Đánh giá kết quả điều trị phác đồ gemcitabine – cisplatin trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ

Đối với những bệnh nhân ở giai đoạn muộn này thì điều trị nội khoa hóa chất, điều trị đích là phương pháp điều trị tối ưu để kiểm soát, giảm nhẹ triệu chứng, cải thiện chất lượng cuộc số

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư phổi (UTP) là bệnh lý ác tính thường gặp nhất trên toàn thế giới, là nguyên nhân tử vong hàng đầu ở nam giới tại các nước phát triển và đang phát triển đồng thời có xu hướng ngày càng gia tăng [1].Theo Globocan

2012 ung thư phổi trên thế giới mới mắc có khoảng 1,825 triệu ca chiếm tỷ lệ 12,9% tổng số ca mới mắc, có 1,5898 triệu ca tử vong chiếm tỷ lệ 19,4% tổng

số ca tử vong Tỷ lệ mắc ung thư phổi cao nhất ở Bắc Mỹ với tỷ lệ 33,8% tổng số, thấp nhất ở Tây và Trung Phi với tỷ lệ là 1,1% và 0,8% trong đó có 58% ở các nước kém phát triển Tại Việt Nam, ung thư phổi đứng hàng đầu ở nam, đứng thứ ba ở nữ với khoảng 21865 ca mới mắc chiếm tỉ lệ 17,5%, số ca

tử vong là 19559 chiếm tỷ lệ 20,6%, trong đó tỉ lệ mới mắc chuẩn theo tuổi ở nam là 41,1/100.000 dân, ở nữ là 12,2/100.000 dân [1] Theo ước tính tới trên 90% tỉ lệ mới mắc của ung thư phổi có mối liên quan với hút thuốc, trung bình mỗi năm có trên một triệu người chết do ung thư phổi [2]

Theo phân loại của Tổ chức Y tế thế giới, UTP được chia thành 2 nhóm chính là ung thư phổi không tế bào nhỏ và ung thư phổi tế bào nhỏ, trong đó ung thư phổi không tế bào nhỏ chiếm 80-85% [3], [4] Tại thời điểm chẩn đoán, có khoảng 40% bệnh nhân KTBN đã có di căn và không còn khả năng phẫu thuật hoặc hóa xạ trị đồng thời Khoảng 35% bệnh nhân giai đoạn tiến triển tại chỗ và 80-85% những bệnh nhân này sẽ tái phát sau điều trị, 30-40% những bệnh nhân ở giai đoạn sớm mặc dù được phẫu thuật triệt căn cũng sẽ tái phát [5] Đối với những bệnh nhân ở giai đoạn muộn này thì điều trị nội khoa (hóa chất, điều trị đích) là phương pháp điều trị tối ưu để kiểm soát, giảm nhẹ triệu chứng, cải thiện chất lượng cuộc sống và kéo dài thời gian sống [5] Một số nghiên cứu ngẫu nhiên từ cuối những năm 1980 đến 1990

đã cho thấy vai trò ưu thế của hóa trị liệu so với chăm sóc triệu chứng, tuy

hiệu quả chưa thực sự cao và còn nhiều tác dụng phụ [6] Từ năm 1990, hóa trị có Platin đã cải thiện TGS rõ rệt và sang đến thập kỷ sau, sự xuất hiện của các thuốc thế hệ thứ ba: Taxane, Gemcitabine, Vinorelbin cùng với sự kết hợp với chúng đã mang lại nhiều lợi ích trong việc tăng tỷ lệ đáp ứng, kéo dài thời gian sống thêm cũng như cải thiện chất lượng sống cho bệnh nhân [6] Đã có rất nhiều thử nghiệm, nghiên cứu báo cáo về hiệu quả của các phác đồ phối hợp giữa chúng, dù có khác biệt nhỏ giữa các phác đồ, nói chung các phác đồ hai thuốc với Platin làm cơ bản kết hợp với một thuốc thế hệ ba gần như tương đương về thời gian sống và được xem như là phác đồ chuẩn cho các bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn muộn

Gemcitabine là một hóa chất thuộc nhóm chống chuyển hóa có hiệu quả cao trong điều trị UTP không tế bào nhỏ giai đoạn muộn, với độc tính chấp nhận được khi kết hợp với Cisplatin [7] Có nhiều nghiên cứu của các tác giả như: Crino 1999, Cardenal 1999, Sanlder 2000…đã chứng minh được

ưu thế của phác đồ Gemcitabine – Cisplatin trong điều trị ung thư phổi không

tế bào nhỏ, đây cũng là lựa chọn điều trị hàng đầu cho nhóm bệnh nhân này tại Châu Âu [7], [8] Tại bệnh viện K, phác đồ này đã được sử dung từ nhiều năm nay và đã có một vài nghiên cứu đánh giá về hiệu quả của chúng mang lại nhiều hiểu biết và kinh nghiệm trong điều tri, tuy chưa thật đầy đủ cùng với diễn biến phức tạp, phong phú của ung thư phổi Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này với 2 mục tiêu sau:

1 Đánh giá kết quả điều trị phác đồ Gemcitabine – Cisplatin trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn muôn

2 Đánh giá một số tác dụng phụ của phác đồ.

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ

1.1.1 Dịch tễ học

Ung thư phổi là bệnh lý ác tính phổ biến nhất trong vài thập kỷ qua và

có xu hướng gia tăng nhanh trong những năm gần đây [1] Tỷ lệ mắc ung thư phổi rất khác nhau giữa các nước và chỉ có khoảng 15,6% số bệnh nhân sống qua 5 năm sau khi chẩn đoán bệnh [2] Theo IARC, ung thư phổi đứng đầu ở nam từ 18% (1998) tăng đến 30% năm 2002 và đứng thứ 5 ở nữ với 7% (1998) tăng lên 12,6% (2002) trên toàn toàn thế giới Năm 2008 theo IJC, ung thư phổi có 1,608 triệu ca mới mắc chiếm tỷ lệ 12,7% tổng số ca ung thư mới mắc, trong đó nam nhiều hơn nữ với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi ở nam 34/100.000 dân và ở nữ là 13,5/100.000 dân Theo số liệu của các ghi nhận ung thư trên thế giới tỉ lệ mắc ung thư phổi ở nam giới cao hơn ở nữ giới, xét riêng về yếu tố gây ung thư phổi là thuốc lá thì nam giới có tỉ lệ hút và nghiện cao hơn nữ giới, tuy nhiên những năm gần đây tỉ lệ hút thuốc ở nam giảm trong khi đó ở nữ lại có xu hướng gia tăng vì vậy làm thay đổi tỉ lệ mới mắc ung thư [2] Trên thế giới, theo IJC 2008, tỉ lệ mới mắc ung thư phổi cao nhất

là vùng Đông Á, Bắc Mỹ và Châu Âu đặc biệt là vùng Trung Đông và một số nước như Nhật Bản, Singapore, Anh quốc, tỉ lệ thấp nhất ở phía đông và giữa Châu Phi và tỉ lệ mới mắc của nam gấp 4 lần so với nữ Tại một số nước trên thế giới như Nhật Bản theo số liệu ghi nhận của Trung tâm ghi nhận UT của Hiroshima kết quả trong 5 năm từ 1993 đến 2001, UTP có tỉ lệ mới mắc là 40,3/100.000 dân đứng vị trí thứ 4, ở Nagasaki là 43,9/100.000 dân và Osaka UTP có tỉ lệ là 44,6/100.000 Còn tại Trung quốc, trong giai đoạn 2000 đến

2005 UTP chiếm tỉ lệ cao nhất ở nam và đứng thứ đứng thứ 3 ở nữ Và riêng

ở Singapore, năm 2002 UT có tỉ lệ mắc cao nhất ở nam giới cũng vẫn là ung thư phổi với tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 55,8/100.000 dân [2]

Tại Việt Nam, từ những năm 50 của thế kỷ trước, đã có nhiều nghiên cứu của các tác giả tìm hiểu về tình hình ung thư nói chung và ung thư phổi nói riêng, kết quả nghiên cứu của các tác giả đều nhận định rằng ung thư phổi

là loại hay gặp nhất ở nam giới Ghi nhận ung thư tại Hà Nội giai đoạn

1996-1999, ung thư phổi có tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi cao nhất ở nam giới là 24,6/100.000 dân, ở ữ giới ung thư phổi đứng thứ ba sau ung thư vú và ung thư dạ dày, đến giai đoạn 2004-2008 tỉ lệ mắc chuẩn ung thư phổi ở nam tăng 39,9/100.000 dân và ở nữ thì tỉ lệ này đứng thứ ba [2], [3], [9], [10], [11] Tại thành phố Hồ Chí Minh và một số tỉnh phía Bắc như Hải Phòng, Thái Nguyên, ung thư phổi đứng đầu ở nam giới và lần lượt đứng thứ ba, thứ tư và thứ hai ở nữ Ở cả hai giới, tỉ lệ ung thư phổi bắt đầu tăng nhiều từ độ tuổi 40-

44, nam tăng nhiều hơn nữ Và tại Hà Nội, nam giới nhóm tuổi 65-69 có tỉ lệ mới mắc ung thư phổi lên đến 320/100.000 dân [2]

1.1.2 Các yếu tố nguy cơ

- Thuốc lá: Mối liên quan giữa hút thuốc và bệnh ung thư đã được biết vào khoảng những năm 1964, khi báo cáo đầu tiên của Surgeon General về thuốc lá và sức khỏe được công bố Có nhiều bằng chứng thuyết phục về mối liên quan giữa hút thuốc lá và tăng nguy cơ ung thư phổi, trong đo hút thuốc

có liên quan đến 90% các trường hợp UTP và là yếu tố liên quan nhất của bệnh ung thư này So với người chưa từng hút thuốc, thì người hút thuốc có nguy cơ bị ung thư phổi cao gấp 10-20 lần phụ thuộc vào thói quen và thời gian hút.Các tác nhân ung thư trong khói thuốc lá tương tác với các DNA và thúc đẩy các đột biến gen trong tế bào phổi dẫn đến hình thành ung thư

Những người hút thuốc cũ có nguy cơ ung thư phổi thấp hơn so với những người hiện hiện hút, nguy cơ ấy giảm trong vòng 2-3 năm đầu sau khi bỏ thuốc và giảm đều đặn trong 10 năm sau đó, mặc dù nguy cơ không bao giờ đạt đến mức của những người chưa tùng hút thuốc Bỏ thuốc đem lại lợi ích cho hầu hết những người hút thuốc lá bất chấp tuổi, giới và mức độ hút, đặc biệt ở trung niên nguy cơ này có thể giảm tới 90% [3], [10],[12].

- Tuổi: Tuổi hay gặp ung thư phổi từ 35-75, trong đó hay gặp độ tuổi 55-65

- Giới: Nam hay gặp nhiều hơn nữ, hiện nay tỷ lệ nam/nữ là 4/1 [2], [2]

- Các yếu tố môi trường:

+ Do chất thải môi trường, chất thải từ động cơ, xe máy, ô tô , các chất phóng xạ, arsen, hydrocacbon…

- Bệnh lý mãn tính ở phổi: các nốt vôi hóa, các sẹo cũ, tổn thương lao,

các viêm phế quản mạn có dị sản dạng biểu bì

- Yếu tố gen trong UTP: UTPTBN và KTBN khác nhau về các đặc trưng

hình thái, phương pháp điều trị và tiên lượng Sự khác nhau này có liên quan đến những khác nhau về phân tử giữa các kiểu mô bệnh học, gồm cả những gen có ảnh hưởng đến chu kỳ tế bào

Bảng 1.1: Đột biến gen trong UTPKTBN [64]

1.2 Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng

1.2.1 Triệu chứng lâm sàng

Một số bệnh nhân không có biểu hiện triệu chứng lâm sàng mà tình cờ được chụp X quang phát hiện thấy khối u phổi (5%-10%) Còn lại, đại đa số các ung thư phổi được phát hiện ở giai đoạn muộn với các biểu hiện lâm sàng phong phú và được chia thành 4 loại:

* Các triệu chứng do sự phát triển tại chỗ, tại vùng của khối u:

- Các khối u ở trung tâm thường gây ho, ho ra máu, các triệu chứng bít tắc phế quản và gây viêm phế quản tắc nghẽn

- Các khối u ở ngoại vi thường không biểu hiện triệu chứng lâm sàng khi còn nhỏ

- Các triệu chứng do khối u xâm lấn vào trung thất:

+ Đau do xâm lấn màng phổi hoặc lồng ngực

+ Khàn tiếng hoặc giọng đôi khi khối u xâm lấn vào dây thần kinh quặt ngược

+ Nấc, khó thở do tổn thương dây thần kinh phế vị và dây thần kinh hoành

+ Khó nuốt do u chèn ép xâm lấn thực quản

+ Phù cổ mặt hoặc phù áo khoác do u chèn ép tĩnh mạch chủ trên (bên phải) hoặc thân tĩnh mạch cánh tay đầu (bên trái) gây phù hố thượng đòn trái.

- Hội chứng Pancoast - Tobias: đau vai và cánh tay cùng bên với dị cảm vùng da chi phối bởi đốt sống cổ 7 (C7) và ngực 1 (D1) do u xâm lấn đỉnh phổi, phá hủy xương sườn I gây chèn ép đám rối thần kinh cánh tay

- Hội chứng Claude-Bernard-Horner: sụp mi, co đồng tử, lác ngoài, đau vai gáy do u đỉnh phổi xâm lấn hạch thần kinh giao cảm và đám rối thần kinh vùng cổ

- Đau và tiêu xương sườn do ung thư xâm lấn

- Tràn dịch màng phổi ác tính

* Các hội chứng cận u:

- Các hội chứng nội tiết:

+ Hội chứng tiết hormon chống bài niệu không phù hợp ADH (SIADH): gây hạ natri trong huyết thanh, có thể dẫn đến lú lẫn, ngủ lịm hay co giật

+ Hội chứng tăng tiết ACTH: sút cân, tăng huyết áp, phù, giảm kali huyết, ACTH huyết thanh cao

+ Tăng calci huyết

+ Hội chứng do tăng sản sinh βHCG: biểu hiện lâm sàng là chứng

vú to ở nam giới và dậy thì sớm ở nữ giới

+ Tăng sản sinh các hormon khác: calcitonin, prolactin, serotonin, insulin

- Các hội chứng thần kinh:

+ Hội chứng Lambert - Eaton (hội chứng nhược cơ giả): viêm đa dây thần kinh dẫn đến nhược cơ, yếu cơ gốc chi và mệt mỏi

+ Bệnh thần kinh cảm giác bán cấp tính

- Hội chứng Pierre Marie: to đầu chi, đau nhức phì đại xương khớp

- Các hội chứng cận u biểu hiện ở da: viêm cơ da, dày lớp gai, chai hoặc đa sừng hoá ở lòng bàn tay và gót chân

- Các biểu hiện ở tim mạch, huyết học: viêm nội tâm mạc, huyết tắc không nhiễm khuẩn, huyết tắc ở xa, tình trạng máu nhanh đông chiếm 10 - 15% Số lượng tiểu cầu tăng, tăng sinh sợi huyết 54% các trường hợp

- Các biểu hiện ở thận: viêm cầu thận màng và các hội chứng về thận

* Các triệu chứng di căn: UTPKTBN có thể di căn tới bất kì vị trí nào

trên cơ thể nhưng phổ biến nhất là di căn não, xương, gan

- Đau đầu và các hội chứng thần kinh tuỳ theo vị trí di căn não

- Đau xương do di căn xương

- Đau vùng bụng trên, vàng da, suy kiệt do di căn gan

* Các triệu chứng toàn thân:

- Chán ăn, gày sút cân là triệu chứng phổ biến

- Chụp Xquang phổi thường thẳng - nghiêng

Chụp Xquang phổi thường có thể xác định được vị trí, kích thước, hình thái tổn thương (u và hạch) Phim Xquang thường cho phép phát hiện khối u

có kích thước > 2cm

- Chụp C.T Scanner

+ Đối với u nguyên phát: Có thể phát hiện được khối u < 1 cm nhưng cũng không thấy được tổn thương < 0,5 cm

+ Đối với hạch: Hiệu quả phát hiện sự xâm nhập vào hạch của CT thế hệ mới có độ nhạy là 80% - 90% Độ đặc hiệu 63% - 94% tuỳ từng nghiên cứu

- Chụp MRI: cho thấy những tổn thương < 0,5cm và nhiều ổ tổn thương

cùng lúc Mặt khác do thấy được không gian 3 chiều nên có thể định vị được tổn thương, đặc biệt với những khối u ở đỉnh phổi, vùng trên cơ hoành, màng tim, mạch máu lớn và thành ngực

- Chụp SPECT: là một công cụ chẩn đoán không xâm nhập sử dụng

đồng vị phát tia gama để ứng dụng xạ hình (99m Tc MIBI), có giá trị trong chẩn đoán đánh giá di căn hạch trung thất để xác định giai đoạn trong UTP chính xác hơn CT và giúp chúng ta dự báo khả năng đáp ứng và theo dõi đáp ứng hóa trị Trong nhiều nghiên cứu cho thấy độ nhậy 85,7%-89,8%, độ đặc hiệu 100%, độ chính xác trên 90%

- Chụp PET - CT: là một phương pháp tương đối mới để đánh giá

những bệnh nhân UTPKTBN Với nguyên lý là tế bào ung thư hấp thu và chuyển hoá đường cao hơn 20 lần so với tế bào lành người ta tiêm chất 2-(18F) fluoro-2-deoxy-D-glucose vào tĩnh mạch bệnh nhân, tế bào sau khi hấp thu sẽ phát xạ và được ghi hình Độ nhạy và độ đặc hiệu của phương pháp này

là 85% đến 90% Tuy nhiên phương pháp này đắt tiền nên cũng ít chỉ định

- Siêu âm ổ bụng: tìm di căn gan, hạch ổ bụng.

- Chụp CT Scanner hoặc MRI sọ não: trong trường hợp nghi ngờ di căn não 1.2.2.2 Nội soi phế quản: Là phương pháp tương đối phổ biến và rẻ tiền, cho

phép quan sát được tổn thương qua đó lấy được bệnh phẩm làm tế bào học,

mô bệnh học và đánh giá khả năng phẫu thuật Tuy nhiên, nội soi phế quản ống mềm chỉ soi được đến nhánh phế quản thứ 6 (vùng trung tâm và vùng giữa), không thấy được tổn thương ngoại vi

1.2.2.3 Xét nghiệm mô bệnh học: Giúp chẩn đoán xác định, phân loại mô

bệnh học, phân độ mô học

- Trước phẫu thuật: có thể sinh thiết qua nội soi phế quản, hoặc có thể sinh thiết kim nhỏ xuyên thành ngực có sự hướng dẫn của CT Scanner

- Xét nghiệm MBH bệnh phẩm sau phẫu thuật

1.2.2.4 Tế bào học: xét nghiệm tế bào học các bệnh phẩm như: đờm, dịch

chải rửa phế quản, chất quét tổn thương qua soi phế quản, phiến đồ áp các mảnh sinh thiết, bệnh phẩm sau phẫu thuật, chọc hút kim nhỏ xuyên thành phế quản hoặc chọc hút kim nhỏ xuyên thành ngực Với các trường hợp di căn hạch, xương hoặc dưới da, xét nghiêm tế bào học giúp chẩn đoán gián tiếp

1.2.2.5 Phân loại mô bệnh học

Phân loại mô bệnh học UTPKTBN theo phân loại WHO 1999, gồm các typ sau [64]:

Bảng 1.2: Phân loại mô bệnh học.

1 Carcinom tế bào vẩy

Biến thể: nhú, tế bào sáng, tế bào nhỏ, dạng đáy

Carcinom tuyến với các thứ nhóm hỗn hợp

Biến thể: tuyến thai biệt hóa rõ, tuyến nhầy dạng keo, tuyến nang nhầy, tuyến tế bào nhẫn, tế bào sáng

3 Carcinom tế bào lớn

Biến thể: carcinom thần kinh nội tiết+ thần kinh nội tiết tổ hợp, dạng đáy, dạng u lympho, tế bào sáng, tế bào lớn với phenotyp dạng vân

4 Carcinom tuyến vẩy

1.2.2.6 Xét nghiệm khác

- Xét nghiệm kháng nguyên biểu mô phôi CEA: có giá trị trong tiên

lượng và theo dõi nhưng ít giá trị

- Kháng thể đơn dòng: mới được phát triển và sử dụng trong UTP, có

thể có giá trị trong chẩn đoán tế bào học và chẩn đoán phân biệt

- Các xét nghiệm máu: công thức máu, sinh hóa máu.

1.2.3 Chẩn đoán xác định

- Chẩn đoán lâm sàng phối hợp với chụp X quang ngực thẳng nghiêng,

CT scanner, soi phế quản và sinh thiết u

- Kết quả mô bệnh học, tế bào học các bệnh phẩm lấy qua nội soi phế quản, sinh thiết, chọc hút qua thành ngực, dịch màng phổi, hạch thượng đòn… có tế bào, tổ chức ung thư Đây là tiêu chuẩn vàng xác đinh ung thư phổi và chẩn đoán typ mô bệnh học

1.3 Chẩn đoán giai đoạn

Theo phân loại TNM lần thứ 7 của AJCC năm 2009 và UICC công nhận bắt đầu vào tháng 1 năm 2010

* Xếp loại TNM

T: khối u nguyên phát

T x: Không xác định được u nguyên phát, hoặc có tế bào ung thư trong dịch tiết hay dịch rửa phế quản nhưng không nhìn thấy u trên hình ảnh hoặc nội soi phế quản

T 0: không có dấu hiệu của u nguyên phát

Tis: ung thư tại chỗ

T 1: U có đường kính lớn nhất ≤ 3cm, u được bao quanh bằng phổi hoặc

lá tạng màng phổi, không có dấu hiệu u xâm lấn tới phế quản xa và tiểu phế quản thùy khi thăm khám bằng nội soi

T 4: Khối u với mọi kích thước nhưng xâm lấn vào một trong những thành phần sau: trung thất, tim, mạch máu lớn, khí quản, thần kinh thanh quản quặt ngược, thực quản, thân đốt sống, carina, một hay nhiều nhân ung thư rải rác ở thùy phổi khác cùng bên

N 2: di căn hạch trung thất cùng bên và/hoặc hạch dưới carina

N 3: di căn hạch trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên, hạch cơ bậc thang cùng hoặc đối bên, hoặc hạch thượng đòn

T4 hạch cùng bên IIIA IIIA IIIB IIIB

đối với căn bệnh tiến xa tại chỗ tại vùng, cũng như di căn xa Liệu pháp đa

mô thức (kết hợp nhuần nhuyễn phẫu xạ hóa trị) đã và đang tiếp tục được vận dụng tối đa để tăng sống thêm cho các bệnh nhân UTP Điều trị trúng đích là chiến lược mới trong điều trị UTP hiện nay

Chỉ định điều trị UTPKTBN phụ thuộc vào giai đoạn bệnh, chức năng

hô hấp và toàn trạng bệnh nhân [3], [12] ,[13], [15]

Các ung thư giai đoạn IIIB với hạch N3 hoặc u T4 có xâm lấn ra ngoại biên gây chèn ép: khan tiếng, khó nuốt hay xâm lấn tim, mạch máu lớn, không

mổ được Tương tự là các ung thư phổi có tràn dịch màng phổi ác tính hay có các hạt đối bên M1a hoặc di căn xa M1b thì không mổ được Tuy nhiên di căn đơn độc tới não hay thnượng thận được cắt bỏ BN có thể sống lâu hơn

Hiện nay cắt thùy phổi là phẫu thuật chuẩn giúp cắt bỏ hoàn toàn khối

u Nếu u ăn lan qua rãnh liên thùy thì có thể cắt thùy với cắt phân thùy, cắt hai thùy hoặc cắt phổi Mới đây, có sự trỗi dậy khuynh hướng cắt phân thùy đối với tổn thương nhỏ, hạch âm Trong 50 năm qua, tỉ lệ tử vong sau mổ đã giảm đáng kể nhờ kỹ thuật mổ và gây mê hồi sức

Hóa trị

Phác đồ kết hợp dựa trên platinum đã trở thành chuẩn để điều trị các UTPKTBN giai đoạn muộn Hóa trị cũng được khuyến khích dùng trong liệu pháp đa mô thức cho căn bệnh còn trong giai đoạn sớm Vào năm 1998, Rapp

và cộng sự báo cáo hóa trị dựa trên Cisplatin đã cải thiện sống còn của các bệnh nhân bị UTPKTBN tiến xa Sau đó, hóa trị phác đồ Cisplatin hay Carboplatin kết hợp với Paclitaxel, Gemcitabin, Pemetrexed, Docetaxel hay Vinorelbin là liệu pháp chuẩn cho các bệnh nhân ở giai đoạn IV Hóa trị cải thiện kết quả điều trị cho các bệnh nhân mà bệnh còn khu trú tại chỗ tại vùng đồng thời tiêu diệt các ổ di căn vi thể là cơ chế chủ yếu nhằm cải thiện chất lượng cuộc sống và kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân

Hóa trị tân bổ trợ trước mổ có hiệu quả đối với các tổn thương tiến xa tại chỗ So với hóa trị luân phiên, hóa xạ trị đồng thời được ủng hộ, mục tiêu chính là gia tăng tác dụng diệt u của xạ trị

Hóa trị có vai trò tích cực trong giai đoạn IIIA (N2) Hóa trị đơn thuần hay kết hợp với xạ trị sau mổ làm tăng tỉ lệ sống còn rõ ràng so với phẫu thuật đơn thuần với bệnh N2 Sau năm 2002, kết quả từ các thử nghiệm rộng lớn đã khuyến khích dùng hóa trị hỗ trợ với Cisplatin kết hợp sau phẫu thuật tận gốc bệnh nhân UTPKTBN ở giai đoạn II, IIIA

Xạ trị

Được dùng riêng lẻ hay kết hợp với các phương pháp khác Xạ trị ngoài

có thể là liệu pháp chính, đặc biệt dùng cho những người bệnh không chịu nổi cuộc mổ Xạ trị có thể dùng đồng thời với hóa trị (hóa xạ trị đồng thời) và hoặc phẫu thuật, để làm teo bớt khối u nhằm giảm đau, bớt chảy máu hoặc làm thông thoáng đường thở

Điều trị ung thư phổi bằng xạ trị là một thách thức Khối u thường rộng, hình thù không đều, chuyển động với nhịp thở và nằm sát với các mô ilành sinh tử Tổn thương mô phổi lành do bức xạ thường gặp, được phân làm độc tính sớm hay muộn Sau xạ trị, chức năng phổi được cải thiện vì khối u teo bớt, nhất là các u vùng trung tâm vốn chèn ép đường thở Tuy nhiên thường thì chức năng thở giảm đi Độc tính xạ trên thực quản và tim rất đáng

u trên 15% số bệnh nhân, đó là: Cisplatin, Ifosfamide, Mitomycin C, Vindesine

và Vinblastine Sau đó, Etoposide với tỉ lệ đáp ứng toàn bộ 11% (dao động trong khoảng 3 - 21%) được đưa thêm vào danh sách này

Nhiều nghiên cứu vào giữa những năm 1990 đã chứng minh được tác dụng kéo dài đáng kể thời gian sống của những phác đồ hóa chất cũ so với điều trị triệu chứng, mặc dù tác dụng này lúc đầu còn rất khiêm tốn, thời gian sống thêm chỉ khoảng 6 tuần và 10% sống thêm 1 năm Theo một nghiên cứu thì thuốc duy nhất có khả năng kéo dài thời gian sống thêm so với điều trị triệu chứng là Cisplatin Một nghiên cứu khác của Hội Ung thư học Tây Nam (SWOG) trên hơn 2500 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến triển cũng cho thấy dùng Cisplatin sẽ cải thiện được thời gian sống thêm Từ đó, platin đã trở thành một tác nhân được thừa nhận và áp dụng rộng rãi trong hầu hết các phác

đồ hóa chất hiện đại Dựa trên những kết quả trong lâm sàng về ưu thế kéo dài thời gian sống thêm của hóa chất so với điều trị triệu chứng, Hội Ung thư học Lâm sàng Mỹ (ASCO) đã thừa nhận hóa chất có khả năng kéo dài thời gian sống thêm cho những bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến triển

Ở thập kỷ tiếp theo, sự ra đời của các tác nhân thế hệ thứ 3 như Taxane, Gemcitabine, Vinorelbine đã mở ra nhiều hy vọng khả quan hơn trong điều trị

hóa chất cho UTPKTBN giai đoạn muộn Sau những minh chứng về tác dụng của những tác nhân này khi sử dụng đơn độc, nhiều tác giả đã nhanh chóng tiến hành những nghiên cứu kết hợp thuốc mới với Cisplatin hoặc Carboplatin

so sánh với những phác đồ cũ như phác đồ Cisplatin đơn thuần, hoặc Cisplatin phối hợp với Etoposide hoặc một Vinca alkaloid Kết quả là sự kết hợp mới này cho những hiệu quả vượt trội về tỉ lệ đáp ứng cũng như thời gian sống thêm trong nhiều nghiên cứu

Trong một vài nghiên cứu, mặc dù không chứng tỏ được sự khác biệt

về thời gian sống thêm giữa phác đồ mới và phác đồ cũ, nhưng những phác đồ phối hợp platin với các thuốc thế hệ thứ 3 vẫn chứng tỏ sự tiến bộ hơn về khả năng dung nạp và cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân Kể từ đây, những tác nhân thế hệ 3 này được chấp nhận sử dụng phối hợp cùng platin trong điều trị UTPKTBN giai đoạn tiến triển [17], [18]

1.5.2 Một số nghiên cứu trong và ngoài nước về kết quả điều trị hoá chất với các phác đồ khác nhau cho UTPKTBN giai đoạn muộn:

Một nghiên cứu phân tích cho thấy sử dụng phác đồ có Cisplatin đã làm giảm 27% tỉ lệ tử vong trong năm đầu và tăng 10% tỉ lệ sống thêm 1 năm so với nhóm điều trị triệu chứng đơn thuần (từ 16% lên 26%) và thời gian sống thêm trung bình tăng từ 6 tháng lên 8 tháng [12]

Gần đây, sự ra đời của các tác nhân hóa chất mới đã chứng tỏ tác dụng trong việc điều trị UTPKTBN bao gồm Taxane, Vinorelbine, Gemcitabine Irinotecan và đang ngày càng được sử dụng rộng rãi trong lâm sàng Tuy nhiên, việc lựa chọn ra một phác đồ thích hợp là vô cùng khó khăn vì hiệu quả của các phác đồ gần tương đương nhau [16], [17]

Bảng 1.4: Một số thử nghiệm lâm sàng so sánh phác đồ Gemcitabin-

Cisplatin với các phác đồ khác

Nghiên cứu N Phương pháp điều trị

Tỉ lệ đáp ứng (%)

Thời gian sống thêm trung bình (tháng)

Sống thêm 1 năm (%)

Meerbeeck 2001 [52] 522 Cisplatin

Cisplatin/Gemcitabine

11 30

7,6 9,1

28 39 Meerbeeck 2001 [52] 480 Cisplatin/Paclitaxel

Cisplatin/Gemcitabine

31 36

8,1 8,8

35,5 32,6 Zatloukal 2002 [87] 176 Gemcitabine/Cisplatin

Gemcitabin/Carboplatin

48 47

8,1 8,1

- Scagliotti 2002 [79] Gemcitabine

-Gemcitabine/Cisplatin

12 30

9 10

32 41 Gebbia 2003 400 Cisplatin/Vinorelbine

Gemcitabine/Cisplatin

42 30

9,0 8,2

20 24

1.5.3 Chiến lược mới trong điều trị UTPKTBN

Ngày nay những hiểu biết của con người về sinh học ung thư ngày càng tăng lên và nhiều đích mới cho điều trị được phát hiện Một trong những biện pháp đó là tác động vào thành phần tyrosin kinase của thụ thể yếu tố phát triển biểu bì- EGFR ( Epidermal Growth Fector Receptor) Có nhiều thuốc đã được nghiên cứu ở các giai đoạn thử nghiệm lâm sàng khác nhau Trong đó

có Gefitinib (ZD 1839, Iressa) và Erlotinib (OSI 774, Tarceva) đã được nghiên cứu rộng rãi và áp dụng trong thực tiễn điều trị Hai loại nhắm trúng đích mới này mới được cho phép dùng điều trị bước 1 cho UTPKTBN tiến xa

* Điều trị UTPKTBN tái phát

BN tái phát đơn độc tại phổi và không có dấu hiệu của di căn xa có thể

điều trị bằng phẫu thuật cắt bỏ u tái phát Đối với u tái phát ở nhiều vị trí, thể trạng không được tốt, hóa trị liệu hay xạ trị chỉ đóng vai trò điều trị giảm nhẹ Trong trường hợp bệnh chưa lan tràn rộng, hóa trị liệu có thể kéo dài thời gian sống cho BN.

1.6 Các thuốc sử dụng trong nghiên cứu

1.6.1 Gemcitabin

Công thức hóa học của Gemcitabin

* Cơ chế tác dụng: Gemcitabin biểu lộ tính đặc hiệu ở pha tế bào, trước

hết diệt tế bào nào thông qua sự tổng hợp DNA (pha S) và cũng phong bế sự phát triển của tế bào qua ranh giới pha G1/S Gemcitabin được chuyển hóa trong

tế bào qua xúc tác của enzym nucleosid triphosphat và diphosphat có hoạt tính

Tác dụng độc với tế bào của Gemcitabin là do phối hợp tác dụng của 2 nucleosid diphosphat và triphosphat dẫn tới ức chế sự tổng hợp DNA

* Độc tính

- Ức chế tủy xương: thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu hạt trung tính, giảm tiểu cầu

- Tăng men gan, tăng creatinin, protein niệu, huyết niệu

- Hiếm gặp suy tim xung huyết, nhồi máu cơ tim, loạn nhịp tim

- Các tác dụng phụ khác: nôn, buồn nôn, đau, sốt, phát ban, khó thở, táo bón

1.6.2 Cisplatin

Tên khoa học: Diamindicloroplatin, cisdiamindicloroplatin

Cơ chế tác dụng:

- Thuốc chống ung thư do kìm tế bào

- Tính chất hóa sinh rất giống các chất alkyl hóa

- Có tác dụng chọn lọc trên phân tử DNA

Tương tác: Do hợp đồng tác dụng gây độc với thận và tai nên không dùng phối hợp với các aminosid Nếu có nhóm thuốc sẽ gây tủa và mất hoạt tính

Chỉ định:

- Ung thư phế quản phổi

- Ung thư dạng biểu bì (ung thư đầu mặt cổ, cổ tử cung, bàng quang)

- Ung thư tinh hoàn

- Ung thư buồng trứng

- Thuốc thường được dùng phối hợp với các thuốc chúng ung thư khácCách dùng:

- Dùng một mình: Liều cho người lớn và trẻ em là 50-100mg/m da cơ thể, cứ 3 đến 6 tuần/lần trong ngày, hoặc chia 2-5 ngày

- Trước khi dùng phải truyền 2-5lits dung dịch glucose 5% trong 12h Sau khi dùng thuốc vẫn phải truyền dich để lợi niệu trong vòng 24h

- Dùng phối hợp: liều lượng cần thay đổi tùy theo bản bản chất và độc

tính của thuốc phối hợp.

- Trong điều trị UTP đây là thuốc cơ bản

- Không phối hợp với kháng sinh aminosid

- Theo dõi thính lực và kiểm tra về tinh thần

Bảo quản: Lọ thuốc kín để tủ lạnh 2-8 độ C và tránh ánh sáng Sau khi

đã pha thành dung dịch thi ko để lại tủ lạnh vì thuốc sẽ bị kết dính trở lại Nếu

để nhiệt độ phòng thì để được một giờ

Quá liều: Khi dùng quá liều phải theo dõi chặt chẽ chức năng thận, thính giác, công thức máu Nếu quá liều phải thẩm tách máu đẻ tránh ngấm vào nhu mô thận

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Gồm các BN ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn muộn được điều trị bằng hóa chất phác đồ Gemcitabin- Cisplatin tại Bệnh viện K từ tháng 1/2008 đến tháng 1/2014

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

- Chẩn đoán là ung thư phổi giai đoạn muộn

- Chẩn đoán mô bệnh học là ung thư phổi không tế bào nhỏ,

- Chỉ số toàn trạng Karnofsky ≥ 70

- Không mắc ung thư thứ 2

- Không có chống chỉ định điều trị hóa chất

- Điều trị tối thiểu 3 đợt hóa chất

- Có hồ sơ lưu trữ đầy đủ

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Giải phẫu bệnh: ung thư phổi tế bào nhỏ

- Có chống chỉ định điều trị hóa chất

- Không theo dõi đầy đủ

- Bệnh nhân bỏ dở điều trị

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

- Phương pháp nghiên cứu là nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng không đối chứng

- Công thức tính cỡ mẫu: Theo công thức tính cỡ mẫu cho việc ước tính một tỉ lệ

(1 )2

n: cỡ mẫu cần cho nghiên cứu

α : xác suất sai lầm loại I

Z(1- α /2) : Giá trị thu được từ bảng Z ứng với giá trị α = 0,05  Z(1- α /2) = 1,96p: Tỷ lệ đáp ứng sau điều trị hoá chất phác đồ Gemcitabin– Cisplatin trong điều trị UTPKPTBN giai đoạn muộn lấy từ nghiên cứu trước đó (p = 0.36)

ε : Hệ số chính xác tương đối được chọn là 0,4

Cỡ mẫu dự kiến tính được là : 43BN

2.2.2 Thu thập thông tin

Mỗi bệnh nhân sẽ được thu thập thông tin theo mẫu bệnh án nghiên cứu thống nhất, dựa trên các thông tin hồi cứu từ bệnh án được lưu trữ

Gửi bệnh nhân thư mời đến khám lại và thăm dò kết quả điều trị theo mẫu in sẵn, dễ hiểu Thư được gửi đến gia đình bệnh nhân, nếu sau 3 lần gửi thư ( mỗi thư cách một tháng ) không có thư trả lời coi như mất thông tin

Những bệnh nhân không đến khám lại sẽ được theo dõi và thu thập thông tin qua điện thoại

Tất cả những bệnh nhân thuộc diện nghiên cứu đều thống nhất

2.3 Các bước tiến hành

2.3.1 Đánh giá lâm sàng, cận lâm sàng trước điều trị

* Đặc điểm lâm sàng

- Tuổi, giới

+ Các triệu chứng cơ năng, thực thể, toàn thân

+ Triệu chứng hô hấp: ho khan, ho khạc đờm, ho ra máu, khó thở, đau

* Giai đoạn bệnh: Đánh giá TNM từ đó phân loại giai đoạn theo UICC 2010

2.3.2 Phác đồ hóa chất nghiên cứu:Gemcitabine + Cisplatin

1 Gemcitabin: 1000mg/m2 da pha vào 100ml NaCl 0,9% truyền tĩnh mạch ngày 1, 8, 15 (trong 30 phút)

2 Cisplatin: 100mg/ m2 pha vào 250ml NaCl 0,9% truyền tĩnh mạch trong 3 giờ ngày 1.

+ Kháng HT3, 1 ống tiêm vào một ngày trước khi truyền cisplatin

+ Corticoid 1 giờ trước khi truyền hóa chất

Chu lặp lại mỗi 4 tuần

- Sau mỗi đợt điều trị bệnh nhân sẽ được khám lại để đánh giá lâm sàng, cận lâm sàng, đáp ứng với điều trị để có thể điều chỉnh liều chỉnh liều thuốc cho thích hợp Tất cả các bệnh nhân trong nghiên cứu sau 3 đợt đều được đánh giá đáp ứng, nếu bệnh nhân có đáp ứng sẽ tiếp tục điều trị tiếp 3 đợt, nếu bệnh tiến triển sẽ chuyển sang phác đồ khác hoặc điều trị triệu chứng

- Xử trí các tình huống gặp trong quá trình điều trị: một số tình huống như hạ bạch cầu, nhiễm khuẩn, chức năng gan, thận sẽ được xử trí kịp thời và chỉ truyền hoá chất tiếp khi các chỉ số trở về mức độ cho phép

2.3.3 Đánh giá hiệu quả điều trị và tác dụng phụ

* Các thời điểm đánh giá: đánh giá đáp ứng sau 3 và 6 chu kì hoá chất

* Dựa vào các thông tin thu được về lâm sàng và cận lâm sàng: tình

trạng toàn thân, u, hạch dựa trên khám lâm sàng, các xét nghiệm cận lâm sàng

và so sánh với các thông tin trước điều trị

* Đánh giá đáp ứng với điều trị hoá chất: dựa theo tiêu chuẩn

* Đánh giá thời gian sống thêm: sống thêm toàn bộ, sống thêm sau 1 năm

* Đánh giá tác dụng phụ: phân độ độc tính dựa theo tiêu chuẩn của WHO.

2.4 Các chỉ tiêu, tiêu chuẩn áp dụng trong nghiên cứu

Bảng 2.1: Đánh giá toàn trạng theo chỉ số Karnofsky

60% Cần có sự giúp đỡ cần thiết và được chăm sóc y tế

50% Cần có sự trợ giúp rất lớn và được chăm sóc y tế thường xuyên 40% Không tự phục vụ tối thiểu, cần có sự trợ giúp liên tục và được

chăm sóc đặc biêt

30% Liệt giường, nằm viện nhưng chưa có nguy cơ tử vong

20% Bệnh nặng chăm sóc đặc biệt ở bệnh viện

10% Hấp hối

Thang điểm đau của WHO

Không đau Đau vừa Đau nặng

* Đánh giá đáp ứng với điều trị hoá chất dựa theo tiêu chuẩn RECIST làm 4 mức độ

_ Đáp ứng hoàn toàn: biến mất hoàn toàn các tổn thương đích

_ Đáp ứng một phần: giảm trên 30% tổng đường kính lớn nhất của các tổn thương đích so với tổng đường kính lớn nhất của các tổn thương ban đầu

_ Bệnh giữ nguyên: Không có đủ tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng một phần và cũng không đủ tiêu chuẩn đánh giá bệnh tiến triển so với tổng đường kính lớn nhất ở mức thấp nhất từ lúc bắt đầu điều trị

_ Bệnh tiến triển: tăng ít nhất 20% tổng đường kính lớn nhất của các

tổn thương đích so với tổng đường kính lớn nhất ở mức thấp nhất được ghi nhận từ lúc bắt đầu điều trị.

* Phương pháp đánh giá sống thêm:

Bệnh nhân tại viện K được thu thập thông tin qua điện thoại

- Thời điểm gốc của nghiên cứu: thống nhất lấy ngày bắt đầu điều trị

- Ngày kết thúc nghiên cứu: 1/1/2014

- Thời gian sống thêm toàn bộ: từ thời điểm gốc của nghiên cứu cho tới thời điểm rút khỏi nghiên cứu (ngày chết do bệnh, ngày mất theo dõi, ngày khám bệnh cuối cùng còn sống sau đó không còn thông tin nào khác)

Bảng 2.2: Phân độ độc tính theo tiêu chuẩn của WHO

Huyết học:

Tiểu cầu (x103) BT 75 - BT 50 – 74,9 25 – 49,9 < 25Huyết sắc tố (g/l) BT 100-BT 80-100 65-79 < 65Huyết sắc tố

(mmol/l)

Bạch cầu hạt >2 1,5-1,9 1-1,4 0,5-0,9 < 0,5

Độc tính trên hệ tiêu hóa:

Buồn nôn Không Có thể ăn

Ỉa chảy Không 2–3 lần/ngày 4-6lần/ngày

chuột rút mức

7-9lần/ngày, ỉa són, hoặc chuột

>10lần/ngày,

ỉa máu đại

độ nhẹ rút mức độ

nặng

thể hoặc cần nuôi dưỡng ngoài đường tiêu hóaViêm loét dạ dày Không Cần điều trị

thuốc trung hòa acid

Cần điều trị bằng thuốc mạnh tích cực, không cần mổ

Không kiểm soát được bằng thuốc, cần mổ

Thủng hoặc chảy máu

Bệnh huyết thanh, co thắt phế quản, yêu cầu nuôi dưỡng ngoài hệ tiêu hóa

Sốc phản vệ

Gan:

Billirubin BT BT < 1,5 lần BT 1,5-3 lần BT > 3 lần BTSGOT, SGPT BT < 2,5 lần BT 2,6-5 lần BT 5,1-20 lần BT > 20 lần BT

Thận:

Creatinine BT < 1,5 lầnBT 1,5-3 lần BT 3,1-6 lần BT > 6 lần BT

2.5 Phân tích và xử lý số liệu

* Các thông tin thu thập được mã hoá và xử lý trên phần mềm SPSS 16.0

* Phân tích thời gian sống thêm theo phương pháp Kaplan –Meier

* Các thuật toán thông kê:

- Mô tả: trung bình, độ lệch chuẩn, giá trị min, max

- Kiểm định so sánh:

+ Đối với biến định tính: sử dụng test so sánh χ2, các so sánh có ý nghĩa thông kê với p< 0,05 Trong trường hợp mẫu nhỏ hơn 5 thì sử dụng test χ2có hiệu chỉnh Fisher

+ T- student để so sánh trung bình (p< 0,05)