Nghiên cứu giá trị của chụp cắt lớp vi tính phối hợp Alpha fetoprotein trong chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan

ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư gan nguyên phát là ung thư xuất phát từ tế bào biểu mô của nhu mô gan bao gồm ung thư biểu mô tế bào gan và ung thư tế bào ống mật trong gan. Trong đó, ung thư biểu mô tế bào gan là phổ biến nhất chiếm tỷ lệ 90% ung thư gan nguyên phát [58]. Đây là loại ung thư phổ biến trên thế giới, xếp thứ 5 trong các loại ung thư ở nam giới và thứ 8 ở nữ giới [58]. Ở Việt Nam, ung thư biểu mô tế bào gan cũng là một bệnh lý khá phổ biến và có xu hướng tăng cao. Ở Hà Nội, một nghiên cứu thống kê từ 1996 - 1999 cho thấy ung thư gan là ung thư đứng hàng thứ 3 ở nam giới và thứ 6 ở nữ giới [1]. Nếu tính riêng trong các loại ung thư tiêu hóa ở Hà Nội từ 1988 - 1992 thì ung thư gan chiếm 35,9% ở nam và 20,6% ở nữ [26]. Ở Thành phố Hồ Chí Minh, cũng như ở các tỉnh phía nam, ung thư gan nguyên phát chiếm hàng đầu trong các loại ung thư ở nam và là một trong hai loại ung thư phổ biến nhất tính chung cho cả hai giới [29]. Khu vực Miền trung- Tây nguyên, trong đó có Đà nẵng là một trong những vùng bị ảnh hưởng của chất độc Dioxin, đây là một trong những yếu tố nguy cơ gây Ung thư biểu mô tế bào gan. Tuy nhiên hầu như chưa có một nghiên cứu nào về Ung thư gan tại địa bàn Đà nẵng. Ở Bệnh viện Trung Ương Huế, ung thư biểu mô tế bào gan cũng là một loại ung thư phổ biến trong các loại ung thư tiêu hóa, đứng hàng thứ 2 sau ung thư dạ dày nhưng lại là ung thư tiêu hóa phổ biến nhất ở nam giới. Ngoài ra, một tổng kết gần đây cho thấy tần suất của ung thư biểu mô tế bào gan ở Huế có xu hướng gia tăng qua các thời điểm 1990 đến 1995 và 2000 [16]. Cho đến nay, nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của ung thư gan vẫn chưa được biết hết, người ta chỉ đề cập đến các yếu tố nguy cơ gây ung thư gan nguyên phát như: xơ gan, nhiễm virus viêm gan B mạn tính, nhiễm virus viêm gan C mạn tính, aflatoxin, throtrast, tyrosinemia,[58]. Do đó, tỷ lệ ung thư gan nguyên phát khác nhau ở các vùng khác nhau liên quan tới yếu tố nguy cơ. Trước đây, ung thư gan nguyên phát chiếm tỷ lệ cao ở các nước đang phát triển và tỷ lệ thấp ở các nước phát triển. Tuy nhiên, trong vòng 40 năm trở lại đây, tỷ lệ mắc bệnh có xu hướng ngày một tăng ở nước ta và các nước trên thế giới [58]. Ung thư gan nguyên phát là một loại ung thư tiến triển nhanh, tiên lượng xấu, tỷ lệ sống sót sau 5 năm chỉ đến 3%. Thời gian sống trung bình của bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan ở giai đoạn không phẫu thuật được là 8 - 10 tuần ở Châu Á so với 6 tháng ở Châu Âu và Hoa Kì. Đây là một bệnh thường có tiên lượng rất nặng và tiên lượng này càng nặng hơn khi phát hiện bệnh ở các giai đoạn muộn. Mặc dù, hiện nay có nhiều phương pháp điều trị có hiệu quả để hy vọng kéo dài sự sống cho bệnh nhân. Tuy nhiên, ở Việt Nam, phần lớn bệnh nhân nhập viện ở vào giai đoạn muộn với khối u lớn và lan rộng do nhận thức về bệnh rất thấp, dẫn đến hiệu quả điều trị hạn chế. Chẩn đoán Ung thư biểu mô tế bào gan có thể dựa vào xét nghiệm Alpha fetoprotein, siêu âm, chụp cắt lớp vi tính, chọc hút tế bào bằng kim nhỏ và nhất là sinh thiết mô bệnh học. Tuy nhiên việc sinh thiết có thể có nhiều tai biến nhất là trong trường hợp có xơ gan và bệnh nhân khó hợp tác. Khuynh hướng chẩn đoán hiện nay là giảm các xét nghiệm thăm dò xâm nhập và thay bằng các chất chỉ điểm sinh học và hình ảnh học, nhưng giá trị chẩn đoán của những xét nghiệm này ở mức độ nào? Chẩn đoán xác định ung thư biểu mô tế bào gan dựa vào một hay nhiều tiêu chuẩn, khi nào thì cần sinh thiết để chẩn đoán xác định? Trên lý thuyết, chẩn đoán xác định ung thư biểu mô tế bào gan thì luôn dựa trên hình ảnh mô học bằng cách quan sát dưới kính hiển vi. Tuy nhiên vài loại ung thư gan ở dạng biệt hóa cao, có nghĩa là phát triển gần như những tế bào gan trưởng thành bình thường. Do đó, những loại ung thư này có thể nhìn thấy giống những tế bào bình thường khi quan sát dưới kính hiển vi. Nhiều tài liệu nghiên cứu đã chỉ ra rằng Alpha fetoprotein chỉ dương tính trong 60-70% trường hợp ung thư biểu mô tế bào gan. Hình ảnh chụp cắt lớp vi tính phần lớn 90% xác định được hình ảnh của u nhất là khi u > 2cm, và có hình ảnh điển hình. Do đó việc phối hợp 2 phương pháp này đã giúp cho việc chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan có tỉ lệ cao hơn. Những vấn đề nêu ra ở trên cho thấy vấn đề chẩn đoán sớm và xác định ung thư biểu mô tế bào gan cần dựa vào nhiều tiêu chuẩn và phối hợp như hình ảnh học, chất chỉ điểm sinh học, và nhất là mô bệnh học mới có thể tìm ra phương pháp chẩn đoán chính xác, chẩn đoán sớm góp phần điều trị hiệu quả để kéo dài số lượng và chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân. Chính vì những lý do trên, chúng tôi nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu giá trị của chụp cắt lớp vi tính phối hợp Alpha foetoprotein trong chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan” với 2 mục tiêu sau: 1. Khảo sát đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, giá trị của chụp cắt lớp vi tính và Alpha fetoprotein trong chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan. 2. Đánh giá độ nhạy, độ đặc hiệu của chụp cắt lớp vi tính, của Alpha fetoprotein và sự phối hợp của hai xét nghiệm này trong chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TÀO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC HUẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

NGUYỄN HỮU MẠNH

NGHIÊN CỨU GIÁ TRỊ CỦA CHỤP CẮT LỚP VI TÍNH

PHỐI HỢP ANPHA FOETOPROTEIN TRONG CHẨN ĐOÁN UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN

TẠI BỆNH VIỆN ĐÀ NẴNG

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

HUẾ - 2014

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TÀO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC HUẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

NGUYỄN HỮU MẠNH

NGHIÊN CỨU GIÁ TRỊ CỦA CHỤP CẮT LỚP VI TÍNH

PHỐI HỢP ANPHA FOETOPROTEIN TRONG CHẨN ĐOÁN UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN

TẠI BỆNH VIỆN ĐÀ NẴNG

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

Chuyên ngành: NỘI TỔNG QUÁT

Mã số: CK 62 72 20 40

Người hướng dẫn khoa học:

PGS TS HOÀNG TRỌNG THẲNG

HUẾ - 2014

LỜI CẢM ƠN

Cho phép tôi được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến:

- Ban Giám hiệu Trường Đại Học Y Dược Huế

- Phòng Đào tạo sau Đại học Trường Đại Học Y Dược Huế

- Ban Chủ nhiệm Bộ môn Nội Trường Đại Học Y Dược Huế

- Ban Giám đốc Bệnh viện Đà Nẵng

- Lãnh đạo khoa Nội Thần kinh - Cơ xương khớp- Huyết học lâm sàng và Khoa Thận - Nội tiết Bệnh viện Đà Nẵng

Cho phép tôi bày tỏ sự kính trọng và lòng biết ơn sâu sắc đến quý thầy cô đã trực tiếp giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu:

- Thầy Tiến sĩ Lê Văn Chi - Bộ môn Nội Trường Đại Học Y Dược Huế Người thầy đã trực tiếp hướng dẫn, tận tình chỉ bảo, giúp đỡ và tạo mọi điều kiện cho tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu để tôi hoàn thành luận án

- Quí Thầy, Cô giáo trong Bộ môn Nội Trường Đại Học Y Dược Huế, Quí đồng nghiệp đã tận tình động viên, giúp đỡ để tôi hoàn thành luận án

Xin chân thành cám ơn tập thể Khoa Nội Thần kinh - Cơ xương khớp- Huyết học lâm sàng Bệnh viện Đà Nẵng và Trung tâm Y tế huyện Hòa vang đã động viên, tạo điều kiện thuận lợi để giúp đỡ để tôi hoàn thành luận án Xin chân thành cám ơn các bệnh nhân đã tình nguyện để cho tôi nghiên cứu hoàn thành luận án này

Xin chân thành cám ơn gia đình, đồng nghiệp, bạn bè đã giúp đỡ động viên tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu hoàn thành luận án này

Huế, tháng 9 năm 2014

Nguyễn Hữu Mạnh

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các kết quả nghiên cứu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác Nếu có gì sai sót tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm

Tác giả luận án

Nguyễn Hữu Mạnh

MỤC LỤC

Trang

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1 Dịch tễ học của ung thư biểu mô tế bào gan 4

1.2 Bệnh nguyên và các yếu tố nguy cơ của UTBMTBG 6

1.3 Giải phẫu học của gan 10

1.4 Giải phẫu bệnh 12

1.5 Triệu chứng lâm sàng 13

1.6 Triệu chứng cận lâm sàng 15

1.7 Chẩn đoán 22

1.8 Các nghiên cứu trong và ngoài nước về UTBMTBG 23

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25

2.1 Đối tượng nghiên cứu 25

2.2 Thời gian nghiên cứu 25

2.3 Địa điểm tiến hành nghiên cứu 25

2.4 Phương pháp nghiên cứu 26

2.5 Các thông số nghiên cứu 27

2.6 Xử lý số liệu 35

2.7 Đạo đức nghiên cứu khoa học 37

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 38

3.1 Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu 38

3.2 Tiền sử 40

3.3 Một số đặc điểm lâm sàng, giá trị của chụp cắt lớp vi tính và giá trị xét nghiệm AFP cùng một số xét nghiệm liên quan 41

3.4 Độ nhạy, độ đặc hiệu của chụp cắt lớp vi tính, độ nhạy độ đặc hiệu của AFP và độ nhạy, độ đặc hiệu của chụp cắt lớp vi tính phối hợp AFP trong chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan 59

Chương 4 BÀN LUẬN 61

4.1 Đặc điểm chung 61 4.2 Tiền sử 62 4.3 Một số đặc điểm lâm sàng, giá trị chụp cắt lớp vi tính, giá trị AFP và một số xét nghiệm cận lâm sàng khác 63 4.4 Độ nhạy, độ đặc hiệu của chụp cắt lớp vi tính, độ nhạy, độ đặc hiệu của AFP và độ nhạy, độ đặc hiệu của chụp căt lớp vi tính phối hợp với AFP trong chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan 74

KẾT LUẬN 77 KIẾN NGHỊ 80 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG

Trang

Bảng 3.1 Phân bố theo tuổi và giới 38

Bảng 3.2 Phân bố theo nghề nghiệp 39

Bảng 3.3 Phân bố theo địa dư 39

Bảng 3.4 Mức độ uống rượu ở bệnh nhân UTBMTBG 40

Bảng 3.5 Tiền sử viêm gan siêu vi B 40

Bảng 3.6 Lý do vào viện 41

Bảng 3.7 Mức độ vàng da 42

Bảng 3.8 Kích thước gan 43

Bảng 3.9 Vị trí u gan trên CLVT 43

Bảng 3.10 Kích thước u trên CLVT 44

Bảng 3.11 Số lượng u trên CLVT 44

Bảng 3.12 Tính chất và đặc điểm u 45

Bảng 3.13 Hình ảnh điển hình và không điển hình 45

Bảng 3.14 Bảng các đặc điểm khác trên CLVT 46

Bảng 3.15 Nồng độ AFP 46

Bảng 3.16 Giá trị AFP theo nhóm 47

Bảng 3.17 HBsAg và Anti HCV 48

Bảng 3.18 Men Transaminase 48

Bảng 3.19 Men GGT 49

Bảng 3.20 Tỷ lệ prothrombin 49

Bảng 3.21 Bilirubin máu 50

Bảng 3.22 Liên quan giữa Huyết khối tĩnh mạch cửa và kích thước u 50

Bảng 3.23 Liên quan của AFP với kích thước khối u 51

Bảng 3.24: Liên quan AFP với số lượng khối u 52

Bảng 3.25: Liên quan AFP với nghiện rượu 53

Bảng 3.26 Liên quan AFP với HbsAg 54

Bảng 3.27 Liên quan AFP với Anti HCV 54

Bảng 3.28 Liên quan AFP với men gan SGOT 55

Bảng 3.29 Liên quan AFP với men gan SGPT 56

Bảng 3.30 Liên quan AFP với Huyết khối tĩnh mạch cửa 57

Bảng 3.31 Liên quan giữa CLVT và mức AFP có nguy cơ UTBMTBG 57

Bảng 3.32 Liên quan giữa AFP và kích thước u ngưỡng cắt 200 ng/ml 58

Bảng 3.33 Độ nhạy, Độ đặc hiệu của Chụp cắt lớp vi tính 59

Bảng 3.34 Độ nhạy, độ đặc hiệu của AFP 60

Bảng 3.35 Độ nhạy độ đặc hiệu của chụp cắt lớp vi tính phối hợp với AFP trong chẩn đoán UTBMTBG 60

DANH MỤC HÌNH, SƠ ĐỒ, BIỂU ĐỒ

Trang

Hình 1.1 Giải phẫu gan 11

Hình 1.2 Hình ảnh UTBMTBG trước và sau tiêm thuốc cản quang, hình từ tài liệu 18

Sơ đồ 2.1 Sơ đồ nghiên cứu 26

Biểu đồ 3.1 Phân bố theo tuổi và giới 38

Biểu đồ 3.2 Biểu đồ lý do vào viện 41

Biểu đồ 3.3 Tỷ lệ vàng da 42

Biểu đồ 3.4 Vị trí u gan 43

Biểu đồ 3.5 Hình ảnh điển hình và không điển hình 45

Biểu đồ 3.6 Giá trị AFP theo nhóm 47

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư gan nguyên phát là ung thư xuất phát từ tế bào biểu mô của nhu

mô gan bao gồm ung thư biểu mô tế bào gan và ung thư tế bào ống mật trong gan Trong đó, ung thư biểu mô tế bào gan là phổ biến nhất chiếm tỷ lệ 90% ung thư gan nguyên phát [58] Đây là loại ung thư phổ biến trên thế giới, xếp thứ 5 trong các loại ung thư ở nam giới và thứ 8 ở nữ giới [58] Ở Việt Nam, ung thư biểu mô tế bào gan cũng là một bệnh lý khá phổ biến và có xu hướng tăng cao Ở Hà Nội, một nghiên cứu thống kê từ 1996 - 1999 cho thấy ung thư gan là ung thư đứng hàng thứ 3 ở nam giới và thứ 6 ở nữ giới [1] Nếu tính riêng trong các loại ung thư tiêu hóa ở Hà Nội từ 1988 - 1992 thì ung thư gan chiếm 35,9% ở nam và 20,6% ở nữ [26] Ở Thành phố Hồ Chí Minh, cũng như

ở các tỉnh phía nam, ung thư gan nguyên phát chiếm hàng đầu trong các loại ung thư ở nam và là một trong hai loại ung thư phổ biến nhất tính chung cho cả hai giới [29]

Khu vực Miền trung- Tây nguyên, trong đó có Đà nẵng là một trong những vùng bị ảnh hưởng của chất độc Dioxin, đây là một trong những yếu tố nguy

cơ gây Ung thư biểu mô tế bào gan Tuy nhiên hầu như chưa có một nghiên cứu nào về Ung thư gan tại địa bàn Đà nẵng

Ở Bệnh viện Trung Ương Huế, ung thư biểu mô tế bào gan cũng là một loại ung thư phổ biến trong các loại ung thư tiêu hóa, đứng hàng thứ 2 sau ung thư dạ dày nhưng lại là ung thư tiêu hóa phổ biến nhất ở nam giới Ngoài ra, một tổng kết gần đây cho thấy tần suất của ung thư biểu mô tế bào gan ở Huế

có xu hướng gia tăng qua các thời điểm 1990 đến 1995 và 2000 [16]

Cho đến nay, nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của ung thư gan vẫn chưa được biết hết, người ta chỉ đề cập đến các yếu tố nguy cơ gây ung thư gan nguyên phát như: xơ gan, nhiễm virus viêm gan B mạn tính, nhiễm virus viêm

gan C mạn tính, aflatoxin, throtrast, tyrosinemia,[58] Do đó, tỷ lệ ung thư gan nguyên phát khác nhau ở các vùng khác nhau liên quan tới yếu tố nguy cơ Trước đây, ung thư gan nguyên phát chiếm tỷ lệ cao ở các nước đang phát triển

và tỷ lệ thấp ở các nước phát triển Tuy nhiên, trong vòng 40 năm trở lại đây,

tỷ lệ mắc bệnh có xu hướng ngày một tăng ở nước ta và các nước trên thế giới [58]

Ung thư gan nguyên phát là một loại ung thư tiến triển nhanh, tiên lượng xấu, tỷ lệ sống sót sau 5 năm chỉ đến 3% Thời gian sống trung bình của bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan ở giai đoạn không phẫu thuật được là 8 - 10 tuần ở Châu Á so với 6 tháng ở Châu Âu và Hoa Kì Đây là một bệnh thường

có tiên lượng rất nặng và tiên lượng này càng nặng hơn khi phát hiện bệnh ở các giai đoạn muộn

Mặc dù, hiện nay có nhiều phương pháp điều trị có hiệu quả để hy vọng kéo dài sự sống cho bệnh nhân Tuy nhiên, ở Việt Nam, phần lớn bệnh nhân nhập viện ở vào giai đoạn muộn với khối u lớn và lan rộng do nhận thức về bệnh rất thấp, dẫn đến hiệu quả điều trị hạn chế

Chẩn đoán Ung thư biểu mô tế bào gan có thể dựa vào xét nghiệm Alpha fetoprotein, siêu âm, chụp cắt lớp vi tính, chọc hút tế bào bằng kim nhỏ và nhất

là sinh thiết mô bệnh học Tuy nhiên việc sinh thiết có thể có nhiều tai biến nhất là trong trường hợp có xơ gan và bệnh nhân khó hợp tác Khuynh hướng chẩn đoán hiện nay là giảm các xét nghiệm thăm dò xâm nhập và thay bằng các chất chỉ điểm sinh học và hình ảnh học, nhưng giá trị chẩn đoán của những xét nghiệm này ở mức độ nào? Chẩn đoán xác định ung thư biểu mô tế bào gan dựa vào một hay nhiều tiêu chuẩn, khi nào thì cần sinh thiết để chẩn đoán xác định?

Trên lý thuyết, chẩn đoán xác định ung thư biểu mô tế bào gan thì luôn dựa trên hình ảnh mô học bằng cách quan sát dưới kính hiển vi Tuy nhiên vài

loại ung thư gan ở dạng biệt hóa cao, có nghĩa là phát triển gần như những tế bào gan trưởng thành bình thường Do đó, những loại ung thư này có thể nhìn thấy giống những tế bào bình thường khi quan sát dưới kính hiển vi

Nhiều tài liệu nghiên cứu đã chỉ ra rằng Alpha fetoprotein chỉ dương tính trong 60-70% trường hợp ung thư biểu mô tế bào gan Hình ảnh chụp cắt lớp

vi tính phần lớn 90% xác định được hình ảnh của u nhất là khi u > 2cm, và có hình ảnh điển hình Do đó việc phối hợp 2 phương pháp này đã giúp cho việc chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan có tỉ lệ cao hơn

Những vấn đề nêu ra ở trên cho thấy vấn đề chẩn đoán sớm và xác định ung thư biểu mô tế bào gan cần dựa vào nhiều tiêu chuẩn và phối hợp như hình ảnh học, chất chỉ điểm sinh học, và nhất là mô bệnh học mới có thể tìm ra phương pháp chẩn đoán chính xác, chẩn đoán sớm góp phần điều trị hiệu quả

để kéo dài số lượng và chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân

Chính vì những lý do trên, chúng tôi nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu giá

trị của chụp cắt lớp vi tính phối hợp Alpha foetoprotein trong chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan” với 2 mục tiêu sau:

1 Khảo sát đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, giá trị của chụp cắt lớp vi tính và Alpha fetoprotein trong chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan

2 Đánh giá độ nhạy, độ đặc hiệu của chụp cắt lớp vi tính, của Alpha fetoprotein và sự phối hợp của hai xét nghiệm này trong chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 DỊCH TỄ HỌC CỦA UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN

Ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG) là một trong 10 loại ung thư phổ biến trên thế giới Theo thống kê của Tổ chức Y tế thế giới năm 2000 thì UTBMTBG xếp hàng thứ 5 trong các loại ung thư ở nam giới và thứ 8 ở nữ giới [58] Số lượng bệnh nhân ung thư gan mắc mới trên thế giới ước tính trong một năm là 564000, bao gồm 398000 trường hợp là nam giới và 166000 trường hợp là nữ giới [46] Trong đó, UTBMTBG chiếm đến 90 - 95% các loại ung thư gan ở người lớn và chiếm 18,9% ung thư gan ở trẻ em [43]

Bệnh có xu hướng ngày càng gia tăng trong vòng hai thập niên qua và ngày càng liên quan đến nhóm tuổi trẻ hơn UTBMTBG chiếm đến 6% trong các loại ung thư và hàng năm trên thế giới có khoảng 0,5 - 1 triệu người tử vong vì căn bệnh nguy hiểm này [58]

1.1.1 Tần suất UTBMTBG theo các vùng địa dư khác nhau

Vùng có tỷ lệ mắc mới cao, tức là trên 30 trường hợp/100000 dân /năm, bao gồm Đông Á như Trung Quốc, Đài Loan, Triều Tiên, châu Phi (trừ Bắc Phi) như Mozambique, Zimbabwe, Ethiopa, Congo…, Đông Nam Á như Thái Lan, Singapore, Hong Kong… Ở một vùng đông nam Trung Quốc, tỷ lệ mắc mới lên đến 120/100000 dân/năm Ở Mozambique, bệnh gặp với tần suất cao ở nhóm người dưới 40 tuổi, tuần suất đến 103,8/100000 dân/năm Cũng ở Mozambique, UTBMTBG chiếm đến 65,5% các ung thư ở nam giới và 31% các ung thư ở nữ giới.[58]

Vùng có tỷ lệ mắc mới trung bình, tức là từ 03 - 30 trường hợp/100000 dân/năm, thường gặp ở Nam Âu, Bắc Phi, Trung Mỹ, Ấn Độ, Alaska Ở Pháp

là 2 - 4 trường hợp/100000 dân/năm, thường gặp ở nam giới với tỷ lệ nam/nữ

là 5 - 10/1 Những người đàn ông Eskimo ở Alaska có tần suất UTBMTBG là 14,7/100000 dân/năm, so với nữ là 2,7/100000 dân/năm.[58]

Vùng có tỷ lệ mắc mới thấp, tức là dưới 03/100000 dân/năm thường được gặp ở Bắc Âu, Australia, Bắc Mỹ, Nam Mỹ, Anh Quốc Ở Hoa Kỳ, tỷ lệ mắc mới là 2,8/100000 dân/năm [58]

1.1.2 Phân bố theo tuổi

Tuổi xuất hiện bệnh cũng thay đổi tùy theo nước Những bệnh nhân UTBMTBG ở những vùng có tỷ lệ mắc bệnh cao như châu Á, châu Phi có tuổi trung bình thấp hơn 10 - 20 tuổi so với những vùng có tỷ lệ mắc bệnh thấp như Bắc Mỹ, châu Âu Ở các nước Đông Nam Á, tuổi mắc bệnh khoảng 40 tuổi Ở các nước khu vực Bắc Mỹ, Tây Âu, tuổi mắc bệnh trung bình là khoảng 60 tuổi [43]

1.1.3 Phân bố theo giới

Nam giới mắc bệnh UTBMTBG nhiều hơn nữ giới, thường từ 2 đến 10 lần Tỷ lệ này tăng cao hơn ở các nước có tỷ lệ mắc bệnh cao so với các nước

có tỷ lệ thấp Ở Hoa Kỳ, tỷ lệ nam/nữ là 2,14/1, còn ở các nước châu Á như Trung Quốc, Nhật Bản, tỷ lệ này là khoảng 3,64/1 Nguyên nhân nam bị bệnh nhiều hơn nữ chưa được hiểu đầy đủ, có thể là do vai trò của nội tiết tố nam testosteron và các yếu tố nguy cơ như viêm gan virus, nghiện rượu… phổ biến

ở nam hơn [43] Tác giả Tanaka và cộng sự [68] qua nghiên cứu thấy nồng độ testosterone tăng lên và nồng độ estrogen giảm trong máu, có thể làm tăng khả năng phát triển thành UTBMTG trên bệnh nhân xơ gan

1.1.4 Dịch tễ học UTBMTBG ở Việt Nam

Việt Nam chưa có một thống kê đầy đủ về tỷ lệ mắc bệnh ung thư trên toàn quốc Tuy nhiên, các thống kê tại các bệnh viện, các khu vực cũng cho thấy UTBMTBG là một ung thư phổ biến trên cả nước Theo Nguyễn Khánh Trạch, Việt Nam là quốc gia có tỷ lệ mắc UTBMTBG cao nhất ở khu vực Đông

Nam Á UTBMTBG ở nước ta chiếm khoảng 5 - 6% tổng số ung thư, đứng thứ

3 ở nam giới và thứ 6 ở nữ giới [39] Ở bệnh viện Trung ương Huế, UTBMTBG

là một loại ung thư phổ biến nhất trong các loại ung thư tiêu hóa, đứng hàng thứ 2 sau ung thư dạ dày nhưng là loại ung thư tiêu hóa phổ biến nhất ở nam giới, và số bệnh nhân nhập viện vì UTBMTBG ngày một tăng cao trong 10 năm qua [16] Ở Thành phố Hồ Chí Minh cũng như các tỉnh miền nam, UTBMTBG chiếm hàng đầu trong các loại ung thư ở nam giới và là một trong hai loại ung thư phổ biến nhất cho cả hai giới [30]

Qua các nghiên cứu trong nước thì nhiễm vius viêm gan B (HBV) có vai trò quan trọng trong UTBMTBG Theo Trần Văn Huy, tần suất mang kháng nguyên virus viêm gan B (HBsAg) ở bệnh nhân UTBMTBG là 82,5% (1995)

và 90,5% (2000) [18] Bên cạnh đó, vai trò của rượu cũng được nói đến trong bệnh nguyên của UTBMTBG, rượu cũng có thể có vai trò phối hợp với HBV trong bệnh sinh của UTBMTBG Mặt khác, vai trò của nhiễm virus viêm gan

C (HCV) ngày càng được quan tâm [18] Xơ gan cũng có mối liên hệ chặt chẽ với UTBMTBG, tỷ lệ UTBMTBG trên nền xơ gan khoảng 60% - 90%, tỷ lệ này theo ghi nhận của Nguyễn Văn Tần là 55% [33]

1.2 BỆNH NGUYÊN VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ CỦA UTBMTBG

Nguyên nhân gây bệnh của UTBMTBG chưa được khẳng định [40] Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu đã chứng minh vai trò của nhiều yếu tố môi trường và yếu tố di truyền trong bệnh sinh của UTBMTBG Các yếu tố nguy cơ thường được nhắc đến là virus viêm gan B, virus viêm gan C, Aflatoxin B1, nghiện rượu, xơ gan và các bệnh gan mạn tính, Dioxin, tiếp xúc các chất độc cho gan (throtrast, polyvinyl chloride, carbon tetrachloride), các loại kí sinh trùng (Echinococcus, Schistosoma)…

Trong các yêu tố nguy cơ trên, nhiễm HBV, HCV và tình trạng nghiện rượu được xem là các yếu tố nguy cơ quan trọng nhất của UTBMTBG

1.2.1 Virus viêm gan B

Đây là yếu tố đã được công nhận là yếu tố nguy cơ hàng đầu của UTBMTBG Trên thế giới hiện nay, người ta ước tính có khoảng 360 triệu người bị nhiễm HBV mạn tính, trong đó khoảng 25% có thể sẽ bị UTBMTBG Một bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính có tỷ lệ cao tiến triển thành xơ gan, từ đó tiến triển thành UTBMTBG trên nền xơ gan Ở châu Á và châu Phi, phần lớn

bị nhiễm HBV là bị nhiễm từ mẹ hoặc từ lúc nhỏ nên tỷ lệ trở thành viêm gan

B mạn tính cao, từ đó tỷ lệ mắc bệnh UTBMTBG cũng cao hơn các nước có tỷ lệ nhiễm HBV thấp Để đánh giá vai trò của HBV đối với UTBMTBG, người

ta dựa vào các chứng cứ về dịch tễ học, tế bào học, xét nghiệm sinh học phân

so với người không có HBsAg [45]

Về tế bào học, từ trước đến nay, việc phân lập được HBsAg trong huyết thanh và trên màng tế bào bình thường ở người UTBMTBG chiếm tỷ lệ rất cao Đến năm 1981, Mc Nob phân lập được một tế bào UTBMTBG thường xuyên sản xuất ra HBsAg [32]

Về sinh học phân tử, việc sử dụng kỹ thuật khuếch đại gen (PCR) càng chứng tỏ thêm vai trò gây bệnh của HBV Desoxyribonucleic acid của virus viêm gan B (HBV DNA) trong huyết thanh và trong mô gan được tìm thấy

trong 82% và 91% của những trường hợp UTBMTBG có HBsAg (+) và trong 33% và 47% của những trường hợp UTBMTBG mà HBsAg (-)

Một chứng cứ mới góp phần khẳng định vai trò của virus viêm gan B trong việc gây ra UTBMTBG là kết quả bước đầu của việc tiêm phòng viêm gan B

Ở Đài Loan, việc áp dụng tiêm phòng cho tất cả trẻ em từ năm 1986 đến nay đã giảm tỷ lệ mang HBV mạn ở trẻ em xuống 10 lần và tỷ lệ tử vong hàng năm của thanh thiếu niên do UTBMTBG xuống 50%

1.2.2 Virus viêm gan C

Đây là yếu tố nguy cơ thứ 2 của UTBMTBG sau nhiễm HBV Nhiễm HCV mạn là nguyên nhân chính của UTBMTBG ở các nước phương Tây và Nhật Bản Trên thế giới, khoảng 170 triệu người bị nhiễm HCV mạn, thường lây truyền bằng đường tình dục và đường tiêm chích Sử dụng phương pháp PCR, người ta thấy số người bị nhiễm HCV mạn còn cao hơn Người ta tìm thấy Ribonucleic acid của virus viêm gan C (HCV RNA) ở 7% huyết thanh và 26% mô gan của những người có kháng thể kháng virus viêm gan C (anti-HCV)

âm tính [47]

Ở Việt Nam, tỷ lệ nhiễm HCV là khoảng 4,31% ở người bình thường tại thành phố Hồ Chí Minh (1995), ở nhóm những người chích ma túy là 90%, nhóm người truyền máu nhiều lần và chạy thận nhân tạo là 55%, ở bệnh nhân

ưa chảy máu là 50% Về sự liên quan giữa UTBMTBG với HCV, một số nghiên cứu bước đầu thấy tỷ lệ anti-HCV(+) là 13,2% và 34,3% [30]

1.2.3 Sự đồng nhiễm HBV - HCV

Sự đồng nhiễm HBV và HCV có thể làm tăng nguy cơ xuất hiện UTBMTBG Chỉ số nguy cơ tương đối của UTBMTBG là 4,06 trong trường hợp chỉ có HBsAg (+), là 3,74 trong trường hợp chỉ có anti-HCV (+) nhưng là 6,41 trong trường hợp đồng nhiễm Một nghiên cứu ở Hy Lạp cho thấy nguy

cơ xuất hiện UTBMTBG là 6,3 - 13,7 ở người chỉ nhiễm HCV mạn, nguy cơ này tăng cao đến 20,0 khi có đồng nhiễm HBV và HCV

1.2.4 Rượu

Rượu cũng là một yếu tố nguy cơ quan trọng của UTBMTBG Tuy rượu không có tác dụng gây ung thư trực tiếp nhưng được xem là có tác dụng gián tiếp kích thích phát triển ung thư [7] Nghiện rượu và thời gian nghiện rượu có liên quan với viêm gan mạn và xơ gan Ở những người uống rượu nhiều (> 80g/ngày) có tỷ lệ UTBMTBG cao gấp 4 - 5 lần bình thường [35] Ở người xơ gan rượu, tỷ lệ ung thư hóa sau 5 năm là 19,4%, sau 10 năm là 44,3%, sau 15 năm là 58,2% Ở Mỹ, nơi có tỷ lệ nhiễm HBV thấp thì tỷ lệ UTBMTBG ở người uống rượu tăng 40% [7] Rượu có thể tương tác với HBV và HCV để tăng nguy

cơ bị UTBMTBG Rượu cũng có khả năng gây ra UTBMTBG khi không có cả HBV và HCV, nhưng có lẽ lượng rượu uống phải nhiều hơn khi không có viêm gan virus kèm theo

1.2.5 Aflatoxin

Aflatoxin là một mycotoxin được tiết ra từ các chủng nấm mốc Aspergillus flavus, Aspergillus parasiticus thường mọc trên lạc và các hạt ngũ cốc ẩm ướt, đã được chứng minh từ lâu là có thể gây UTBMTBG thực nghiệm trên súc vật Đây là một chất gây ung thư tương tác với HBV để tăng đáng kể nguy cơ gây UTBMTBG Loại độc nhất trong các Aflatoxin là Aflatoxin B1

Aflatoxin thường được tìm thấy trong thực phẩm của những người dân da đen ở Mozambique, nơi có tần suất UTBMTBG rất cao Theo Van Renzburg,

có một sự tương quan chặt chẽ giữa tần suất UTBMTBG và nồng độ Aflatoxin trong thực phẩm

Ở Việt Nam, một số nghiên cứu cho thấy tỷ lệ phát hiện được Aflatoxin B1 trong mẫu nước tiểu của bệnh nhân UTBMTBG là 26,9% [38] và trong nhu

mô gan là 86,8% [10]

1.2.6 Các yếu tố nguy cơ khác

Dioxin là chất 2,3,7,8-Tetrachloro-Dibenzo-p-dioxin Đây là một hóa chất gặp trong công nghiệp, rất độc hại, có tính gây ung thư mạnh Chất này là một trong những tạp chất có trong chất diệt cỏ màu da cam mà Mỹ đã dùng nhiều trong chiến tranh ở Việt Nam trong những năm 1965 - 1968 Trong các bệnh

mà Dioxin, chất độc màu da cam gây ra, có bệnh xơ gan và UTBMTBG Ngoài ra, sự xuất hiện bệnh UTBMTBG còn có thể bị ảnh hưởng bởi một số yếu tố khác như nội tiết tố nam, chệ độ dinh dưỡng, các loại ký sinh trùng như Echinococcus, Schistosoma, chất cản quang Thorotrast, tiếp xúc với các chất độc cho gan như Benzopyrin, P-dimethyl-amino-azobenzen…

1.3 GIẢI PHẪU HỌC CỦA GAN

1.3.1 Hình thể ngoài

Gan là tạng lớn nhất trong cơ thể, nằm trong ổ bụng Về mặt sinh lý, gan

là một tuyến vừa ngoại tiết, vừa nội tiết, tham dự nhiều chức phận điều hòa đường huyết, chống nhiễm độc Gan có 2 mặt: mặt hoành và mặt tạng

Gan có bề ngang trung bình 28cm, bề trước sau trung bình 18cm và bề cao trung bình 8cm [31]

1.3.2 Vị trí

Gan ở tầng trên mạc treo kết tràng ngang, đối chiếu lên thành ngực thì bờ trên của gan nằm ở khoảng gian sườn IV trên đường trung đòn phải, bờ dưới chạy dọc bờ sườn phải

1.3.3 Sự phân thùy của gan

1.3.3.1 Theo hình thể ngoài

Theo các nhà giải phẫu học cổ điển, gan có 4 thùy:

Ở mặt hoành ta thấy được thùy phải và thùy trái ngăn cách nhau bởi dây chằng liềm Ở mặt tạng hai rãnh dọc và rãnh ngang chia gan thành 4 thùy Thùy phải ở bên phải rãnh dọc phải và thùy trái ở bên trái rãnh dọc trái Giữa hai rãnh dọc, trước rãnh ngang là thùy vuông, sau rãnh ngang là thùy đuôi

- Khe phụ giữa thùy trái: chia phân thùy bên thành hạ phân thùy II và III Tóm lại, gan được chia thành 2 nửa: gan phải và gan trái, mỗi nửa gan lại được chia thành 2 phân thùy và mỗi phân thùy lại được chia thành 2 hạ phân thùy Tổng cộng có 8 hạ phân thùy

Hình 1.1 Giải phẫu gan[31]

1.4 GIẢI PHẪU BỆNH

1.4.1 Đại thể

Gan có kích thước lớn (chiếm 90%), một số có kích thước bình thường hoặc nhỏ (chiếm 10%) UTBMTBG được biểu hiện dưới các dạng nốt, dạng khối và dạng lan tỏa, mỗi một trong các dạng này có thể phối hợp với xơ gan hoặc không

Dạng nốt xuất hiện dưới dạng các nốt tách biệt, giới hạn rõ với nhu mô gan xung quanh trong khi dạng lan tỏa biểu hiện thương tổn lan tỏa khắp nhu

mô gan, rất khó phân biệt khối u với tổ chức không u xung quanh

Dạng khối thường là các các khối u rất lớn, chiếm toàn bộ hay hầu hết một thùy gan

Gần đây Nakashima đã đưa ra một cách phân loại mới gồm có 4 thể: thể thâm nhiễm, thể lan tràn, thể phối hợp thâm nhiễm-lan tràn và thể lan tỏa

Một số nghiên cứu gần đây về thể xơ lá (fibrolamellar) cho thấy đây là một thể đặc biệt, hiếm khi phối hợp với xơ gan và dường như không liên quan với nhiễm VRVGB và VRVGC[43]

Nguyễn Mạnh Trường nhận thấy trong phần lớn các trường hợp UTBMTBG, các tế bào thường đứng thành bè, có bào tương ưa kiềm, tỉ lệ nhân trên nguyên sinh chất tăng, nhân to nhỏ không đều, màng nhân cũng không đều tạo thành các rãnh có hình răng cưa [7]

1.5 TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG

Về mặt triệu chứng lâm sàng, phần lớn các bệnh nhân UTBMTBG thường không có triệu chứng rõ cho đến khi gan đã lớn nhiều hoặc thậm chí đã di căn [19], [32], [37], [44]

1.5.1 Triệu chứng cơ năng

- Cảm giác đau hoặc nặng tức hạ sườn phải hoặc thượng vị là triệu chứng thường gặp nhất, gặp trong khoảng 50% bệnh nhân Một số trường hợp có đau thượng vị chếch trái hoặc hạ sườn trái Có thể có những cơn đau trội lên do đợt hoại tử hoặc xuất huyết ổ bụng Đau thường không kèm sốt, nếu sốt kéo dài có thể là triệu chứng khởi đầu của UTBMTBG [50] Một số trường hợp có sốt phải nghĩ đến bội nhiễm hoặc hoại tử [19],[37]

- Thay đổi tổng trạng: trong giai đoạn đầu thường chưa có thay đổi tổng trạng khi ung thư còn nhỏ, bệnh nhân vẫn ăn uống ngon miệng, sau 2 - 3 tháng

có thể suy sụp nhanh với mệt mỏi, chán ăn, sụt cân và tiến nhanh đến giai đoạn cuối Sụt cân, chán ăn chiếm tỷ lệ từ 30 - 95% các trường hợp [37]

- Cảm giác đầy bụng hoặc trướng bụng do cổ trướng thường gặp khoảng 50% Cổ trướng có thể là cổ trướng dịch thấm do tăng áp lực tĩnh mạch cửa, đôi khi là cổ trướng viêm hoặc máu là do khối ung thư tiến triển nhanh ở bề mặt gan gây viêm, loét, chảy máu

- Vàng da, vàng mắt: thường trong UTBMTBG ít khi có tắc mật, chỉ trừ khi khối u ở tế bào gan, hoặc di căn hạch cuống gan, chèn ép vào đường dẫn mật chính, hoặc rối loạn chức năng tế bào gan

- Đau xương do di căn xương thường khu trú ở đốt sống, xương cùng, xương sườn, xương đùi hoặc cả xương hộp sọ

- Khó thở được mô tả trong một số trường hợp có tràn dịch hoặc tràn máu màng phổi [44], hiếm hơn là do khối ung thư quá lớn đội lên cơ hoành phải hoặc do di căn lan tràn ở phổi

- Tràn dịch màng bụng gặp ở 60% các bệnh nhân phương Tây và 35 - 50% các bệnh nhân ở châu Phi và phương Đông Một số trường hợp có triệu chứng tràn máu màng bụng, thường là do vỡ khối u gan [19]

- Lách lớn là một triệu chứng liên quan với hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa, tỷ lệ lách to trong UTBMTBG thay đổi từ 15 - 48% [19], [33]

- Các triệu chứng của hội chứng suy tế bào gan như hồng ban lòng bàn tay gặp trong 19%, nốt giãn mạch hình sao gặp trong 34,5% số trường hợp [37] Như vậy, các triệu chứng lâm sàng của UTBMTBG rất đa dạng và có sự khác biệt giữa các vùng dịch tễ khác nhau

1.6 TRIỆU CHỨNG CẬN LÂM SÀNG

1.6.1 Huyết học

Thiếu máu gặp trong gần 50% các bệnh nhân UTBMTBG Thiếu máu nặng thường do nôn ra máu hoặc xuất huyết phúc mạc [37] Triệu chứng đa hồng cầu trong bối cảnh hội chứng cận ung thư, gặp trong 3 - 12% trường hợp

do tế bào ung thư tiết ra chất giống erythropoietin [37]

1.6.2 Các biến đổi hóa sinh

Các biến đổi của các thông số hóa sinh thay đổi tùy theo các giai đoạn của bệnh UTBMTBG và của bệnh gan trước đó Ở các bệnh nhân xơ gan tiến triển, nồng độ albumin huyết thanh, phức hệ prothrombin giảm Nồng độ bilirubin máu có thể bình thường ở giai đoạn sớm nhưng thường tăng nhẹ ở các giai đoạn tiến triển [37]

Các men transaminase có sự tăng cao vừa phải trong trường hợp UTBMTBG tiến triển, trong đó, Serum glutamic oxaloacetic transaminase (SGOT) thường tăng cao hơn so với Serum glutamic pyruvic transaminase (SGPT) và sự khác biệt giữa SGOT và SGPT có thể tương quan với mức độ tiến triển của ung thư Gamma glutamyl transpeptidase (GGT) gia tăng trong

70 - 100% trường hợp UTBMTBG nhưng không hoàn toàn đặc hiệu [37]

1.6.3 Các chất chỉ điểm ung thư trong UTBMTBG

1.6.3.1 Alpha fetoprotein

Alpha fetoprotein (AFP) là chất chỉ điểm UTBMTBG rất thường được sử dụng Đây là một glycoprotein có trọng lượng phân tử 69000Da, được Bergstrand và Czar tìm thấy vào năm 1956 trong huyết thanh của thai nhi, nó chỉ hiện diện trong huyết thanh ở thai kỳ và một thời gian ngắn sau sinh Tuy nhiên, nó có thể được tái tổng hợp trong một khối u có bản chất phôi thai Năm

1964, Tatarinov lần đầu tiên phát hiện AFP ở một bệnh nhân UTBMTBG, từ

đó AFP được sử dụng như một dấu ấn giúp sàng lọc, phát hiện sớm, chẩn đoán

UTBMTBG, đồng thời giúp theo dõi và tiên lượng [22], [51] Có nhiều phương pháp khảo sát AFP, có thể định lượng bằng kỹ thuật của Ouchterlony hoặc Kohm cho đến các phương pháp định tính bằng kỹ thuật miễn dịch enzyme hoặc miễn dịch phóng xạ [12]

Giá trị bình thường của AFP trong huyết thanh người lớn là dưới 15 - 20ng/ml, trong đó ở nữ là 3,00 ± 2,29 ng/ml, ở nam là 3,08 ± 1,60 ng/ml [45] Bất thường khi >100 ng/ml, nồng độ từ 100 - 500 ng/ml có thể gặp trong có thai những tháng cuối, viêm gan mạn tấn công, xơ gan tiến triển, u tinh hoàn hoặc vòi trứng Trong UTBMTBG, khoảng 75% trường hợp là >500 ng/ml là rất gợi ý, nếu >1000 ng/ml là hầu như chắc chắn Trong bệnh gan mạn, theo dõi AFP thấy tăng cao, nhất là lần sau cao hơn lần trước trong thời gian 1 - 2 tuần thì rất gợi ý ung thư hóa [22], [37]

Gần đây, Kobata và cộng sự đã nghiên cứu cấu trúc glucid của AFP và chứng minh rằng AFP được tổng hợp bởi UTBMTBG thường mang một gốc fucosyl ở vị trí N-acetyl-Glucosamine, khác với AFP được tạo ra từ túi noãn hoàng, từ đó có thể phân biệt được AFP trong UTBMTBG với các bệnh gan lành tính [51]

1.6.3.2 Des-gamma-cacboxyl Prothrombin

Des-gamma-cacboxyl Prothrombin (DCP) là một protein bất thường được tế bào ung thư tiết ra, có độ nhạy tương đương với AFP và rất đặc hiệu, nếu không thiếu vitamin K Bình thường DCP <16 mUI/ml, trong UTBMTBG DCP

>200 mUI/ml ở 75% trường hợp Phương pháp định lượng kháng thể đơn dòng gắn kết men ELISA ngoài để chẩn đoán còn được dùng để theo dõi điều trị sau phẫu thuật, sau gây tắc động mạch gan riêng để điều trị khối u [57]

1.6.3.3 Alpha L-fructosidase

Alpha L-fructosidase (AFU) là một men do lyzosom tiết ra lớn hơn 400 mmol/ml/giờ, enzyme này tăng cao trong UTBMTBG với độ đặc hiệu 90%, độ nhạy khoảng 65%, nó cũng tăng trong u lành tính [43]

1.6.4 Siêu âm gan trong phát hiện và chẩn đoán UTBMTBG

Siêu âm là một phương pháp vô hại, không xâm lấn, rẻ tiền, có độ tin cậy cao, có thể làm lại nhiều lần, không những để chẩn đoán mà còn để theo dõi u gan hoặc hướng dẫn cho các phương pháp can thiệp điều trị u gan

Siêu âm gan có thể thấy các loại hình ảnh:

- Tăng âm: khối âm đặc trên siêu âm, có màu trắng sáng, có bờ, ranh giới

rõ so với nhu mô xung quanh

- Giảm âm: khối ít âm hay âm thưa trên siêu âm, có màu tối, có bờ viền hoặc không có bờ viền, ranh giới rõ

- Đồng âm: có bờ giảm âm, khối âm giống như xung quanh nhưng được phân biệt bởi một bờ giảm âm xung quanh

- Hỗn hợp âm: khối u vừa đặc, vừa thưa, âm xen kẽ nhau [7], [14]

Về kích thước của khối u, siêu âm có thể phát hiện những thương tổn có đường kính khoảng 1 cm, tuy nhiên sự hiện diện của xơ gan nốt lớn làm cản trở cho việc phát hiện các thương tổn nhỏ này [58] Đối với những u có đường kính dưới 3 cm, có thể biểu hiện trên siêu âm dưới dạng một tổn thương tròn, bên trong là vùng giảm âm, có thể được bao quanh hoặc không bởi một viền do nhu

mô gan bị chèn ép Đối với khối u có đường kính trên 5 cm, hình ảnh siêu âm đôi khi khó phân biệt giữa tổn thương UTBMTBG với hình ảnh di căn Ayman

A Abdo, Huda Al Abdul Karim và cộng sự nhận thấy rằng, trong UTBMTBG, siêu âm có thể phát hiện được các khối u từ 1 - 2cm với tỷ lệ 13%, còn lại phần lớn là các u có kích thước >2cm [40]

Một số nghiên cứu áp dụng kỹ thuật siêu âm Doppler màu cho thấy các tín hiệu mạch trong khối u, các hình ảnh dấu mắt bò, xô đẩy mạch máu, cắt cụt mạch máu, huyết khối tĩnh mạch cửa…, và giúp phân biệt UTBMTBG với các tổn thương tăng sinh tuyến ở bệnh nhân xơ gan

Ngoài ra, siêu âm còn giúp phát hiện các dấu hiệu khác kèm theo như hình ảnh lách lớn, tràn dịch màng bụng, hạch ở ổ bụng, các nhánh tuần hoàn bàng hệ ngoài gan, các huyết khối trong các nhánh tĩnh mạch cửa và hoặc tĩnh mạch gan [14], [36], [44]

Do những ưu điểm của nó, siêu âm bụng cùng với AFP đã được nhiều tác giả trên thế giới và trong nước sử dụng làm phương tiện để tầm soát, theo dõi những bệnh nhân có nguy cơ cao để chẩn đoán UTBMTBG ở giai đoạn sớm

1.6.5 Chụp cắt lớp vi tính

Nhu mô gan bình thường là đồng nhất, mật độ tự nhiên của nó có thể thay đổi từ 40-80 đơn vị Hounsfield (UH) Mật độ này sẽ tăng lên một cách đồng đều sau khi tiêm các chất cản quang có chứa Iode theo đường tĩnh mạch và có thể tăng lên đến 120-140 UH[44]

Hình 1.2 Hình ảnh UTBMTBG trước và sau tiêm thuốc cản quang,

hình từ tài liệu [28]

Chụp cắt lớp vi tính(CT) có tiêm chất tăng cản quang cho thấy thương tổn UTBMTBG có tính chất giảm đậm độ so với nhu mô gan trong 87% trường hợp, cùng mật độ trong 9%, số còn lại có cấu trúc hỗn hợp của nhiều vùng đậm độ khác nhau do hoại tử Một nghiên cứu khác sử dụng CLVT có tiêm cản

quang tĩnh mạch cho thấy độ nhạy của CLVT trong chẩn đoán u gan thay đổi

từ 51-96%[59] Một nghiên cứu cải tiến kỹ thuật CLVT bằng cách tiêm nhanh một số lượng lớn thuốc cản quang UTBMTBG biểu hiện dưới dạng một thương tổn tăng đậm độ và độ chính xác của kỹ thuật tăng lên đến 80-90%

Một nghiên cứu khác phối hợp CLVT với chụp động mạch Trong một nghiên cứu trên 100 bệnh nhân được phẫu thuật cắt bỏ gan, CLVT sau chụp mạch chẩn đoán được 94% các khối u, so với độ nhạy của MRI là 70% và của

kỹ thuật CLVT cổ điển là 66% Độ chính xác của CLVT sau chụp mạch là rất đáng kể trong chẩn đoán các khối u có đường kính dưới 1 cm (80% so với 5% của CLVT cổ điển) Baron, Peterson và cộng sự đã nghiên cứu sử dụng kỹ thuật CLVT và chụp tĩnh mạch cửa (CT Portoangiography hoặc CTAP) và ghi nhận rằng độ nhạy của kỹ thuật này lên đến 85-90% đối với các khối u trên 2 cm, nhưng độ chính xác giảm xuống dưới 70% đối với các tổn thương dưới 1 cm Ngoài ra đây còn là kỹ thuật chẩn đoán các di căn ngoài gan, di căn sau phúc mạc và di căn ở lồng ngực

Ở Việt nam cũng đã có một số nghiên cứu về vai trò của chụp CLVT trong chẩn đoán UTBMTBG Nguyễn Mạnh Trường và một số tác giả khác đã chứng minh tỉ lệ phát hiện UTBMTBG của CLVT là 90%, hình ảnh thường gặp nhất trên phim chưa tiêm thuốc cản quang là giảm tỉ trọng hỗn hợp (91,67%) và hình ảnh khối u chủ yếu trên phim sau tiêm thuốc là thể khảm và thể giảm tỷ trọng hỗn hợp

1.6.6 Các xét nghiệm hình ảnh khác

1.6.6.1 Soi ổ bụng

Soi ổ bụng là phương pháp chẩn đoán hình ảnh có giá trị trong chẩn đoán UTBMTBG Soi ổ bụng có thể chẩn đoán được 70% trường hợp u gan Soi ổ bụng có thể đánh giá màu sắc, vị trí, kích thước khối u gan ở bề mặt, sự lan tỏa và di căn trong ổ phúc mạc, xác định tình trạng cổ trướng Nó có thể kết hợp

chọc sinh thiết u ở bề mặt Tuy nhiên, soi ổ bụng gây chảy máu, có thể gây tai biến, không thể phát hiện tổn thương nằm ở sâu [7], [41]

1.6.6.2 Chụp cộng hưởng từ

Chụp cộng hưởng từ (CHT) là phương tiện chẩn đoán hình ảnh tốt nhất theo không gian ba chiều trong chẩn đoán UTBMTBG CHT mô tả chi tiết các tổn thường của UTBMTBG, bao gồm cả sự hiện diện của bao giả, các nốt nhỏ xung quanh, tình trạng xâm lấn tĩnh mạch cửa hoặc tĩnh mạch gan CHT còn

có khả năng phân biệt UTBMTBG với các u mạch thể xoang hang Tuy nhiên, giá thành của chụp CHT còn đắt nên chưa phổ biến ở Việt Nam [7]

1.6.6.3 Chụp mạch

Trong UTBMTBG, chụp động mạch gan cho thấy thương tổn điển hình là tăng sinh mạch máu kèm theo dấu hiệu xô đẩy, cắt cụt mạch máu Chụp động mạch còn giúp xác định mức độ xâm lấn của thương tổn Ngoài ra, nó còn hỗ trợ cho việc chỉ định điều trị bơm thuốc trực tiếp vào động mạch hoặc làm thuyên tắc bằng hóa học Tuy nhiên, đây là kỹ thuật phức tạp, đòi hỏi kỹ thuật viên phải có nhiều kinh nghiệm[7]

1.6.6.4 Chẩn đoán bằng y học hạt nhân

Chẩn đoán UTBMTBG bằng y học hạt nhân

* Khác với các kỹ thuật CĐHA giải phẫu dựa trên sự khác biệt về tỷ trọng của các cơ quan khi tia X đi qua (XQ, CLVT) hoặc lượng nước trong tổ chức (MRI) thì các hình ảnh phóng xạ đánh giá sự khác biệt dựa trên sự có mặt của các phân tử đặc hiệu được đánh dấu chất phóng xạ Đối với CLVT, nguồn tia

X đặt ở ngoài cơ thể, phát tia đi xuyên qua cơ thể tới đầu dò nằm ở phía đối diện, còn các phương pháp chẩn đoán xạ hình thì nguồn phát xạ lại nằm bên trong cơ thể Đặc tính này thích hợp với các phương pháp CĐHA chức năng, độ đặc hiệu cao nhưng không cung cấp hình ảnh cấu trúc giải phẫu với độ phân giải cao như CLVT hoặc MRI

* Hiện nay người ta hay sử dụng hai phương pháp ghi hình: SPECT và PET: + Phương pháp ghi hình SPECT (Single Photon Emission Computed tomography): Là phương pháp ghi hình hạt nhân cắt lớp bằng bức xạ photon đơn thuần trên máy tính Phương pháp này có sử dụng chất Tc99m, là một chất phóng xạ khi phân rã sẽ phát ra chùm tia gamma, với t/2 khoảng 6 giờ, thích hợp để sử dụng làm dược chất phóng xạ Xạ hình gan bằng Tc99m gắn keo sulfur (Tc99m sulfur colloid) đã được ứng dụng từ lâu Tc99m gắn keo sulfur bị thực bào bởi các tế bào Kuffer ở gan và các tế bào liên võng nội mô khác Bình thường 85% thuốc tập trung ở gan, 10% ở lách và 5% ở tủy xương Các khối ung thư, nang hoặc áp

xe gan đều không có tế bào Kuffer, do đó biểu hiện là tổn thương “lạnh” trên xạ hình Một số tổn thương khối như nốt tái tạo, thâm nhiễm mỡ cục bộ hoặc tăng sản nốt ổ do có tế bào Kuffer nên vẫn hiện hình trên xạ hình Ngày nay nhờ có siêu âm, CT và MRI, xạ hình gan bằng Tc99m gắn keo sulfur không được sử dụng

để phát hiện các khối choán chỗ ứng dụng chủ yếu hiện nay của SPECT là chẩn đoán u mạch máu gan

+ Phương pháp ghi hình PET (Positron Emission Tomography): Là phương pháp ghi hình cắt lớp bởi ghi nhận các bức xạ Positon Nhiều nghiên cứu đã cho thấy đây là một phương pháp chẩn đoán có độ nhạy cao và phát hiện sớm hơn CLVT đối với các ung thư di căn gan từ các loại ung thư tiên phát khác nhau như: đại trực tràng, tụy, thực quản, phổi, vú

1.6.7 Các xét nghiệm mô học và tế bào học

bào gan làm tế bào học có độ đặc hiệu 100%, không có dương tính giả [49] Đào Văn Long đã chứng minh rằng chọc hút tế bào gan bằng kim nhỏ dưới sự hướng dẫn của siêu âm là một kỹ thuật chẩn đoán ung thư gan với độ nhạy là 94,7%[24] Đặc trưng của UTBMTBG trên phiến đồ tế bào học là tế bào có kích thước to nhỏ khác nhau, đứng riêng lẻ, từng đám hoặc thành bè, nhân lớn, nhân quái, nhân chia

1.6.7.2 Mô bệnh học

Mô bệnh học là phương pháp chẩn đoán chính xác nhất trong các phương pháp chẩn đoán [32] Với sự phát triển của các kỹ thuật thăm dò hình ảnh, hiện nay người ta thường tiến hành sinh thiết dưới sự hướng dẫn của siêu âm hoặc chụp cắt lớp vi tính để xác định vị trí chính xác, tránh chọc vào tổ chức ngoài

u gan

Mô bệnh học có thể có các thể sau: ung thư gan thể bè, ung thư gan thể ống tuyến, ông thư gan thể đảo, ung thư gan thể nhú, ung thư gan thể không điển hình

1.7 CHẨN ĐOÁN

Khi phát hiện khối u qua thăm khám lâm sàng và cận lâm sàng thì phải nghĩ đến ung thư gan Tôn Thất Tùng viết: “Một khối u gan vùng nhiệt đới, trước hết phải nghĩ đến ung thư, ở nước ta những u lành tính của gan rất hiếm”

Chẩn đoán xác định UTBMTBG sử dụng hai mô hình [43]:

- Khối u gan + AFP (+) = Ung thư gan

- Khối u gan + sinh thiết gan (+) = Ung thư gan

Như vậy, bằng CLVT hoặc siêu âm và lâm sàng có thể giúp xác định khối

u gan, còn xác định bản chất có thể bằng AFP (+) hoặc nếu AFP (-) thì xác định qua sinh thiết bằng kim Menghini

1.8 CÁC NGHIÊN CỨU TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC VỀ UTBMTBG 1.8.1 Trong nước

Nguyễn Mạnh Trường và một số tác giả khác (2002)[41] đã chứng minh tỉ lệ phát hiện UTBMTBG của CLVT là 90%, hình ảnh thường gặp nhất trên phim khi chưa tiêm thuốc cản quang là giảm tỉ trọng hỗn hợp(91,6%), sau tiêm thuốc cản quang là thể khảm và thể giảm tỷ trọng hỗn hợp[ 41]

Nguyễn Phước Bảo Quân(2010)[28] Nghiên cứu giá trị của cắt lớp vi tính vòng xoắn 3 thì trong chẩn đoán ung thư gan với mẩu ngấm thuốc M1 (Tăng tỉ trọng không đồng nhất, hình khảm ở thì động mạch, Giảm tỉ trọng hoặc đồng tỉ trọng ở thì tĩnh mạch và Giảm tỉ trọng, đồng tỉ trọng ở thì muộn), UTBMTBG

có độ nhạy 68,11%, độ đặc hiệu 97,52%, Dự báo dương 96,38%, Dự báo âm 76,02%

Nguyễn Thị Vân Hồng, Nguyễn Văn Thanh(2008)[14] Tìm hiểu đặc điểm hình thái học và định lượng alpha-foetoprotein trong chẩn đoán ung thư gan tại

khoa tiêu hóa Bệnh viện Bạch Mai, cho thấy Khối u gan có thể gặp ở mọi vị trí

trong gan, hay gặp trên gan phải siêu âm (SA) là 71,24%, chụp cắt lớp vi tính (CLVT) là 69,05%) Số lượng của khối u gan: loại 1 u chiếm đa số (60,78% trên siêu âm và 61,12% trên cắt lớp vi tính), trên 2 u là 25,49% và 27,09% Hầu hết ung thư gan phát hiện muộn với kích thước khối u gan > 5 cm 69,93% trên siêu âm và 69,04% trên cắt lớp vi tính Huyết khối tĩnh mạch cửa tìm được trên siêu âm và chụp cắt lớp vi tính cũng như siêu âm doppler thấp ở bệnh nhân ung thư gan Tuy nhiên tìm thấy mối liên quan giữa kích thước khối u và huyết khối tĩnh mạch cửa AFP (alpha fetoprotein) ≥ 500 ng/ml là 53,06%

Vũ Văn Khiên (2000)[22] nhận thấy khi lấy mốc AFP>500ng/ml thì độ đặc hiệu trong chẩn đoán UTBMTBG là 100%

1.8.2 Nước ngoài

Meyers WC, Chari RS, Schaffer BK et al(2001)[55] cho rằng nồng độ AFP> 100ng/ml ở bệnh nhân có khối u gan là gần như chắc chắn ung thư gan Johnson PJ (2001)[51] nghiên cứu vai trò của huyết thanh AFP trong chẩn đoán và quản lý UTBMTBG chứng minh rằng khi AFP trên 500ng/ml ở một người có bệnh gan và không có một khối u đường tiêu hóa nào khác thì chẩn đoán một cách chắc chắn UTBMTBG

Peterson MS, Baron RL(2001)[59] Nghiên cứu với số lượng lớn bệnh nhân UTBMTBG có kèm xơ gan, xác nhận rằng chỉ có 37% đến 45% của các nốt khối u UTBMTBG được phát hiện bằng chụp CLVT không tiêm thuốc cản quang

Watkin KT, Curley SA (2000)[71] nghiên cứu sử dụng CLVT có tiêm thuốc cản quang tĩnh mạch cho thấy độ nhạy của CLVT trong chẩn đoán u gan thay đổi từ 51-96%

Taylor HM, Ros PR (1998)[69] nghiên cứu cải tiến kỹ thuật CLVT bằng cách tiêm nhanh một số lượng lớn thuốc cản quang cho thấy UTBMTBG biểu hiện dưới dạng một thương tổn tăng đậm độ và độ chính xác của kỹ thuật tăng lên đến 80-90%

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh

Gồm các bệnh nhân nghi ngờ UTBMTBG vào điều trị tại Khoa Nội Tiêu Hóa, Ngoại Tiêu Hóa, Ung bướu, Y học nhiệt đới- Bệnh viện Đà Nẵng Bao gồm 2 nhóm: Nhóm UTBMTBG được chẩn đoán xác định bằng: - Mô bệnh học có tê bào ung thư biểu mô gan hoặc

- AFP >200 ng/ml + Hình ảnh học điển hình UTBMTBG cho u >2cm Nhóm không UTBMTBG được chẩn đoán bằng Giải phẫu bệnh và chụp cắt lớp vi tính Cở mẫu gồm 68 trường hợp UTBMTBG và 24 trường hợp không phải UTBMTBG Tổng cộng cở mẫu: 92

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

Các bệnh nhân sau không được chọn vào nghiên cứu:

- Bệnh nhân đã được chẩn đoán và điều trị UTBMTBG

- Bệnh nhân không đồng ý tham gia nhóm nghiên cứu

2.2 THỜI GIAN NGHIÊN CỨU

Từ tháng 06 năm 2013 đến hết tháng 06 năm 2014

2.3 ĐỊA ĐIỂM TIẾN HÀNH NGHIÊN CỨU

Khoa Nội Tiêu hóa, Khoa Ngoại tiêu hóa, Khoa Ung bướu, Khoa Y học nhiệt đới, Khoa chẩn đoán hình ảnh- Bệnh viện Đà nẵng

2.4 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Mô tả cắt ngang tiến cứu và hồi cứu dựa trên sơ đồ sau:

Sơ đồ 2.1 Sơ đồ nghiên cứu

Nghi ngờ Ung Thư Gan

Hồ Sơ Bệnh án, Thăm khám Lâm Sàng

Bệnh nhân vào viện

2.5 CÁC THÔNG SỐ NGHIÊN CỨU

- Nông thôn (từ xã trở xuống)

- Miền núi(huyện, xã vùng cao)

2.5.1.4 Nghề nghiệp

- Cán bộ

- Nông dân, ngư dân

- Hưu trí, mất sức lao động

- Buôn bán

- Khác: lái xe, thợ mộc…

2.5.2 Tiền sử

2.5.2.1 Uống rượu

Đối với nam giới,mức độ uống rượu được chia làm 3 mức độ:

+ Uống rượu ít: bao gồm không uống và uống dưới 40 g/ngày

+ Uống rượu vừa: uống từ 40 - <60 g/ngày

+ Uống rượu nhiều: uống ≥60 g/ngày

Đối với nữ giới, các tiêu chuẩn bằng một nửa so với nam giới

2.5.2.2 Viêm gan siêu vi

- Hỏi bệnh nhân có tiền sử viêm gan virus B, viêm gan virus C phối hợp

với xét nghiêm huyết thanh học HBV và HCV dương tính

+ Độ lớn của gan: không lớn, lớn ít (≤3 cm dưới bờ sườn), lớn vừa (3 - <6

cm dưới bờ sườn), lớn nhiều (≥6 cm dưới bờ sườn)

Được phân thành các mức: <50; 50- 99; 100- 199; >200

2.5.4.2 Các chỉ điểm viêm gan B và viêm gan C)

- HBsAg,

- Anti-HCV

Được thực hiện bằng phương pháp hóa phát quang, thực hiện trên máy Ci

8200, ngưỡng cắt bình thường là 20ng/ml Nồng độ AFP được chia làm các mức độ ≤20 ng/ml; 20-<200; 200 - <400 ng/ml; 400-<1000 ng/ml; ≥1000ng/ml

2.5.4.6 Chụp cắt lớp vi tính

* Được làm tại Khoa chẩn đoán hình ảnh - Bệnh viện Đà nẵng Kết quả CLVT gan được đọc bởi một bác sĩ chẩn đoán hình ảnh được chỉ định từ đầu, người bác sĩ này không được cung cấp thông tin về bệnh nhân cũng như các kết qua xét nghiệm khác

* Loại máy chụp: Máy CT 64 dãy đầu dò loại SOMATOM SENSATION của hãng SIEMENS

* Thuốc cản quang i-ốt: Xenetic (non ionic) của hãng Guerbet- Pháp, nồng độ 300 mg/ ml, lượng là 50 ml, Telebrix thuộc loại ionic của hãng Guerbet-Pháp, nồng độ 350 mg/ml, lượng là 100 ml Ultravist (non ionic) của hãng Schering- Đức, nồng độ 370mg/ ml, lượng là 100 ml

* Dụng cụ tiêm: Bơm tiêm máy tự động hiệu Medrad hoặc bơm tiêm tay loại dung tích lớn, thông số tiêm vẫn đảm bảo vận tốc là 4 ml/giây

*Chuẩn bị bệnh nhân:

Vì chất cản quang được tiêm bằng đường tĩnh mạch nên tôi khai thác tiền

sử mẫn cảm của bệnh nhân, nếu trường hợp bệnh nhân có tiền sử dị ứng nhất

là với thuốc cản quang i-ốt thì bệnh nhân được cho y lệnh dùng thuốc tiền mẫn cảm theo phác đồ chuẩn, chú ý bệnh nhân có tiền sử hay đang lên cơn hen phế quản

Ngay buổi sáng hôm được tiến hành chụp CLVT thì bệnh nhân được cho

y lệnh nhịn ăn hoàn toàn

*Kỹ thuật:

Tiến hành chụp trước tiêm thuốc với các thông số thu hình: KV =120KV; mAs =200; bề dày 8mm; bàn dịch chuyển cho mỗi vòng xoay bóng là= 12mm=> Pich+1,5 Thông số dựng hình: thuật toán tái tạo SLIM 180; khoảng dựng hình 6 mm(bằng một nửa khoảng dịch chuyển bàn); chế độ Kernel cho bụng Chụp trong khi bệnh nhân nín thở và chụp theo chiều từ trên xuống Sau khi tiêm thuốc(tiêm một lần duy nhất với lượng là 100ml chất cản quang có nồng độ i-ốt là 300mg/ml(#30 g i-ốt) qua một kim luồn tĩnh mạch cỡ 18G đặt ở tĩnh mạch nền cẳng tay Tiến hành chụp CLVT 64 lát theo các thông số như lần chụp trước tiêm với:

+ Thì động mạch: giữ trễ 20-25 giây sau tiêm, là khoảng thời gian tính từ khi bắt đầu tiêm thuốc cho đến khi bắt đầu chụp, chụp từ trên xuống, bệnh nhân nín thở Nếu cần, nên làm thêm Test Bolus

+ Thì tĩnh mạch cửa: giữ trễ 60-65 giây sau tiêm, hướng dẫn bệnh nhân nhịn thở trong khi chụp, chụp từ dưới lên

+ Thì muộn: giữ trễ từ 120-180 giây, hướng dẫn bệnh nhân nhịn thở