Thanh Xuân, Nguyễn Oanh Oanh, Đỗ Khắc Đại, Lê Văn Đông, “Nghiên cứu nồng độ và mối liên quan
của interleukin 6, interleukin 10 với mức độ tổn thương động mạch vành ở bệnh nhân bệnh động mạch vành mạn
tính”, Tạp chí Y Dược học Quân sự, 39 (2), tr 222-226
Trang 4ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh động mạch vành (ĐMV) là bệnh thường gặp ở các nước phát triển, bệnh có xu hướng ngày càng gia tăng ở các nước đang phát triển trong đó có Việt Nam Các yêú tố nguy cơ bao gồm: tuổi cao, nam giới, hút thuốc lá, rối loạn lipid máu, tăng huyết áp và đái tháo đường Các yếu tố này tăng trong máu, chúng tác động vào lớp nội mạc mạch máu, gây rối loạn chức năng nội mạc, kích hoạt các tế bào viêm giải phóng ra các marker viêm Chính nó kích hoạt giải phóng hàng loạt các marker viêm khác và gây phản ứng viêm tại chỗ hình thành vữa
xơ thành động mạch Tại Việt Nam đã có một số nghiên cứu đề cập đến vai trò các marker viêm với các YTNC bệnh ĐMV Tuy nhiên chưa có nghiên cứu nào đề cập cụ thể đến bức tranh toàn cảnh của các marker tiền viêm, chống viêm với tổn thương vữa xơ ĐMV Chính vì vậy, vấn đề đặt ra là liệu có mối liên quan nào giữa các marker viêm với mức độ tổn thương khác nhau của bệnh ĐMV, có mối liên hệ gì giữa các YTNC và marker viêm trong bệnh ĐMV? Để giải quyết câu hỏi này, cần tiến hành nghiên cứu cùng lúc nhiều marker viêm (tiền viêm và chống viêm), đánh giá mối liên quan giữa các marker viêm và YTNC truyền thống trong tổn thương ĐMV Từ đó đề tài
“Nghiên cứu mối liên quan giữa tổn thương động mạch vành với một số yếu tố nguy cơ, marker viêm ở bệnh nhân bệnh động mạch vành mạn tính” được thực hiện với hai mục tiêu:
1) Khảo sát tỷ lệ, đặc điểm một số yếu tố nguy cơ tim mạch, nồng độ một số marker viêm huyết tương ở bệnh nhân bệnh động mạch vành mạn tính tại Bệnh viện Quân y 103
Trang 52) Đánh giá mối liên quan giữa đặc điểm tổn thương động mạch vành trên hình ảnh chụp động mạch với một số yếu tố nguy cơ tim mạch và marker viêm
* Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài
Xác định được đặc điểm và mối liên quan của các yếu
tố nguy cơ, các marker tiền viêm (IL-2, IL6, IL-8) và chống viêm (IL-10) Những kết luận của luận án là những đóng góp mới cho thực tiễn tim mạch học Việt nam, giúp cho các nhà lâm sàng nắm rõ hơn về cơ chế bệnh sinh vữa xơ động mạch, giúp cho chẩn đoán và điều trị, dự phòng bệnh động mạch vành nói riêng, bệnh tim mạch nói chung
* Cấu trúc của luận án
Luận án có 119 trang, đặt vấn đề 2 trang, kết luận 2 trang, kiến nghị 1 trang, và gồm 4 chương: chương 1 Tổng quan
31 trang, chương 2 Đối tượng và Phương pháp nghiên cứu 20 trang, chương 3 Kết quả nghiên cứu 30 trang, chương 4 Bàn luận 33 trang
Luận án có 45 bảng, 10 hình, 9 biểu đồ và 131 tài liệu tham khảo (23 tiếng Việt, 108 tiếng Anh)
CHỮ VIẾT TẮT
AHA: American Heart Association BMI: Body mass index ĐMV: động mạch vành ĐTĐ: đái tháo đường CRP: C- Reactive Protein IL:interleukin
HDL-c: High density lipoprotein cholesterol
LDL-c: Low density lipoprotein cholesterol
RLLM: rối loạn lipid máu THA: tăng huyết áp TNF: Tumor Necrosis Factor Th: helper T cell VXĐM: vữa xơ động mạch YTNC: yếu tố nguy cơ
Trang 61.1.2.2 Các yếu tố nguy cơ của bệnh động mạch vành
Cùng với sự phát triển của bệnh động mạch vành, các yếu tố nguy cơ của bệnh động mạch vành được phát hiện và danh sách các yếu tố nguy cơ của bệnh ngày càng dài
Các yếu tố nguy cơ không thể can thiệp được: tuổi, giới, Yếu
tố di truyền
Các yếu tố nguy cơ có thể thay đổi được: tăng huyết áp, rối
loạn lipid máu, hút thuốc lá, béo phì, đái tháo đường và kháng insulin
1.2 QUÁ TRÌNH VIÊM VÀ VỮA XƠ ĐỘNG MẠCH
1.2.2 Vai trò của viêm trong hình thành vữa xơ động mạch
* Vai trò các đại thực bào trong sự phát triển mảng vữa xơ
Ở những bệnh nhân tăng cholesterol máu, lượng LDL-c tăng xâm lấn và tích tụ ở lớp nội mạc động mạch, các sản phẩm chuyển hóa, các yếu tố khác tác động làm tổn thương thành mạch gây phá hủy lớp tế bào nội mô Các đại thực bào, các bạch cầu đơn nhân di chuyển đến, thực bào các mảnh vụn, giọt cholesterol và chuyển thành các tế bào bọt, kích hoạt phản ứng viêm và phá hủy mô (Goran K, Hansson, 2005)
Trang 7* Vai trò tế bào lympho T và quá trình viêm thành mạch máu
Trong thành phần tổn thương vữa xơ thấy các tế bào miễn dịch, bao gồm tế bào T, tế bào tua, bạch cầu đơn nhân, đại thực bào, tế bào mast, các tế bào bạch cầu khác Trong đó loại
tế bào Th1 chế tiết các cytokine tiền viêm, kích hoạt các đại thực bào, gây ra phản ứng viêm (Elisabetta Profumo, 2012)
* Các yếu tố chống viêm
Tế bào Th2 chế tiết các cytokine chống viêm, ức chế quá trình viêmcó thể thúc đẩy quá trình miễn dịch chống vữa xơ động mạch, sự cân bằng các cytokine viêm và chống viêm có thể quyết định đến sự phát triển của mảng xữa xơ (Frostegard J, 1999; Shimizu K, Shichiri M, 2004; Uyemura K, Demer LL, 1996) Đại diện cho marker chống viêm là IL(interleukin)-10, yếu tố kích thích tăng trưởng β (TGF-β) Larisa (2009), tỷ lệ IL-6/IL-10 cao trong nhóm bệnh động mạch vành có biến chứng nhồi máu cơ tim so với nhóm bệnh động mạch vành mạn tính
* Mối liên quan giữa viêm và các yếu tố nguy cơ
Sự xâm nhập của LDL-c, các cytokine của mô mỡ, bao gồm leptin, adiponectin, và resistin có thể gây tổn thương lớp nội bào và kích hoạt tăng sản xuất các marker tiền viêm và gây phản ứng viêm lớp dưới nội mạc và hình thành vữa xơ động mạch (Antonino Tuttolomondo, 2010) Nhiều nghiên cứu, cho thấy mối liên quan giữa các yếu tố nguy cơ truyền thống (béo phì, hút thuốc lá, tăng huyết áp, rối loạn lipid máu, tăng glucose máu) với các marker viêm, chúng có liên quan, tương quan có ý nghĩa lâm sàng trong bệnh động mạch vành do vữa xơ (Raul Altman, 2003) Mahinda Y (2009), Peter Libby (2002), Ying Yin (2013) Việc điều chỉnh các yếu tố nguy cơ có thể làm cho
Trang 8giảm các marker viêm trong huyết tương, và làm giảm các biến chứng của bệnh động mạch vành (Esposito K, 2003; Weihong Tang, 2007)
* Nhóm marker tiền viêm: IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-15,
IL-17, IL-18, TNF-α, GM-CFS, IFN-γ (Enrique Z Fisman,
2003)
* Nhóm marker chống viêm: IL-4, IL-10, IL-11, IL-12, Il-13
1.3 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ VAI TRÒ MARKER VIÊM TRONG BỆNH ĐỘNG MẠCH VÀNH
Tchernof A (2002), nghiên cứu 61 bệnh nhân nữ béo phì (BMI: 35,6 ± 5 kg/m2), trọng lượng cơ thể giảm 15,6% thì nồng độ CRP huyết tương giảm 32,3% (từ 3,06 ± 0,69 mg/ml xuống còn 1,63 ±0,75 mg/ml), p< 0,0001
Alan D Simon, M.D (2001) Kết quả nhóm bệnh động mạch vành có nồng độ IL-2 huyết tương cao hơn nhóm chứng, với p< 0,05
Hassanzadeh Mehdi và cộng sự (2006) nhóm bệnh mạch vành mạn tính có nồng độ IL-6, TNF-α huyết tương cao hơn nhóm chứng p<0,05
Larisa (2009), cho thấy IL-10 thấp hơn đáng kể trong nhồi máu cơ tim so với đau thắt ngực ổn định Có sự tương quan thuận giữa IL-6 và IL-10
Mustafa Aydin (2009), tại thổ nhĩ kỳ bệnh nhân bệnh động mạch vành có nồng độ TNFα huyết tương cao hơn so với nhóm không mắc bệnh mạch vành, p<0,05
Thomas B Martins (2006) Tác giả nghiên cứu phức bộ
8 cytokine với kết quả giữa nhóm bệnh động mạch vành và nhóm chứng, IL-2 (p<0,05), IL-6 (p<0,001), IL-8 (p>0,05), IL-
Trang 910 (p>0,05), và TNF-α (p>0,05), IFN-γ (p>0,05) và CRP (p>0,05)
Nguyễn Kim Lưu (2012), Kết quả cho thấy nhóm chứng có nồng độ IL-10 huyết tương cao hơn, nồng độ TNF-α thấp hơn so với người béo phì và nhóm bệnh nhân đái tháo đường (p<0,05)
Lê Thị Bích Thuận (2005), có sự tương quan thuận giữa CRP với các yếu tố nguy cơ truyền thống khác như cholesterol, đường máu, huyết áp trung bình
Lê Thị Thu Trang, năm 2011, thấy răng nồng độ trung bình của CRP (mg/l) và IL-6 (pg/ml) ở người tăng huyết áp cao hơn hẳn người không tăng huyết áp, p< 0,0001
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1 Đối tượng nghiên cứu: Gồm 109 bệnh nhân, kết quả chụp động mạch vành chia làm 02 nhóm
2.1.1 Nhóm I: 31 bệnh nhân có kết quả hẹp < 50% đường kính
lòng động mạch vành (nhóm chứng)
2.1.2.Nhóm II: 78 bệnh nhân có kết quả hẹp ≥ 50% đường kính
lòng động mạch vành (nhóm bệnh động mạch vành mạn tính)
2.1.3 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân
Bệnh nhân vào viện với cơn đau thắt ngực Bệnh nhân
có yếu tố nguy cơ: tăng huyết áp, rối loạn lipid máu, hút thuốc
lá, thừa cân, đái tháo đường, tuổi cao Điện tim, siêu âm tim có hình ảnh thiếu máu cơ tim hoặc nghi ngờ thiếu máu cơ tim Kết
Trang 10quả chụp động mạch vành có hẹp động mạch do vữa xơ, hoặc hẹp không ý nghĩa
2.1.4 Tiêu chuẩn loại trừ
Nhồi máu cơ tim trong giai đoạn cấp, loạn nhịp tim nặng Dị tật bẩm sinh động mạch vành, cầu cơ Do thuyên tắc ĐMV (cục máu đông, khí, mảng sùi ) Các bệnh hệ thống làm viêm động mạch (bệnh Kawasaki, Takayasu, lupus ban đỏ hệ thống ) Tổn thương động mạch vành do xạ trị Chấn thương hoặc tai biến mạch máu não dưới 3 tháng Các bệnh nhiễm trùng, viêm khớp, bệnh ngoại khoa kèm theo
2.2 Phương pháp nghiên cứu
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: mô tả cắt ngang có so sánh với
nhóm chứng
2.2.2 Các bước tiến hành chọn đối tượng nghiên cứu
Bước 1: Khám lâm sàng, làm bệnh án, chẩn đoán sơ bộ là bệnh
động mạch vành mạn tính (cơn đau thắt ngực ổn định)
Bước 2: Xét nghiệm sinh hóa, điện tim, siêu âm tim
Bước 3: Lựa chọn bệnh nhân nghiên cứu
Bước 4: những bệnh nhân đủ tiêu chuẩn được lấy máu, tách
huyết tương và bảo quản mẫu ở âm 70ºC cho đến khi xét nghiệm
Bước 5: Chụp động mạch vành chọn lọc theo chỉ định
2.2.4 Phương pháp khám cận lâm sàng
* Phương pháp thực hiện một số xét nghiệm sinh hóa
+ Định lương các thành phần lipid máu: Định lượng triglycerid,
cholesterol LDL-c, huyết tương theo phương pháp enzym Định
lượng HDL-c theo phương pháp miễn dịch huỳnh quang
Trang 11+ Định lượng glucose máu: theo phương pháp enzym quang
học (GOD- PAP)
+ Định lượng nồng độ các cytokines: tiến hành xét nghiệm phát
hiện 8 cytokines bằng phương pháp miễn dịch huỳnh quang kiểu sandwich (interferon [INF-γ], IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-α, GM-CFS) Đơn vị tính: pg/ml
+ Định lượng nồng độ CRP: tại khoa Sinh hóa bệnh viện Quân
y 103 Đơn vị tính: mg/l
2.3 Một số tiêu chuẩn dùng trong nghiên cứu
2.3.1 Chẩn đoán cơn đau thắt ngực: theo AHA/ACC xác định
CĐTN điển hình do bệnh ĐMV bao gồm cả 3 yếu tố: (1) Đau thắt, chẹn sau xương ức với tính chất và thời gian điển hình (2) Xảy ra khi gắng sức hoặc xúc cảm (3) Đỡ đau khi nghỉ hoặc dùng nitrat
2.3.2 Chẩn đoán tăng huyết áp: Theo JNC VII (Joint National
Committee – 2003) Bệnh nhân có tăng huyết áp khi huyết áp tâm thu ≥ 140 mmHg, và hoặc huyết áp tâm trương ≥ 90
mmHg
2.3.3 Chẩn đoán thừa cân: Theo đánh giá BMI áp dụng cho
người Châu Á, thừa cân được tính BMI ≥ 23 kg/m2
2.3.4 Chẩn đoán đái tháo đường: theo Tổ chức Y tế Thế giới
năm 2006: (1) Glucose máu lúc đói (tối thiểu là 8 giờ sau ăn) >
7 mmol/L, ít nhất 2 lần làm xét nghiệm liên tiếp (2) Xét nghiệm một mẫu glucose máu bất kỳ trong ngày > 11 mmol/L (3) Xét nghiệm glucose máu 2 giờ sau khi uống 75 gam glucose
≥ 11 mmol/L (nghiệm pháp dung nạp glucose)
2.3.5 Chẩn đoán rối loạn lipid máu: theo hội Tim mạch Việt
Nam
Trang 122.3.6 Tiêu chuẩn phân tầng nguy cơ nồng độ CRP huyết tương với bệnh tim mạch: theo hướng dẫn của hội Tim mạch
Mỹ 2003: Nồng độ CRP huyết tương < 1 mg/l nguy cơ thấp, từ 1-3 mg/l nguy cơ vừa, > 3 mg/l nguy cơ cao với bệnh tim mạch
2.3.7 Chẩn đoán thiếu máu cơ tim bằng điện tim: Thiếu máu
dưới nội tâm mạc với đoạn ST chênh xuống, đi ngang hoặc
chếch xuống ≥ 1mm, kéo dài 0,06-0,08s
2.3.8 Một số tiêu chuẩn khác
* Chẩn đoán rối loạn nhịp: bắt mạch không đều, điện tim thấy
rối loạn nhịp các mức độ
* Chẩn đoán Suy tim: theo NYHA
* Chẩn đoán nhồi máu cơ tim cấp: đau ngực, điện tim, men tim,
kết quả chụp động mạch vành
* Chẩn đoán nhồi máu cơ tim cũ: điện tim dạng sóng Q sâu,
rộng Kết quả chụp động mạch vành có hình ảnh tắc động mạch mạn tính, có tuần hoàn bàng hệ
2.3.9 Chẩn đoán tổn thương động mạch vành qua chụp mạch
Trang 13CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
3.1.1 Đặc điểm chung
Bảng 3.1 Đặc điểm giới, tuổi của đối tượng nghiên cứu
Giới, Tuổi (năm) Nhóm I
3.2 ĐẶC ĐIỂM MỘT SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ, NỒNG ĐỘ
CRP VÀ CÁC MARKER VIÊM NHÓM ĐỐI TƯỢNG
RLLM, tăng BMI, hút thuốc lá, THA, ĐTĐ, tỷ lệ kết hợp nhiều
yếu tố nguy cơ cao hơn nhóm chứng (p<0,05)
Trang 14Bảng 3.14 Nồng độ các marker viêm huyết tương giữa nhóm
bệnh động mạch vành mạn tính và nhóm chứng
Marker Nhóm I (n=31) Nhóm II (n= 78) p
IL-6 pg/ml 3,6 ± 3,3 9,3 ± 13,9 p<0,05
IL-10 pg/ml 14,7 ± 42,4 4,3 ± 1,8 p<0,05 IL6/IL10 0,7 ± 0,3 2,5 ± 3,8 p<0,01Bệnh nhân bệnh động mạch vành mạn tính có nồng độ IL-6 và tỷ lệ IL-6/IL-10 huyết tương cao hơn, nồng độ IL-10 huyết tương thấp hơn nhóm chứng p<0,05
Bảng 3.15 Điểm cắt tỷ lệ nồng độ IL-6/IL-10 huyết tương giữa
nhóm bệnh động mạch vành mạn tính và nhóm chứng
Các chỉ số
AUC (95%
CI)
Điểm cắt
Độ nhạy
%
Độ đặc hiệu
%
p
IL-6/IL-10 0,897 0,870 82,05 93,55 p<0,0001
AUC: diện tích dưới đường cong; 95% CI: độ tin cậy 95%
Điểm cắt được đề nghị đối với tỷ lệ IL-6/IL-10 có độ nhạy, độ đặc hiệu cao, p<0,0001
Bảng 3.16 Bảng 3.17 Tỷ lệ một số yếu tố nguy cơ giữa
cơ cao hơn nhóm hẹp từ 50-74% đường kính, với p<0,05
Trang 15Bảng 3.18 Bảng 3.19 So sánh một số yếu tố nguy cơ giữa các
≥ 4 YTNC 18 60,0% 44 91,7% p < 0,05 Nhóm hẹp nhiều nhánh chính ĐMV có tỷ lệ tuổi ≥ 60 tuổi, đái tháo đường, tỷ lệ kết hợp nhiều yếu tố nguy cơ cao hơn
Type C (n=21) (3) p
(χ 2 )
n % n % n %
thuốc lá 10 45,5 19 54,3 14 66,7 p1-3< 0,05 ĐTĐ 6 27,3 17 48,6 10 47,6 p1-2,3< 0,05
Nhóm type C có tỷ lệ người hút thuốc, đái tháo đường
cao hơn nhóm type A, p<0,05
Bảng 3.21 So sánh nồng độ marker viêm huyết tương với
mức độ hẹp động mạch vành
Marker Hẹp 50 -74% Hẹp ≥ 75%
p (X ± SD) (X ± SD)
CRP (mg/l) 2,3 ± 1,7 4,9 ± 5,0 p < 0,05IL-8 (pg/ml) 4,6 ± 2,8 24,6 ± 60,1 p< 0,05Nhóm hẹp ≥ 75% đường kính lòng ĐMV có nồng độ CRP, IL-6 huyết tương cao hơn nhóm hẹp 50-74%, p<0,05)
Trang 16Bảng 3.22 Tỷ lệ tăng nồng độ marker viêm huyết tương
theo mức độ hẹp động mạch vành
Giá trị so sánh Hẹp 50 -74% Hẹp ≥ 75% p CRP > 3** (mg/l) 3 18,8% 33 53,2% p <0,05 IL-2 ≥ 1,3* (pg/ml) 0 0% 16 25,8% p <0,05 IL-6 ≥ 3,6 * (pg/ml) 3 18,8% 53 85,5% p <0,01
* Giá trị so với giá trị trung bình nồng độ marker viêm huyết tương của nhóm hẹp động mạch < 50% đường kính lòng động mạch vành ** Giá trị nồng độ CRP huyết tương mức nguy cơ cao đối với bệnh động mạch vành
Hẹp động mạch vành mức độ nặng có tỷ lệ nồng độ
CRP, IL-2, IL-6 huyết tương cao hơn hẹp mức độ vừa, p<0,05
Bảng 3.25 Tỷ lệ tăng nồng độ marker viêm huyết tương theo
Type C (n=21) p IL-6 4,4±2,8 10,6±18,2 12,1±11,7 p1-3<0,05IL-6 ≥
