Tổng hợp và xác định cấu trúc một số Quinolin 4,5b,c 1,5 Benzoxazepin từ các dẫn xuất của Anilin

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM  ĐÀO THỊ THÙY DUNG TỔNG HỢP VÀ XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC MỘT SỐ QUINOLIN [4,5-b,c] [1,5] BENZ

Trang 1

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM



ĐÀO THỊ THÙY DUNG

TỔNG HỢP VÀ XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC MỘT SỐ QUINOLIN [4,5-b,c] [1,5] BENZOXAZEPIN TỪ CÁC

DẪN XUẤT CỦA ANILIN

LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỮU CƠ

Thái Nguyên- 2013

Trang 2

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM



ĐÀO THỊ THÙY DUNG

TỔNG HỢP VÀ XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC MỘT SỐ QUINOLIN [4,5-b,c] [1,5] BENZOXAZEPIN TỪ CÁC

DẪN XUẤT CỦA ANILIN

Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ

Trang 3

LỜI CẢM ƠN

Luận văn “ Tổng hợp và xác định cấu trúc một số quinolino[4,5-b,c] [1,5]benzoxazepin từ các dẫn xuất của Anilin” đã được hoàn thành tại phòng

thí nghiệm hóa học hữu cơ - Trường Đại học Khoa học- Đại học Thái Nguyên

Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Thầy giáo TS.Dương Nghĩa Bang đã tin tưởng và tận tình hướng dẫn trong suốt quá trình em thực hiện khóa luận này

Em xin chân thành cảm ơn các quý Thầy Cô trong Khoa Hóa Học, các cán bộ Phòng thí nghiệm-Khoa Hóa Học-Trường Đại học Khoa Học-Đại học Thái Nguyên, các thầy cô giáo khoa Hóa Học – trường Đại học Sư Phạm – Đại học Thái Nguyên đã tạo điều kiện tốt nhất cho em hoàn thành luận văn này

Cuối cùng em xin cảm ơn gia đình, các bạn đồng nghiệp tại Trung Tâm GDTX Phú Bình đã luôn sát cánh, động viên và tạo điều kiện cho em trong suốt thời gian thực hiện luận văn

Trong quá trình nghiên cứu mặc dù rất cố gắng nhưng vẫn còn nhiều thiếu sót, kính mong sự đóng góp từ quý Thầy Cô và các bạn để luận văn hoàn thiện hơn

Em xin chân thành cảm ơn!

Thái Nguyên, tháng 08 năm 2013

Người thực hiện

Đào Thị Thùy Dung

Trang 4

MỤC LỤC

MỞ ĐẦU 1

NỘI DUNG 3

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1Quinolin 3

1.1.1Giới thiệu về quinolin 3

1.1.2 Một số phương pháp tổng hợp quinolin 5

1.2 Diazepin và benzodiazepin 11

1.2.1 Diazepin 11

1.2.2 Phương pháp tổng hợp diazepin [2] 13

1.2.3 Benzodiazepine [2] 13

1.2.4 Phương pháp tổng hợp [2] 15

1.3 Thiazepin và benzothiazepin 16

1.3.1 Thiazepin 16

1.3.2 Benzothiazepin 16

1.4 Oxazepin và benzoxazepin 17

1.5 Phản ứng axyl hóa 18

CHƯƠNG 2 : THỰC NGHIỆM 19

2.1 Tổng hợp 3,5-đi(tert-butyl)catechol 19

2.2 Tổng hợp 3,5-đi(tert-butyl)-1,2-benzoquinon 19

2.3 Tổng hợp các quinolino[4,5-b,c]benzo[f]-1,5-oxazepin 20

2.3.1 sơ đồ thực nghiệm 20

2.3.2 Tổng hợp 4-hidroxiquinolin 21

2.3.3 Tổng hợp 4- clo quinolin 22

2.3.4 Tổng hợp 4- clo- 5- nitro quinolin 24

2.3.5 Tổng hợp 5- amino- 4- clo quinolin 25

2.3.6 Tổng hợp [ 4,5- b,c] [1,5] benzoxazepin 26

Trang 5

2.3.7 Tổng hợp N- axylquinolin [4,5- b,c] [1,5] bezoxazepin 28

CHƯƠNG 3 : KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 30

3.1 Tổng hợp 3,5-đi(tert-butyl)-1,2-benzoquinon từ catechol 31

3.2 Tổng hợp N-axetyl - 2,12-đimetyl-5,7-đi(tert-butyl)quinolino[4,5-b,c]benzo[f]-1,5-oxazepin 31

3.2.1 Tổng hợp 2,8-đimetylquinolin-4(1H)-on 32

3.2.2 Tổng hợp 4-clo-2,8-đimetylquinolin 32

3.2.3 Tổng hợp 4-clo-2,8-đimetyl-5-nitro-quinolin 32

3.2.4 Tổng hợp 5-amino-4-clo-2,8-đimetylquinolin 33

3.2.5 Tổng hợp 2,12-đimetyl-5,7-đi(tert-butyl)quinolino[4,5-b,c]benzo[f]-1,5-oxazepin 33

3.2.6 Tổng hợp N -axetyl - 2,12-đimetyl-5,7-đi(tert-butyl)quinolino [4,5-b,c]benzo[f]-1,5-oxazepin 35

3.3 Tổng hợp 9,11-Di-tert-butyl-2,4,5-trimethyl-7H-quinolino- 36

[4,5-bc][1,5]benzoxazepine 36

3.3.1 Tổng hợp 5-amino-4-clo quinolin 37

3.3.2 Tổng hợp 9,11-Di-tert-butyl-2,4,5-trimethyl-7H-quinolino- 37

[4,5-bc][1,5]benzoxazepine 37

3.3.3 Tổng hợp 9-axyl-2,11,12-trimetyl-5,7-đi(tert-butyl)quinolino[4,5-b,c]benzo[f]-1,5-oxazepin 38

3.4 Tổng hợp N-axyl-2,10,12-trimetyl-5,7-đi(tert-butyl)quinolino[4,5-b,c]benzo[f]-1,5-oxazepin 39

3.4.1 Tổng hợp 2,6,8-trimetylquinolin-4(1H)-on 39

3.4.2 Tổng hợp 4-clo-2,6,8-trimetylquinolin 40

3.4.3 Tổng hợp 4-clo-2,6,8-trimetyl-5-nitroquinolin 40

3.4.4 Tổng hợp 5-amino-4-clo quinolin 41

Trang 6

3.4.5 Tổng hợp

2,10,12-Trimetyl-5,7-đi(tert-butyl)quinolino[4,5-b,c]benzo[f]-1,5-oxazepin 41

3.4.6 Tổng hợp N-axyl-2,10,12-trimetyl-5,7-đi(tert-butyl)quinolino[4,5-b,c]benzo[f]-1,5-oxazepin 42

KẾT LUẬN 43

TÀI LIỆU THAM KHẢO 44

KÍ HIỆU CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT 46

Trang 7

đó có quinolin và đặc biệt là benzoxazepin và các dẫn xuất của chúng

Dẫn xuất 1,4(1,5)-Oxa(thia)zepin có hoạt tính sinh học mạnh và được nghiên cứu rộng rãi Đặc biệt, 10-[3-(dimethylamino)propyl]-2-nitrodiben-

zo[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-1 (Tên thương mại là Sintamil) có hiệu quả chống trầm cảm D-cis-3-acetoxy-2,3-dihydro-5-[2-(dimethylamino)-ethyl]-2- (2-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)- onehydrochlorid (Tên thương mại là Dilthiazem) là một loại benzothiazepin chứa chất chống loạn nhịp và hạ huyết áp Quinin (chống sốt rét), Sopcain (thuốc gây mê), plasmoxin và

Piperazinyldibenzo[b,f][1,4]oxa(thia)zepinecó hiệu quả trong điều trị tâm lý rối loạn thần kinh như rối loạn tâm thần, trầm cảm và tâm thần phân liệt Không giống như các loại thuốc truyền thống được sử dụng,các hợp chất trên hiếm khi gây ra tác dụng phụ và có hiệu quả hơn trong điều trị

Trang 8

HCl N

S O

H AcO

Quinin N

HN CH(CH2)3N(C2H5)2

CH3

Sopcain Plasmoxin

Chính những đặc tính có lợi đó nên hiện nay việc nghiên cứu, tổng hợp các dẫn xuất của quinolin, benzoxazepin, benzothiazepin, benzodiazepin đang là hướng đi mới của các nhà khoa học trong và ngoài nước Chính vì vậy chúng tôi

chọn đề tài “ Tổng hợp và xác định cấu trúc một số quinolino[4,5-b,c] [1,5]benzoxazepin từ các dẫn xuất của Anilin” nhằm nghiên cứu tổng hợp

một số dẫn xuất của quinolin và đặc biệt là hệ vòng ngưng tụ quinolino b,c 1,5 benzoxazepin Mục đích chính của luận văn làtổng hợp được một số dẫn xuất N-axyl của quinolino [4,5 – b,c] [1,5] benzoxazepin từ các dẫn xuất của anilin Dùng các phương pháp vật lí hiện đại để nghiên cứu cấu trúc của sản phẩm

Trang 9

4,5-Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn

NỘI DUNG CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Quinolin

1.1.1 Giới thiệu về quinolin

Quinolin có nhiều trong thành phần của nhựa than đá Tuy nhiên, những dẫn xuất của chúng có trong cây cỏ lại là những ankaloit quan trọng Các hợp chất chứa nhân quinoline được sử dụng rộng rãi trong công nghiệp dược phẩm như là chloroquine, acrikhin và plasmoxin (đều làm thuốc chống sốt rét) Ciprofloxacin sử dụng như thuốc kháng sinh, sopcain là chất gây mê thuộc loại mạnh nhất.:

Trang 10

Cyanin là một nhóm phẩm nhuộm quan trọng dùng trong kĩ thuật ảnh màu, vì chúng chứa cấu trúc có khả năng hấp thụ ánh sáng ở vùng khả kiến và hồng ngoại Hai chất tiêu biểu là cyanin và pinacynol:

Các hợp chất chứa nhân quinolin đƣợc sử dụng rộng rãi trong công nghiệp dƣợc phẩm Ancaloit tiêu biểu của loại quinolin là quinin Quinin đƣợc tách từ

vỏ cây canh kina (Cinchona), có tác dụng chống sốt rét.[3]

Trong vỏ rễ cây Cinchona có hàng chục ankaloit, trong đó có hai cặp đối quang đáng chú ý là cặp cinconin/ cinconiđin và cặp quinin/quiniđin [4]:

R= OCH3, (8R, 9S); Quinidin 8R,9S); Cinconin

R = H, ( R= OCH3, (8S, 9R); Quinin

8S,9R); Cinconidin

R = H, (

(S) (R)

4,

9 8

1

N

N H

HO H (R)

(S)

4,

9 8

N

COOCH3Br

Cl

N

OH I

Cl

N OH

COCH3

Trang 11

Để trừ giun sán cho vật nuôi, người ta thường dùng một số dẫn xuất của quinolin như

N N

ưu việt hơn, như cloquin, plasmoquin, pentaquin,…

N Cl

X NHCH[CH2]3NCH2CH3

CH3 R

N NHR

Ngoài ra p-đimetylaminostirylquinolin và muối amoni iođua bậc bốn có

tác dụng ức chế sự phát triển của các khối u và được dùng trong điều trị bệnh máu trắng

1.1.2 Một số phương pháp tổng hợp quinolin

Có nhiều phương pháp tổng hợp vòng quinolin, đa số xuất phát từ arylamin thơm và hợp chất cacbonyl, thực hiện quá trình tạo dị vòng thường

Trang 12

bằng cách hình thành hai liên kết a, d, song cũng có khi hình thành các liên kết

a, c hoặc chỉ a hay chỉ d

N b c d

C C C

a

d

N C C C

a

c N

C C C

a

N C C C d

1.1.2.1 Đi từ arylamin và hợp chất cacbonyl , -không no Tổng hợp Skraup

và tổng hợp Doebner-von Miller

NH2

H R

H O

+

N R

,

Hîp chÊt cacbonyl kh«ng no

a) Hợp chất cacbonyl , -không no

Trong phản ứng Skraup, hợp chất cacbonyl , -không no là acrolein sinh

ra từ glixerol nhờ tác dụng của axit sunfuric:

Dùng trực tiếp acrolein thay cho glixerol không đƣợc, chủ yếu vì phản

ứng quá mãnh liệt Phản ứng Skraup xuất phát từ arylamin và glixerol cho phép

tổng hợp vòng quinolin không có nhóm thế ở nhân piriđin

Trang 13

Muốn tổng hợp vòng quinolin có nhóm thế ở nhân piriđin cần áp dụng

phản ứng Doebner-von Miller khi cho amin thơm tác dụng với etylen glycol;

nhờ có xúc tác axit HCl, điol này chuyển thành axetanđehit rồi crotonanđehit:

Có thể thay etylen glicol bằng nguyên liệu tốt hơn là axetal

CH3CH(OC2H5)2 và nhất là paranđehit (CH3CHO)3, nhờ chất xúc tác axit; những chất này cũng đƣợc chuyển hóa thành crotonađehit khi đó ta sẽ thu đƣợc 2-metylquinolin (hay quinanlin):

CH3CH=CHCHO hoÆc

CH3CH=CHCH(OC2H5)2

R

Có một phản ứng rất gần với phản ứng Doeber-von Miller đƣợc dùng để

tổng hợp 6-etoxi-2,2,4-trimetyl-1,2-đihiđroquinolin làm chất chống oxi hóa

trong công nghệ thực phẩm Đó là phản ứng của axeton với p-etoxianilin có chất xúc tác là iot hoặc axit p-toluensunfonic:

Trong tổng hợp Skraup và tổng hợp Doebner-von Miller , muốn đƣa

nhóm thế vào phía vòng benzen, cần sử dụng dẫn xuất thế của anilin Do sự

đóng vòng xảy ra ở vị trí ortho còn trống, nên từ dẫn xuất thế ở vị trí thứ 4 của

Trang 14

anilin ta sẽ được dẫn xuất thế ở vị trí 6 của quinolin, từ dẫn xuất thế ở vị trí thứ 2 của anilin ta sẽ được dẫn xuất thế ở vị trí 8 của quinolin:

NH2

R

N

R Skraup

NH2

R

N R

7

Tỉ lệ giữa hai đồng phân phụ thuộc vào bản chất của nhóm thế R Nếu R

là nhóm hoạt hóa mạnh và định hướng ortho/para ( đối với tác nhân electrophin) thì sản phẩm ưu tiên là 7-R-quinolin, trái lại R là nhóm phản hoạt hóa và định hướng meta thì sản phẩm chiếm ưu thế là 5-R-quinolin Trong trường hợp nhóm

R là Cl, Br hay I thì tỉ lệ % hai sản phẩm đồng phân gần như tương đương nhau

Bảng 1.1: Tỉ lệ % các sản phẩm R-quinolin trong phản ứng Skraup

Trang 15

Ngoài dẫn xuất của anilin thì naphtylamin, aminopiriđin, aminoquinolin cũng có thể tham gia phản ứng Skraup

c) Chất oxi hóa và các hóa chất khác

Để tổng hợp vòng quinolin, Skraup dùng H2SO4 đậm đặc làm tác nhân ngƣng tụ và nitrobenzen làm tác nhân oxi hóa; Doebner và von Miller dùng axit

clohiđric và kẽm clorua, còn chất oxi hóa cũng là hợp chất nitro

1.1.2.2 Đi từ arylamin và hợp chất 1,3-đicacbonyl Tổng hợp Combes

H O

N

arylamin Hîp chÊt 1,3-®icacbonyl Quinolin

Phản ứng ngƣng tụ đóng vòng xảy ra khi đun nóng hỗn hợp arylamin và hợp chất 1,3-đicacbonyl tới khoảng 1000C, có mặt axit mạnh Các hợp chất 1,3-đicacbonyl có thê là đixeton dãy béo hoặc dãy thơm và cũng có thể là một xeto anđehit Thí dụ:

Trang 16

Hợp chất cacbonyl có thể là anđehit hoặc xeton ( R1

= H, ankyl, aryl, …) hoặc xeto este, xeto nitrin, xeto amit (R2

= H, ankyl, aryl, COOC2H5, COCH3,

CN, CONHCH3, …)

Nhóm o-axyl của anilin có thể là fomyl, axetyl, aroyl, …

Nếu hợp chất cacbonyl chỉ chứa một nhóm metylen linh động hoặc hai

nhóm tương đương nhau, phản ứng Friedlander chỉ cho một dẫn xuất quinolin

Tổng hợp Friedlander được dùng rất hạn chế vì khó khăn về chất đầu

o-axylanilin thường kém bền nên rất khó kiếm

Trang 17

1.1.2.4 Đi từ isatin và hợp chất cacbonyl có nhóm -metylen Tổng hợp Pfitzinger

NH O

O R

Isatin

KOH, H2O

NH2

COOK O

N R1

R2COOH

R R

H 1,4-Diazepin

N N

H 1,3-Diazepin

1

N N

5H-1,2-Diazepin

5 3

N N

3H- 1,2-Diazepin

N N

1,2-Diazepin 4H-

4

Trang 18

Hợp chất 1H-1,2-diazepin có nhóm thế tại N-1 được tổng hợp bằng

phương pháp chiếu ánh sang lên hợp chất pyridin imid và polyolefin thích hợp Dưới tác dụng của to

= 150oC, 1H-1,2-diazepin tái tạo ra pyridini N –imid

Trong môi trường bazơ cho phản ứng mở vòng 1H-1,2-diazepin

N+NCOOEt

N N

NH CN

R2

R1

R3H

5

1

N

R3H

R3

5H-1,2-Diazepin có khuynh hướng tồn tại đồng phân bicyclo, vì dạng

bicyclo là azin có sự liên hợp hơn chợp chất azo

N N

Trang 19

1.2.2 Phương pháp tổng hợp diazepin [2]

Hợp chất 1H-1,2-diazepin được nghiên cứu rất nhiều 1,2-diazepin có 4 đồng phân:

Hợp chất 1H-1,2-diazepin có nhóm thế tại N-1 được tổng hợp bằng phương pháp chiếu ánh sáng lên hợp chất pyridin imid và polyolefin thích hợp Dưới tác dụng của to

= 150oC, 1H-1,2-diazepin tái tạo ra pyridini N –imid Trong môi trường bazơ cho phản ứng mở vòng 1H-1,2-diazepin:

3H-1,2-diazepin được tổng hợp bằng cách đóng vòng hợp chất diazo chưa no:

1.2.3 Benzodiazepine [2]

Benzodiazepin được phát hiện bởi Leo Sternbach vào 1955 nhưng đến năm

1960 mới được Hoffmanm- La Roche công bố và được bán trên thị trường với

Trang 20

tên thuốc là diazepam (valium) vào năm 1963 Trong những nǎm 70, nhiều benzodiazepin được phát hiện gồm fluazepam (1970), clorazepate (1972), clonazepam (1975), prazepam (1976) và clorazepam (1977)

Ngoài tác dụng điều trị chứng lo âu, các benzodiazepin còn nhanh chóng trở thành các thuốc được ưa chuộng hơn các bacbiturat do có tác dụng ngắn, và

dễ gây ngủ Trong khi fluazepam được sử dụng rộng rãi như một loại thuốc ngủ, thì các nhà sản xuất thuốc đã bắt đầu tìm kiếm cho các chất benzodiazepin có thời gian thải trừ ngắn hơn để tránh xa tác dụng phụ của fluazepam Một số thuốc này được phát hiện đưa ra vào đầu những nǎm 80: alprrazolam và temazepam nǎm 1981, và triazolam nǎm 1982 Các benzodiazepin khác được bán ngoài thị trường bao gồm halazepam (1981), quazepam (1985), và midazolam (1985) Trong những nǎm 90, triazolam đã không được người sử dụng chấp thuận do những phản ứng tâm thần có hại nguy hiểm Các benzodiazepin thường được dùng để trị các triệu chứng có liên quan đến rối loạn

lo lắng cấp tính, lo lắng liên quan đến trầm cảm, mất ngủ cấp tính không do tình trạng bệnh lý thứ phát như ngừng thở, kích động, và lo lắng xảy ra do lão suy và dùng trị các triệu chứng liên quan đến cai nghiện rượu cấp tính.Nó cũng có tính chất chọn lọc, độ an toàn cao hơn Vì vậy, benzodiazepin được nhiều người dùng

Các dẫn xuất của benzodiazepin như midazolam cũng được dùng để hỗ trợ làm giảm các vấn đề cơ xương (co cứng, tính co cứng hoặc cứng hàm (bệnh uốn ván)) và các rối loạn co giật (bao gồm tình trạng động kinh và các cơn co giật do sốt), giảm lo âu trước khi phẫu thuật, và để an thần, gây mê nhẹ, mất trí nhớ và

an dịu thần kinh trong chǎm sóc tǎng cường

Trang 21

Cl

N

N O N

F

Fluazepan

Benzodiazepin gây ảnh hưởng không đáng kể trên tim mạch (với người bình thường) Các benzodiazepin thường được dùng để trị các triệu chứng có liên quan đến rối loạn lo lắng cấp tính, lo lắng liên quan đến trầm cảm, mất ngủ cấp tính không do tình trạng bệnh lý thứ phát như ngừng thở, kích động, và lo lắng xảy ra do lão suy; và dùng trị các triệu chứng liên quan đến cai nghiện rượu cấp tính Các chất benzodiazepin cũng được dùng để hỗ trợ để giảm các vấn đề cơ xương (co cứng, tính co cứng hoặc cứng hàm (bệnh uốn ván) và các rối loạn co giật (bao gồm tình trạng động kinh và các cơn co giật do sốt), để giảm lo âu trước khi phẫu thuật, và để an thần, gây mê nhẹ, mất trí nhớ, và an dịu thần kinh trong các chăm sóc tăng cường (ví dụ midazolam)

Người ta có thể tổng hợp 1,4-diazepin từ các dẫn xuất thế 1,2 của benzen như sơ đồ sau:

Trang 22

pháp tổng hợp loại hợp chất này đều xuất phát từ các dẫn xuất thế 1, 2 của benzen

Sơ đồ tổng hợp clonazepam:

1.3 Thiazepin và benzothiazepin

1.3.1 Thiazepin

Thiazepin là hợp chất dị vòng bảy cạnh thiepin , trong đó có một nguyên

tử nitơ thay thế một nguyên tử cacbon

Các dẫn xuất của thiazepin

N

S

N S

1 ,4_ thiazepin 1 ,3_thiazepin

1.3.2 Benzothiazepin

Dẫn xuất của Thiazepin có hoạt tính sinh học mạnh và đƣợc nghiên cứu rộng rãi Đặc biệt làDilthiazem(D-cis-3-acetoxy-2,3-dihydro-5-[2- (dimethylamino)-ethyl]-2-(2-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-

onehydrochloride) là một loại benzothiazepin có khả năng chống loạn nhịp và

hạ huyết áp

Trang 23

Các loại thuốc chứa dẫn xuất Piperazinyldibenzo[b,f][1,4]thiazepinecó

hiệu quả trong điều trị tâm lý rối loạn thần kinh nhƣ rối loạn tâm thần, trầm cảm,và tâm thần phân liệt Các hợp chất trên hiếm khi gây ra tác dụng phụ và có hiệu quả hơn trong điều trị

Nghiên cứu gần đây cho thấy diltiazem là có thể làm giảm cơn thèm ma túy Diltiazem cũng đƣợc sử dụng trong điều trị các vết nứt hậu môn

1.4 Oxazepin và benzoxazepin

Dẫn xuất 1,5-Oxazepin có hoạt tính sinh học mạnh và đƣợc nghiên cứu

zo[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-1 (Sintamil) có khả năng chống trầm cảm Các loại thuốc chứa dẫn xuất Piperazinyldibenzo[b,f][1,4]oxazepine đ ƣ ợ c d ù n g

để điều trị tâm lý rối loạn thần kinh nhƣ rối loạn tâm thần, trầm cảm,và tâm thần phân liệt, và hiếm khi gây ra tác dụng phụ trong quá trình sử dụng

O

N

N Cl

Piclozotan

N

O O

NMe2

O2N

HCl

Sintamil

Trang 24

Ngoài ra một dẫn xuất khác có tên gọi Piclozotan có tác dụng bảo vệ thần kinh trong các nghiên cứu động vật Piclozotan đã được thông qua các thử nghiệm lâm sàng ở người để điều trị đột quỵ cấp tính

1.5 Phản ứng axyl hóa

Axyl hóa là phản ứng đưa nhóm axyl (hay còn gọi là gốc axyl R-CO-) vào phân tử chất hữu cơ Trong trường hợp này, về bản chất, đây chính là sự nối mạch cacbon-cacbon nhờ vào sự tương tác của tác nhân axyl hóa (chứa C-electrophin ) với phần tử C-nucleophin

Tác nhân axyl hóa hay sử dụng là: halogenua axit (RCOX), anhidrit axit ((RCO)2O).[ 3 ]

R C

O X

+ H2N R1 ete

NaHCO3

R C NH

O

R1

O C R O

O

H2N R1 R C

O N

H

R1

Ta có thể sử dụng tác nhân axyl hóa là anhidrit axetic :

C6H5NH2 (CH3CO)2O C6H5NHCOCH3 CH3COOH

Trang 25

Cách tiến hành:

Trong điều kiện làm lạnh và lắc đều đổ từ từ từng phần nhỏ 72ml axit sunfuric đặc (trong 1,5 giờ) vào dung dịch gồm 40 gam (0,364mol) catechol hoà

tan trong 90ml tert-butanol, 90ml axit axetic (99,9%) Ban đầu không màu

chuyển sang hồng nhạt Sau đó thấy kết tủa nổi lên lên, dạng keo, có màu trắng đục Sau 24 giờ lọc lấy tinh thể, rửa lại bằng nước Sấy khô sản phẩm và kết tinh lại bằng ete dầu lửa Thu được 46g (H = 57%) sản phẩm tinh khiết với Tnc = 100-

1010C Nhiệt độ nóng chảy trùng khớp với tài liệu [16]

t-Bu

Trang 26

Luận văn đƣợc thực hiện từ các chất đầu là dẫn xuất của anilin nhƣ 2 –metyl

anilin, 2,3 – đimetyl anilin, 2,4- đimetyl anilin ( R1, R2 là CH3 )

t-Bu t-Bu

N CH3

CH3H

O O

Trang 27

H

Cho vào bình nón 22 ml (0,1 mol) o-toluidin (2-metylanilin), 48 ml etylaxetoaxetatat và vài giọt HCl đặc làm xúc tác Sau khoảng 30 phút khi thấy những giọt hơi nước ngưng tụ trên thành bình chúng ta cho thêm 25 gam

Na2SO4 để hút nước Hỗn hợp giữ ở nhiệt độ phòng khoảng 12 giờ, sau đó chuyển sang bình cầu 3 cổ Đổ thêm vào bình khoảng 120 ml PPA ( Poli Axit Photphoric) Lắp thêm sinh hàn, nhiệt kế, máy khuấy Đun nóng hỗn hợp tới

140oC thì bắt đầu tính giờ Sau 2 giờ hỗn hợp để nguội và rót sang cốc thuỷ tinh dung tích 1 lít có chứa sẵn 0,5 kg H2O đá Trung hoà hỗn hợp bằng dung dịch NaOH 40% cho đến môi trường trung tính Lọc kết tủa, rửa bằng nước, sấy khô thu được 15,30 gam sản phẩm màu vàng nhạt (H=85%) Tnc = 220oC–222oC

2.3.2.2 Tổng hợp 2,7,8-trimetylquinolin-4(1H)-on

Thực hiện phản ứng tương tự bằng cách cho vào bình nón dung tích 250ml, 22ml 2,3-đimetylanilin, 50ml etylaxetoaxetat và vài giọt HCl đặc làm xúc tác Sau khoảng 30 phút khi thấy những giọt hơi nước ngưng tụ trên thành bình chúng ta cho thêm Na2SO4 để hút nước Đổ thêm vào bình khoảng 60ml PPA (poli axit

N

CH3

CH3O

Trang 28

photphoric) thu được 21,21g sản phẩm (H=64,66%) với Tnc =250-2520C Nhiệt

độ nóng chảy trùng khớp với tài liệu [16]

Cho vào bình cầu 2 cổ dung tích 250 ml, 21 gam

2,8-đimetylquinolin-4(1H)-on Dùng phễu nhỏ giọt thêm từng phần nhỏ 63 ml POCl3 cho tới khi

2,8-đimetylquinolin-4(1H)-on tan hết Sau đó lắp sinh hàn và đun sôi nhẹ trong vòng

2.5 giờ Hỗn hợp được làm nguội, chuyển từ từ sang cốc thuỷ tinh dung tích 1lít

có chứa sẵn 0,5 kg H2O đá Trung hoà hỗn hợp bằng NaOH 40% đến môi trường trung tính Lọc lấy kết tủa, sấy khô, tinh chế qua cột sắc kí chứa silicagel bằng dung môi CHCl3 Kết tinh lại bằng propan- 2-ol Thu được 19,66 gam tinh

Trang 29

thể màu vàng nhạt chính là 2,8-đimetyl-4 cloquinolin (H=84%) Tnc= 69oC –

Thực hiện phản ứng tương tự bằng cách cho vào bình cầu 20,17g (0,108

mol) 2,7,8-trimetylquinolin-4(1H)-on (Khô) Thêm 55 ml POCl3 đun trong vòng 2h Thu được 11.40 gam tinh thể màu vàng nhạt chính là 4-clo 2,7,8-trimetylquinolin ( H= 51,37%) Tnc=102-1040C Nhiệt độ nóng chảy trùng khớp với tài liệu [16]

Thực hiện phản ứng tương tự : cho vào bình cầu 25,58 gam (0,14 mol)

2,6,8-trimetylquinolin-4(1H)-on (khô) Thêm từng phần nhỏ 71ml POCl3 Sau đó lắp sinh hàn và đun sôi trong vòng 2h Thu được 21,24 gam (H=74%) sản phẩm màu trắng chính là 4-clo-2,6,8-trimetylquinolin với t0

nc =109-1110C Nhiệt độ nóng chảy trùng khớp với tài liệu [16]

Trang 30

Số húa bởi Trung tõm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn

2.3.4 Tổng hợp 4- clo- 5- nitro quinolin

Hũa tan 16,38 gam (0,086mol) 4-clo- 2,8- đimetylquinolin vào 103 ml

H2SO4 ở to từ 10-15oC Dung dịch được làm lạnh tới -5oC và thờm từng giọt hỗn

26 ml H2SO4 (đặc) và 26 ml HNO3 (đặc) Giữ nhiệt độ trong thời gian phản ứng khụng quỏ +5oC Sau đú thu bỏ hệ làm lạnh, hệ thống được giữ ở nhiệt độ phũng trong thời gian 3 giờ Dung dịch được trung hũa bằng NaOH 40% Lọc lấy kết tủa rửa bằng nước ấm, làm khụ, tinh chế bằng phương phỏp sắc ký cột bằng dung mụi CHCl3.(thu phõn đoạn đầu tiờn màu vàng) Kết tinh lại bằng propan- 2-ol.Thu được 18,24 gam tinh thể màu vàng 4-clo-2,8 -đimetyl-5-nitro quinolin (H=90%) Tnc =106-108 oC

2.3.4.2 Tổng hợp 4-clo-2,7,8-trimetyl-5-nitroquinolin

HNO3 đặc

H2SO4đặc N

Trang 31

4-clo-Số hóa bởi Trung tâm Học liệu http://lrc.tnu.edu.vn

H2SO4HNO3

4-clo-2,6,8-đặc) Giữ nhiệt độ trong thời gian phản ứng không quá -50C thu được 24,80 gam sản phẩm màu trắng, tinh chế bằng phương pháp sắc kí cột (bằng chloroform) thu phân đoạn đầu tiên màu vàng Sản phẩm sấy khô và kết tinh lại bằng propan- 2-

ol Thu được 23,11 gam (H= 92,00%) sản phẩm màu vàng nhạt với t0nc

=102-1040C Nhiệt độ nóng chảy trùng khớp với tài liệu [16]

2.3.5 Tổng hợp 5- amino- 4- clo quinolin

Khuấy đều hỗn hợp gồm 69 gam bột Fe, 40 ml H2O, 8,50 gam đimetyl-5-nitroquinolin và 148 ml toluene, 11 gam FeSO4 và 2,3 ml CH3COOH Sau khi hỗn hợp đã ổn định ta dùng bếp điện đun nóng hỗn hợp trong thời gian

4-clo-2,8-60 phút (Dùng sắc kí lớp mỏng để khẳng định phản ứng đã kết thúc) Để nguội hỗn hợp và thêm vào đó 3 gam NaOH Hỗn hợp được lọc nóng và được rửa bằng CHCl3 Chiết lấy phần dung dịch toluen - CHCl3 Sau khi cho dung môi bay hơi hoàn toàn ta tinh chế sản phẩm bằng phương pháp sắc kí cột (silicagel-

Định dạng
Số trang	62
Dung lượng	1,32 MB