đánh giá tỉ lệ đáp ứng hóa chất và thời gian sống thêm của phác đồ lipodox đơn thuần trên bệnh nhân ung thư vú tái phát di căn

khi tiếp tục điều trị cho những bệnh nhân này là tác dụng phụ của thuốc, đặc biệt lànguy cơ tai biến tim mạch.Năm 2002, các nhà khoa học trên thế giới đã nghiên cứu thành công một loạith

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hiện nay, ung thư vú đã trở thành vấn đề sức khỏe toàn cầu, ước tính cókhoảng 1,3 triệu phụ nữ được chẩn đoán là ung thư vú và hơn 465.000 trường hợp tửvong vào năm 2007.[32a ]

Tại Mỹ, ung thư vú hay gặp nhất và là nguyên nhân chính gây tử vong ở phụ

nữ Năm 2008, ước tính có khoảng 182.460 ca mới mắc và 40.840 phụ nữ chết vì cănbệnh này.[ 33a]

Tại Việt Nam, ung thư vú đứng đầu trong các ung thu ở nữ Theo ghi nhận củaUng thư Hà Nội giai đoạn 2001 - 2010, tỷ lệ mắc ung thư vú chuẩn theo tuổi29,7/100.000 dân; tại thành phố Hồ Chí Minh tỷ lệ này là19,4/100.000 dân

Tỷ lệ mắc ung thư vú có xu hướng ngày càng tăng nhưng tỷ lệ tử vong do bệnhđang giảm dần nhờ những thành tựu đạt được trong phòng bệnh, sàng lọc phát hiệnsớm và điều trị

Điều trị ung thư vú là sự phối hợp chặt chẽ giữa các phương pháp tại chỗ bằngphẫu thuật, tại vùng bằng tia xạ và toàn thân bằng hoá chất, nội tiết, sinh học Tuynhiên, đối với ung thư vú di căn thì điều trị toàn thân đóng vai trò chủ yếu, đặc biệt làđiều trị bằng hoá chất

Cho đến nay, Antracyclin vẫn là một trong những thuốc có hiệu quả cao trongđiều trị ung thư vú Các phác đồ đơn chất hoặc có phối hợp Antracyclin vẫn được ưutiên lựa chọn hàng đầu trong bổ trợ điều trị ung thư vú cũng như trong điều trị ung thư

vú tái phát, di căn Tuy nhiên, nguy cơ gây độc tính trên tim mạch của Antracyclin làcao (với tổng liều  300mg/m2 thì tần suất tai biến tim mạch là 5%), ngoài ra còn), ngoài ra cònphối hợp với một số độc tính khác như: ức chế tuỷ xương, nôn, rụng tóc do đó làmhạn chế hiệu quả điều trị của thuốc Trong khi đó hầu hết các bệnh nhân ung thư vútái phát, di căn đã từng dùng Antracyclin Do vậy vấn đề mà các thầy thuốc lo ngại

khi tiếp tục điều trị cho những bệnh nhân này là tác dụng phụ của thuốc, đặc biệt lànguy cơ tai biến tim mạch.

Năm 2002, các nhà khoa học trên thế giới đã nghiên cứu thành công một loạithuốc có tên là Pegylaled Liposomal Doxorubicin (PLD) trong điều trị ung thư vú táiphát di căn PLG là chế phẩm Doxorubicin có dẫn chất thuốc Liposome gắn với phân

tử Polyetylen Glycon, do cấu trúc đặc biệt này nó giúp thuốc lưu lại trong máu lâuhơn, tăng nồng độ thuốc tập trung ung thư và giảm tại mô lành Do đó, làm tăng hiệuquả điều trị và hạn chế độc tính của Doxorubicin, nhất là độc tính tim mạch (với tổngliều tích luỹ cao nhất là 2360mg/m2)

Hiện nay, trên thế giới PLD được sử dụng điều trị Fist-line trong ung thư vú dicăn và người ta đã chứng minh được hiệu quả điều trị tương đương Doxorubicin vềthời gian sống thêm không bệnh, thời gian sống thêm toàn bộ trong khi các tác dụngphụ nhất là độc tính trên tim mạch giảm đáng kể và có ý nghĩa thống kê

Từ năm 2008, tại Bệnh viện K đã áp dụng phác đồ PLD (biệt dược là Lipodox)đơn thuần điều trị cho những bệnh nhân ung thư vú tái phát di căn, tuy nhiên chưa cónghiên cứu nào đánh giá hiệu quả điều trị của phác đồ này.Chính vì vậy, chúng tôitiến hành nghiên cứu đề tài này với 2 mục tiêu:

1 Đánh giá tỉ lệ đáp ứng hóa chất và thời gian sống thêm của phác đồ Lipodox đơn thuần trên bệnh nhân ung thư vú tái phát di căn

2 Đánh giá một số độc tính chủ yếu của phác đồ Lipodox đơn thuần.

CHƯƠNG 1

tổng quan tài liệu

1.1 Đặc điểm mô vú bình thường

1.1.1 Giải phẫu tuyến vú

1.1.1.1 Vị trí, cấu trúc mô học

- Vị trí: Vú nằm ở trước thành ngực, trải dài từ xương sườn thứ 2 đến xương

sườn thứ 6, hai bên được giới hạn bởi bờ ngoài xương ức và đường nách trước Mô vúnằm trực tiếp ngay trên cơ ngực lớn, ngăn cách với cân cơ bởi một lớp mô mỡ

- Cấu trúc mô học (hình 1.1): Tuyến vú là tuyến chế tiết đơn bào, gồm 15 đến 20

tiểu thuỳ, không thông nhau, không đều nhau và độc lập với nhau Mỗi tiểu thuỳ đổvào đầu núm vú qua một ống sữa tạo nên một phần mô tuyến vú có phần khối tháp.Các ống dẫn lớn được lót bởi tế bào biểu mô lát tầng, lớp tế bào này nối tiếp với các

tế bào hình trụ của các ống nhỏ hơn Phần ngoại biên của các ống dẫn được lót bởicác tế bào hình trụ thấp thường được sắp xếp thành hai líp xen lẫn với các tế bào hìnhlập phương của tiểu thuỳ Ngay trong màng đáy của các tế bào ống dẫn có các tế bàosợi nhỏ chuyển dạng từ tế bào cơ biểu mô

Mô đệm nâng đỡ các tiểu thuỳ có cấu trúc giống như mô liên kết trong tiểuthuỳ và nối liền với mô xung quanh các ống dẫn Chúng được xem như một hỗn hợp

mô xơ và mô mỡ có dạng lưới thưa hoặc dạng nhày, phân cách rõ với mô tuyến dàyđặc giữa hai tiểu thuỳ và chúng biến đổi tuỳ thuộc vào từng thời kỳ hoạt động củatuyến vú Trong thời kỳ không mang thai và không cho con bú, số lượng mô đệmnâng đỡ các tiểu thuỳ quyết định kích thước và độ chắc của vú

Hình 1.1 Cấu trúc tuyến vú

B: Tiểu thuỳ tuyến vú F: Cơ ngực lớn

C: èng tuyến giãn ra để chứa sữa G: Thành ngực và khoang liên sườn

* Hạch vùng và các đường bạch huyết (hình 1.2)

Mạng lưới bạch huyết tuyến vú bắt nguồn từ các khoảng gian thuỳ và từ thànhcủa các ống dẫn sữa, được phân chia thành 2 líp:

- Đám rối bạch huyết nông (đám rối bạch huyết dưới quầng vú), nhận bạch huyết

từ phần trung tâm tuyến vú, da, quầng và núm vú, từ đó đi qua nhóm hạch ngực ngoàitrước khi đổ vào hạch nách trung tâm, sau đó đổ vào các hạch dưới đòn

- Đám rối bạch huyết sàn: là một nhóm hạch lớn nằm dưới cơ ngực lớn, chia làmhai phần: một phần trải dài từ cơ ngực lớn đến hạch Rotter, từ đó đổ vào hạch dướiđòn, phần còn lại trải dài dọc theo động mạch vú trong qua chuỗi hạch vú trong đếncác hạch trung thất

Berg 1955 chia hệ hạch nách làm 3 tầng dựa vào vị trí cơ ngực nhỏ:

- Tầng I: gọi là tầng nách thấp: gồm các hạch nằm bên cạnh bó bên của cơ ngựcbé

- Tầng II: gọi là tầng nách giữa: gồm các hạch nằm trên bó giữa và bó bên của cơngực bé, hạch trong cơ ngực (Rotter)

- Tầng III: la tầng đỉnh nách: gồm các hạch nằm trên bó trên cơ ngực bé, baogồm cả hạch hạ đòn và hạch đỉnh hố nách

Vú là một cơ quan thụ cảm của các Steroid buồng trứng trong máu, cũng nhưniêm mạc tử cung, vú phát triển tốt là kết quả của sự cân đối giữa Estrogen vàProgesteron.

Estrogen: Làm tăng sinh ống tuyến sữa, làm các tế bào tuyến sữa phát triển vàtăng cường sự phân bào tại nang sữa, tăng sự phân mạch, tăng tính thẩm thấu quathành mạch ở mô liên kết

Progesteron: Có tác dụng kháng Estrogen, chỉ có tác dụng trên tuyến sữa khitrước đó tổ chức này đã được kích thích đủ bởi Estrogen

Androgen có tác dụng giống với Estrogen

Prolactin có tác dụng chính trong sự tiết sữa

Ngoài ra vú còn chịu ảnh hưởng của các nội tiết tố khác: Glucocorticoid, hormontăng trưởng, hormon tuyến giáp ảnh hưởng đến sự phát triển tuyến sữa, nội tiết tốhướng sinh dục, tuyến yên kiểm tra sự chuyển hoá các Steroid

Vì phụ thuộc vào nội tiết nên mọi rối loạn cơ chế phóng noãn gây mất cân bằngEstrogen và Progesteron đều có tác động lên tình trạng của vú

Vú khác nhau về hình dáng, mật độ, thể tích ở mỗi người, sự sắp xếp các thuỳ,các túi bình thường cũng thay đổi tuỳ người, tuỳ tuổi Vú thay đổi theo chu kỳ kinhnguyệt và thay đổi suốt từ khi còn bào thai, khi mới sinh, đến tuổi dậy thì, thời kỳ thainghén, khi sinh đẻ cho đến lúc mãn kinh Bệnh lý của vú nói chung và ung thư vú nóiriêng thường xuất hiện từ thời kỳ sinh đẻ đến sau khi mãn kinh

1.2 Dịch tễ học ung thư vú

Ung thư vú là loại bệnh UT phổ biến nhất và gây tử vong cao nhất ở phụnữ,chiếm 25%), ngoài ra còn tỷ lệ chết do UT ở các nước phát triển[1],[2].Nhìn chung trên thế giới,

tỷ lệ mắc cao nhất ở châu Âu tỷ lệ mắc thấp nhất ở các nước châu Phi và châu A

Ung thư vú có xu hướng tăng nhanh ở nhiều nước, đặc biệt ở các nước đangphát triển có lối sống Tây hóa nh Nhật Bản, Singapore[6]

Mặc dù tỷ lệ mắc gia tăng nhưng tỷ lệ tử vong vẫn giữ ở mức ổn địnhdo nhữngtiến bộ về sàng lọc phát hiện sớm và những thành tựu đạt được trong điều trị, nhất làđiều trị toàn thân.[6].

Tại Việt Nam, theo ghi nhận ung thư ở Hà Nội, thành phố Hồ Chí Minh và một

số tỉnh trong các năm người ta ước tính tỷ lệ mắc UTV chuẩn theo tuổi năm 2003 là17,4/100.000 dân, đứng đầu trong các loại UT ở nữ Tại Hà Nội theo ghi nhận ung thưgiai đoạn 2004-2006 UTV có tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 33,7/100.000 dân Tạithành phố Hồ Chí Minh tỷ lệ này theo ghi nhận năm 2003 là 19,4/100.000 dân Năm

2004 tỷ lệ mắc UTV tại các tỉnh, thành phố như Hải Phòng, Thái Nguyên, Huế, CầnThơ tương ứng là 10,5/100.000 dân; 19,6/100.000 dân; 19,3/100.000 dân và19,4/100.000 dân Nói chung tính trên toàn quốc đây là loại UT có tỷ lệ mắc đứng đầu

ở phụ nữ Việt Nam [6] [2]

1.3 Các yếu tố nguy cơ gây ung thư vú

Mặc dù bệnh căn của UTV còn chưa được biết rõ nhưng có một số yếu tố làmtăng nguy cơ phát triển UTV Trên thực tế có khoảng 70 -75 %), ngoài ra còn bệnh nhân được chẩnđoán UTV nhưng không xác định được yếu tố nguy cơ [2], [37]

1.3.1 Tiền sử gia đình

Nguy cơ bị UTV tăng từ 1,5 - 3 lần nếu người phụ nữ có mẹ hoặc chị em gáimắc bệnh này Đặc biệt khi mẹ và/ hoặc chị em gái bị UTV cả hai bên ở tuổi tiền mãnkinh thì nguy cơ mắc UTV ở ngay thế hệ sau lên tới đỉnh điểm

nguy cơ mắc UTV tăng gấp 2 lần, còn nếu dùng trên 10 năm thì nguy cơ này tăng 4,1lần so với các phụ nữ không dùng thuốc tránh thai[16].

1.3.3 Chế độ ăn

Người ta thấy tỉ lệ mắc UTV tăng cao ở nhóm phụ nữ béo phì, chế độ ăn nhiềuchất béo làm tăng nguy cơ UTV

1.3.4 Các yếu tố môi trường

Các yếu tố môi trường nh bức xạ ion hoá từ nguồn tự nhiên hay nhân tạo làmtăng nguy cơ mắc UTV, nguy cơ mắc tuỳ thuộc vào liều và thời gian tiếp xúc, tuổitiếp xúc

1.5 Bệnh sử tự nhiên của ung thư vú

1.5.1 Đặc điểm của ung thư vú

Ung thư vú là loại tiến triển chậm, chỉ có dưới 3%), ngoài ra còn UTV diễn biến nhanh đưa đến

tử vong trong vòng vài tháng Thời gian nhân đôi của UTV khoảng 60 ngày, người taước tính thời gian từ khi tế bào đầu tiên chuyển biến thành ác tính cho tới khi pháthiện được khối u kích thước 1cm phải mất khoảng thời gian 7-8 năm, vào lúc này sốlượng tế bào ung thư khoảng 1 tỷ tế bào Thời gian trung bình để khối u tăng kíchthước từ 1 cm đến 2 cm khoảng 4 tháng với 30 lần nhân đôi

1.5.2 Giai đoạn xâm nhiễm tại chỗ

Khối u nguyên phát nằm ở biểu mô của tuyến hay của tiểu thuỳ tuyến vú, sau đó

ăn lan vào mô lân cận, xô đẩy tuyến vú bình thường, rồi vượt khỏi mô tuyến vú xâmlấn vào các cấu trúc lân cận như da, cơ thành ngực

1.5.3 Giai đoạn lan tràn

Tế bào ung thư theo đường bạch huyết tới các tầng hạch nách, kế đến là hạch trênđòn, rồi hoà vào tĩnh mạch dưới đòn Tuy nhiên trên thực tế lâm sàng có khoảng 3-3,8%), ngoài ra cònhạch di căn theo kiểu nhảy cóc Ngoài ra tế bào ung thư còn theo mạng bạch huyết sâuđến chuỗi hạch vú trong nằm ở khoang liên sườn 2,3,4 dọc theo động mạch vú trong

và từ đó đi vào bạch huyết của trung thất

1.6 Chẩn đoán ung thư vú

1.6.1 Sàng lọc và phát hiện sớm

Ba phương pháp chính để sàng lọc và phát hiện sớm UTV bao gồm:

- Tự khám vú: Tuyên truyền giáo dục cho phụ nữ biết cách tự khám vú đặc biệtphụ nữ sau tuổi 35, nên được tiến hành đều đặn mỗi tháng một lần

- Khám lâm sàng: Phụ nữ > 40 tuổi nên được khám lâm sàng Ýt nhất mỗi nămmột lần, khám tốt nhất vào ngày thứ 7-10 của chu kỳ kinh nguyệt, đây là khoảng thờigian vú mềm nhất dễ cho phát hiện các khối u [13], [21]

- Chụp vú: Phụ nữ từ trên 35 tuổi nên được chụp X-quang tuyến vú hàng năm,việc tiến hành sàng lọc UTV bằng mamography giảm được hơn 50%), ngoài ra còn tỷ lệ chết dobệnh này Chụp vú có thể phát hiện được UTV thể ống tại chỗ bởi sự xuất hiện cáchạt canxi nhỏ trên phim [38]

1.6.2 Chẩn đoán xác định

Chẩn đoán xác định UTV nhất thiết phải có sự khẳng định của giải phẫu bệnhhọc Trên thực tế lâm sàng UTV thường được chẩn đoán dựa vào 3 phương pháp: lâmsàng, tế bào học và chụp tuyến vú, nếu một trong ba yếu tố này có nghi ngờ thì bệnhnhân sẽ được tiến hành làm sinh thiết tức thì để chẩn đoán xác định [5] Ngoài baphương pháp thông dụng trên, một số các phương pháp khác như sinh thiết kim, sinhthiết mở, sinh thiết 48 giờ được áp dụng tuỳ theo từng trường hợp Một số phươngpháp đóng vai trò hỗ trợ cho chẩn đoán như siêu âm hướng dẫn sinh thiết kim, xétnghiệm chất chỉ điểm u CA15- 3

1.6.3 Chẩn đoán TNM và giai đoạn theo AJCC (Uỷ ban liên kết chống ung thư Mỹ) năm 2002

T: U nguyên phát

Tx: Không đánh giá được có u nguyên phát hay không

T0: Không có u nguyên phát

Tis (UTBM tại chỗ): UTBM nội ống, UTBM thuỳ tại chỗ, bệnh Paget núm vú

N2: Di căn hạch nách cùng bên cố định hoặc dính nhau hoặc di căn

hạch vú trong cùng bên nhưng không di căn hạch nách

N2a: Di căn hạch nách cùng bên cố định hoặc dính nhau

N2b: Di căn hạch vú trong cùng bên nhưng không di căn hạch nách

N3: Di căn hạch hạ đòn cùng bên có hoặc không kèm hạch nách cùng bên, hoặc

di căn hạch vú trong cùng bên kèm di căn hạch nách cùng bên, hoặc di căn

hạch thượng đòn cùng bên có hoặc không kèm hạch nách hoặc hạch vútrong cùng bên.

N3a: Di căn tới hạch hạ đòn cùng bên

N3b: Di căn hạch vú trong cùng bên có kèm hạch nách cùng bên

N3c: Di căn hạch thượng đòn cùng bên

* Xếp giai đoạn lâm sàng

T cách x p giai o n TNM nói trên, các giai o n c a UTV ếp giai đoạn TNM nói trên, các giai đoạn của UTV được nhóm lại đoạn TNM nói trên, các giai đoạn của UTV được nhóm lại ạn TNM nói trên, các giai đoạn của UTV được nhóm lại đoạn TNM nói trên, các giai đoạn của UTV được nhóm lại ạn TNM nói trên, các giai đoạn của UTV được nhóm lại ủa UTV được nhóm lại đoạn TNM nói trên, các giai đoạn của UTV được nhóm lạiược nhóm lạic nhóm l iạn TNM nói trên, các giai đoạn của UTV được nhóm lại

nh trình b y trong b ng 1.2 Cách phân lo i m i x p thêm giai o n IIIC ư ảng 1.2 Cách phân loại mới xếp thêm giai đoạn IIIC được ạn TNM nói trên, các giai đoạn của UTV được nhóm lại ới xếp thêm giai đoạn IIIC được ếp giai đoạn TNM nói trên, các giai đoạn của UTV được nhóm lại đoạn TNM nói trên, các giai đoạn của UTV được nhóm lại ạn TNM nói trên, các giai đoạn của UTV được nhóm lại đoạn TNM nói trên, các giai đoạn của UTV được nhóm lạiược nhóm lạictách ra t m t nhóm c a IIIB cò.ột nhóm của IIIB cò ủa UTV được nhóm lại

- Ung thư biểu mô nội ống.

- Ung thư biểu mô tiểu thuỳ tại chỗ

Xâm nhập

- Ung thư biểu mô ống xâm nhập

- Ung thư biểu mô ống xâm nhập với thành phần nội ống trội

- Ung thư biểu mô tiểu thuỳ xâm nhập

- Ung thư biểu mô thể nhầy

- Ung thư biểu mô thể tuỷ

- Ung thư biểu mô thể nhú

- Ung thư biểu mô thể ống nhỏ

- Ung thư biểu mô dạng tuyến nang

- Ung thư biểu mô chế tiết

- Ung thư biểu mô bán huỷ

- Ung thư biểu mô dị sản

+ Dị sản tế bào hình thoi

+ Dị sản xương và sụn

+ Loại hỗn hợp

- Các loại khác

Thể mô bệnh học hay gặp nhất là UTBM thể xâm lấn chiếm >80%, trong đó chủ

yếu là UTBM thể ống xâm lấn [12]

1.7 Các yếu tố tiên lượng trong ung thư vú

- Kích thước u: Qua nghiên cứu 24.000 trường hợp UTV ở Mỹ người ta thấy

rằng kích thước u có liên quan chặt chẽ một cách độc lập với di căn hạch vùng với tỷ

lệ tái phát và thời gian sống thêm của bệnh nhân UTV Thời gian sống thêm sau 5năm đối với các trường hợp hạch nách âm tính giảm từ 98%), ngoài ra còn ở những bệnh nhân cókích thước u dưới 1 cm xuống còn 95%), ngoài ra còn đối với u có kích thước từ 1- 1,9 cm và 82%), ngoài ra cònđối với u có kích thước lớn hơn 5 cm

- Tình trạng hạch vùng: Tình trạng di căn hạch nách là yếu tố tiên lượng quan

trọng nhất trong UTV Gần 75%), ngoài ra còn số bệnh nhân UTV có di căn hạch nách xuất hiện táiphát trong vòng 10 năm so với 25%), ngoài ra còn ở các trường hợp hạch nách âm tính Số lựơnghạch nách di căn cũng có liên quan chặt chẽ tới thời gian sống thêm của bệnh nhân

- Thể giải phẫu bệnh lý: Tỷ lệ tái phát ở nhóm bệnh nhân có thể giải phẫu bệnh

lý là thể xâm lÊn cao hơn có ý nghĩa so với nhóm bệnh nhân giải phẫu bệnh lý ở thểkhông xâm lấn

- Thụ thể hormon: UTV có thụ thể hormon dương tính thường đáp ứng tốt với

điều trị bằng nội tiết, tiên lượng tốt hơn, thời gian sống thêm lâu hơn và tỷ lệ tái phátthấp hơn so với nhóm có thụ thể hormon âm tính

- Độ bội thể DNA và pha S: Trên thực tế lâm sàng độ bội thể ADN và pha S

của tế bào và tỷ lệ tăng sinh là phương tiện dùng để tiên lượng cho những bệnh nhânUTV chưa có di căn hạch nách

Trong một nghiên cứu trên 155 bệnh nhân tại Mỹ người ta thấy tỷ lệ sống sau 10năm là 93%), ngoài ra còn ở nhóm bệnh nhân có DNA bội thể (DNA bình thường) so với 65%), ngoài ra còn ởnhóm bệnh nhân có DNA lưỡng bội lẻ (DNA bất thường)

- Các yếu tố tiên lượng khác: Bệnh nhân UTV có Ýt tế bào trong pha tổng hợp

DNA (pha S) có tiên lượng tốt hơn so với bệnh nhân có tỷ lệ cao tế bào tham gia tổnghợp acid nhân này Ngoài ra, người ta còn thấy một số yếu tố khác có giá trị tiênlượng trong UTV gồm: Catheprin D, Her-2/neu, C-myc và gen P53 Bên cạnh đó tuổicũng là một trong các yếu tố tiên lượng, nhiều nghiên cứu đã chứng minh được tuổicàng trẻ tiên lượng càng xấu [57], [23]

1.8 Một số vị trí di căn của ung thư vú

Di căn xương

Di căn xương là một trong những vị trí di căn hay gặp nhất của di căn do UTV.Trên 90%), ngoài ra còn bệnh nhân UTV di căn có nguy cơ do di căn xương Triệu chứng lâm sàngbao gồm: đau xương, gãy xương bệnh lý Đau là dấu hiệu thường gặp nhất

Di căn phổi

Di căn phổi là vị trí thường gặp của UTV di căn Tổn thương di căn phổi thường

là khối u đặc dưới 3cm ở vùng ngoại vi của phổi Các di căn này thường không cótriệu trứng và thường được xác định nhờ chụp X- quang

1.9 Điều trị ung thư vú

1.9.1 Các phương pháp điều trị ung thư vú hiện nay

* Phẫu thuật: Phương pháp được áp dụng rộng rãi hiện nay là phẫu thuật cắt

tuyến vú triệt căn cải biên (phẫu thuật Patey) và phẫu thuật bảo tồn

Chỉ định: Từ giai đoạn 0 đến giai đoạn IIIB còn mổ được

Ung thư vú tái phát tại chỗ

Thể trạng trong giới hạn cho phép.

Chỉ định: Điều trị bổ trợ sau mổ, hiện nay có xu hướng áp dụng điều trị hoá

chất rất sớm ngay từ khi đường kính u ≥ 1cm

Ung thư vú di căn

Hóa chất tân bổ trợ: thường được áp dụng cho các trường hợp UTVtiến triển tại chỗ (IIIB) để giảm giai đoạn bệnh, tạo điều kiện thuậnlợi cho phẫu thuật

Chống chỉ định: Thể trạng yếu mắc các bệnh tim mạch đặc biệt là suy tim

Suy gan thận nặng

* Nội tiết: Chỉ định cho những trường hợp ung thư vú có thụ thể nội tiết dương

tính

* Sinh học: Transtuzumab (Herceptin) là thuốc ức chế thụ thể yếu tố phát triển

biểu mô Her-2/neu, chỉ định cho các trường hợp Her-2/neu (+++).1.9.2 Điều trị ung thư vú di căn

Mục đích điều trị ở giai đoạn này là hạn chế sự lan tràn của tế bào ung thư, giảmnhẹ các triệu chứng của bệnh, tăng cường chất lượng sống và cải thiện thời gian sốngthêm

1.9.2.1 Điều trị hoá chất

Cho tới nay Antracyclin vẫn là một trong những thuốc có hiệu quả điều trị cao

và các phác đồ điều trị có Antracyclin vẫn được lựa chọn hàng đầu Tuy nhiên, việc

tích luỹ liều cao của thuốc làm tăng nguy cơ độc tính trên tim mạch với tổng liều

300mg/m2 độc tính là  5%), ngoài ra còn; liều 700mg/m2 độc tính là 48%), ngoài ra còn; ngoài ra thuốc còngây ra một số độc tính khác như: ức chế tuỷ xương, nôn, rụng tóc do vậy làm giảmhiệu quả điều trị của thuốc Ngày nay nhờ sự tiến bộ của khoa học, các nhà khoa học

đã nghiên cứu sản xuất ra nhiều thuốc mới đem lại hiệu quả điều trị cao và đảm bảotính an toàn trong điều trị Trong đó phải kể tới PLD, có nhiều nghiên cứu trên thếgiới đã chứng minh được hiệu quả của PLD để đáp ứng điều trị thời gian sống thêmkhông bệnh, thời gian sống thêm toàn bộ tương đương với Doxorubicin trực tiếp màđộc tính của thuốc giảm đáng kể đặc biệt là độc tính trên tim mạch Tiêu biểu lànghiên cứu của Breast Cancer Stydy Group, năm 2003 trên 509 bệnh nhân ung thư

vú di căn có chức năng tim mạch bình thường, được điều trị PLD 50mg/m2 (chu kỳ 4tuần) hoặc Doxorubicin 60mg/m2 da (chu kỳ 3 tuần) kết quả cho thấy thời gian sốngthêm không bệnh của hai nhóm là tương đương (PLD 6,9 tháng; Doxorubicin 7,8tháng); thời gian sống thêm toàn bộ của hai nhóm tương đương (PLD 21 tháng;Doxorubicin 22 tháng) Độc tính trên tim mạch và một số độc tính khác của PLDgiảm rất nhiều so với nhóm điều trị Doxorubicin và có ý nghĩa thống kê

1.9.2.2 Phương pháp điều trị khác:

- Điều trị nội tiết: Chỉ định cho ung thư vú có thụ thể nội tiết dương tính

- Điều trị sinh học: Sử dụng kháng thể đơn dòng Heceptin, chỉ định cho bệnhnhân ung thư vú di căn có mức độ bộc lộ Her - 2/neu (+++) mang lại hiệu quả cao quanhiều thử nghiệm lâm sàng và mở ra một hướng điều trị mới cho ung thư vú

- Điều trị tia xạ chống đau, chống chèn Ðp trong trường hợp di căn xương, não

- Phẫu thuật lấy ổ di căn đơn độc: gan, phổi

- Điều trị chống phù não bằng các thuốc nội khoa

1.10 Đặc điểm thuốc sử dụng trong nghiên cứu

Lipodox

* Mô tả thuốc: Hoạt chất PLD là chế phẩm của Doxorubicin có dẫn chất thuốcLiposom gắn với phân tử Polyetylen Glucon

* Đặc điểm hệ vận chuyển thuốc Liposome:

- Không bị phá huỷ và giải phóng dược chất trong tuần hoàn máu

- Không khuyếch tán qua thành mạch máu bình thường

- Có khả năng qua khe hở thành mạch máu ở các tổ chức ung thư và viêm theo

cơ chế tăng tính thấm và tăng hiệu quả lưu giữ

- Liposom dạng miễn dịch có khả năng nhận biết, chọn lọc và đi sâu vào bêntrong các tế bào ung thư nhất định

* Liposom - Là hệ vận chuyển thuốc lý tưởng với những ưu điểm nổi bật:

- Giảm thải trừ thuốc trong tuần hoàn máu

- Tăng hấp thu đặc hiệu của thuốc tại các khối u

- Không phân bố thuốc tới mô lành

* Cơ chế tác dụng: ức chế DNA, RNA và ức chế tổng hợp Protein

* Dược động học:

- Hấp thu và phân phối:

+ Tăng tích luỹ thuốc và giải phóng dược chất Doxorubicin tại mô ung thư.+ Với liều 50mg/m2 nồng độ tối đa trong huyết tương 26,8mg/lít (cao hơnnhiều Doxorubicin trực tiếp 5,9mg/lít)

+ Hệ số thanh thải toàn phần 0,025ml/phút (Doxorubicin trực tiếp 422ml/phút).+ Thời gian bán thải trung bình 73,9 giê (Dorubicin trực tiếp là 30 giê)

+ Tăng nồng độ thuốc tại mô ung thư ở người: đối với Carcinome, liều25mg/m2: PLD là 0,4g/g, Free Dox 0,051 g/g

+ Nồng độ thuộc tại mô di căn vào xương cao gấp 10 lần so với mô lành liềnkề

+ Tăng tích luỹ Doxorubicin trong khối u não (10-11g/g) gấp 15 lần so vớiDoxorubicin trực tiếp (0,8 g) Trong khi đó gần kề khối u ở mô não: < 2g/g 70 giêsau tiêm, max = 4 g/g 120 giê sau khi tiêm)

* Chuyển hoá, thải trừ: Chuyển hoá ở gan và bài tiết qua mật

- Ngoài ra chỉ định trong ung thư đầu mật cổ tái phát di căn, ung thư phổi tế bàonhỏ

* Độc tính:

- Độc tính trên tim giảm hoặc mất hẳn (do thuốc không tích luỹ tại cơ tim)

- ức chế tuỷ xương

- Buồn nôn, nôn

- Da, niêm mạc: viêm niêm mạc miệng

- Liều < 90mg: pha với 250ml Dextrose 5%), ngoài ra còn

- Liều >90mg: pha với 500ml Dextrose 5%), ngoài ra còn

- Tốc độ truyền ban đầu  1mg/phút, sau đó nếu không có phản ứng nào xảy ratăng dần tốc độ, có thể kết thúc truyền trong 1 giê

Lưu ý: Giảm liều nếu bệnh nhân có suy chức năng gan:

Đối với Bilirubin máu 1,2 - 3mg/dl: giảm 25%), ngoài ra còn liều ban đầu

Đối với Bilirubin máu > 3mg/dl: giảm 50%), ngoài ra còn liều ban đầu

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU.

Có 51 bệnh nhân nữ chẩn đoán ung thư vú tái phát di căn được điều trị phác đồLipodox đơn thuần tại bệnh viện K trong khoảng thời gian từ tháng 01/2008 đếntháng 3/2010.

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn.

- Chẩn đoán xác định ung thư vú bằng mô bệnh học là ung thư biểu mô tuyến vú

- Chẩn đoán xác định tái phát tại chỗ, tại vùng, di căn xa bằng tế bào học,mô bệnh

học, chẩn đoán hình ảnh

- Tái phát tại chỗ là tổn thương ở cùng bên vú, thành ngực, da thành ngực sau điều trịban đầu

- Tái phát tại vùng là tổn thương hạch nách, thương hạ đòn, vú trong cùng bên

- BN tái phát di căn chưa điều trị hoặc điều trị thất bại từ phương pháp khác

- Phải xác định được tổn thương đích để đánh giá đáp ứng điều trị

thường

- BN không mắc bệnh cấp và mãn tính trầm trọng có nguy cơ tử vong trong thời gian gần, không mắc bệnh ung thư nào khác ngoài bệnh ung thư vú

- BN được điều trị Ýt nhất 3 đợt, phác đồ Lipodox đơn thuần

- Có hồ sơ ghi nhận thông tin đầy đủ

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ.

- BN bỏ dở điều trị không phải vì lý do chuyên môn

- Thể mô bệnh học không phải là ung thư biểu mô

- Chỉ số toàn trạng theo thang ECOG >2

- Các xét nghiệm về huyết học, chức năng gan, thận, tim không cho phép điều trị hóa chất

- Điều trị không đủ Ýt nhất 3 chu kỳ hóa chất

- BN mắc thêm ung thư khác ngoài UTV

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu.

- Phương pháp nghiên cứu là mô tả hồi cứu cắt ngang.

- Cách lấy mẫu: Tất cả BN đủ tiêu chuẩn trên và nhập viện điều trị trong khoảng thời

gian từ tháng 1/2008 đến tháng 3/2010 đều được đưa vào nghiên cứu

- Công thức tính cỡ mẫu: Theo công thức tính cỡ mẫu cho việc ước tính một tỷ lệ

n : cỡ mẫu cần cho nghiên cứu

α :xác suất sai lầm loại I

Z(1-/2) : Giá trị thu được từ bảng Z ứng với giá trị = 0,05

p : tỷ lệ đáp ứng điều trị hóa chất lipodox đơn thần cho UTV tái phát di căn lấy từnghiên cứu trước đó( p= 0.33)

Hệ số chính xác tương đối được chọn là 0.4.

Cỡ mẫu tính được là 49 BN Sè BN trong nghiên cứu là 51.

2.2.2 Thu thập thông tin.

- Thu thập thông tin theo một mẫu bệnh án nghiên cứu thống nhất dựa trên hồ sơ bệnhán

2.3 CÁC BƯỚC TIẾN HÀNH.

2.3.1 Thu thập các thông tin về điều trị ban đầu.

+ Chẩn đoán xác định và chẩn đoán giai đoạn

+ Loại mô bệnh học, độ mô học( đối với UTBM thể ống xâm lấn)

+ Thụ thể nội tiết: ER, PR theo phương pháp định tính: (+),(++), (+++), âmtính

+ Mức độ bộc lộ yếu tố phát triển biểu mô Her - 2/neu theo phương pháp địnhtính: (+),(++), (+++), âm tính

+ Phương pháp điều trị ban đầu: PT, TX, HC, nội tiết

+ Các lần điều trị và các phác đồ điều trị hóa chất trước đó

2.3.2.Thu thập các thông tin về tái phát, di căn trước điều trị Lipodox.

2.3.2.1 Lâm sàng

- Tiền sử tim mạch có hay không, chẩn đoán cụ thể ( nếu có)

- Toàn thân: Chỉ số toàn trạng ECOG (Cách đánh giá xem mục 2.4.1)

- Cơ năng: + Đau ( vị trí, mức độ, tần suất xuất hiện)

+ Triệu chứng hô hấp: ho, khó thở, đau ngực

+ Triệu chứng tiêu hóa: đau bụng, đầy bụng, khó tiêu

- Thực thể: + Hạch ngoại vi: ghi nhận vị trí, kích thước, tính chất, mật độ

+ Thành ngực: kích thước, tính chất, mật độ u.

+ Vú đối bên: kích thước, vị trí, tính chất, mật độ u

+ Phổi: xác định dịch MP( hội chứng 3 giảm)

+ Bụng: xác định gan to( kích thước, mật độ), khối bất thường khác….2.3.2.2 Cận lâm sàng

- Ghi nhận các tổn thương tái phát/ di căn, xác định vị trí, số lượng tổn thương, đokích thước các tổn thương ( thành ngực, hạch, phổi, màng phổi, gan, xương, vú đốibên)thông qua các phương pháp chẩn đoán hình ảnh :

- Ghi nhận tổn thương di căn xương bằng xạ hình xương

- Loại mô bệnh học, độ mô học( đối với UTBM thể ống xâm lấn)

- Thụ thể nội tiết: ER, PR theo phương pháp định tính: (+),(++), (+++), âm tính

- Mức độ bộc lộ yếu tố phát triển biểu mô Her - 2/neu theo phương pháp định tính:(+),(++), (+++), âm tính

- Ghi nhận các chỉ số đánh giá thường quy trước điều trị: Công thức máu, sinh hóamáu( urê, creatinine, SGOT, SGPT…), siêu âm tim, điện tim

- Ghi nhận xét nghiệm chỉ điểm khối u CA15.3 trước điều trị góp phần chẩn đoán vàtheo dõi trong quá trình điều trị

2.3.3 Điều trị Lipodox đơn thuần:

- Phác đồ : Lipodox 50mg/m²da,truyền tĩnh mạch,ngày 1

+ Sau truyền hóa chất, truyền 200ml dung dịch đường 5%), ngoài ra còn, truyền

TM, tráng ven và tiêm tĩnh mạch chậm Osetron 8mg

Sau mỗi đợt điều trị, bệnh nhân sẽ được khám lại để đánh giá lâm sàng, cận lâmsàng, đáp ứng với điều trị và theo dõi tác dụng phụ của thuốc

Tất cả các bệnh nhân sau 3 đợt điều trị đều được đánh giá đáp ứng Nếu bệnhnhân có đáp ứng hoặc bệnh ổn định sẽ được điều trị tiếp 3 đợt Nếu bệnh tiến triển sẽchuyển phác đồ điều trị hoặc điều trị triệu chứng

2.3.4 Đánh giá hiệu quả điều trị và độc tính.

* Các thời điểm đánh giá: Đánh giá đáp ứng sau 3 đợt và 6 đợt điều trị hóa chất.

* Phương pháp đánh giá đáp ứng: Thu thập thông tin tổng thể về lâm sàng và cận

lâm sàng như trước điều trị Các tổn thương đích được đo lại theo cùng phương pháp

trước điều trị, so sánh với tổn thương trước điều trị Sau đó đánh giá đáp ứng theo “Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng cho U đặc”( RECIST) ( Tiêu chuẩn đánh giá mục 2.4.2)

Tổn thương đích là các tổn thương đo được trên lâm sàng hoặc trên chẩn đoán hình

ảnh, mỗi tổn thương có kích thước tối thiểu ≥ 20 mm bằng các phương pháp thôngthường hoặc trên 10 mm bằng chụp CT xoắn ốc, mỗi cơ quan lấy tối đa là 5 tổnthương làm tổn thương đích, lấy tổng đường kính của các tổn thương chọn làm tổnthương đích để làm cơ sở để đánh giá đáp ứng, các tổn thương đã được tia xạ trước đóthì không được xem là tổn thương đích

* Đánh giá thời gian sống thêm:

- Chỉ số đánh giá: sống thêm không tiến triển và sống thêm toàn bộ

- Phương pháp đánh giá sống thêm:

- Thời gian sống thêm toàn bộ: được tính từ ngày bắt đầu điều trị Lipo- Dox tớingày bệnh nhân tử vong, hoặc ngày có thông tin cuối cùng

- Thời gian sống thêm không tiến triển(PFS): được tính từ ngày bắt đầu điều trịLipo- Dox tới ngày tới ngày bệnh tiến triển

* Đánh giá độc tính của hóa chất

- Đánh giá độc tính của phác đồ bằng các xét nghiệm máu và sinh hoá trước mỗi đợt

điều trị hoá chất theo tiêu chuẩn đánh giá độc tính của WHO.(Tiêu chuẩn đánh giá,

mục 2.4.3)

2.4 CÁC CHỈ TIÊU, TIÊU CHUẨN ÁP DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU

2.4.1 Đánh giá toàn trạng theo thang ECOG.

0 : Hoạt động bình thường

1 : Bị hạn chế hoạt động nặng, nhưng đI lại được và làm được việc nhẹ

2 : ĐI lại được nhưng không làm được các việc, nhưng hoàn toàn chăm sóc đượcbản thân, phảI nghỉ ngơI dưới 50%), ngoài ra còn thời gian

3 : Chỉ chăm sóc được bản thân tối thiểu, phảI nghỉ trên 50%), ngoài ra còn thời gian

4 : PhảI nằm nghỉ hoàn toàn.

2.4.2 Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng theo RECIST, có 4 mức độ:

+ Đáp ứng hoàn toàn (ĐƯHT): Biến mất các tổn thương đích

+ Đáp ứng một phần (ĐƯMP): Giảm trên 30 %), ngoài ra còn tổng đường kính lớn nhất của cáctổn thương đích so với tổng đường kính lớn nhất các tổn thương ban đầu

+ Bệnh giữ nguyên: Không có đủ tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng một phần và cũngkhông đủ tiêu chuẩn đánh giá bệnh tiến triển so với tổng đường kính lớn nhất ở mứcthấp nhất từ lúc bắt đầu điều trị

+ Bệnh tiến triển: Tăng Ýt nhất 20%), ngoài ra còn tổng đường kính lớn nhất của các tổnthương đích so với tổng đường kính lớn nhất ở mức nhỏ nhất được ghi nhận từ lúc bắtđầu điều trị

2.4.3 Phân độ độc tính của thuốc theo WHO

> 10 lần/24 h

ỉa chảy Không lần/ngày2-3 lần/ngày4-6 lần/ngày7-9 lần/ngày>10

Rụng tóc Khôngrông Rụng nhẹ Rụng gầnhết Rụng hết Rụng hết

Đau

thượng vị Không

Cần điềutrị thuốctrung hoàacid

Cần điềutrị thuốcmạnh tíchcực

Khôngkiểm soátđược bằngthuốc-mổ

Thủnghoặc chảymáu

Viêm tĩnh

Viêm tĩnhmạchnông

Viêm tắc

TM sâu

Tắc TMlớn, não,phổi, ganViêm Không Nổi ban Nổi ban Nổi ban Cần nuôi

Độc tính Độ 0 Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4

miệng trợt, đau,loét nhẹ

đau, loét,

có thể ănđược

đau, phù

nề, khôngthể ănđược

dưỡngngoàiđường tiêuhoáSốt Không 37.1-380C 38.1-400C trong 24 h>400C >40dài > 24 h0C kéo

3-3.91.5-1.975-BT100-BT

2-2.91-1.450-74.980-100

1-1.90.5-0.925-49.965-79

< 1

< 0.5

< 25

< 65Gan

5.1-20 lầnBT

> 20 lầnBT

Creatinine BT <1.5 lầnBT 1.5-3 lầnBT 3.1-6 lầnBT >6 lần BT

2.5 Xử lý số liệu

* Các thông tin được mã hóa và xử lý bằng phần mềm SPSS 16.0

* Các thuật toán thống kê:

- Mô tả: trung bình, độ lệch chuẩn, giá trị max, min

- Kiểm định so sánh:

+ Đối với biến định tính: sử dụng test so sánh 2, các so sánh có ý nghĩa thống

kê với p < 0,05 Trong trường hợp mẫu nhỏ hơn 5 thì sử dụng test 2 có hiệu chỉnhFisher

- Rủi ro và nguy cơ của nghiên cứu:

+ Nguy cơ lớn nhất có thể gặp phải khi tham gia nghiên cứu là phản ứng quámẫn với thuốc hóa chất Tuy nhiên, để đảm bảo tính an toàn, những bệnh nhân có cơđịa dị ứng sẽ không được đưa vào nghiên cứu

+ Nguy cơ suy tủy không hồi phục khi điều trị hóa chất: Trong quá trình điều trị

có sử dụng thêm các thuốc kích thích tạo bạch cầu hạt, máu và các sản phẩm từ máu

- Lợi Ých mà nghiên cứu mang lại: Nếu đáp ứng tốt với hóa chất sẽ cải thiệnchất lượng sống và thời gian sống thêm cho người bệnh

- Nghiên cứu này chỉ nhằm mục đích nâng cao chất lượng điều trị, chất lượngcuộc sống cho người bệnh, không nhằm mục đích nào khác

3.1.2.Tổn thương tỏi phát di căn

Bảng 3.1 Tổn thương tái phát di căn.

Tổn thương tái phát di căn Số BN Tỷ lệ %

3.1.4 Xét nghiệm mô bệnh học và húa mụ miễn dịch.

Bảng 3.2 Mô bệnh học và hóa mô miễn dịch.

Mô bệnh học và húa mụ miễn dịch Số BN Tỉ lệ %

- Thể mô bệnh học gặp chủ yếu là ung thư biểu mô thể ống xâm lấn( chiếm

tỷ lệ 80.4%), ngoài ra còn), trong đó hầu hết có độ ác tính cao

- Có 31 bệnh nhân có di căn hạch nách sau điều trị phẫu thuật triệt căn, chiếm tỷ lệ 60.8%), ngoài ra còn Có 5 bệnh nhân chẩn đoán ban đầu là giai đoan 4, không rõ số hạch nách di căn do không điều trị phẫu thuật.

- Tỷ lệ ER dương tính là 49%), ngoài ra còn, PR dương tính là 41.2%), ngoài ra còn Her-2/ neu dương tính, chiếm tỷ lệ 45.1%), ngoài ra còn