Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học ung thư biểu mô cổ tử cung giai đoạn IB IIA trước và sau xạ trị tiền phẫu (FULL TEXT)

Đặt vấn đềUng thư cổ tử cung (CTC) là bệnh phổ biến, đứng hàng thứ hai, là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong trong số các bệnh ác tính ở phụ nữ, với 80 85% gặp ở các nước đang phát triển 50, 85. Trên thế giới, tỷ lệ mắc ung thư CTC có sự khác biệt giữa các vùng. Tỷlệ mắc bệnh ở châu Âu và Bắc Mỹ trong phạm vi từ 1020 trường hợp mắcmới trên 100.000 phụ nữ mỗi năm. Tỷ lệ này cao nhất ở Nam Mỹ: 60100.000phụ nữ, thấp nhất ở Trung Đông và người Do Thái với 5100.000 phụ nữ 22. Tại Việt Nam, theo ghi nhận ung thư CTC, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi giaiđoạn 2001 2005 tại khu vực Hà Nội là 9,0100.000 dân 4, còn tại Thànhphố Hồ Chí Minh năm 2003 là 16,5100.000 dân 6. Cho đến nay, việc điều trị ung thư CTC ngày càng có hiệu quả nhờ cónhững tiến bộ trong chẩn đoán sớm và điều trị phối hợp đa môn thức. Phác đồđiều trị áp dụng chủ yếu hiện nay đối với ung thư biểu mô (UTBM) CTC giaiđoạn IBIIA là xạ trị tiền phẫu kết hợp phẫu thuật theo phương pháp WertheimMeigs. Điều mà các nhà lâm sàng quan tâm là sau xạ trị tiền phẫu, tình trạngu, hạch, diện cắt như thế nào để có kế hoạch điều trị tiếp cho bệnh nhân. Câutrả lời này thuộc về các nhà giải phẫu bệnh. Trên thế giới, đã có nhiều nghiên cứu giải phẫu bệnh đánh giá mức độthoái hóa, đáp ứng của khối u do xạ trị hoặc hóa xạ trị tiền phẫu của UTBMcác cơ quan như: phổi (không phải tế bào nhỏ) 67, thực quản 37, 44, 76, 91, vùng đầu cổ 34, dạ dày 29, trực tràng 45, 90, 93 dựa theophân loại của Hiệp hội Quốc tế Chống Ung thư (UICC) 96. Sau xạ trị tiềnphẫu, tổ chức u có sự thoái hóa ở các mức độ khác nhau, cả tế bào u và môđệm u 91, 94, 96. Nhiều nghiên cứu cho thấy sự đáp ứng của tế bào ungthư với xạ trị và sự biến đổi của mô đệm u có liên quan đến tỷ lệ tái phát tại chỗ, di căn vùng, di căn xa và thời gian sống còn của bệnh nhân 37, 91, 110. Tuy nhiên, những thay đổi về mô bệnh học của UTBM CTC sau xạ trịtiền phẫu chưa được nghiên cứu nhiều. Tại Việt Nam, theo sự hiểu biết của chúng tôi thì chưa có một nghiêncứu chi tiết nào về giải phẫu bệnh UTBM CTC sau xạ trị tiền phẫu (bao gồmxạ trị áp sát suất liều cao hoặc xạ trị ngoài kết hợp xạ áp sát suất liều cao). Chính vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài:“Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học ung thư biểu mô cổ tử cung giai đoạn IBIIA trước và sau xạ trị tiền phẫu” với mục tiêusau: 1. Xác định một số đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học ung thư biểu môCTC giai đoạn IBIIA trước và sau xạ trị tiền phẫu. 2. Tìm mối liên quan giữa một số đặc điểm mô bệnh học ung thư biểumô CTC sau xạ trị tiền phẫu với một số đặc điểm lâm sàng và mô bệnh họctrước xạ trị.

Trường đại học y hμ nội

lê phong thu

Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sμng,

mô bệnh học ung thư biểu mô cổ tử cung

giai đoạn ib - iia trước vμ sau xạ trị tiền phẫu

luận văn thạc sỹ y học

Hà Nội - 2009

Trường đại học y hμ nội

Lê Phong Thu

Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sμng,

mô bệnh học ung thư biểu mô cổ tử cung

giai đoạn IB - IIa trước vμ sau xạ trị tiền phẫu

Chuyên ngành: Giải phẫu bệnh Mã số: 60 72 01

luận văn thạc sỹ y học

Người hướng dẫn khoa học

TS tạ văn tờ

Hà Nội - 2009

Với tấm lòng của người học trò, tôi xin bμy tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới TS Tạ Văn Tờ, Trưởng khoa Giải Phẫu Bệnh -Tế bμo học - Bệnh viện K Hμ Nội, người thầy đã tận tình dạy dỗ, chỉ bảo, động viên tôi trong thời gian qua, thầy đã bổ xung cho tôi nhiều kiến thức về chuyên môn cũng như những kinh nghiệm quý báu trong quá trình thực hiện luận văn nμy

Tôi xin trân trọng cảm ơn TS Nguyễn Văn Hưng, Chủ nhiệm bộ môn Giải Phẫu Bệnh - Trường Đại học Y Hμ Nội, PGS.TS Trần Văn Hợp, TS Nguyễn Thuý Hương, vμ toμn thể thầy cô bộ môn Giải phẫu bệnh Trường Đại học Y Hμ Nội, những người thầy đã tận tình giảng dạy, tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập, đóng góp cho tôi nhiều ý kiến quý báu để hoμn thμnh tốt luận văn nμy

Tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn sâu sắc tới Ban Giám đốc Bệnh viện K Hμ Nội, PGS.TS Trịnh Quang Diện, TS Nguyễn Phi Hùng vμ tập thể các bác sĩ, kỹ thuật viên khoa Giải phẫu bệnh - Tế bμo học, Khoa ngoại phụ, khoa xạ trị Bệnh viện K Hμ nội đã nhiệt tình giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện luận văn

Tôi xin chân thμnh cảm ơn Ban Giám hiệu, phòng Đμo tạo Sau đại học Trường Đại học Y Hμ Nội, Khoa Giải phẫu bệnh Bệnh viện Bạch Mai, Ban giám hiệu, phòng Tổ chức cán bộ Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên đã tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ tôi trong quá trình học tập vμ hoμn thμnh luận văn nμy

Tôi xin bμy tỏ lòng biết ơn tới bố mẹ, anh chị em, bạn bè đồng nghiệp vμ đặc biệt lμ chồng vμ con trai tôi đã luôn động viên, ủng hộ vμ tạo mọi điều kiện để tôi

có thể yên tâm hoμn thμnh tốt chương trình học tập vμ thực hiện thμnh công luận văn nμy

Hμ Nội, ngμy 25 tháng 11 năm 2009

Lê Phong Thu

Trang

1.1 CÊu t¹o cña cæ tö cung 3

1.2 DÞch tÔ häc ung th− cæ tö cung 5

1.3 C¸c yÕu tè nguy c¬ g©y ung th− cæ tö cung 7

1.5 §Æc ®iÓm m« bÖnh häc 11

1.6 §iÒu trÞ ung th− cæ tö cung 16

1.7 §Æc ®iÓm m« bÖnh häc cña ung th− biÓu m« cæ tö

cung sau x¹ trÞ tiÒn phÉu 22

1.8 Tiªn l−îng cña ung th− cæ tö cung 24

Ch−¬ng 2 §èi t−îng vμ ph−¬ng ph¸p nghiªn cøu 27

2.1 §èi t−îng nghiªn cøu 27

Chương 5 Kết luận 63

Kiến nghị vμ đề xuất

Hướng nghiên cứu tiếp

Tμi liệu tham khảo

Phụ lục

Quy trình xạ trị áp sát suất liều cao

mẫu phiếu nghiên cứu

Danh sách bệnh nhân nghiên cứu

Cancer) thư

FIGO (Federation Internationale de

Gynecologie et d’Obstetrique) Liên đoàn Quốc tế Sản phụ khoa H&E Hematoxylin - Eosin

HPV (Human papilloma virus) Virus sinh u nhú ở người

ICRU (International Commission on

Radiation Units and Measurements)

Uỷ ban Quốc tế về đơn vị và đo lường bức xạ

NCCC (National Cervical Cancer

Coalition)

Hiệp hội các Quốc gia về Ung thư

Cổ tử cung UICC (International Union Against

Cancer) Hiệp hội Quốc tế Chống Ung thư

WHO (World Health Organization) Tổ chức Y tế Thế giới

Đặt vấn đề

Ung thư cổ tử cung (CTC) là bệnh phổ biến, đứng hàng thứ hai, là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong trong số các bệnh ác tính ở phụ nữ, với 80

- 85% gặp ở các nước đang phát triển [50], [85]

Trên thế giới, tỷ lệ mắc ung thư CTC có sự khác biệt giữa các vùng Tỷ

lệ mắc bệnh ở châu Âu và Bắc Mỹ trong phạm vi từ 10-20 trường hợp mắc mới trên 100.000 phụ nữ mỗi năm Tỷ lệ này cao nhất ở Nam Mỹ: 60/100.000 phụ nữ, thấp nhất ở Trung Đông và người Do Thái với 5/100.000 phụ nữ [22]

Tại Việt Nam, theo ghi nhận ung thư CTC, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi giai

đoạn 2001 - 2005 tại khu vực Hà Nội là 9,0/100.000 dân [4], còn tại Thành phố Hồ Chí Minh năm 2003 là 16,5/100.000 dân [6]

Cho đến nay, việc điều trị ung thư CTC ngày càng có hiệu quả nhờ có những tiến bộ trong chẩn đoán sớm và điều trị phối hợp đa môn thức Phác đồ

điều trị áp dụng chủ yếu hiện nay đối với ung thư biểu mô (UTBM) CTC giai

đoạn IB-IIA là xạ trị tiền phẫu kết hợp phẫu thuật theo phương pháp Wertheim Meigs Điều mà các nhà lâm sàng quan tâm là sau xạ trị tiền phẫu, tình trạng

u, hạch, diện cắt như thế nào để có kế hoạch điều trị tiếp cho bệnh nhân Câu trả lời này thuộc về các nhà giải phẫu bệnh

Trên thế giới, đã có nhiều nghiên cứu giải phẫu bệnh đánh giá mức độ thoái hóa, đáp ứng của khối u do xạ trị hoặc hóa xạ trị tiền phẫu của UTBM các cơ quan như: phổi (không phải tế bào nhỏ) [67], thực quản [37], [44], [76], [91], vùng đầu cổ [34], dạ dày [29], trực tràng [45], [90], [93] dựa theo phân loại của Hiệp hội Quốc tế Chống Ung thư (UICC) [96] Sau xạ trị tiền phẫu, tổ chức u có sự thoái hóa ở các mức độ khác nhau, cả tế bào u và mô

đệm u [91], [94], [96] Nhiều nghiên cứu cho thấy sự đáp ứng của tế bào ung thư với xạ trị và sự biến đổi của mô đệm u có liên quan đến tỷ lệ tái phát tại chỗ, di căn vùng, di căn xa và thời gian sống còn của bệnh nhân [37], [91],

[110] Tuy nhiên, những thay đổi về mô bệnh học của UTBM CTC sau xạ trị tiền phẫu chưa được nghiên cứu nhiều

Tại Việt Nam, theo sự hiểu biết của chúng tôi thì chưa có một nghiên cứu chi tiết nào về giải phẫu bệnh UTBM CTC sau xạ trị tiền phẫu (bao gồm xạ trị áp sát suất liều cao hoặc xạ trị ngoài kết hợp xạ áp sát suất liều cao)

Chính vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài:

“Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học ung thư biểu mô cổ tử cung giai đoạn IB-IIA trước và sau xạ trị tiền phẫu” với mục tiêu

Chương 1 Tổng quan 1.1 Cấu tạo của cổ tử cung

1.1.1 Giải phẫu cổ tử cung

Tử cung có hình nón cụt, ở trên rộng và dẹt, ở dưới hẹp và tròn Tử cung gồm 3 phần: thân, eo và cổ tử cung

Cổ tử cung là phần dưới của tử cung, chiếm khoảng 1/3-1/2 tử cung, có kích thước dài khoảng 2,5 - 3cm; đường kính khoảng 2 - 2,5cm Phần âm đạo của CTC được âm đạo quặt vào bao xung quanh gọi là túi cùng âm đạo Phần

tử cung nằm phía trên âm đạo, ở trước liên quan với bàng quang và ngăn cách bởi mô liên kết lỏng lẻo, liên tiếp với dây chằng rộng ở ngoài, ở sau được bao phủ bởi phúc mạc, mô liên kết quanh CTC và âm đạo mở rộng ra ngoài và ra sau hướng tới đốt sống thắt lưng 2 - 4 tạo thành dây chằng tử cung cùng

CTC được chia thành 2 phần chính: phần ngoài CTC và phần trong CTC (lỗ ngoài CTC, ống CTC và lỗ trong CTC) [5]

- Phần cổ ngoài nằm trong âm đạo và cũng có biểu mô vảy nhiều tầng phủ

- Sự tăng sinh của biểu mô vảy nhiều tầng của cổ ngoài được kích thích bởi estrogen và bị ức chế bởi progesteron

- Biểu mô vảy CTC được nâng đỡ bởi một chất đệm mô liên kết dưới dạng những nhú rất mảnh trong chứa các huyết quản nhỏ dạng ngón tay nuôi dưỡng biểu mô khó nhận

- Dưới lớp tế bào đáy có một giải mỏng đặc của màng đáy, cũng thấy ở sát niêm mạc của vùng chuyển tiếp và cổ trong CTC

- Ngoài thời kỳ hoạt động tình dục (trẻ em, sau tuổi mãn kinh) tế bào vảy CTC hầu như không có sự thành thục, hầu như chỉ bao gồm các tế bào đáy

- Nghiên cứu ba chiều cho thấy các tuyến thực chất là những hình cuốn dạng khe sâu của biểu mô vào chất đệm dưới, thường sâu tới 5 mm (cắt chéo chúng thể hiện như những tuyến riêng lẻ)

1.1.2.3 Vùng chuyển tiếp hay vùng nối vảy trụ

Hình 1.3 Vị trí vùng chuyển tiếp thay đổi theo lứa tuổi [52]

Vùng này có ý nghĩa quan trọng trong việc phát sinh UTBM CTC Người ta cho sự biến đổi ung thư đầu tiên diễn ra ở vùng chuyển tiếp này, sau

đó lan ra vùng biểu mô vảy cổ ngoài hoặc biểu mô trụ của ống cổ trong CTC hoặc cả hai Định vị giải phẫu của vùng chuyển tiếp này có thể thay đổi rất nhiều Khi ở tuổi dậy thì, ở tuổi hoạt động tình dục mạnh, vùng chuyển tiếp này có thể thấy ở cổ ngoài CTC vì thể tích CTC to ra, niêm mạc cổ trong có thể lộn ra ngoài cùng với biểu mô trụ; sau khi mãn kinh, tử cung nhỏ đi, biểu mô trụ (tuyến) lại bị thu vào trong ống cổ trong CTC Những nhận xét trên lý giải vì sao tổn thương dị sản, loạn sản và ung thư biểu mô tại chỗ tăng dần lên theo quá trình hoạt động tình dục rồi đột ngột giảm hẳn sau khi mãn kinh

1.2 Dịch tễ học ung thư cổ tử cung

hợp tử vong do căn bệnh này Trong số đó, 80 - 85% gặp ở các nước đang phát triển Theo tài liệu của Hiệp hội Quốc tế Chống Ung thư (UICC - International Union Against Cancer), ung thư cổ tử cung chiếm khoảng 12% các bệnh ác tính ở nữ giới Tuổi trung bình của phụ nữ bị ung thư CTC xâm lấn là từ 48-52 tuổi [21]

Theo Ferlay và cộng sự, tỷ lệ mắc bệnh ung thư CTC và tỷ lệ tử vong do căn bệnh này cao nhất ở một số vùng châu Phi, châu Mỹ La Tinh và Nam châu á [50]

ca ung thư với tỷ lệ mới mắc chuẩn theo tuổi là 9,0/100 000 dân [4] ở Thành phố Hồ Chí Minh, năm 1998, tỷ lệ mắc ung thư CTC chuẩn theo tuổi

là 28/100 000 dân [7], năm 2003 là 16,5/100 000 dân, đứng thứ hai sau ung thư vú ở phụ nữ [6]

1.3 Các yếu tố nguy cơ gây ung thư cổ tử cung

1.3.1 Human Papilloma Virus (HPV)

HPV là virus sinh u nhú ở người Đã có nhiều nghiên cứu cho thấy, nhiễm HPV là yếu tố nguy cơ hàng đầu gây ra các biến đổi loạn sản và ung thư CTC, được lây qua đường tình dục [32], [78], [100]

DNA của virut HPV được tìm thấy trong 93% các trường hợp ung thư CTC [33] Gần đây nhiều nhà nghiên cứu đã có nhận định rằng có lẽ ung thư CTC là do HPV tip 16, 18, 31, 33, 35 [27], [33] và thấy khuynh hướng của chúng trong ung thư HPV được tìm thấy trong 68,3% các trường hợp được nghiên cứu, trong đó HPV 16 dương tính 50%, HPV 18 dương tính 39%, cả hai loại gặp trong 25% Có sự nhiễm HPV (típ 16 và típ 18) khác nhau giữa UTBM vảy và UTBM tuyến Đối với UTBM vảy 51% tìm thấy DNA của HPV

16 Đối với HPV 18 trong UTBM vảy chỉ gặp 16%, trong UTBM tuyến gặp 56%, UTBM tuyến vảy gặp 39% [27], [32], [33], [72]

1.3.2 Các yếu tố nguy cơ khác

Ung thư CTC là ung thư bị gây ra bởi nhiều yếu tố phối hợp Ngoài yếu tố nhiễm HPV đã nêu ở trên, người ta còn kể đến các yếu tố nguy cơ khác như: hành vi tình dục, nhiễm Herpes Virus típ 1, 2, Chlamydia Trachomatis, Cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, hút thuốc lá, dinh dưỡng [58], [65], [104]

1.4 Đặc điểm lâm sàng

1.4.1 Triệu chứng lâm sàng

- Ra huyết bất thường ở âm đạo, giữa 2 kỳ kinh, sau giao hợp, đại tiện gắng sức, sau mãn kinh, v.v là triệu chứng đầu tiên và thường gặp nhất, chiếm 65% - 71,6% các trường hợp ung thư CTC [9], [16], [17]

- Khí hư nhiều, hôi, cũng là triệu chứng hay gặp, chiếm khoảng 16% các trường hợp [16], [17]

Ngoài ra, còn có các triệu chứng như : đau hạ vị, đau ngang cột sống thắt lưng, biếng ăn, sút cân

- ở giai đoạn muộn có những triệu chứng rò bàng quang - âm đạo, rò trực tràng - âm đạo [12]

Một số trường hợp không có dấu hiệu gì bất thường mà được chẩn đoán qua khám sức khoẻ định kỳ, chiếm 16% [17]

1.4.2 Giai đoạn lâm sàng

Giai đoạn lâm sàng theo hệ thống TNM đã được áp dụng rộng rãi trên toàn cầu cùng với phân loại giai đoạn bệnh của Liên đoàn Quốc tế sản phụ

khoa (FIGO - Federation Internationale de Gynecologie et d’Obstetrique) Hệ

thống phân loại này được Hiệp hội Quốc tế Chống Ung thư (UICC), Uỷ ban

chung của Hoa Kỳ về Ung thư (AJCC - American Joint Commitee on Cancer)

và FIGO chuẩn hóa năm 1994 cho ung thư CTC:

Tx Không thể đánh giá được u nguyên phát

T0 Không có bằng chứng về u nguyên phát

Tis 0 Ung thư tại chỗ (Ung thư biểu mô nội biểu mô)

T1N0M0 I Ung thư CTC giới hạn ở tử cung (kể cả đến thân

tử cung)

T1aN0M0 IA Ung thư CTC tiền lâm sàng, chỉ được xác định

bằng kính hiển vi

T1a1 IA1 Xâm lấn mô đệm rõ nhưng ở mức độ tối thiểu

T1a2 IA2 Ung thư CTC có xâm nhập chiều sâu 3 - 7 mm

lấy từ lớp biểu mô và chiều rộng ≤7mm

T1bN0M0 IB Khối u lớn hơn T1a2 , lâm sàng có thể nhìn thấy

T2aN0M0 IIA Chưa xâm nhập dây chằng rộng

T2bN0M0 IIB Xâm nhập dây chằng rộng

T3N0M0 III

Ung thư CTC lan tới thành ngoài khung chậu và/hoặc tới 1/3 dưới của âm đạo và/hoặc dẫn tới thận ứ nước hoặc mất chức năng hoạt động

T3aN0M0 IIIA Ung thư CTC lan đến 1/3 dưới của âm đạo, chưa

lan đến thành khung chậu

Giai đoạn IB1 IB2 IIA IIB IIIA IIIB IVATrần Tứ Quý [13] 10,9% 4,3% 23,9% 32,6% 2,2% 26,1%

Esther R [49] 12% 9% 11% 48% 2% 15% 4%

1.4.3 Đặc điểm xâm lấn và di căn

1.4.3.1 Xâm lấn

- Xâm lấn theo chiều sâu: Xâm lấn trong cấu trúc của CTC có thể chiếm

1/3 trong đến 1/3 giữa, 1/3 ngoài Tuy nhiên có thể ung thư có kích thước đến

8 cm mà chỉ xâm lấn giới hạn tại CTC

- Xâm lấn âm đạo: Ung thư từ CTC xâm lấn cùng đồ, xâm lấn âm đạo

có thể đến 1/3 dưới âm đạo và tổ chức xung quanh

- Xâm lấn trước sau: Xâm lấn ra trước có thể vào bàng quang, niệu đạo Xâm lấn ra sau vào trực tràng, niệu quản thường xảy ra muộn hơn và thường

là xâm lấn qua đường bạch huyết

- Xâm lấn thân tử cung, vòi trứng: Hiếm gặp

- Xâm lấn parametre: Xâm lấn tổ chức xung quanh thường theo đường bạch huyết, hiếm gặp xâm lấn trực tiếp qua đường đi của các sợi thần kinh Từ parametre, ung thư có thể tiến triển xâm lấn thành xương tiểu khung [61]

1.4.3.2 Di căn của ung thư cổ tử cung

- Di căn hạch: Di căn hạch trong ung thư CTC thường đi theo 3 thân bạch huyết: Thân bạch huyết chậu ngoài, thân bạch huyết chậu trong hay hạ

vị, thân sau [77] Từ các mạch và các hạch bạch huyết vùng chủ bụng, ung thư

có thể di căn đến hạch trung thất, hạch thượng đòn Hiếm gặp di căn hạch bẹn

- Di căn xa: Có thể gặp di căn phổi, di căn xương chậu, cột sống lưng, chi dưới, di căn gan, phúc mạc, ống tiêu hóa

1.4.4 Tiến triển của ung thư cổ tử cung

Ung thư CTC thường lan rộng trực tiếp vào âm đạo, trong những giai

đoạn muộn bao giờ cũng bị xâm lấn rộng

Đường bạch huyết bị xâm nhập rất sớm nên gây nhiều khó khăn cho

điều trị Các hạch của phần phụ, hạch chậu và hạch hạ vị đều lần lượt bị tổn thương rồi sau đến hạch xương cùng, hạch thắt lưng và hạch bẹn trong một số trường hợp

đại thể của ung thư CTC xâm lấn được chia thành 3 hình thái chính [70], [71]:

- Thể sùi: là khối u khi phát triển ra ngoài sùi vào lòng âm đạo có dạng

polyp hoặc dạng nhú, sùi to hơn sẽ có hình súp lơ; khi u to, phát triển vào trong ống CTC, chúng tạo u có dạng hình thùng (barrel - shaped)

- Thể thâm nhiễm: u có xu hướng thâm nhiễm sâu vào tổ chức đệm, do

vậy bề ngoài CTC có vẻ bình thường nhưng CTC thay đổi về kích thước và mật độ thường rất cứng

- Thể loét: u bào mòn CTC tạo ra tổn thương lõm sâu, bờ rắn, nền nhiều

nụ nhỏ Tổn thương loét có thể tại một phần tử cung hoặc có thể lan rộng tới túi cùng âm đạo

Theo tác giả Nguyễn Văn Tuyên [18]:

1.5.2 Ph©n lo¹i m« bÖnh häc UTBM CTC (theo ph©n lo¹i cña WHO 2003)

kÌm theo m∙ bÖnh ICD-O (International Code of Diseases for Oncology)

[101]

C¸c u biÓu m«

C¸c u biÓu m« v¶y vµ tiÒn u

Ung th− biÓu m« tÕ bµo v¶y 8070/3

Ung th− biÓu m« tÕ bµo v¶y vi x©m nhËp 8076/3

T©n s¶n néi biÓu m«

T©n s¶n néi biÓu m« CTC (CIN 3) 8077/2

Ung th− biÓu m« tÕ bµo v¶y t¹i chç 8070/2

C¸c u tuyÕn

Ung th− biÓu m« tuyÕn 8140/3

Ung th− biÓu m« tuyÕn nhÇy 8480/3

Ung th− biểu mô tuyến thanh dịch 8441/3 Ung th− biểu mô tuyến dạng trung thận 9110/3 Ung th− biểu mô tuyến mới xâm nhập 8140/3 Ung th− biểu mô tuyến tại chỗ 8140/2

Các u biểu mô khác

Ung th− biểu mô tuyến vảy 8560/3 Biến thể ung th− biểu mô tế bào kính mờ 8015/3 Ung th− biểu mô dạng tuyến nang 8200/3 Ung th− biểu mô dạng tuyến tế bào đáy 8098/3

Các u thần kinh nội tiết

Cacxinoid không điển hình 8249/3 Ung th− biểu mô tế bào nhỏ 8041/3

Ung th− biểu mô thần kinh nội tiết tế bào lớn 8013/3 Ung th− biểu mô không biệt hóa 8020/3

Các u trung mô

Sacôma cơ trơn 8890/3 Sacôma mô đệm dạng nội mạc, độ thấp 8931/3 Sacôma cổ trong không biệt hóa 8805/3 Sacôma dạng chùm nho 9581/3 Sacôma phần mềm nang 9581/3

*Đặc điểm vi thể một số loại thường gặp:

- Ung thư biểu mô vảy cổ tử cung hay gặp nhất, chiếm khoảng 83% - 89,6% các trường hợp [18], [49]

+ Ung thư biểu mô vảy không sừng hóa: bào tương ưa kiềm và đặc trưng bởi các tế bào không có các hạt keratin trong bào tương và không thấy

có hình ảnh “cầu sừng” [8]

+ Ung thư biểu mô vảy sừng hóa: hình thái tế bào khác nhau có khi đa diện, bầu dục hoặc có đuôi và sắp xếp thành từng ổ, thành dải tế bào không

đều và thường có ranh giới rõ với mô đệm xung quanh Trong bào tương của

tế bào có các hạt keratin và/hoặc có hình ảnh “cầu sừng” ở trung tâm của ổ ung thư [8]

- Ung thư biểu mô tuyến CTC chiếm khoảng 6,3%- 14% các trường hợp [18], [49]

Ung thư biểu mô tuyến là một UTBM cho thấy có biệt hóa tuyến thường gặp nhất, trong đó cấu trúc cổ trong là chủ yếu

Khoảng một nửa UTBM tuyến là những khối lồi dạng polyp hay nhú, còn lại là thể cục, lan toả hay loét CTC U có thể xâm nhập sâu vào trong thành CTC tạo hình thùng, khoảng 15% bệnh nhân có tổn thương nhưng không nhìn thấy bằng mắt thường

- Ung thư biểu mô tuyến vảy chiếm khoảng 2% các trường hợp [18], [49]

Bao gồm hai thành phần là UTBM vảy và UTBM tuyến biệt hóa và thường được phân loại là ung thư hỗn hợp Thành phần vảy thường là típ không sừng hóa hoặc típ tế bào nhỏ Tỷ lệ UTBM tuyến vảy chiếm khoảng 25

- 50% so với UTBM tuyến nói chung và thường gặp ở cả người già và người trẻ Với UTBM tuyến vảy cần chẩn đoán phân biệt với UTBM kém biệt hóa của nội mạc tử cung lan ra cổ trong CTC [8]

- Ung thư biểu mô tế bào nhỏ (chiếm khoảng 2,87%)

Bệnh thường gặp ở lứa tuổi trẻ, di căn sớm mặc dù xâm nhập mô đệm

và kích thước u còn rất nhỏ, vì vậy tiên lượng đặc biệt xấu Trong UTBM tế bào nhỏ, mật độ tế bào rất lớn, các tế bào sắp xếp thành từng đám hoặc thành dây, dầy đặc tế bào lan tràn vào mô đệm Tế bào với bào tương ít và ưa kiềm,

tỷ lệ nhân trên bào tương lớn Nhân hình tròn hoặc hình bầu dục, chất nhiễm sắc dày đặc, hạt nhân mờ, nhân chia nhiều, có hoại tử, xâm nhập huyết quản mạnh (60-90%) và hơn 50% số trường hợp dương tính với cytokeratin hoặc một số dấu ấn khác [8]

1.5.3 Phân độ mô bệnh học

1.5.3.1 Ung thư biểu mô tế bào vảy xâm nhập

- Độ 1: Tế bào lớn, sừng hóa, thấy rõ cầu nối gian bào Sự biệt hóa của

tế bào chiếm >75% Chất nhiễm sắc phân tán, đôi khi có hạt nhân, nhân chia

ít [36], [98], [109]

- Độ 2: Không sừng hóa tế bào lớn, không rõ cầu nối gian bào Khoảng 50% các tế bào biệt hóa cao, không có cầu sừng mà chỉ có ít tế bào có sừng Nhân đa hình thái với chất nhiễm sắc dạng hạt, hạt nhân to, nhân chia tăng [36], [98], [109]

- Độ 3: Tế bào nhỏ, bào tương ưa bazơ Tỷ lệ nhân trên bào tương tăng Kích thước tế bào và nhân đồng đều Dưới 25% tế bào biệt hóa Không có cầu nối gian bào và các tế bào sừng hóa Nhân chia nhiều, có nhân chia bất thường [36], [98], [109]

1.5.3.2 Ung thư biểu mô tuyến xâm nhập

- Độ 1: Khối u gồm có các tuyến cấu trúc nhú Tế bào hình trụ với nhân hình ovan, dưới 3 hàng tế bào Hình ảnh nhân chia hiếm gặp [66], [71]

- Độ 2: Khối u có các tuyến phức tạp dạng sàng Thường thấy những vùng dày đặc tế bào u chiếm dưới 1/2 khối u Nhân chia thường gặp hơn [66], [71]

- Độ 3: Khối u gồm những đám, mảng tế bào u, số lượng tuyến dưới 50% Tế bào lớn, không đều với nhân đa hình thái Nhiều nhân chia, có nhân chia bất thường [66], [71]

Theo Stehman FB [97], đối với cả hai loại UTBMTBV và UTBMT, độ 1 chiếm khoảng 8%, độ 2 chiếm 54%, độ 3 chiếm 38%

Theo Nguyễn Quốc Trực và cộng sự [17]:

- Các tổn thương nội biểu mô: cắt hớt tổn thương Hiện nay hay dùng dao điện, gọi là cắt bằng Leep (Loop Electrosurgical Excision Procedure)

- Giai đoạn IA1 (ung thư vi xâm lấn <3mm): phẫu thuật bảo tồn (khoét

chóp CTC hoặc cắt tử cung ngoài cân)

- Giai đoạn IA2 - IB1 và một số giai đoạn IIA u nhỏ: phẫu thuật hoặc xạ trị triệt căn

- Giai đoạn IB2 - IVA: ung thư tiến triển tại chỗ thì điều trị tia xạ

- Bệnh tái phát tại trung tâm sau tia xạ liều tối đa: phẫu thuật cắt chậu triệt căn, hoặc nếu bệnh tái phát tại tiểu khung sau phẫu thuật cắt tử cung thì

- Cắt tử cung rộng qua đường bụng (kỹ thuật của Wertheim), cắt tử cung qua đường âm đạo (kỹ thuật của Meigs) Riêng kỹ thuật này chưa đủ vì không lấy được hạch chậu

- Vét hạch chậu vào thời kỳ của Wertheim là lấy hạch chọn lọc Sau đó Meigs thực hiện phẫu thuật vét hạch một cách hệ thống qua đường bụng (phương pháp Wertheim Meigs)

Chỉ định:

- Đối với ung thư CTC thể tại chỗ thường chọn phẫu thuật cắt tử cung toàn bộ Đối với bệnh nhân còn có nhu cầu có con thì có thể chọn phương pháp điều trị bảo tồn bằng kỹ thuật khoét chóp CTC

- Giai đoạn IA: chỉ định cắt tử cung hoàn toàn qua đường bụng hoặc cắt

tử cung khu trú, hoặc có thể điều trị bằng xạ trị áp sát đơn thuần

- Giai đoạn IB - IIA: phẫu thuật được phối hợp với xạ trị

- Từ giai đoạn IIB đến giai đoạn IV: chỉ định cơ bản là xạ trị, phẫu thuật vét tiểu khung cũng được xem xét trong một số trường hợp cụ thể [2]

Theo nghiên cứu của Nguyễn Quốc Trực và cộng sự [17], kết quả điều trị phẫu thuật ung thư CTC giai đoạn IB1, tỷ lệ sống còn toàn bộ 5 năm là 88,5%, sống còn 5 năm không bệnh 87,1%

1.6.3 Điều trị hóa chất

Điều trị bằng hóa chất có tác dụng làm tăng sự nhạy cảm của tế bào u với tia xạ

Hóa trị áp dụng đối với ung thư CTC các giai đoạn muộn từ IIB đến giai

đoạn IV Thường sử dụng Cisplatin 20mg/m2 da/1 đợt, dùng 5 đợt

Phương pháp này thường ít hiệu quả Hiện nay, sự phối hợp giữa hóa trị

và xạ trị thường được sử dụng nhằm làm tăng hiệu quả điều trị cho bệnh nhân

ung thư CTC ở các giai đoạn muộn [2]

1.6.4 Xạ trị

1.6.4.1 Tác dụng

Xạ trị tiền phẫu có tác dụng loại bỏ nguy cơ tiềm tàng của vi xâm nhập,

vi di căn và làm khối u nguyên phát mất hoàn toàn hoặc thu nhỏ lại để đạt hiệu quả cao khi phẫu thuật triệt căn

Xạ trị không gây ra các tổn thương không hồi phục ở tổ chức lành, để khỏi gây nên các rối loạn trầm trọng và kéo dài mãi mãi tại chỗ hoặc toàn thân

vào với kỹ thuật trải liều hàng ngày để đạt liều xạ tương đối cao vào khung chậu sau đó sử dụng điều trị áp sát để nâng liều tại trung tâm tiểu khung (bao gồm cổ tử cung, tử cung) Với những trường hợp ung thư CTC giai đoạn tại chỗ, IA1, IA2 tổn thương xâm lấn bề mặt ít, khối u nhỏ, nguy cơ xâm lấn hạch chậu ít có thể chỉ định xạ trị áp sát đơn thuần Với những bệnh nhân ung thư thể xâm lấn vi thể, bệnh nhân không muốn mổ hoặc có những bệnh phối hợp không thể thực hiện phẫu thuật thì có thể chỉ định xạ trị áp sát đơn thuần [2]

+ Xạ trị từ ngoài vào: Thể tích chiếu xạ tiểu khung bao gồm tử cung, cổ

tử cung, hai buồng trứng, hệ hạch chậu trong, hệ hạch chậu ngoài và hệ hạch chậu gốc, đối với giai đoạn II và III cần bao trùm cả âm đạo Chỉ định xạ trị

đối với hạch chủ lưng trong những trường hợp bệnh nhân thể trạng tốt hoặc có xâm lấn hạch chậu

Liều lượng tùy thuộc vào thể tích khối u và sự phối hợp với xạ trị áp sát

Đối với thể ít tiến triển có thể áp dụng 20Gy bằng 4 trường chiếu, sau đó điều trị áp sát đợt 1, tiếp tục xạ trị từ ngoài với 20Gy cho hệ hạch với hai trường chiếu trước sau có che chắn vùng (phần trên âm đạo, CTC, tử cung và 1/3 trong dây chằng rộng đã được điều trị áp sát) nhằm đạt tổng liều 45Gy tại hạch chậu gốc và 50Gy với hạch chậu ngoài Thể tiến triển: giai đoạn IIB, III, IV: áp dụng 40-50Gy bằng xạ trị từ ngoài vào với kỹ thuật 4 trường chiếu Sau

đó áp dụng hai đợt điều trị áp sát Liều 50-60 Gy chỉ định đối với những trường hợp xâm lấn hạch chậu với kích thước nhỏ và liều 60-70Gy khi có xâm lấn nhiều hạch chậu với kích thước lớn

Tất cả các trường chiếu được thực hiện hàng ngày, phân bố 2/3 liều cho hai trường chiếu trước sau và 1/3 liều cho trường chiếu bên Liều trung bình 1,8-2Gy một lần chiếu, 5 ngày trong một tuần [2]

+ Xạ trị áp sát hay xạ trị trong: là phương pháp xạ trị mà khoảng cách giữa nguồn xạ và CTC rất ngắn, không đáng kể

Xạ trị trong đã được sử dụng điều trị ung thư cổ tử cung từ năm 1903 Bắt đầu bằng việc sử dụng Radium nạp nguồn trực tiếp Từ 1920 đến 1950, người ta hiểu rõ hơn những đặc tính vật lý, hiệu quả và những tác dụng phụ của điều trị Nhiều hệ thống tính liều như Paris, Stockhom, New York, Manchester được đề xuất Đến những năm 1960 hệ thống nạp nguồn sau và mô phỏng được áp dụng cũng trong những năm 1960, xạ trị trong nạp nguồn sau suất liều cao bắt đầu được sử dụng

Năm 1985, Uỷ ban Quốc tế về đơn vị và đo lường bức xạ đưa ra tiêu chuẩn để khảo sát liều xạ trị trong ung thư CTC (ICRU Report 38), chủ yếu cho suất liều thấp, được dùng cho đến nay [60] Theo ICRU 38, người ta có thể tính được liều tại các điểm dại diện cho u, chu cung, vách chậu, hạch chậu, bàng quang và trực tràng Đến năm 2000, Hội Xạ trị trong Hoa Kỳ khuyến cáo cách khảo sát liều xạ trị trong suất liều cao dựa trên nguyên tắc của ICRU

38 [81] Từ năm 2004 đến nay, nhiều khuyến cáo của Hội Xạ trị trong Hoa Kỳ

và Hội Xạ trị trong châu Âu về việc dùng CT scan hay MRI mô phỏng trong xạ trị trong ung thư CTC Như vậy xạ trị trong sẽ chính xác hơn vì thấy rõ hình ảnh 3 chiều của các tổn thương và các cơ quan lành, có thể khảo sát phân

bố liều lên thể tích [55], [80], [88]

Ưu điểm: Liều tập trung cao vào trung tâm u, đây là vùng thiếu oxy và

ít nhạy cảm với tia xạ nhất Liều giảm nhanh trên các mô lành xung quanh, giúp bảo vệ mô lành

Nhược điểm: Bệnh nhân phải chịu một thủ thuật khi đặt bộ áp hay đặt nguồn

ảnh 1.5 Nguồn xạ sử dụng trong xạ áp sát liều cao

- Xạ trị phối hợp phẫu thuật: Sau xạ trị áp sát hoặc xạ trị từ ngoài, cắt tử cung và vét hạch chậu cũng được đề cập trong một số trường phái

1.6.4.4 Theo dõi biến chứng sau xạ trị

*Biến chứng sớm: xảy ra trong và ngay sau xạ trị là do phản ứng tự nhiên của tổ chức lành dưới tác dụng của tia phóng xạ

- Phản ứng của đường tiêu hóa: Buồn nôn và nôn Rối loạn tiêu hóa gây

ỉa chảy thường xảy ra 2 tuần sau xạ trị

- Phản ứng của hệ tiết niệu: có thể viêm bàng quang sau vài tuần điều trị

- Phản ứng của cơ quan tạo máu: có thể giảm bạch cầu, giảm hồng cầu thường ở mức độ nhẹ, trừ trường hợp xạ trị với trường chiếu rộng vào vùng hạch chủ bụng và khung chậu

*Biến chứng muộn: Các biến chứng tiêu hóa và tiết niệu tùy thuộc vào liều lượng tia xạ tại u và tổ chức bị chiếu xạ D.Chassagne năm 1993 đã chia biến chứng ra làm 3 độ [39]:

- Độ 1: Có thể có những rối loạn chức năng và tổn thương thực thể nhẹ

và sau đó khỏi, không để lại di chứng

- Độ 2: Các biến chứng mức độ trung bình

- Độ 3: Biến chứng nặng, không hồi phục và/hoặc cần can thiệp phẫu thuật chuyển dòng tiêu hóa, tiết niệu

Cùng với sự tiến bộ của kỹ thuật xạ trị, phương pháp tính liều dựa vào máy vi tính giúp cho các biến chứng ngày càng có xu hướng giảm Theo Esche [48], nhờ phương pháp tính liều dựa vào máy vi tính, tỷ lệ mắc biến chứng độ 2 và 3 đã giảm từ 15% xuống còn 3,5% mà không thay đổi tỷ lệ kiểm soát tại chỗ

1.6.5 Xạ trị ngoài và xạ áp sát liều cao điều trị ung thư CTC giai đoạn FIGO IB-IIA tại Bệnh viện K Hà Nội

- Xạ ngoài khung chậu sử dụng nguồn Cobalt 60: 2Gy/1 ngày x 5 ngày một tuần Tổng liều 30 - 60Gy, tùy thuộc vào kích thước khối u

- Xạ áp sát liều cao sử dụng nguồn Iridium 192: 7 - 8 Gy/ 1tuần 1 lần Tổng liều 28 - 42 Gy, tùy thuộc vào có hay không kết hợp với xạ ngoài khung chậu

Sau xạ trị 4 - 6 tuần, bệnh nhân được tiến hành phẫu thuật theo phương pháp Wertheim Meigs

Sau phẫu thuật, kết quả giải phẫu bệnh cho thấy còn tế bào u ở diện cắt hoặc có di căn hạch thì bệnh nhân sẽ được xạ ngoài khung chậu bổ xung với tổng liều trung bình 30Gy

1.7 Đặc điểm mô bệnh học của UTBM CTC sau xạ trị tiền phẫu

1.7.1 Đáp ứng của tế bào u sau xạ trị tiền phẫu

Sự đáp ứng của tế bào u với tia xạ thể hiện ở các mức độ khác nhau: đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần hay không đáp ứng Bên cạnh đó có thể thấy các tế bào u còn lại sau xạ trị có những thay đổi vi thể bao gồm: nhân to lên,

đa hình thái, chất nhiễm sắc thô hoặc mờ, có thể thấy rõ hạt nhân, bào tương thoái hóa hốc Đánh giá đáp ứng của tế bào u với điều trị có ý nghĩa quan trọng giúp tiên lượng bệnh [46], [75], [80], [107], [110]

*Phân loại đánh giá sự đáp ứng của tế bào u sau điều trị theo UICC [95], [96], [107], [110]

Bảng phân loại R đánh giá đáp ứng của u (Residual Tumour Classification) sau điều trị được áp dụng cho các trường hợp sau phẫu thuật

đơn thuần, hoặc sau xạ trị đơn độc, sau hóa trị đơn độc hoặc sau phối hợp nhiều phương pháp điều trị Phân loại R được xác định như sau:

- Rx: Không đánh giá được tình trạng còn tế bào u hay không

Tuy nhiên, một số nghiên cứu kết quả giải phẫu bệnh đánh giá đáp ứng của u đối với điều trị thường được chia làm 2 độ dựa vào kết quả giải phẫu bệnh còn hay hết tế bào u trên bệnh phẩm phẫu thuật

Theo nghiên cứu của Alexandre và cộng sự [23], sau xạ ngoài khung chậu và xạ trong, 40% trường hợp không thấy tế bào u trên các bệnh phẩm phẫu thuật, 43% không còn tế bào u ở CTC Còn theo nghiên cứu của Beskow

C [30], sau xạ trong, 79% đáp ứng hoàn toàn, còn lại 21% không đáp ứng

Theo tác giả Nguyễn Quốc Trực và cộng sự [16], sau xạ trị tiền phẫu, 96% đáp ứng hoàn toàn ở giai đoạn IB1, 81% đáp ứng hoàn toàn giai đoạn IB2, 94,5% đáp ứng hoàn toàn đối với UTBM vảy, 85% đáp ứng hoàn toàn đối với UTBM tuyến Theo tác giả Trần Đặng Ngọc Linh [11], kết quả không còn bướu trên vi thể sau xạ trị trong tiền phẫu giai đoạn IB-IIA với Cesium là 96,3%, với Iridium 192 là 97,7%

1.7.2 Thay đổi của mô đệm u sau xạ trị tiền phẫu

Đối với mô đệm u: các tế bào mô đệm phản ứng tăng sinh xơ mạnh, thành mạch máu dầy, kính hóa Một số trường hợp có thể thấy những vùng nhỏ canxi hóa hoặc tinh thể cholesteron [46], [75], [80], [110]

Nhiều trường hợp xuất hiện tế bào khổng lồ dị vật, tế bào khổng lồ có nguồn gốc u hoặc cả 2 loại tế bào khổng lồ này [110]

Theo nghiên cứu của Zannoni [110], 23 trường hợp (chiếm 46% các trường hợp nghiên cứu) có xuất hiện tế bào khổng lồ Trong số đó, 8 trường hợp

có cả tế bào khổng lồ dị vật và tế bào khổng lồ nguồn gốc u, 1 trường hợp chỉ

có tế bào khổng lồ nguồn gốc u và 14 trường hợp còn lại là tế bào khổng lồ dị vật Như vậy có 9 trường hợp có tế bào khổng lồ nguồn gốc u được xếp vào nhóm đáp ứng một phần với điều trị

Trên nền mô đệm tăng sinh xơ còn thấy sự xuất hiện của các đại thực bào, lym phô bào trưởng thành, tế bào Langherhans và bạch cầu ưa axit [82], [108], [110]

Theo một số nghiên cứu, sự xuất hiện tế bào khổng lồ dị vật, đại thực bào, tế bào Langherhans, lym phô bào trưởng thành và bạch cầu ưa axit có liên quan đến tỷ lệ sống còn 5 năm của bệnh nhân [31], [57], [82], [108]

1.8 Tiên lượng của ung thư cổ tử cung

Đã có nhiều nghiên cứu cho thấy có nhiều yếu tố liên quan đến thời gian sống còn của bệnh nhân

1.8.1.Tiên lượng phụ thuộc vào giai đoạn bệnh

Mối liên quan giữa giai đoạn bệnh và tỷ lệ sống thêm 5 năm sau điều trị được nhiều tác giả nghiên cứu

Trong nước, nghiên cứu của Nguyễn Quốc Trực [16] cho thấy tỷ lệ sống thêm 5 năm giai đoạn IB từ 45,4% đến 88%, giai đoạn IIA từ 61,5% đến 68,7% tùy thuộc vào kích thước khối u Nghiên cứu của Nguyễn Văn Tuyên

[19] cho kết quả tỷ lệ sống thêm 5 năm giai đoạn IB là 86,2%, giai đoạn IIA là 66,7%, IIBp là 75%

Nghiên cứu của tác giả Crissman [41] cho thấy tỷ lệ sống thêm 5 năm theo giai đoạn như sau: giai đoạn I là 76%, giai đoạn II là 60%, giai đoạn III

là 32%

1.8.2.Tiên lượng phụ thuộc vào tình trạng di căn hạch

Theo nghiên cứu của Nguyễn Quốc Trực [16], [17], di căn hạch là yếu

tố tiên lượng quan trọng nhất và là yếu tố tiên lượng độc lập Kết quả cũng tương tự với nghiên cứu của Trần Đặng Ngọc Linh, sau mổ các trường hợp có

di căn hạch tỷ lệ tái phát cao gấp 4 lần các trường hợp không có di căn hạch

Di căn hạch là yếu tố quan trọng nhất ảnh hưởng đến tỷ lệ di căn xa [10], [11]

Nghiên cứu của Barbara [28] cho thấy các trường hợp ung thư CTC có

di căn hạch, tỷ lệ sống thêm 5 năm là 40-60%, còn các trường hợp không có

di căn hạch tỷ lệ này là trên 70%

1.8.3.Tiên lượng phụ thuộc vào đáp ứng của u với điều trị

Theo Trần Đặng Ngọc Linh [10], sau phẫu thuật, các trường hợp còn tế bào u tại CTC có tỷ lệ tái phát cao gấp 4 lần trường hợp không còn u và phần lớn tái phát tại chỗ sớm ngay trong 3 năm đầu

Theo Barbara [28], các trường hợp còn tế bào u sau điều trị tỷ lệ sống thêm 5 năm là 31% Trong khi đó, các trường hợp không còn tế bào u tỷ lệ này tới 90%

1.8.4 Tiên lượng phụ thuộc vào đặc điểm mô bệnh học

Một số kết quả nghiên cứu cho thấy UTBM tuyến đáp ứng với điều trị kém hơn so với UTBM vảy Tuy nhiên, khi nghiên cứu thời gian sống còn không bệnh của ung thư CTC giai đoạn IB-IIA có xạ trị tiền phẫu, tác giả Nguyễn Quốc Trực và cộng sự [16] nhận thấy không có sự khác biệt giữa UTBM vảy (74%) và UTBM tuyến (75,7%) Tác giả cũng ghi nhận không có

sự khác biệt về sống còn không bệnh theo độ mô học của u

Tác giả Ayhan và cộng sự [26] cũng cho kết quả không có sự khác biệt

về sự tiến triển tự nhiên và tính chất sinh học giữa UTBM vảy và UTBM tuyến Chúng biểu hiện giống nhau về tính chất và mức độ di căn cũng như

đáp ứng với xạ trị Trái lại, Natsume [83] cho rằng UTBM tuyến di căn sớm hơn, xa hơn so với UTBM vảy Tỷ lệ sống thêm của UTBM tuyến thấp hơn UTBM vảy do di căn xa và tái phát

1.8.5 Tiên lượng phụ thuộc vào kích thước khối u cũng như mức độ xâm lấn

Kích thước u được coi là yếu tố thể hiện mức độ tiến triển của ung thư nguyên phát CTC

Nghiên cứu của Nguyễn Quốc Trực và cộng sự [16] cho thấy trên những bệnh nhân ung thư CTC giai đoạn IB-IIA cho thấy tỷ lệ sống thêm 5 năm ở những bệnh nhân có kích thước u ≤ 2 cm là 82,5%, kích thước u =3cm là 61,1%, còn kích thước u ≥ 4cm là 54,9%

Tác giả Perez [86] đã nghiên cứu đối chứng 2 nhóm bệnh nhân ung thư CTC giai đoạn IB-IIB cho kết quả tỷ lệ sống thêm ở nhóm có kích thước u ≥ 5cm là 76% đối với giai đoạn IB, 60% với giai đoạn IIA và 58% với giai đoạn IIB, còn kết quả ở nhóm có kích thước u < 5cm tỷ lệ sống thêm tương ứng với giai đoạn IB, IIA, IIB là 92%, 80%, 70%

Chương 2

đối tượng vμ phương pháp nghiên cứu

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu gồm 73 bệnh nhân UTBM CTC giai đoạn IB-IIA

được điều trị tại Bệnh viện K Hà Nội từ tháng 9/2008 đến tháng 7/2009

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

- Các bệnh nhân UTBM CTC có chẩn đoán mô bệnh học là UTBM CTC giai đoạn IB - IIA

- Các bệnh nhân được xạ trị tiền phẫu bằng xạ áp sát suất liều cao với nguồn Iridium 192 tổng liều 28 - 42Gy theo quy trình tại Bệnh viện K (Phụ lục 1), có thể kết hợp xạ ngoài khung chậu trước hoặc không, tùy thuộc vào tình trạng và kích thước khối u Sau nghỉ 4-6 tuần được phẫu thuật theo phương pháp Wertheim Meigs, có đầy đủ bệnh phẩm phẫu thuật và sinh thiết trước xạ

- Có hồ sơ đầy đủ

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân ung thư CTC có chẩn đoán mô bệnh học không phải là UTBM CTC như: u lymphô, sarcôm, u hắc tố

- Bệnh nhân không được xạ áp sát liều cao tiền phẫu

- Những trường hợp mắc bệnh ung thư ở cơ quan khác, có bệnh mạn tính nặng vùng khung chậu

- Đường kính lớn nhất của u

- Giai đoạn lâm sàng theo FIGO

- Cách thức xạ trị (xạ ngoài và xạ áp sát suất liều cao) và liều xạ

rõ, có hình ảnh nhân quái dị Có thể gặp UTBM vảy sừng hóa hoặc không sừng hóa

- Ung thư biểu mô tuyến: cấu trúc cổ trong là chủ yếu Khoảng một nửa UTBM tuyến là những khối lồi dạng políp hay nhú, còn lại là thể cục, lan toả hay loét CTC U có thể xâm nhập sâu vào trong thành CTC tạo hình thùng, khoảng 15% bệnh nhân có tổn thương nhưng không nhìn thấy bằng mắt thường

- Ung thư biểu mô tuyến vảy: Bao gồm hai thành phần là UTBM vảy và UTBM tuyến biệt hóa và thường được phân loại là ung thư hỗn hợp Thành phần vảy thường là típ không sừng hóa hoặc típ tế bào nhỏ Thành phần tuyến thường biệt hóa hơn, ở một số vùng nhỏ có thể thấy chế nhầy: trong bào tương chứa những hốc sáng và có sự tích lũy chất nhầy trong lòng tuyến Các tế bào này kích thước tương đối đều nhau, nhân nằm ở cực đáy, nhân chia ít và cấu trúc tuyến có thể trở thành cấu trúc tầng

- Ung thư biểu mô tế bào nhỏ: Mật độ tế bào rất lớn, các tế bào sắp xếp thành từng đám hoặc thành dây, dầy đặc tế bào lan tràn vào mô đệm Tế bào

với bào tương ít và ưa kiềm, tỷ lệ nhân trên bào tương lớn Nhân hình tròn hoặc hình bầu dục, chất nhiễm sắc dày đặc, hạt nhân mờ, nhân chia nhiều

* Phân độ mô học

- Ung thư biểu mô vảy xâm nhập

+ Độ 1: Tế bào lớn, sừng hóa, thấy rõ cầu nối gian bào Sự biệt hóa của

tế bào chiếm >75% Khối u với bề mặt sừng hóa, các tế bào sừng hoặc số lượng lớn tế bào sừng hóa thuộc nhóm này Chất nhiễm sắc phân tán, đôi khi

có hạt nhân, nhân chia ít Khối u có cấu trúc nhú và thể lồi chắc

+ Độ 2: Không sừng hóa tế bào lớn, không rõ cầu nối gian bào Khoảng 50% các tế bào biệt hóa cao, không có cầu sừng mà chỉ có ít tế bào có sừng Nhân đa hình thái với chất nhiễm sắc dạng hạt, hạt nhân to Nhân chia tăng Ranh giới u không rõ, mô đệm thường xâm nhập tế bào viêm

+ Độ 3: Tế bào nhỏ, bào tương ưa bazơ Tỷ lệ nhân trên bào tương tăng Kích thước tế bào và nhân đồng đều Dưới 25% tế bào biệt hóa Không có cầu nối gian bào và các tế bào sừng hóa Nhân chia nhiều, có nhân chia bất thường Khối u có hình ảnh xâm nhập điển hình

- Ung thư biểu mô tuyến xâm nhập

+ Độ 1: Khối u gồm có các tuyến cấu trúc nhú Tế bào hình trụ với nhân hình ovan, dưới 3 hàng tế bào Hình ảnh nhân chia hiếm gặp

+ Độ 2: Khối u có các tuyến phức tạp dạng sàng Thường thấy những vùng dày đặc tế bào u chiếm dưới 1/2 khối u Nhân thường tròn, không đều Hạt nhân nhỏ Nhân chia thường gặp hơn

+ Độ 3: Khối u gồm những đám, mảng tế bào u; số lượng tuyến dưới 50% Tế bào lớn, không đều với nhân đa hình thái Nhiều nhân chia, có nhân chia bất thường Mô đệm tăng sinh xơ, thường thấy hoại tử

2.2.3.2 Nghiên cứu mô bệnh học sau xạ trị

*Phẫu tích bệnh phẩm phẫu thuật

- Bệnh phẩm nghiên cứu gồm: tử cung toàn bộ, hạch chậu hai bên, vành

+ Vành âm đạo: lấy toàn bộ (từ 2-3 mảnh)

+ Paramet: lấy toàn bộ (từ 2-3 mảnh)

+ Hạch chậu: đếm số l−ợng, lấy toàn bộ

Hình 2.3 Bệnh phẩm sau phẫu tích

Bệnh phẩm được cố định trong Formol 10% từ 18 - 24 giờ

- Chuyển đúc trong Paraffin

- Các khối nến được cắt làm tiêu bản có độ dầy từ 3-5 μm Sau đó tiến hành nhuộm tiêu bản bằng phương pháp Hematoxylin- Eosin (H&E) thường quy tại Khoa Giải phẫu bệnh - Bệnh viện K Hà Nội

*Đánh giá đáp ứng mô bệnh học theo phân loại R của UICC:

- R0: (Đáp ứng hoàn toàn) Không thấy tế bào u trên vi thể

- R1: (Đáp ứng một phần) Còn tế bào u trên vi thể, các tế bào u xếp thành từng đám nhỏ, lẻ (dưới 12 tế bào u)

- R2: (Không đáp ứng) Đại thể còn thấy u, kích thước >3mm Được khẳng định lại trên vi thể: các tế bào u xếp thành bè, đám lớn (trên 12 tế bào u)

*Nhận xét một số đặc điểm thay đổi vi thể của tế bào u so với trước xạ trị: sự thay đổi về hình thái bào tương, nhân, chất nhiễm sắc, hạt nhân

*Đánh giá xâm lấn: Cổ tử cung, thân tử cung, buồng trứng, mạch máu và mạch bạch huyết, diện cắt (paramet, vành âm đạo)

*Đánh giá tình trạng di căn hạch vùng: Có/không

Số lượng hạch di căn

*Đánh giá sự biến đổi của mô đệm u:

+ CK AE 1/3: là kháng thể đơn dòng, dương tính với tất cả các loại biểu mô bao gồm các u biểu mô (trừ một số ung thư biểu mô vỏ thượng thận), u trung mô ác tính, saccôm dạng biểu mô, thành phần biểu mô trong saccôm bao hoạt dịch, một số saccôm cơ và saccôm huyết quản, rất hiếm dương tính với ung thư hắc tố, u lim phô tế bào lớn bất thục sản, u nguyên bào miễn dịch hoặc tương bào [15]

+ CD68: Là kháng thể kháng glycogen liên quan với lysosome, vì thế gây phản ứng kết hợp trong bào tương CD68 phản ứng mạnh với tất cả các tế bào thuộc dòng bạch cầu đơn nhân, đại thực bào và cũng tương ứng với các tế bào này trong khối u [15]

Đọc kết quả nhuộm hóa mô miễn dịch:

Dấu ấn miễn dịch Cytokeratin AE 1/3 CD68

Khổng lồ dị vật Âm tính Dương tính

Khổng lồ nguồn gốc u Dương tính Âm tính

Các trường hợp có tế bào khổng lồ dương tính với cytokeratin được xếp vào nhóm đáp ứng một phần (R1)

Tất cả các tiêu bản mô bệnh học và hóa mô miễn dịch được đọc và phân tích kết quả dưới kính hiển vi quang học và được kiểm duyệt lại bởi TS Tạ Văn Tờ

*Tìm mối liên quan giữa một số đặc điểm mô bệnh học sau xạ trị với một số

đặc điểm lâm sàng và mô bệnh học trước xạ

Liên quan giữa còn và không còn tế bào u sau phẫu thuật với độ mô học, loại mô bệnh học, liên quan giữa đáp ứng mô bệnh học R với giai đoạn FIGO Liên quan giữa cách thức xạ trị và tình trạng di căn hạch Liên quan giữa tình trạng di căn hạch và giai đoạn FIGO

2.2.4 Xử lý số liệu

Các số liệu nghiên cứu được xử lý theo thuật toán thống kê trên phần mềm EpiInfo 6.0

- Tính các tỷ lệ, trị số trung bình

- áp dụng test khi bình phương (X 2) để so sánh 2 tỷ lệ, tính giá trị p

2.2.5 Đạo đức trong nghiên cứu

Đề cương luận văn đã được Hội đồng Trường Đại học Y Hà Nội và Bệnh viện K Hà Nội thông qua Nghiên cứu được tiến hành đảm bảo đạo đức trong nghiên cứu

Sơ đồ nghiên cứu

UTBM CTC giai đoạn IB-IIA

Đặc điểm

mô bệnh học

Liên quan

Phân loại R theo UICC