nghiên cứu đặc điểm lâm sàng CHẨN đoán đái THÁO ĐƯỜNG, rối LOẠN DUNG nạp GLUCOSE, rối LOẠN GLUCOSE

-RLGLĐ được định nghĩa khi nồng độ glucose lúc đói từ 5,6 - 6,9 mml/L [82].RLGLĐ và rối loạn dung nạp glucose RLDNG tình trạng tiền ĐTĐ pre-diabetes và có nguy cơ phát triển thành bệnh Đ

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đái tháo đường (ĐTĐ) là bệnh rối loạn chuyển hóa có tốc độ gia tăngmạnh mẽ trên thế giới cũng như tại Việt Nam Bệnh được đặc trưng bởi tìnhtrạng tăng glucose máu và rối loạn chuyển hóa các chất carbonhydrat, protid,lipid Tăng glucose máu lâu ngày dẫn đến tình trạng tổn thương, suy giảmchức năng của nhiều cơ quan, đặc biệt là tim, mắt, thận, thần kinh [1], [12],[15][17]

Theo Tổ chức y tế thế giới (TCYTTG), năm 1995 trên thế giới có118.4triệu người mắc ĐTĐ Năm 2003 số người mắc bệnh ĐTĐ đã lên tới 170 triệungười Dự đoán đến năm 2025 sẽ có từ 300 – 330 triệu người trên thế giớimắc bệnh ĐTĐ và khoảng 310 triệu người rối loạn dung nạp glucose Đánglưu ý có tới trên 50% số người đái tháo đường chưa được chẩn đoán.[114]

Ở Việt Nam theo điều tra của Bệnh viện nội tiết Trung ương năm 2003,

tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ từ 2,7 - 3%, theo ước tính năm 2005 ở Việt Nam cókhoảng 1.295.000 người mắc bệnh ĐTĐ và đến năm 2025 có khoảng2.555.000 người mắc bệnh ĐTĐ [1], [2]

Mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong việc chẩn đoán, phát hiện sớm, songvẫn còn khoảng gần một nửa số bệnh nhân không được chẩn đoán và bệnhvẫn tiến triển thầm lặng và gây ra nhiều biến chứng Rất nhiều bệnh nhân khilần đầu được chẩn đoán ĐTĐ đã có nhiều biến chứng ở các cơ quan timmạch, mắt, thận và thần kinh Vì vậy phát hiện sớm và điều trị kịp thời để hạnchế được các biến chứng là hết sức quan trọng

Rối loạn glucose máu lúc đói (RLGLĐ Impaired Fasting Glucose IFG) là một khái niệm được Hội ĐTĐ Hoa Kỳ (ADA) đưa ra 1997 và đượcTCYTTG thông qua 1998 RLGLĐ được ADA (1997) định nghĩa là nồng độglucose máu lúc đói từ 6,1 - 6,9 mmol/L (110 - 125 mg/dl) Đến năm 2003ADA hạ ngưỡng glucose lúc đói xuống còn 5,6 mmol/L (100 mg/dl) và

-RLGLĐ được định nghĩa khi nồng độ glucose lúc đói từ 5,6 - 6,9 mml/L [82].RLGLĐ và rối loạn dung nạp glucose (RLDNG) tình trạng tiền ĐTĐ (pre-diabetes) và có nguy cơ phát triển thành bệnh ĐTĐ rất cao.

RLGLĐ cũng thường đi kèm với các yếu tố nguy cơ tim mạch khác nhưtình trạng kháng insulin, béo phì, tăng huyết áp (THA), rối loạn các thànhphần lipid máu, đây là các thành tố của hội chứng chuyển hóa và cũng là cácyếu tố nguy cơ của bệnh ĐTĐ[77]

Đặc biệt, trên các bệnh nhân THA kèm theo RLGLĐ, mặc dự ở giaiđoạn này nồng độ glucose máu lúc đói chưa cao lắm, nhưng đã xuất hiệnnhiều biến chứng ở các cơ quan tim mạch, mắt, thận và thần kinh Vì vậy pháthiện sớm RLGLĐ, điều trị các yếu tố nguy cơ tim mạch kèm theo như giảmcân, tăng hoạt động thể lực, điều trị THA, rối loạn lipid máu, cải thiện độnhạy của insulin sẽ hạn chế được nguy cơ tiến triển thành ĐTĐ và giảm đượccác biến chứng về tim mạch.[45],[51],[62],[69]

Trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu về RLGLĐ, ở nước tatuy đã có một số công trình nghiên cứu về rối loạn dung nạp glucose(RLDNG), song về RLGLĐ ở đối tượng bệnh nhân THA thì chưa đượcnghiên cứu Đề tài này được đặt ra với hai mục tiêu nghiên cứu:

1 Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, tình trạng khỏng insulin và kết quả nghiệm pháp dung nạp glucose ở bệnh nhân THA nguyên phát có rối loạn glucose máu lúc đói.

2 Nghiên cứu đặc điểm tổn thương ở tim, thận, mắt ở bệnh nhân THA nguyên phát có rối loạn glucose máu lúc đói.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 ĐỊNH NGHĨA, CHẨN ĐOÁN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG, RỐI LOẠN DUNG NẠP GLUCOSE, RỐI LOẠN GLUCOSE LÚC ĐÓI

1.1.1 Định nghĩa, chẩn đoán đái tháo đường

Đái tháo đường (ĐTĐ) là một bệnh rối loạn về chuyển hóa do hậu quảcủa sự giảm tiết insulin, giảm tác dụng của insulin hoặc kết hợp cả hai Bệnhđược đặc trưng bởi tình trạng tăng glucose máu và rối loạn chuyển hóa cácchất glucid, protid và lipid Tăng glucose máu lâu ngày gây tổn thương, suygiảm và rối loạn chức năng của nhiều cơ quan đặc biệt là tim mạch, mắt, thận

và hệ thần kinh

Mặc dù ĐTĐ đã được phát hiện từ rất sớm, song đến năm 1965 TCYTTG(WHO - World Health Organization) mới đưa ra các tiêu chuẩn chẩn đoán, sau đóđến nhóm số liệu ĐTĐ quốc gia Hoa Kỳ (NDDG) đưa ra năm 1979 và đượcWHO công nhận vào năm 1980 Sau đó vào năm 1985 WHO lại đưa ra khuyếncáo mới, nhưng có lẽ quan trọng nhất là năm 1997, ADA đưa ra tiêu chuẩn chẩnđoán mới và được WHO công nhận vào năm 1998 và tiêu chuẩn này hiện nayđang được áp dụng rộng rãi trên toàn thế giới

1.1.1.1 Tiêu chuẩn của WHO - 1985

 Có đủ các triệu chứng điển hình của bệnh ĐTĐ, kết hợp với mứcglucose máu ở thời điểm bất kỳ ≥ 11,1 mmol/L Nếu nồng độ glucose ngẫunhiên từ 5,5 - 11 mmol/L thì nên làm nghiệm pháp dung nạp glucose(NPDNG) để xác định

 Hoặc glucose huyết tương lúc đói ≥ 7,8 mmol/L hoặc ở thời điểm giờthứ 2 ≥ 11,1 mmol/L sau NPDNG đường uống [114]

1.1.1.2 Tiêu chuẩn của ADA - 1997

 Có các triệu chứng lâm sàng của bệnh ĐTĐ, nồng độ glucose máungẫu nhiên (bất kỳ thời điểm nào) ≥ 11,1 mmol/L (200 mg/dl)

 Glucose máu lúc đói ≥ 7,0 mmol/L (126 mg/dl), hoặc glucose máugiờ thứ 2 ≥ 11,1 mml/L sau NPDNG đường uống [113].

Lưu ý: Nếu bệnh nhân không có triệu chứng của tăng glucose máu, cầnphải thử lại glucose máu lần thứ 2 để xác định chẩn đoán

1.1.2 Định nghĩa rối loạn dung nạp glucose

1.1.2.1 Tiêu chuẩn của TCYTTG (WHO - 1980)

- WHO 1980 thống nhất quy định dựng 75 gam glucose hòa tan trong

250 - 300 ml nước và phải uống hết trong 5 - 15 phút

- Nếu glucose máu giờ thứ 2 < 8,0 mmol/L: dung nạp glucose bìnhthường (DNGBT)

- Nếu glucose máu giờ thứ 2 từ 8 - 11,1 mmol/L: RLDNG

1.1.2.2 Tiêu chuẩn của ADA - 1997, WHO - 1998

- NPDNG đường uống thống nhất sử dụng 75 gam glucose hòa tan trong

250 - 300 ml nước và uống hết trong 5 phút

- Glucose máu giờ thứ 2 < 7,8 mmol/L: DNGBT

- Glucose máu giờ thứ 2 từ 7,8 - 11,1 mmol/L: RLDNG

- Glucose máu giờ thứ 2 ≥ 11,1 mmol/L: ĐTĐ

1.1.3 Định nghĩa, chẩn đoán rối loạn glucose máu lúc đói:

1.1.3.1 Tiêu chuẩn của ADA - 1997

RLGLĐ là một khái niệm mới được ADA đề nghị vào năm 1997 và sau

đó được WHO công nhận vào năm 1998 Đầu tiên, trong phân tích của nghiêncứu Paris Prospective Study, Charles và cộng sự đã đưa ra khái niệm RLGLĐ,tác giả đã chọn 1 nhóm có glucose lúc đói < 7,8 mmol/L (6,1 - 7,8 mmol/L)

để so sánh với nhóm có RLGLĐ để dự báo nguy cơ ĐTĐ Qua nghiên cứu tácgiả nhận thấy nhóm có glucose lúc đói từ 6,1 - 7,8 mmol/L và nhóm RLDNGđều có nguy cơ tiến triển thành ĐTĐ như nhau Cũng xuất phát từ các nghiêncứu điều tra dịch tễ người ta thấy rằng tần suất tổn thương mạch máu nhỏtương ứng với mức tăng glucose máu, với mức glucose lúc đói từ 6,1 mmol/L

(110 mg/dl) trở lên thì thấy tần suất tổn thương mạch máu cũng tăng lên rõrệt, vì vậy năm 1997, ADA đưa thêm khái niệm mới đó là RLGLĐ.

RLGLĐ được định nghĩa khi nồng độ glucose máu lúc đói từ 6,1 - 6,9mmol/L Đây là tình trạng trung gian trên mức glucose máu bình thường,nhưng chưa phải là bệnh ĐTĐ Cũng như RLDNG, những đối tượng bịRLGLĐ đã có nhiều tổn thương ở các cơ quan như tim mạch, mắt, thận vàthần kinh [44], [103], [104]

1.1.3.2 Tiêu chuẩn của ADA - 2003

Từ khi ADA 1997 đưa ra khái niệm RLGLĐ, và đề nghị bỏ NPDNG vìcho rằng NPDNG phức tạp, tốn kém, chủ yếu dựng để nghiên cứu, khó nhắclại, khó áp dụng rộng rãi trong thực hành lâm sàng và cũng khó được bệnhnhân chấp thuận và coi glucose lúc đói là một chỉ tiêu rất tốt để sàng lọc chẩnđoán ĐTĐ, có rất nhiều công trình nghiên cứu và so sánh giá trị của glucoselúc đói và glucose sau 2 giờ thực hiện NPDNG Nhiều công trình không nhấttrí sự thống nhất giữa hai khái niệm RLDNG và RLGLĐ bởi vì sự liên quangiữa RLDNG với các biến cố tim mạch và tử vong ở nhóm RLDNG cao hơn

so với nhóm RLGLĐ [103], [104] Hơn nữa khi ADA khuyến cáo sử dụngglucose lúc đói để thay cho glucose sau 2 giờ sau NPDNG thì rất nhiều đốitượng bị RLDNG, có nguy cơ tim mạch cao lại bị bỏ qua Chính vì vậy ADA(2003) khuyến cáo hạ ngưỡng glucose lúc đói xuống còn 5,6 mmol/L(100/mg/dl), và RLGLĐ được định nghĩa khi nồng độ glucose lúc đói từ 5,6 -6,9 mmol/L [103], [104]

1.1.3.3 Tiêu chuẩn của tổ chức y tế thế giới (WHO) 2004

Theo tiêu chuẩn của WHO, để chẩn đoán RLGLĐ, ngoài tiêu chuẩnnồng độ glucose máu lúc đói, cần làm nghiệm pháp dung nạp glucose

- Nếu nồng độ glucose lúc đói từ 5,6 - 6,9 mmol/L và nồng độ glucosesau 2 giờ NPDNG < 7,8 mmol/L: RLGLĐ đơn thuần

- Nếu nồng độ glucose lúc đói từ 5,6 - 6,9 mmol/L và nồng độ glucose

- Nếu nồng độ glucose lúc đói từ 5,6 - 6,9 mmol/L và nồng độ glucosesau 2 giờ NPDNG > 11 mmol/L: ĐTĐ.

1.1.4 Dịch tễ học của rối loạn glucose lúc đói

Cũng như bệnh ĐTĐ, RLGLĐ là tình trạng khá phổ biến ở các nước trênthế giới Ở Hoa Kỳ, theo nghiên cứu NHANES (National Health andNutrition Examination Survey), tỷ lệ RLGLĐ nếu lấy tiêu chí cũ của ADA

1997 (glucose từ 6,1 - 6,9 mmol/L) là 7% và tăng lên 24% khi áp dụng theotiêu chuẩn mới 2003 (glucose từ 5,6 - 6,9 mmol/L) [27]

Koehler C và cộng sự [71] nghiên cứu 1139 đối tượng 40 - 70 tuổi lấy tỷ

lệ RLGLĐ theo tiêu chuẩn ADA 1997 là 27,1% Nghiên cứu của Stephanie

M Benjamin và cộng sự [97]: "Ước lượng số lượng người lớn ở Mỹ bị tiềnĐTĐ (prediabetes) năm 2000 thấy": 17,1% người lớn ở Mỹ tuổi từ 45 - 74thừa cân bị RLDNG, 11,9% bị RLGLĐ, 22,6% bị tiền ĐTĐ Dựa vào số liệutrên, họ ước tính năm 2000 có 9,1 triệu người lớn ở Mỹ tuổi từ 45 - 74 thừacân bị RLDNG; 5,8 triệu người bị RLGLĐ và 11,9 triệu người bị tiền ĐTĐ.Nghiên cứu của Betheda [19] ở người lớn (Mỹ) tuổi từ 40 - 74 thấy: tỷ lệRLGLĐ là 33,8%, RLDNG 15,4% và có 40,1% bị tiền ĐTĐ De Vegt [35]nghiên cứu 2484 đối tượng tuổi từ 53 - 75 tuổi thấy: tỷ lệ RLGLĐ là 12%(glucose 6,1 - 6,9 mmol/L) và tăng lên 35% (glucose 5,6 - 6,9 mmol/L).Nghiên cứu của E.Shyong Tai [41] (2004) theo số liệu của NHS 98 (NationalHealth Survey), tần suất của RLGLĐ là 9,5% (theo tiêu chí 1997) và tăng lên32,3% (theo tiêu chí 2003) Vaccaro và cộng sự [110] (Italia) nghiên cứu

43144 nhân viên công ty Điện thoại tuổi từ 35 - 65 thấy: Khi hạ tiêu chuẩnglucose từ 110 xuống 100 mg/dl thì tỷ lệ RLGLĐ tăng từ 12 lên 41%, đặc biệt

ở phụ nữ < 45 tuổi tăng từ 4 - 22%, vì vậy tác giả cho rằng cần thận trọng khi

áp dụng tiêu chuẩn mới Chi Pang Wen và cộng sự [29] (Đài Loan) nghiêncứu 36386 đối tượng tuổi 40 - 69, theo dõi trong 11 năm thấy: tỷ lệ RLGLĐ(glucose 6,1 - 6,9 mmol/L) ở nam là 7,8% và nữ là 4%, tỷ lệ glucose từ 5,6 -

5,9 mmol/L là 24% ở nam và 16% ở nữ Vì vậy nếu áp dụng tiêu chuẩn mới(2003) thì tỷ lệ RLGLĐ là 31,8% ở nam và 20,1% ở nữ Muhammad A [87]thống kê một số nghiên cứu cho thấy: tỷ lệ RLGLĐ ở các nước Châu Âu6,9%, Australia là 5,7%, Mauritius là 4,2%, Thụy Sỹ là 9,7%, Trung Quốc1,9%, Hoa Kỳ là 4,4%, Hàn Quốc là 2,7% (theo tiêu chuẩn ADA 1997).

Tỷ lệ RLGLĐ cũng tăng lên theo tuổi Theo nghiên cứu của MeyerB.Davidson và cộng sự [82] thì tỷ lệ RLGLĐ (glucose 6,1 - 6,9 mmol/L) ởlứa tuổi 20 - 49 là 3,1%; 50 - 64 là 9,9; và ≥ 65 là 17,5% Còn nếu lấy tiêuchuẩn glucose từ 5,6 - 6,9 mmol/L thì tỷ lệ đó là 17,5%; 39,9% và 43,5%.Một nghiên cứu khác của SM.Kim [95] ở Hàn Quốc cho thấy: tỷ lệ RLGLĐcao nhất ở lứa tuổi từ 40 - 59 tuổi (28% ở nam và 26% ở nữ)

Ở Việt Nam theo điều tra của Tạ Văn Bình, tỷ lệ RLGLĐ theo tiêuchuẩn cũ (glucose 6,1 mmol/Lmmol/L) là 1,8 - 2% [2] Hiện nay chưa có sốliệu điều tra theo tiêu chuẩn mới, song theo chúng tôi nếu lấy tiêu chuẩnglucose từ 5,6 - 6,9 mmol/L thì tỷ lệ RLGLĐ ở Việt Nam chắc chắn sẽ tănglên nhiều lần so với tiêu chuẩn cũ

1.1.5 Rối loạn glucose lúc đói và nguy cơ của đái tháo đường tuýp 2

Rối loạn glucose máu lúc đói (RLGLĐ) và rối loạn dung nạp glucose(RLDNG) là tình trạng rối loạn chuyển hóa glucose và là yếu tố nguy cơ caocủa bệnh ĐTĐ, thời gian tiến triển thành ĐTĐ có thể kéo dài trong nhiềunăm Theo tổng kết các nghiên cứu của David M.Nathan [34] và Jonathan E[63] cho thấy khoảng 25% bệnh nhân RLGLĐ tiến triển thành ĐTĐ, khoảng25% trở lại bình thường và 50% còn lại vẫn giữ nguyên RLGLĐ trong thờigian 3 - 5 năm, một số nghiên cứu khác cho thấy tỷ lệ tiến triển thành ĐTĐ ởnhững người RLGLĐ khoảng 3%/1 năm [1] Nhiều công trình nghiên cứu đềucho rằng thời gian bắt đầu khởi phát của bệnh ĐTĐ có trước khi bệnh nhânđược chẩn đoán ĐTĐ có thể từ 5 - 10 năm, vì thế nhiều bệnh nhân khi lần đầutiên được chẩn đoán ĐTĐ đã có nhiều biến chứng ở các cơ quan như tim

Kang và cộng sự nghiên cứu 1166 đối tượng tuổi từ 35 - 65, theo dõitrong 3 năm thấy: 10% phát triển ĐTĐ và giá trị dự báo của RLDNG vàRLGLĐ là như nhau (tổng hợp nghiên cứu của Jacqueline M) [58].

Theo nghiên cứu của De Vegt [35], qua 6,4 năm theo dõi thấy tỷ lệ ĐTĐ

ở nhóm có nồng độ glucose máu cơ bản ban đầu < 110 mg/dl là 5%, từ 110

-125 mg/dl là 38%, tỷ lệ ĐTĐ chung ở nhóm có RLGLĐ và RLDNG là64,5% Theo nghiên cứu DESIR, tỷ lệ ĐTĐ hàng năm/1000 dân ứng với mứcglucose < 5,6 mmol/L là 1,8%; 5,6 - 6,0 mmol/L là 5,7% và 6,1 - 6,9 mmol/L

là 43,2% ở nam và 0,7; 6,2 và 54,7% ở nữ (tổng hợp nghiên cứu củaJacqueline M) [58] Theo nghiên cứu của Tai ES (Singapore) qua 8 năm theodõi, tỷ lệ phát triển ĐTĐ là 2%, 22% và 55% ứng với các mức nồng độglucose cơ bản ban đầu đó là < 5,6 mmol/L; 5,6 - 6,0 mmol/L và 6,1 - 6,9mmol/Lmmol/L

Như vậy, nguy cơ tiến triển thành ĐTĐ týp 2 ở những đối tượng cóRLGLĐ rất cao, vì vậy chúng ta phải phát hiện sớm, điều trị tích cực để làmchậm và hạn chế nguy cơ phát triển thành ĐTĐ ở những đối tượng này

1.2 THA Ở NGƯỜI CÓ RỐI LOẠN GLUCOSE MÁU.

Mối liên quan giữa THA và rối loạn chuyển hóa glucose đã được nghiêncứu từ lâu Tuy nhiên cơ sở sinh lý bệnh của mối liên quan này vẫn còn nhiềutranh cãi Nhiều nghiên cứu chứng minh rằng 2 bệnh này thường kết hợp vớinhau và tỷ lệ bệnh luôn tăng theo lứa tuổi Tăng huyết áp (THA) và ĐTĐ cóthể là hai bệnh độc lập, nhưng cũng có thể có mối liên quan Một số nghiêncứu cho rằng THA là yếu tố nguy cơ của bệnh ĐTĐ, ngược lại một số lại chorằng ĐTĐ là yếu tố nguy cơ của THA Nhưng rõ ràng cả THA và ĐTĐ đều lànhững yếu tố nguy cơ của bệnh tim mạch, và hai bệnh này thường đi kèm vớinhau Cơ chế tại sao THA dẫn tới tăng glucose máu hay ngược lại tăngglucose máu dẫn đến THA hiện nay vẫn chưa rõ, nhưng nhiều công trìnhnghiên cứu đều cho thấy những bệnh nhân THA có nguy cơ bị ĐTĐ cao hơn

những người có HA bình thường Ngược lại nhiều nghiên cứu cho thấy ởnhững bệnh nhân tăng glucose máu thì tỷ lệ THA cao hơn so với những người

có nồng độ glucose máu bình thường [9], [11], [20], [33],[45] [65] Nghiêncứu NHANES III có tới 71% bệnh nhân ĐTĐ có THA Tỷ lệ THA ở ngườiĐTĐ cao gấp 2 lần so với người bình thường

Không chỉ ở bệnh nhân ĐTĐ, mà ở giai đoạn tiền ĐTĐ (RLGLĐ <RLDNG), thì tỷ THA vẫn chiếm tỷ lệ cao hơn so với những người có nồng độglucose máu lúc đói bình thường Nghiên cứu của Ovascano (1996) trên 1376người có IGT trong 12 năm nhận thấy tỷ lệ người có THA cao hơn có ý nghĩa

so với người có chỉ số đường huyết bình thường (OR 2,1, 95% CI 0,9-4,9).Chika Suematsu và cộng sự nghiên cứu 4130 đối tượng và theo dõi trong 4năm thấy tỷ lệ phát triển THA và 19,6% và cho thấy ở những người cóRLGLĐ thì tỷ lệ phát triển THA cao hơn so với nhóm có nồng độ glucose lúcđói bình thường Heinz Drexel [55] nghiên cứu 750 bệnh nhân cho thấy tỷ lệTHA ở nhóm có nồng độ glucose máu bình thường là 38,6%, ở nhómRLGLĐ là 57,3% và nhóm ĐTĐ là 56,3%

Vì vậy phát hiện sớm và điều trị THA góp phần làm giảm được nguy cơdẫn tới ĐTĐ cũng như hạn chế được các biến chứng của THA

 Đặc điểm sinh lý bệnh THA ở người tăng glucose máu

THA ở người có rối loạn chuyển hóa glucose có rất nhiều cơ chế, nhiềuyếu tố phối hợp nhau Liệu THA là hậu quả hay là yếu tố tham gia gây bệnhĐTĐ vẫn là đề tài cần nhiều nghiên cứu Trong bệnh học của THA, vai tròcủa yếu tố gen đã được khẳng định, bên cạnh đó người ta còn nhận thấy vaitrò của các yếu tố khác như: tăng thể tích huyết tương, tăng giữ muối, tăngsức cản ngoại vi, thay đổi hoạt tính của renin trong huyết tương, đặc biệt làtình trạng kháng insulin và tăng insulin máu rất thường gặp ở người có rốiloạn chuyển hóa glucose và ĐTĐ

Tăng huyết áp và rối loạn glucose máu lúc đói đều là yếu tố nguy cơ chobệnh lý mạch máu và thần kinh Việc phát hiện sớm và điều trị kịp thời cácyếu tố nguy cơ sẽ làm giảm đáng kể các biến chứng nguy hiểm Nghiên cứuSteno là nghiên cứu điều trị tích cực đa yếu tố (kiểm soát glucose máu, kiểmsoát huyết áp, kiểm soát lipid huyết thanh) cho thấy ở nhóm điều trị tích cực

tỷ lệ các biến chứng thận, võng mạc, mạch máu lớn và thần kinh giảm rõ rệt

so với nhóm điều trị thường quy

Mục tiêu điều trị THA ở BN ĐTĐ là đưa mức huyết áp xuống dưới 80mmHg theo khuyến cáo của JNC VII Thuốc được lựa chọn ưu tiên trongđiều trị THA ở BN ĐTĐ là ức chế men chuyển hoặc chẹn thụ thể angiotensin.Đối với những trường hợp rối loạn glucose máu lúc đói được coi như tiềnĐTĐ điều trị THA ở nhóm đối tượng này không được sử dụng nhóm thuốc hạ

130-áp ảnh hưởng đến chuyển hóa đường như lợi tiểu thiazid

1.3 KHÁNG INSULIN (INSULIN RESISTANCE)

1.3.1 Khái niệm, định nghĩa

Kháng insulin là thuật ngữ đầu tiên dựng để chỉ những bệnh nhân ĐTĐtýp 1 khi điều trị phải dùng đến hay nhiều hơn 200 đơn vị insulin/ ngày mớikiểm soát được glucose máu Tình trạng này chủ yếu do sự xuất hiện cáckháng thể kháng lại insulin được chiết xuất từ insulin bị hay lợn Do vậykháng insulin ở đây được định nghĩa là: "Đáp ứng sinh học dưới mức bìnhthường đối với nồng độ insulin đã dựng điều trị" Hay nói cách khác "khánginsulin là tình trạng gia tăng liều insulin thông dụng nhằm duy trì sự đáp ứngthông thường" [3], [10], [19], [44], [52], [79][90]

Ngày nay thuật ngữ kháng insulin không còn mang ý nghĩa đơn thuầntrong điều trị mà chủ yếu dựng để chỉ tình trạng kháng insulin ở bệnh nhânĐTĐ, tăng huyết áp, béo phì, rối loạn chuyển hóa lipid… và đặc biệt hayđược dùng trong hội chứng chuyển hóa

Insulin là hormon do tế bào beta tuyến tụy tiết ra, có tác dụng kích thích

bào Trong tế bào glucose được chuyển thành năng lượng để sử dụng hoặcđược tích trữ dưới dạng glycogen ở mô cơ, mô mỡ và ở gan Kháng insulinxuất hiện khi với lượng insulin bình thường do tuỵ tiết ra không đủ đáp ứngchức năng của các tế bào trong cơ thể Để duy trì nồng độ glucose máu bìnhthường, tế bào beta tuyến tụy phải tiết thêm insulin và hậu quả làm tăng nồng

độ insulin máu

Vậy kháng insulin được định nghĩa: "Kháng insulin là tình trạng giảmđáp ứng sinh học của các tế bào, cơ quan, tổ chức đối với tác động củainsulin" [19], [60], [77], [115], [117]

Tham gia vào cơ chế kháng insulin không chỉ có insulin mà còn có sựtham gia của nhiều chất khác, đặc biệt là các chất (hormon) của mô mỡ nhưleptin, adiponectin

* Leptin là một thormon có bản chất protein được bài tiết chủ yếu do các

tế bào mỡ Leptin có chức năng sinh học chính là duy trì sự dự trữ năng lượng

ở mức tối thiểu trong các giai đoạn hạn chế calo Leptin có mối liên hệ chặtchẽ với nồng độ insulin máu lúc đói, với tỷ lệ mỡ của cơ thể và leptin đượccoi là một marker phản ánh tình trạng béo phì và kháng insulin

* Adiponectin cũng là một protein do mô mỡ tiết ra và là một hormontăng nhạy cảm của insulin, có tác dụng điều hòa chuyển hóa lipid và glucose.Adiponectin có tác dụng làm giảm glucose máu bằng cách giảm khánginsulin, có tác dụng chống viêm nhờ tác động lên tế bào nội mạc vì thế nó liênquan chặt chẽ với kháng insulin Ngoài ra mô mỡ còn tiết ra các chất kháctham gia vào sự kháng insulin như các acid béo tự do, chất hoại tử khối ualpha (TNF - α ), adipsin, properdin.

1.3.2 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh

Kháng insulin đã xuất hiện từ nhiều năm, thậm chí hàng chục năm trướckhi khởi phát lâm sàng bệnh ĐTĐ Kháng insulin liên quan đến các yếu tốnguy cơ gây vữa xơ động mạch như THA, rối loạn lipid máu, tình trạng rối

loạn tiền đông máu, béo phì, lối sống tĩnh tại… Các yếu tố này vừa là nguyênnhân vừa là yếu tố thúc đẩy quá trình xơ vữa động mạch nhiều năm trước khixuất hiện tăng glucose máu Nhiều nghiên cứu cho thấy có mối tương quannghịch giữa độ nhạy cảm insulin và vữa xơ động mạch Một thực tế cho thấy

là tỷ lệ mắc bệnh tim mạch tăng rõ rệt ở những người có RLDNG và RLGLĐ(tiền ĐTĐ týp 2) tương tự như những người mắc bệnh ĐTĐ týp 2 vừa mớiđược phát hiện [19]

Trong kháng insulin tiên phát, nếu chức năng tế bào beta bình thườngvẫn duy trì được nồng độ glucose máu ở mức gần bình thường và RLDNG cóthể ở bệnh nhân kháng insulin còn bù Những người có RLDNG có thể cótình trạng cường insulin máu lúc đói và sau ăn do không bù đủ đối với sựkháng insulin Điều này có thể do kháng insulin hoặc giới hạn khả năng tiếtcủa insulin Mặc dù một số trường hợp RLDNG sẽ trở về bình thường hoặc cóthể chuyển sang ĐTĐ týp 2, loại sau này do giảm tiết insulin Đây là hậu quảcủa bất thường di truyền có sẵn và/ hoặc mắc phải do hậu quả lâu dài của sựtăng glucose máu nhẹ hoặc do tăng acid béo tự do (FFA) Với sự tăng caonồng độ FFA trong nhiều tình trạng kháng insulin cũng gợi ý rằng FFA đóngvai trị trung tâm trong cơ chế bệnh sinh của kháng insulin Nồng độ cao củaFFA trong huyết thanh có thể ức chế insulin kích thích thu nạp glucose ở giaiđoạn vận chuyển glucose hoặc giai đoạn phosphoryl hóa, FFA cũng ức chếinslin kích thích tổng hợp glucose và oxy hóa glucose Ngoài ra FFA có thểđóng vai trị đặc biệt trong kháng insulin liên quan đến béo phì trung tâm(central obesity) Vì các tế bào mỡ chống lại insulin ức chế phân giải mỡ, nênlàm tăng lượng FFA đổ về gan và làm tăng sự lắng đọng của triglycerid vàlàm cho gan tăng sản xuất glucose và làm cho gan kháng insulin [19]

Nhiều nghiên cứu cũng xác nhận kháng insulin ở ĐTĐ týp 2 nhiều hơn

so với tiền ĐTĐ (RLDNG và RLGLĐ) Khi ĐTĐ xuất hiện, một vài yếu tốtạo ra các cấu thành thứ phát của kháng insulin thêm vào thì đã hiển diện từ

Các yếu tố khác phối hợp với sự kiểm soát đường huyết kém như tăngFFA Béo phì thường phối hợp với kháng insulin vì phần lớn bệnh nhân ĐTĐtýp 2 có béo phì Tuy nhiên béo phì không phải luôn là kháng insulin ở bệnhnhân ĐTĐ týp 2, kháng insulin có thể do béo phì đơn độc và ngược lại ĐTĐtýp 2 không béo phì (gầy) cũng có thể kháng insulin.

Trong bệnh ĐTĐ týp 2 kháng insulin được xem là giai đoạn sớm trongquá trình tiến triển của bệnh Giai đoạn này thường kết hợp với nhiều rối loạnkhác như béo phì, rối loạn chuyển hóa lipid, tăng huyết áp, rối loạn chức năngnội mô… Có thể tóm tắt trong sơ đồ sau:

Sơ đồ 1.2: Kháng insulin và các rối loạn khác 1.3.3 Các vị trí kháng insulin

1.3.3.1 Sản xuất glucose tại gan

Gan là cơ quan sản xuất glucose để đáp ứng nhu cầu hoạt động của cơthể, đặc biệt là não giữa các bữa ăn Sau khi nồng độ glucose máu tăng,insulin được tiết ra sẽ ức chế sản xuất glucose từ gan Nếu không có cơ chếnày, sau khi ăn nồng độ glucose máu sẽ tăng rất cao vì một phần do hấp thuglucose từ thức ăn vào, một phần gan vẫn tiếp tục sản xuất glucose từ nguồnglucose dự trữ

Do gan tăng sản xuất glucose đặc biệt cao vào ban đêm nên khi ngủ nồng

độ insulin ở mức thấp nhất Vì vậy ở những bệnh nhân ĐTĐ týp 2 nặng, khi

* Tăng glucose máu

* Tăng insulin máu

* Tăng huyết áp

* Rối loạn chuyển hỉa lipid

* Giảm hoạt tính fibrin

* Rối loạn chức năng nội mĩ

* Tăng xơ vữa động mạch

Nguy cơ bệnh lý tim mạchKháng

insulin

không còn đáp ứng với các loại thuốc hạ glucose máu bằng đường uống vàđiều chỉnh bằng chế độ ăn, người ta có thể tiêm insulin trước khi đi ngủ để ứcchế sự sản xuất glucose từ gan và ngăn không cho tăng glucose vào buổi sáng.

1.3.3.2 Sử dụng glucose ở các cơ quan

Trong các nghiên cứu sử dụng kỹ thuật kẹp glucose, người ta thấy rằngchỉ có khoảng 7% glucose được thu nạp ở các cơ quan nội tạng Sự thu nạpglucose ở các cơ quan, độ nhạy của các cơ quan này với insulin và với cácacid béo tự do có liên quan mật thiết với nhau Nhiều công trình nghiên cứucho thấy rằng, nồng độ sinh lý bình thường của các acid béo tự do cũng ứcchế rất mạnh sự gắn insulin vào tế bào gan Tăng chỉ số vòng bụng với sự giatăng huy động acid béo tự do vào tĩnh mạch cửa có đặc điểm làm giảm thunạp insulin ở gan và sau đó gây tăng nồng độ insulin máu Vì tăng acid béo tự

do cũng kích thích quá trình tân sinh glucose tại gan, quá trình này cũng liênquan chặt chẽ với sự tăng glucose máu và kháng insulin [19], [52], [60]

1.3.3.3 Sự chuyển hóa glucose ở mô ngoại vị

Ở người khoẻ mạnh bình thường mô cơ sử dụng khoảng 70 - 80% nguồnglucose được cung cấp và mô mỡ chỉ sử dụng khoảng 1% Trong kỹ thuật "kẹp"glucose, người ta đã chứng minh rằng giảm sử dụng glucose qua trung gianinsulin chủ yếu là do ở mô cơ Vì vậy sự kháng insulin ở mô ngoại vi chủ yếu là

mô cơ là yếu tố tham gia vào cơ chế bệnh sinh quan trọng của bệnh ĐTĐ týp 2.Sau khi ăn, glucose máu tăng và tăng tiết insulin, vị trí kháng insulin ởgiai đoạn này chủ yếu nằm ở mô cơ Khi bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có nồng độglucose máu lúc đói tăng cao, tăng sản xuất glucose từ gan cũng góp phần làmtăng nồng độ glucose máu ở thời điểm sau hấp thu [31]

1.3.3.4 Tình trạng kháng insulin tại tế bào

Cơ chế tác dụng chính của insulin là gắn vào các thụ thể đặc hiệu củainsulin trên màng tế bào Khi insulin gắn vào tiểu thụ thể anpha ở ngoài màng

tế bào, các chất vận chuyển glucose (GLUT) được hoạt hóa và glucose sẽ

được chuyển hóa qua trung gian một chuỗi enzym glycogen synthenase (đó làenzym chính trong quá trình tổng hợp glycogen) và pyruvate dehydrogenase(enzym chính trong quá trình oxy hóa glucose).

* Khiếm khuyết tại thụ thể

Trong nghiên cứu ta thấy rằng ở những bệnh nhân tăng glucose máu vàkháng insulin có hiện tượng giảm số lượng các thụ thể gắn với insulin tại các

tế bào mỡ Những bệnh nhân ĐTĐ týp 2 số lượng thụ thể tại tế bào mỡ có thểgiảm đi 20 - 30% Tuy nhiên, đây không phải là cơ chế chính gây ra sự đềkháng insulin

* Khiếm khuyết sau thụ thể

Cấu tạo của thụ thể insulin gồm 2 tiểu đơn vị α và β Tiểu đơn vị α

nằm ở ngoài tế bào là phần gắn với insulin Tiểu đơn vị β nằm trong tế bào

gọi là phần chứa enzym tyrosinkinase và được coi là vùng sau thụ thể Khiinsulin gắn vào thụ thể, nó sẽ kích hoạt kinase, kích thích sự chuyên chởglucose từ ngoài vào trong tế bào Giảm hoạt tính của kinase ở thụ thể là cơchế chính trong đề kháng insulin ở bệnh nhân tăng glucose máu

Ngoài ra các chất vận chuyển glucose (GLUT) cũng liên quan đến cơchế kháng insulin Các chất vận chuyển glucose là các glucoprotein, số lượng

do gen quyết định, hoạt tính của các chất này giảm ở bệnh nhân tăng glucosemáu Sự chuyển hóa glucose cần đến một số enzym, khả năng hoạt hóa củaenzym glycogen synthenase và pyruvate dehydrogenase của insulin giảm tại

tế bào mỡ và tế bào cơ trên bệnh nhân tăng glucose máu

Khiếm khuyết tại thụ thể và sau thụ thể gây nên kháng insulin trên bệnhnhân tăng glucose máu Giảm gắn insulin là vấn đề chính trên người có rốiloạn dung nạp glucose và tăng glucose máu nhẹ Khi nồng độ glucose máuvượt quá 7,8 mmol/L thì khiếm khuyết sau thụ thể chiếm ưu thế [19]

1.3.4 Các phương pháp xác định kháng insulin

Vì không có một chất cụ thể nào hay một phương pháp nào đánh giáchính xác tuyệt đối tình trạng kháng insulin, nên hiện nay người ta sử dụng

nhiều phương pháp và chỉ số để đánh giá khác nhau, sau đây là một sốphương pháp và chỉ số hay được sử dụng [19], [23].

1.3.4.1 Các phương pháp nội sinh:

Đây là những phương pháp đánh giá hoạt động insulin nội sinh có kếthợp với đưa glucose vào cơ thể hoặc không

* Định lượng insulin máu cơ bản lúc đói

Là phương pháp đơn giản và được áp dụng rộng rãi nhất để xác định tìnhtrạng kháng insulin, chỉ cần định lượng nồng độ insulin lúc đói (I0)

* Nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống

Nghiệm pháp được thực hiện như sau: Định lượng nồng độ glucose vàinsulin lúc đói (G0, I0), sau đó cho uống 75g glucose Sau 30 phút và 120 phút,lấy lại máu để định lượng nồng độ glucose và insulin (G30, I30, G120, I120) Cácchỉ số glucose, insulin máu, tỷ số của chúng và diện tích dưới đường biểudiễn ở các thời điểm của nghiệm pháp được sử dụng để đánh giá tình trạngkháng insulin

1.3.4.2 Các phương pháp ngoại sinh

Đây là phương pháp đánh giá đáp ứng glucose máu đối với một lượnginsulin nhất định được đưa từ ngoài vào trong cơ thể Sau đây là một sốphương pháp hay sử dụng:

* Kỹ thuật "kẹp" glucose (the glucose clamp):

Phương pháp này được coi là chính xác nhất hay "tiêu chuẩn vàng".Nồng độ glucose được "kẹp" chặt hay cố định ở một mức nhất định trong khiđánh giá sự tiết của insulin hoặc cố định nồng độ insulin trong khi đo hoạttính của nó Kỹ thuật "kẹp" glucose" được thực hiện như sau:

Tiêm insulin vào tĩnh mạch để nâng cao nồng độ insulin lúc đói, sau đótruyền tĩnh mạch liên tục để duy trì nồng độ insulin vào khoảng 100µU/mL.

Trong khi đó bệnh nhân đồng thời được truyền glucose tĩnh mạch để ngănkhông cho giảm glucose máu và "kẹp" hay duy trì nồng độ glucose 100mg/dl

(5,5 mmol/L) Ở tình trạng này lượng glucose truyền vào tương ứng với sựthu nạp glucose ở các mô và qua đó tính được sự chuyển hóa glucose quatrung gian insulin hay nói cách khác tình trạng nhạy cảm với insulin tại mô.Nếu khi làm nghiệm pháp bệnh nhân cần một lượng lớn glucose để duytrì nồng độ glucose máu ở mức bình thường thì chứng tỏ trường hợp đó khôngkháng insulin hoặc có kháng nhẹ với insulin Ngược lại nếu chúng ta chỉ cầnmột lượng nhỏ glucose để duy trì nồng độ glucose máu ở mức bình thường thìchứng tỏ trường hợp đó kháng mạnh với insulin.

* Nghiệm pháp dung nạp insulin (insulin tolerance test)

Tiêm tĩnh mạch insulin sau đó định lượng glucose máu Phương pháp nàyđơn giản nhưng có nguy cơ gây hạ glucose máu nên hiện nay ít được áp dụng

* Nghiệm pháp dung nạp insulin đường tĩnh mạch ngắn

Bonara đã đưa ra phương pháp này với một vài cải tiến để khắc phụcnhược điểm của phương pháp trên Thời gian tiến hành nghiệm pháp chỉ kéodài trong 15 phút và glucose máu được đo mỗi phút nên tránh được tai biến hạglucose máu

HOMA-IR = G0 (mmol/L) x I0 (µ U/ml)/22,5.

HOMA-IR: Homeostasis Model Assessment Insulin Resistance - phươngpháp đánh giá kháng insulin nội sinh

I0: Nồng độ insulin lúc đói tính bằng µU/ml.

G0: Nồng độ glucose lúc đói tính bằng mmol/L

1.3.5.2 Chỉ số QUICKI (chỉ số kiểm tra độ nhạy của insulin)

QUICKI = 1/log (I0 + G0)

QUICKI: Quantitative Insulin Sensitivity Check Index

I0: Nồng độ insulin máu lúc đói; G0: nồng độ glucose máu lúc đói.

1.3.5.3 Chỉ số ISI 0-120 (Chỉ số độ nhạy của insulin)

ISI: Insulin Sensitivity Index

m = [75000 mg + (G0 - G120) x 0,19 x cân nặng (kg)]/120 phút

MPG = (G0 + G120)/2: Giá trị trung bình của nồng độ glucose lúc đói (G0)

và glucose tại thời điểm 120 phút (G120) khi thực hiện NPDNG (mg/dl)

MSI = (I0 + I120)/2: Giá trị trung bình của nồng độ insulin lúc đói (I0) vàinsulin tại thời điểm 120 phút (I120) khi thực hiện NPDNG (mU/l)

Ngoài ra người ta còn sử dụng một số chỉ số khác như:

- Nồng độ glucose, insulin lúc đói, tại thời điểm 30 phút, 120 phút khithực hiện NPDNG (I0, G0, I30, G30, I120, G120)

- Chỉ số I0/G0 (tỷ lệ insulin và glucose lúc đói), chỉ số AUC (Area Underthe Curve - tỷ số diện tích dưới đường biểu diễn)

- Chỉ số MMAMG (Minimal Model Approximation of the Metabolism

of Glucose)

- Chỉ số McAuley (dựa vào sự gia tăng của nồng độ triglycerid và insulinmáu lúc đói do McAuley đề xuất, công thức tính:

f(x) = exp [2,63 - 0,28ln) I0 µU/ml) - 0,31ln (TG mmol/L), chỉ số

Bennett = 1/[ln(i0 µU/ml) x ln(G0mmol/L).

1.4 CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ TIM MẠCH KHÁC CỦA BN THA CÓ RỐI LOẠN GLUCOSE LÚC ĐÓI

1.4.1 Ít hoạt động thể lực

Nguyên nhân hàng đầu của tăng glucose máu là ít hoạt động thể lực, chế

độ ăn giàu năng lượng, ít chất xơ Đây cũng là nguyên nhân chính dẫn đếnthừa cân, béo phì, kháng insulin, tăng huyết áp, rối loạn chuyển hóa lipid, rốiloạn dung nạp glucose, rối loạn glucose lúc đói… [3][12], [34]

Mặc dù phần lớn các nghiên cứu cho thấy có mối liên quan giữa bệnhĐTĐ và ít hoặc không hoạt động thể lực chỉ tìm thấy trên người da trắng,

nhưng các nghiên cứu trên người Ấn Độ, người Micronesia, ngườiPolynesia… cũng gợi ý rằng mối quan hệ giữa vận động thể lực với sự pháttriển của ĐTĐ týp 2 có khả năng là như nhau ở các dân tộc khác nhau Theothông báo của TCYTTG, hiện tượng thừa cân, béo phì trong khu vực TâyThái Bình Dương cũng đang ngày càng gia tăng, cùng với sự gia tăng tỷ lệbệnh THA, bệnh tim mạch Như vậy, cùng với sự phát triển kinh tế, sự thayđổi lối sống ít hoạt động thể lực, thay đổi thói quen ăn uống có ảnh hưởng đếnbệnh lý các bệnh chuyển hóa Đây là những yếu tố có thể can thiệp có hiệuquả trong cuộc chiến phòng chống bệnh ĐTĐ týp 2.

1.4.2 Béo phì

Béo phì là yếu tố nguy cơ độc lập của ĐTĐ và RLGLĐ, béo phì cũngđược coi là yếu tố trung tâm của hội chứng chuyển hóa (HCCH) và tình trạngkháng insulin Theo NCEP ATP III căn nguyên gốc rễ của HCCH là thừa cân/béo phì, ít hoạt động thể lực và yếu tố gen Theo Hội ĐTĐ quốc tế (IDF), béophì là tiêu chuẩn bắt buộc không thể thiếu trong HCCH Béo phì, đặc biệt béophì bụng được xem là yếu tố "đương nhiên" tiến tới kháng insulin và HCCH

và cũng đương nhiên tiến tới ĐTĐ týp 2 Nhiều công trình nghiên cứu đềucho thấy có mối liên quan chặt chẽ giữa béo phì, tăng chu vi vòng bụng (VB),tăng chỉ số BMI, tăng chỉ số eo mông (WHR) và RLGLĐ [81], [72] Nghiêncứu NHANES II cho thấy béo phì làm tăng nguy cơ ĐTĐ lên gấp 2 lần so vớingười bình thường và béo phì cũng là yếu tố nguy cơ độc lập của RLDNG.Nghiên cứu Framingham cũng cho thấy: những người tăng cân > 40% cónguy cơ bị ĐTĐ cao gấp 2 lần so với những người khác Geiss và cộng sựnghiên cứu cứ tăng 12 cm chu vi VB thì làm tăng nguy cơ bị ĐTĐ lên 53%(tổng hợp nghiên cứu của Susan B) [73] Nghiên cứu của Tạ Văn Bình vàcộng sự [2] cho thấy: tăng chỉ số vòng eo làm tăng nguy cơ bị ĐTĐ lên 1,75lần (p < 0,0005), tăng chỉ số BMI (BMI > 23 kg/m2) là 1,56 lần

1.4.3 Rối loạn lipid ở bệnh nhân tăng glucose máu

Không chỉ ở những bệnh nhân ĐTĐ týp 2, mà ngay những bệnh nhân bịtiền ĐTĐ (RLDNG và RLGLĐ) đều có rối loạn chuyển hóa lipid mà điển hìnhnhất là tình trạng tăng triglycerid, tăng LDL-C và giảm HDL-C Ngoài ra người

ta còn thấy tăng CT, tăng cholesterol không HDL (nHDL-C), tăngapolipoprotein B và giảm apolipoprotein A-I

Thay đổi thường gặp nhất ở bệnh nhân ĐTĐ và tiền ĐTĐ là tăngtriglycerid (TG) do tăng nồng độ VLDL (very low density lipoprotein -lipoprotein có tỷ trọng rất thấp) Các nghiên cứu về lâm sàng đều mô tả tìnhtrạng tăng TG ở bệnh nhân tăng glucose máu và đặc biệt nhấn mạnh tăng TG

và tăng VLDL Nhiều nghiên cứu cho thấy có đến 50 - 100% bệnh nhân ĐTĐ

có tăng TG và tăng VLDL Nghiên cứu của Heinz Drexel [95] cho thấy nồng

độ TG thấp ở nhóm có nồng độ glucose lúc đói bình thường, tăng nhẹ ở nhómRLGLĐ và tăng cao hơn ở nhóm ĐTĐ Một trong những lý do gây tăng TG là

do tăng sản xuất quá mức VLDL triglycerid Nguyên nhân sâu xa là do tănglưu lượng các chất, đặc biệt glucose và acid béo tự do (FFA) đổ về gan Hơnnữa những bệnh nhân tăng glucose máu đều có khiếm khuyết về sự thanh thảiVLDL Các nghiên cứu mới đây cho thấy hoạt hóa của lipoprotein lipase(LPL) giảm xuống ở những bệnh nhân tăng glucose máu, đặc biệt là nhữngđối tượng tăng glucose máu trung bình và nặng do sự kết hợp giữa giảm tiếtinsulin và kháng insulin [37]

Sự rối loạn chuyển hóa VLDL ở bệnh nhân tăng glucose máu cũng liênquan với tình trạng đề kháng insulin Một vài nghiên cứu gần đây cũng chỉ rarằng có mối liên quan chặt chẽ giữa nồng độ VLDL và sự đề kháng insulin.Tăng nồng độ insulin máu và béo phì trung tâm là sự điển hình đi kèm vớitình trạng kháng insulin và cũng là yếu tố dẫn đến tăng sản xuất quá mức vàsuy giảm dị hóa VLDL

Ở những bệnh nhân tăng glucose máu có mối liên quan giữa tăngglucose máu nặng với giảm độ thanh thải của LDL apo B Ở những bệnh nhântăng glucose máu nhẹ (RLDNG và RLGLĐ) có thể có hiện tượng tăng sảnxuất LDL, bởi vì sự liên kết của LDL được kích thích bởi insulin Giảm sựthanh thải LDL ở những bệnh nhân tăng glucose máu là do sự đề khánginsulin hoặc liên quan đến giảm tiết insulin

Giảm nồng độ HDL và thay đổi các thành phần trong tiểu phân tử HDL

là một phần trong sự rối loạn chuyển hóa lipid của tình trạng kháng insulin.Tăng nồng độ TG huyết tương, giảm HDL và tăng LDL nhỏ, đậm đặcthường xuyên đi với nhau trong cơ chế rối loạn lipid với vữa xơ động mạch.Dạng rối loạn này cũng thường gặp ở những bệnh nhân kháng insulin và tănglên ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 và đóng vai trị quan trọng trong cơ chế bệnh sinhcủa vữa xơ động mạch ở những bệnh nhân tăng glucose máu

1.4.4 Một số yếu tố khác

* Một số yếu tố khác được coi là có nguy cơ cao dễ có khả năng dẫn đếnphát triển của RLGLĐ và ĐTĐ týp 2 đó là: [1], [2]

- Tuổi ≥ 45

- Người có BMI ≥ 23, vòng bụng > 90 cm ở nam và > 80 cm ở nữ

- Tiền sử gia đình có bố, mẹ, anh chị em ruột mắc bệnh ĐTĐ

- Phụ nữ có tiền sử thai chết lưu, ĐTĐ thai kỳ, sinh con ≥ 4.000 gam

- Hút thuốc, uống rượu

1.5 TỔN THƯƠNG CƠ QUAN ĐÍCH Ở BN THA CÓ RỐI LOẠN GLUCOSE MÁU

Tổn thương mạch máu ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 chủ yếu là vữa xơ độngmạch (atherosclerosis) Về mặt cơ bản các mảng vữa xơ ở bệnh nhân ĐTĐkhông khác biệt mấy so với người không bị ĐTĐ, nhưng ở bệnh nhân tăngglucose máu người ta thấy số lượng các mạch máu tổn thương nhiều hơn, đó

là tổn thương lan tỏa và tổn thương cả những mạch máu ở đoạn xa của động

mạch Về mặt giải phẫu bệnh các mảng vữa xơ ở người tăng glucose máu vàngười không tăng glucose máu cũng cơ bản giống nhau, nhưng ở người bệnhĐTĐ các mảng vữa xơ có nhiều vệt mỡ hơn và hiện tượng canxi hóa nhiềuhơn và các mảng vữa xơ cũng dễ bị đứt rách hơn [55].

Hiện nay ĐTĐ týp 2 đứng thứ 7 về nguyên nhân tử vong ở Bắc Mỹ vàchủ yếu tử vong do bệnh lý tim mạch Theo thống kê tỷ lệ tử vong do cácbệnh tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 cao gấp 2 - 4 lần so với bệnh nhânkhông bị ĐTĐ [136] Tỷ lệ vữa xơ động mạch cảnh và gây tỷ lệ tử vong dođột quỵ cao gấp 3 lần ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 so với bệnh nhân không bịĐTĐ Tăng glucose máu là nguy cơ độc lập của các bệnh tim, động mạchvành, tai biến mạch máu não và mạch máu ngoại vi [1], [2], [189] Nghiêncứu Hoorn cũng cho thấy rằng những người có nồng độ glucose máu lúc đói

từ 6,1 - 6,9 mmol/L có nguy cơ mắc bệnh và tử vong do các bệnh tim mạchcao hơn so với người có nồng độ glucose máu lúc đói bình thường

Tổn thương mạch máu ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 và tiền ĐTĐ được chiathành 2 loại lớn đó là: tổn thương mạch máu lớn (macrovascularcomplications) và tổn thương mạch máu nhỏ (microvascular complications)

1.5.1 Tổn thương mạch máu lớn

Đái tháo đường là yếu tố nguy cơ mắc bệnh và tử vong do các bệnh timmạch, ở người bị ĐTĐ, tỷ lệ mắc các bệnh tim mạch cao gấp 2 - 4 lần so vớingười bình thường Nguyên nhân tử vong do các bệnh tim mạch ở người bệnhĐTĐ chiếm tới 70% Theo một nghiên cứu theo dõi liên tục trong 9 năm ởHoa Kỳ cho thấy: tử vong do bệnh tim - ĐTĐ ở nam là 4,9%, ở nữ là 3,2%trong khi tỷ lệ đó ở người không ĐTĐ là 1,9% ở nam và 0,9% ở nữ, tử vong

do thiếu máu cục bộ - ĐTĐ là 3,8% ở nam và 2,3% ở nữ, tỷ lệ đó ở ngườibệnh không ĐTĐ là 1,3% ở nam và 0,7% ở nữ; Nguy cơ tử vong do bệnh lýmạch vành ở người bệnh ĐTĐ cũng cao gấp 3 - 4 lần so với người không bịĐTĐ [1], [59]

Không chỉ ở bệnh nhân bị ĐTĐ, mà ở những bệnh nhân RLGLĐ, tỷ lệcác bệnh mạch máu lớn cũng đều tăng cao hơn so với những người có nồng

độ glucose máu bình thường Christoper Nielson [31] nghiên cứu 24160 bệnhnhân và theo dõi trong 6 - 7 năm thấy tỷ lệ nhồi máu cơ tim ở nhóm có nồng

độ glucose máu lúc đói < 5,6 mmol/L là 2,1 ca/1000 dân/năm, trong khi đó ởnhóm RLGLĐ là 3,2 ca/1000 dân/năm, tỷ lệ các bệnh tim mạch vành cũngtăng lên từ 11 ca/1000 dân lên 14,1 ca/1000 dân Nghiên cứu của Alain G chothấy khối lượng cơ thất trái (LVM), chiều dày vách liên thất ở nhóm RLGLĐđều cao hơn so với nhóm có nồng độ glucose lúc đói bình thường Các dạngtổn thương mạch máu lớn thường gặp ở bệnh nhân tăng glucose máu đó là: bệnhmạch vành tim, bệnh mạch máu não và bệnh mạch máu ngoại vi

1.5.1.1 Bệnh mạch vành tim

Tổn thương động mạch vành ở những bệnh nhân tăng glucose máu lànhững tổn thương lan tỏa với nhiều đặc điểm lâm sàng khác biệt so với nhữngngười không tăng glucose máu:

+ Thiếu máu cơ tim thầm lặng (silent ischermia)

Khuynh hướng những bệnh nhân tăng glucose máu thường có biểu hiệnthiếu máu cơ tim thầm lặng hoặc nhồi máu cơ tim không nhận biết được Cáctriệu chứng đặc trưng như lẫn, khó thở, mệt mỏi, buồn nôn hoặc nôn chiếm 32

43% ở những bệnh nhân tăng glucose máu bị nhồi máu cơ tim so với 6 15% ở những bệnh nhân nhồi máu cơ tim không tăng glucose máu Bằng các

-kỹ thuật thăm dò như nghiệm pháp gắng sức, điện tim liên tục 24 giờ, xạ tướimáu cơ tim cho thấy những bệnh nhân tăng glucose máu có biểu hiện thiếumáu cơ tim thầm lặng cao hơn nhóm không tăng glucose máu

nhồi máu cơ tim trong bệnh viện ở những bệnh nhân tăng glucose máu caohơn 1,5 - 2 lần so với nhóm không tăng glucose máu Các nghiên cứu đánhgiá qua các chỉ số như creatine kinase toàn phần (CPK), xạ tưới máu cơ timhay siêu âm đều cho thấy bệnh nhân tăng glucose máu bị nhồi máu cơ tim đềunặng hơn so với nhóm có glucose máu bình thường Các quan sát lâm sàngcho thấy biểu hiện suy tim ở bệnh nhân tăng glucose máu mặc dù giảm phân

số tống máu là chính nhưng trước đó bệnh nhân đã có suy chức năng tâmtrương và đây là thủ phạm chính gây suy tim ứ huyết

Không chỉ ở những bệnh nhân bị ĐTĐ mà ở cả những người bị RLGLĐ,nguy cơ mắc bệnh và tử vong do các bệnh tim mạch cũng tăng cao hơn so vớinhóm có nồng độ glucose máu lúc đói bình thường Inga S Thrainsdottirnghiên cứu 19381 đối tượng cho thấy tỷ lệ suy tim ở nhóm bị ĐTĐ là 11,8%,

ở nhóm RLGLĐ là 6,0%, trong khi đó ở nhóm có nồng độ glucose bìnhthường là 3,2% Còn nghiên cứu của Chi Pang Wen [29] tỷ lệ tử vong do cácbệnh tim mạch ở nhóm RLGLĐ cũng cao hơn nhóm có nồng độ glucose lúcđói bình thường và coi RLGLĐ là một yếu tố nguy cơ tim mạch độc lập vàcần phải điều trị tích cực như bệnh ĐTĐ [23]

1.5.1.2 Bệnh mạch máu não

Bệnh mạch máu não hay gặp nhất là tai biến mạch máu não do:

- Huyết khối gây tắc mạch (nhồi máu não hay nhũn não)

- Xuất huyết não (chảy máu não)

- Nghẽn mạch não (do cục máu đông ở nơi khác đến làm tắc mạch nãogây nhồi máu não)

- Thiếu máu não lâm thời (thoảng qua)

Các triệu chứng lâm sàng của bệnh mạch máu não có thể gặp như đauđầu, chóng mặt, hoa mắt, nói lắp, nói ngọng, các triệu chứng thần kinh khu trúnhư tờ, bại, liệt chân tay, liệt mặt, rối loạn cảm giác, rối loạn cơ vòng… nghevùng động mạch cảnh có thể thấy tiếng thổi tâm thu do hẹp động mạch cảnh,siêu âm có thể phát hiện dày nội mạc động mạch cảnh, các mảng vữa xơ

1.5.1.3 Bệnh mạch máu ngoại vi

Bệnh mạch máu ngoại vi ở bệnh nhân tăng glucose máu chủ yếu gặp ởchi dưới (hai chân) do biến chứng các mảng vữa xơ gây tắc mạch Các dấuhiệu lâm sàng bao gồm đau cách hồi, đau ở đùi, bắp chân, giai đoạn nặng cócác dấu hiệu thâm tím, hoại tử đầu chi do thiếu máu Để phát hiện sớm chúng

ta kiểm tra bằng siêu âm doppler mạch

Các tổn thương mạch máu ở người bệnh ĐTĐ sẽ tăng lên nếu kèm theocác yếu tố nguy cơ khác như THA, rối loạn lipid máu, hoặc hút thuốc lá

1.5.2 Tổn thương mạch máu nhỏ

1.5.2.1 Bệnh võng mạc mắt

Bệnh võng mạc mắt do tăng glucose máu là nguyên nhân hàng đầu củatổn thương thị giác và gây mù lòa Theo ước tính có khoảng 86% bệnh nhânĐTĐ týp 1 và 33% bệnh nhân ĐTĐ týp 2 bị mù [1], [40] Bệnh võng mạcĐTĐ cũng là nguyên nhân thường gặp gây mù lòa ở những người đang ở độtuổi lao động ở Tây Âu Nguy hiểm hơn mặc dù đã áp dụng nhiều biện phápphòng chống nhưng kết quả đạt được còn rất kém Bệnh lý võng mạc ĐTĐtiếp tục tăng và tỷ lệ mới mắc bệnh hàng năm vẫn chưa giảm Tần suất củabệnh võng mạc tăng lên theo thời gian mắc bệnh ĐTĐ và cũng liên quan đếnmột số yếu tố nguy cơ khác như nồng độ glucose máu, THA và rối loạn lipidmáu, tuổi, béo phì… [40] Không chỉ ở những bệnh nhân ĐTĐ, mà ngay ởgiai đoạn tiền ĐTĐ (RLGLĐ và RLDNG) bệnh đã xuất hiện Nghiên cứu củaRobyn J [57] cho thấy tỷ lệ bệnh võng mạc ở nhóm đã được chẩn đoán ĐTĐ

từ trước là 21,9%, ở nhóm mới được chẩn đoán ĐTĐ là 6,2% và đặc biệt ởnhóm tiền ĐTĐ (RLGLĐ và RLDNG) là 6,7%

• Triệu chứng và phân loại tổn thương

 Giai đoạn sớm nhất được biểu hiện bằng các vi phình mạch(microaneuryms) và các chấm và nốt xuất huyết (dot/blot hemorrhages) trongvõng mạc Nếu có tổn thương mạch gây rò rỉ sẽ gây phù hồng điểm và làm thịlực giảm đột ngột

 Bệnh võng mạc không tăng sinh

Đây là thể trung gian giữa thể không tăng sinh và thể tăng sinh(prolifirative) và cũng được gọi là thể tiền tăng sinh (preproliferative) vì khixuất hiện thể này bệnh cũng nhanh chóng chuyển sang giai đoạn tăng sinh.Các tổn thương của giai đoạn này bao gồm: Các mạch máu nhỏ bị kéo dài ra.Đây là dấu hiệu sớm của các mạch máu tăng sinh của võng mạc Tĩnh mạchcũng có thể giãn, quanh co, gấp khúc và không đều về khẩu kính

Các tổn thương màu trắng thường được ví dụ "đám bông gòn" (cotton woll spots), hậu quả của thiếu máu do nhồi máu trong vòng của đĩa thị

Tổn thương chuỗi hạt của mạch thị giác

Bệnh võng mạc không tăng sinh có thể nhanh chóng chuyển thành bệnhvõng mạc tăng sinh lúc đó sẽ đe doạ thị giác

 Bệnh võng mạc tăng sinh

Bệnh võng mạc tăng sinh ở giai đoạn sớm thường không có triệu chứng,nhưng các mạch máu phát triển và bám vào bao sau của dịch kính, co kéo gâynguy cơ giảm thị lực tăng dần lên Tốc độ phát triển của mạch máu tân tạocũng khác nhau Một số trường hợp phát triển rất chậm, thậm chí thói triển tựnhiên Nhưng một số trường hợp lại tiến triển rất nhanh và gây tổn tại thị lực.Những mắt có mạch tân tạo bằng khoảng 1/4 diện tích đĩa thị, và những mắt

có mạch máu tân tạo xuất huyết trước võng mạc hoặc trong dịch kính là cónguy cơ cao.[73]

1.5.2.2 Bệnh lý cầu thận

Tổn thương thận là một biến chứng thường gặp ở những bệnh nhân tăngglucose máu Sau 20 năm tỷ lệ bệnh thận ở người bệnh ĐTĐ týp 2 chiếmkhoảng 5-10% Tuy nhiên nhiều nghiên cứu cho thấy, ngay tại thời điểm bệnhnhân mới được chẩn đoán ĐTĐ đã có nhiều bệnh nhân có tổn thương thận.Như vậy, tổn thương thận có thể xảy ra ở giai đoạn tiền ĐTĐ tức là ở nhữngngười bị RLGLĐ và RLDNG [56],[] [59],[61]

Tuy nhiên, chỉ có khoảng 30% bệnh nhân ĐTĐ phát triển bệnh thận lâmsàng, số còn lại chức năng thận vẫn duy trì ở mức bình thường đến lúc họ tửvong, vì nguyên nhân tử vong chính ở những bệnh nhân ĐTĐ là các bệnh lýtim mạch.

Bằng những xét nghiệm nhạy hơn người ta thấy bệnh thận tiến triển từ

từ, lượng protein niệu đào thải tăng dần trong nước tiểu người bệnh Giaiđoạn sớm của quá trình này thường không phát hiện được bằng các testthường quy Mức bài xuất protein niệu tuy vượt quá giới hạn bình thường,nhưng vẫn là quá thấp để phát hiện được bằng que thử chuẩn Giai đoạn nàyđược coi là giai đoạn bệnh thận chớm phát hay là giai đoạn microalbuminniệu (MAU)

MAU là tốc độ bài xuất albumin qua nước tiểu từ 20-20 gµ / phút hay 30

- 300mg/24 giờ MAU được coi là dấu hiệu sớm nhất của tổn thương thận, nó

là yếu tố dự báo cho sự xuất hiện protein niệu cũng như suy thận về sau Hơnnữa MAU còn được xem như một yếu tố nguy cơ của bệnh tim mạch, ĐTĐ và

có mối liên quan chặt chẽ với các yếu tố khác như THA, béo phì, khánginsulin, RLCHL [17], [59]

• Diễn biến tự nhiên của bệnh thận đái tháo đường tuýp 2.

 Vào thời điểm chẩn đoán

Trong thực tế bệnh ĐTĐ týp 2 đã có nhiều năm trước khi được chẩn đoán,nên lượng albumin đào thải qua nước tiểu có thể bình thường hoặc cao Khiglucose máu được kiểm soát tốt, lượng albumin có thể trở lại bình thường trongnhiều trường hợp Có khoảng 10-48% người ĐTĐ týp 2 có MAU tồn tại dai dẳng.Đây được coi là dấu hiệu phản ánh thời gian dài bị ĐTĐ trước khi có biểu hiệnlâm sàng và tổn thương thận cũng đã bị từ lâu nên có khả năng cải thiện

 Giai đoạn microalbumin niệu

Tần suất của MAU (+) ở những người bình thường khoảng 3-7%, tăng lên15-40% ở những bệnh nhân THA, và tăng lên 20-50% ở những bệnh nhân ĐTĐ

[17] Mối liên quan giữa MAU và thời gian mắc bệnh ĐTĐ týp 2 không rõ ràngnhư trong bệnh ĐTĐ týp 1 Các nghiên cứu theo chiều dọc cho thấy tốc độ tiếntriển từ albumin niệu bình thường đến MAU trong vòng 2-4%/năm Các yếu tốliên quan hằng định nhất với sự tiến triển của MAU là tình trạng kiểm soátglucose máu (HbA1c), huyết áp và kiểm soát rối loạn lipid máu.

Một số yếu tố khác có thể ảnh hưởng đến sự bài xuất MAU như sốt,nhiễm trùng đường tiết niệu, nhiễm toan ceton… làm tăng tốc độ bài xuấtalbumin niệu tạm thời Do đó, để đảm bảo chính xác, chúng ta phải thử nhắclại ít nhất là 2 lần trong vòng 6 tháng Một số yếu tố khác ảnh hưởng đến sựbài xuất MAU đó là tình trạng kiểm soát đường huyết kém, THA, sự có mặtcủa bệnh võng mạc, hút thuốc lá, rối loạn lipid máu

lý (nhóm ức chế men chuyển, chẹn thụ thể AT 1), có thể hạn chế được nguy

cơ xuất hiện protein niệu cũng như nguy cơ suy thận về sau [91], [92]

 Bệnh thận giai đoạn cuối

Sự tiến triển đến bệnh thận giai đoạn cuối ở người bệnh ĐTĐ týp 2 cũnggiống như ĐTĐ týp 1 Mức lọc cầu thận thường ổn định, thậm chí đôi khi caolúc bắt đầu có MAU và chỉ giảm khi bệnh thận phát triển Ở giai đoạn bệnh thận