Nghiên cứu kháng Insulin trên bệnh nhân gan nhiễm mỡ không do rượu tại Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC NGUYỄN THỊ VIỆT HỒNG NGHIÊN CỨU KHÁNG INSULIN TRÊN BỆNH NHÂN GAN NHIỄM MỠ KHÔNG DO RƯỢU TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TRUNG ƯƠNG THÁI NGUYÊN Chuyên ng

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

NGUYỄN THỊ VIỆT HỒNG

NGHIÊN CỨU KHÁNG INSULIN TRÊN BỆNH NHÂN GAN NHIỄM MỠ KHÔNG DO RƯỢU TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TRUNG ƯƠNG THÁI NGUYÊN

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

THÁI NGUYÊN – 2012

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

NGUYỄN THỊ VIỆT HỒNG

NGHIÊN CỨU KHÁNG INSULIN TRÊN BỆNH NHÂN GAN NHIỄM MỠ KHÔNG DO RƯỢU TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TRUNG ƯƠNG THÁI NGUYÊN

Chuyên ngành : Nội khoa

Mã số : 60.72.01.40

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Hướng dẫn khoa học: PGS.TS DƯƠNG HỒNG THÁI

THÁI NGUYÊN – 2012

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan rằng số liệu và kết quả nghiên cứu trong luận văn này

do tôi thu thập là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ một công trình nghiên cứu khoa học nào khác

LỜI CẢM ƠN

Với tấm lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin trân trọng cảm ơn:

Đảng ủy, Ban giám hiệu, Phòng sau đai học, Bộ môn Nội Trường Đại học Y - Dược Thái Nguyên đã cho phép và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong thời gian học tập và hoàn thành luận văn này

Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban giám đốc Bệnh Viện các thầy giáo, cô giáo Bộ môn Nội, các thầy cô giáo trong trường cùng tập thể các bác

sỹ, nhân viên trong khoa Nội, khoa Khám bệnh, khoa Thăm dò chức năng, khoa Xét nghiệm và Phòng kế hoạch tổng hợp Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn này

Tôi xin chân thành cảm ơn Sở Y tế Hưng Yên, Trường Cao đẳng Y tế Hưng Yên đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt thời gian học tập và nghiên cứu

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới thầy giáo PGS.TS Dương Hồng Thái, Trưởng Bộ môn Nội – Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên, là thầy giáo đã luôn tận tình hướng dẫn, chỉ bảo, truyền đạt những kinh nghiệm quý báu cho tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và thực hiện hoàn thành luận văn này

Tôi xin chân thành cảm ơn các bệnh nhân và gia đình bệnh nhân đã nhiệt tình hợp tác với tôi trong suốt quá trình thực hiện luận văn này

Tôi xin chân thành cảm ơn đến các bạn bè, đồng nghiệp đã luôn giúp

đỡ, động viên, chia sẻ những khó khăn, thuận lợi cùng tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn

Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn cha mẹ đã sinh thành ra tôi, chồng, con tôi đã luôn dành cho tôi sự động viên khích lệ và tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn

Tôi xin chân thành cảm ơn!

Học viên

CÁC CHỮ VIẾT TẮT

AASLD : Hội nghiên cứu bệnh gan mật của Hoa Kỳ (American

Association for the Study of Liver Disease)

BMI : Chỉ số khối cơ thể (Body mass index)

ĐTĐ : Đái tháo đường

FFA : Acid béo tự do (Free fatty acid)

HCCH : Hội chứng chuyển hóa (Metabolic syndrome)

HDL-c : Lipoprotein tỉ trọng cao (High Density Lipoprotein cholesterol) HOMA : Thăm dò mô hình hằng định nội môi (Homestasis Model

Assessement)

HOMA - IR : Chỉ số kháng insulin (Homestasis Model Assessement of

Insulin Resistance) IDF : Liên đoàn Đái tháo đường Quốc tế (International Diabetes

Federation)

IR : Kháng insulin (Insulin resistance)

LDL-c : Lipoprotein tỉ trọng thấp (Low Density Lipoprotein cholesterol) NAFLD : Gan nhiễm mỡ không do rượu (Non-alcoholic fatty liver

disease)

RLGMLĐ : Rối loạn glucose máu lúc đói

TC : Total cholesterol

TG : Triglyceride

WHO : Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization)

WHR : Chỉ số vòng eo/vòng mông (Waist hip ratio)

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ i

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Gan nhiễm mỡ không do rượu 3

1.2 Kháng insulin 13

Chương 2 : ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25

2.1 Đối tượng nghiên cứu 25

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 25

2.3 Phương pháp nghiên cứu 25

2.4 Các chỉ tiêu nghiên cứu 26

2.5 Phương pháp thu thập số liệu 27

2.6 Xử lý số liệu 35

2.7 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu 36

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 37

3.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ 37

3.2 Mối liên quan giữa tình trạng kháng insulin với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ 42

Chương 4: BÀN LUẬN 52

4.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kháng insulin ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ không do rượu 52

4.2 Mối liên quan giữa kháng insulin với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ không do rượu 60

KẾT LUẬN 66

KHUYẾN NGHỊ 67

TÀI LIỆU THAM KHẢO

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 2.1 Phân độ huyết áp theo JNC – VI (1997) 28

Bảng 2.2 Phân loại thể lực BMI của WHO 2000 29

Bảng 3.1 Đặc điểm tuổi và giới của bệnh nhân gan nhiễm mỡ 37

Bảng 3.2 Đặc điểm chỉ số nhân trắc ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ 38

Bảng 3.3 Phân độ tăng huyết áp ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ theo JNC - VI 39

Bảng 3.4 Đặc điểm rối loạn glucose máu lúc đói ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ 39

Bảng 3.5 Rối loạn lipid máu ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ 40

Bảng 3.6 Nồng độ enzym SGOT, SGPT và prothrombin ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ 40

Bảng 3.7 Nồng độ insulin và chỉ số kháng insulin trung bình ở bệnh nhângan nhiễm mỡ 41

Bảng 3.8 Liên quan giữa tăng chỉ số kháng insulin và mức độ gan nhiễm mỡ vừa và nặng ở đối tượng nghiên cứu 42

Bảng 3.9 Liên quan giữa tăng chỉ số kháng insulin vàtình trạng béo ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ 42

Bảng 3.10 Liên quan giữa tăng chỉ số kháng insulin và chỉ số tăng vòng bụng ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ 43

Bảng 3.11 Liên quan giữa tăng chỉ số kháng insulin và tăng chỉ số WHR (eo/hông) ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ 43

Bảng 3.12 Liên quan giữa tăng chỉ số kháng insulin và tăng huyết áp ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ 44

Bảng 3.13 Liên quan giữa tăng chỉ số kháng insulin và hội chứng chuyển hóa ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ 44

Bảng 3.14 Liên quan giữa tăng chỉ số kháng insulin và rối loạn lipid máu ở

bệnh nhân gan nhiễm mỡ 45

Bảng 3.15 Liên quan giữa tăng chỉ số kháng insulin và tăng cholesterol toàn

phần ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ 45

Bảng 3.16 Liên quan giữa tăng chỉ số kháng insulin và tăng triglycerid ở

bệnh nhân gan nhiễm mỡ 46

Bảng 3.17 Liên quan giữa tăng chỉ số kháng insulin và giảm HDL – c ở bệnh

nhân gan nhiễm mỡ 46

Bảng 3.18 Liên quan giữa tăng chỉ số kháng insulin và tăng LDL – c ở bệnh

nhân gan nhiễm mỡ 47

Bảng 3.19 Liên quan giữa tăng chỉ số kháng insulin và rối loạn glucose máu

lúc đói ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ 47

Bảng 3.20 Liên quan giữa tăng chỉ số kháng insulin và tăng enzym SGOT,

SGPT ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ 48

Bảng 3.21 Mối tương quan giữa chỉ số kháng insulin với một số biểu hiện

lâm sàng ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ 48

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

bệnh nhân gan nhiễm mỡ 49

bệnh nhân gan nhiễm mỡ 50

bệnh nhân gan nhiễm mỡ 50

bệnh nhân gan nhiễm mỡ 51

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.4 Vai trò của các tế bào nội mô gan và các chất viêm, hormon do mô

mỡ tiết ra 7

Hình 1.6 Mô bệnh học GNM không do rượu và biến chứng của GNM không

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Gan nhiễm mỡ không do rượu đang có xu hướng tăng nhanh ở nhiều quốc gia, và cùng đi liền với nó là béo phì, hội chứng chuyển hóa, đái tháo đường ngày một tăng dần ở các nước phát triển và đang phát triển [14], [26], [67] Theo Hội nghiên cứu bệnh gan mật của Hoa Kỳ năm 2012 thống

kê thấy tỉ lệ gan nhiễm mỡ không do rượu có khác nhau ở các vùng miền và chủng tộc Ở châu Á có khoảng 31-86/1000 người/năm mắc bệnh, tỉ lệ gan nhiễm mỡ không do rượu chiếm khoảng từ 20-51% [27], [44]

Nhiều nghiên cứu thấy rằng gan nhiễm mỡ không do rượu có mối liên quan mật thiết đến béo phì, rối loạn chuyển hóa lipid và kháng insulin , là yếu

tố nguy cơ cao đến bệnh đái tháo đường, bệnh tim mạch đang phát triển nhanh trên phạm vi toàn thế giới [67], [68] Đồng thời, nếu gan nhiễm mỡ không do rượu không được kiểm soát và điều trị sẽ tiến triển thành viêm gan

do thoái hóa mỡ, viêm gan mạn, xơ gan và ung thư gan trên nền xơ gan…[27], [41], [42]

Kháng insulin là sự suy giảm hiệu quả tác dụng sinh học của insulin trên tế bào đích, biểu hiện thông thường bằng gia tăng nồng độ insulin trong máu Có thể nói cách khác kháng insulin xảy ra khi tế bào của mô đích không đáp ứng hoặc bản thân các tế bào chống lại sự tăng insulin máu Một trong những tác dụng chính của insulin là giúp chuyển hoá glucose, vì thế bất thường về tác dụng của insulin sẽ đưa đến một số biểu hiện bệnh lý lâm sàng như: đái tháo đường typ 2, gan nhiễm mỡ, béo phì, tăng huyết áp, rối loạn lipid, máu vữa xơ động mạch… là yếu tố nguy cơ cao bệnh tim mạch, tăng nguy cơ tử vong và tàn phế cho người bị bệnh [7], [20], [22] Gần đây, các nghiên cứu về cơ chế bệnh sinh kháng insulin thấy có mối liên quan chặt chẽ giữa sự kháng insulin và chuyển hóa lipid ở tế bào gan, nhất là sự có mặt của

Trên thế giới có nhiều công trình nghiên cứu về vai trò của sự kháng insulin ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ không do rượu, và mối liên quan giữa kháng insulin với các biểu hiện lâm sàng kèm theo như: béo phì, hội chứng chuyển hóa, tăng huyết áp, viêm gan thoái hóa mỡ…[21], [32], [60] Tuy nhiên, ở Việt Nam, nhất là khu vực Miền Núi phía Bắc vấn đề này còn chưa được quan tâm nhiều để cung cấp cho các thầy thuốc lâm sàng, bệnh nhân thấy vai trò của kháng insulin ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ không do rượu, là một yếu tố nguy cơ cao đến tiến triển đái tháo đường typ 2 và bệnh tim mạch nếu không được phát hiện và điều trị kịp thời Vì vậy, chúng tôi tiến hành

nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu kháng insulin trên bệnh nhân gan nhiễm

mỡ không do rượu tại Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên” nhằm

3

TỔNG QUAN

1.1 Gan nhiễm mỡ không do rƣợu

1.1.1 Sự phát triển gan nhiễm mỡ không do rượu

Tỉ lệ gan nhiễm mỡ không do rượu (Non-alcoholic fatty liver disease: NAFLD) trên thế giới tùy thuộc vào vùng miền và các chủng tộc [26], [27], [67] như:

Khu vực tây bán cầu và tây âu tỉ lệ NAFLD chiếm 20% [67]

Ở Hoa Kỳ: tỉ lệ NAFLD ở các nghiên cứu khoảng 31%, đồng thời tỉ lệ gan thoái hóa mỡ không do rượu chiếm khoảng 3-5% [27]

Ở Nhật Bản có khoảng 31/1000 trường hợp bị NAFLD/năm và có khoảng 10% trường hợp gan nhiễm mỡ (GNM) mới mắc/năm Dự kiến tỉ lệ NAFLD sẽ tăng trong 12 năm tới từ 13% lên đến 30% [27], [48]

Ở Hàn Quốc tỉ lệ GNM tương đối cao khoảng 51% [53]

Ở Hy Lạp tỉ lệ NAFLD khoảng 31%; đồng thời có mối liên quan khoảng 40% bệnh nhồi máu cơ tim cấp hoặc chết do nhiễm virus viêm gan B [67]

Ở Ấn Độ tỉ lệ NAFLD là 17%; một nghiên cứu khác ở Ấn Độ (Brooke Army Medical Center thấy tỉ lệ GNM cao trên siêu âm với tỉ lệ 30% [67]

Các nghiên cứu cũng thấy ở người NAFLD có tỉ lệ tăng men gan là 14% Tuổi cao ≥ 60 có nguy cơ NAFLD do có nhiều yếu tố nguy cơ liên quan đến GNM như: Tăng huyết áp (THA), Đái tháo đường (ĐTĐ) typ 2, béo… với tỉ lệ 46% [27]

Ở khu vực Đông Nam Á tỉ lệ NAFLD nam xấp xỉ gấp hai lần so với nữ (31/16) [28]

4

Người tây Ban Nha thì tỉ lệ NAFLD, gan thoái hóa mỡ không do rượu, tăng men gan cao nhất trong các nghiên cứu (chiếm > 40%) Trong khi người

Mỹ gốc Ấn Độ và dân thổ cư Alaska tỉ lệ GNM rất thấp (0,4-2%) [67]

Hình 1.1 Tỉ lệ gan nhiễm mỡ ở một số quốc gia trên thế giới

Younossi ZM và CS (2011), Aliment Pharmacol Ther, 34, 274-85 [67]

1.1.2 Gan nhiễm mỡ không do rượu

Gan nhiễm mỡ được định nghĩa là sự tích lũy chất béo trong gan nhất là tích lũy triglyceride (TG), sự tích lũy mỡ TG trong gan vượt quá > 5% trọng lượng ướt của gan, hoặc quan sát dưới kính hiển vi thấy nhiều hơn 5% số tế bào gan chứa các hạt mỡ TG [27] Theo Hội nghiên cứu bệnh gan của Hoa Kỳ (AASLD: American Association for the Study of Liver Disease) định nghĩa NAFLD bao gồm: (1) có bằng chứng của gan thoái hóa mỡ trên hình ảnh siêu

âm, chụp chụp cắt lớp vi tính (CLVT: computed tomography), chụp cộng hưởng từ (MRI: magnetic resonance imaging) hoặc mô bệnh học; (2) không phải do các nguyên nhân GNM liên quan đến uống rượu, do thuốc và di

5

truyền như: uống quá nhiều rượu (> 21 ly rượu ở nam và > 14 ly rượu ở nữ/tuần) thường xuyên, viêm gan do virus B, C, thiểu dưỡng, loạn dưỡng mỡ, bệnh Willson, thuốc (corticoide, tamoxifen, aminodarone…), GNM cấp ở phụ

nữ có thai … [27], [34]

1.1.2.1 Các yếu tố nguy cơ gan nhiễm mỡ không do rượu

* Các yếu tố nguy cơ thường gặp: [27], [34], [36]

+ Béo phì

+ Rối loạn glucose máu lúc đói (RLGMLĐ) bao gồm (RLGMLĐ, giảm dung nạp glucose, ĐTĐ typ 2)

+ RLLP máu

+ Hội chứng chuyển hóa (HCCH: metabolic syndrome)

* Các yếu tố nguy cơ ít gặp: [27], [34]

+ Tăng hormon tuyến giáp

+ Giảm chức năng các tuyến sinh dục

+ Suy giảm chức năng tuyến yên

+ Buồng trứng đa nang

+ Cắt bỏ khối tá tụy

+ Chứng ngừng thở khi ngủ

+ Tiền sử gia đình có người bị GNM

+ Tuổi cao ≥ 50 (năm)

1.1.2.2 Cơ chế bệnh sinh của gan nhiễm mỡ không do rượu

Cơ chế bệnh sinh GNM không do rượu rất phức tạp do nhiều yếu tố gây ra và được nhiều nghiên cứu quan tâm trong những năm gần đây Theo Fabbrini E và CS (2010) thì khoảng 70% lượng máu trong cơ thể về gan, trong 1 phút có khoảng 1,5 lít máu qua gan để tham gia quá trình chuyển hóa [35] Do vậy, sự tích lũy TG trong gan liên quan đến sự biến đổi chuyển hóa của glucose, acid béo (FA: fatty acid), các lipoprotein và các chất viêm

6

(inflammation) Người ta thấy một trong những nguyên nhân dẫn đến NAFLD

là do sự tăng mô mỡ nội tạng (visceral adipose tissue) và tích tụ TG trong tế bào gan gây ra rối loạn chuyển hóa [28], [32], [51] bao gồm:

- Rối loạn chuyển hóa lipid ở gan: bao gồm các acid béo tự do (FFA),

sự oxy hóa các acid béo (FAO: fatty acid oxidation); rối loạn sự tổng hợp acid béo và sự vận chuyển của lipoprotein tỉ trọng rất thấp (VLDL: very low density lipoprotein) của TG (Hình 1.2)

- Kháng insulin (Insulin resistance: IR) (Hình 1.3 và Hình 1.4)

- Rối loạn chuyển hóa acid béo (Hình 1.2)

- Các chất viêm do mô mỡ nội tạng tiết ra như: interleukin-6, yếu tố hoại tử u alpha (tumor necrosis factor alpha: TNFα) và sự hóa tăng động

- Viêm trong tế bào gan: tăng hoạt động của yếu tố NF-kB (Nuclear factor) trong nhân tế bào gan

- Sự sản suất của các chất hormon chuyển hóa trong mô mỡ nội tạng như: leptin, adiponectin, resistin

Sự phản ứng của của các chất tế bào nội mô trong gan: tế bào nội mô

và tế bào Kupffer tiết ra các chất viêm [51] (Hình 1.4)

Hình 1.2 Rối loạn chuyển hóa lipid ở gan

7

Tất cả các rối loạn chuyển hóa trên làm cho tế bào gan bị tổn thương, nhiễm mỡ, thoái hóa mỡ, viêm gan do mỡ và tiến triển thành xơ gan

Hình 1.3 Rối loạn chuyển hóa acid béo ở gan

Hình 1.4 Vai trò của các tế bào nội mô gan và các chất viêm, hormon

Tế bào Kupffer

Béo Kháng insulin

có thể có triệu chứng vàng da, đau bụng, buồn nôn, ói mửa và gan to nhẹ Ở những bệnh nhân NAFLD cũng có những triệu chứng toàn thân và những dấu hiệu đặc trưng của GNM trên bệnh nhân [1], 14], [27]

Bệnh nhân GNM thường được phát hiện tình trạng gan to, hoặc những

sự bất thường nhẹ về chỉ số aminotransferase hoặc alkaline phosphatase khi đi khám bệnh định kỳ [1], [6], [27]

* Chẩn đoán hình ảnh

- Siêu âm ổ bụng

Từ sau năm 1970, việc tạo ra siêu âm 2 chiều có hình ảnh thể hiện theo thang xám, nghiên cứu các bệnh về nhu mô gan lan tỏa phát triển không ngừng Kỹ thuật thang xám có khả năng khuyếch đại chọn lọc các sóng siêu

âm có cường độ thấp từ các cấu trúc giải phẫu của các tạng và thể hiện chúng lên màn hình bằng các hình ảnh nhất định nhờ vậy chúng ta có thể xem xét cấu trúc nhu mô các tạng [8], [37] Gan tăng sáng trên siêu âm là hình ảnh hay gặp nhất trong nhóm nhu mô gan được đề cập trong nghiên cứu

Hình ảnh GNM qua siêu âm 2 chiều, thời gian thực có biểu hiện đặc trưng: tăng biên độ vang âm nhu mô gan với cấu trúc vang âm đồng nhất, kết cấu chặt chẽ và mịn hạt

Mức độ GNM được đánh giá qua: sự tăng âm về phía sau, độ cách biệt vang âm giữa nhu mô gan và vỏ thận; sự rõ ràng, mờ đi hay biến mất vang âm của thành tĩnh mạch cửa trong gan Vang âm nhu mô gan được

+ Độ cách biệt vang âm giữa nhu mô gan và vỏ thận rõ

+ Vang âm thành của tĩnh mạch cửa trong gan rõ ràng

- GNM mức độ vừa:

+ Vang âm nhu mô gan tăng mạnh, cấu trúc vang âm đồng nhất, kết cấu chặt chẽ, mịn hạt

+ Độ cách biệt vang âm giữa nhu mô gan và vỏ thận rõ

+ Vang âm thành của tĩnh mạch cửa trong gan mờ

+ Có giảm âm phía sau gan

- GNM mức độ nặng:

+ Vang âm nhu mô gan tăng rất mạnh (có hình ảnh đặc trưng "gan sáng"), cấu trúc vang âm đồng nhất, kết cấu chặt chẽ, mịn hạt

+ Độ cách biệt vang âm giữa nhu mô gan và vỏ thận rất rõ

+ Mất vang âm thành của các nhánh chính và ngoại biên của tĩnh mạch cửa trong gan Không thấy mạch máu

+ Giảm âm về phía sau gan tăng

Các nghiên cứu cho rằng siêu âm ổ bụng là một phương pháp không xâm nhập cho kết quả chính xác cao trong việc chẩn đoán GNM với độ đặc hiệu cao 95% [8], [64] Lợi ích của siêu âm ổ bụng là rẻ tiền, chẩn đoán nhanh và sàng lọc GNM trong cộng đồng nên hình ảnh siêu âm chẩn đoán GNM được sử dụng ở hầu hết các nghiên cứu và thực hành lâm sàng ở bệnh nhân GNM [8]

10

Tuy nhiên, nhược điểm của siêu âm ổ bụng là khó phân biệt được hình thái xơ gan và viêm gan thoái hóa mỡ; đồng thời có độ nhạy thấp và trung bình trong chẩn đoán gan thoái hóa mỡ không do rượu [29] Colli A và CS (2003) nghiên cứu 300 trường hợp viêm gan mạn thấy siêu âm có độ nhạy, độ đặc hiệu chẩn đoán xơ gan lần lượt là 54% và 95% Cobbold và CS (2012) cho thấy siêu âm có độ chính xác chẩn đoán gan thoái hóa mỡ > 30% [29]

Hình 1.5 Mức độ GNM trên siêu âm ổ bụng [14]

GNM nặng

GNM vừa

GNM nhẹ

Bình thường

11

- Chụp cắt lớp vi tính và cộng hưởng từ (MRI)

Chụp MRI hoặc MRI quang phổ học và cắt lớp vi tính có độ nhạy và độ đặc hiệu cao hơn siêu âm trong chẩn đoán viêm gan thoái hóa mỡ, đo và xác định được lượng mỡ trong gan và phân biệt mức độ xơ gan Tuy nhiên, phương pháp ít sủ dụng trong cộng đồng do giá thành đắt, chỉ dùng trong mục đích nghiên cứu [29]

- Mô bệnh học gan nhiễm mỡ không do rượu

Mô bệnh học chẩn đoán GNM là tiêu chuẩn vàng có giá trị chẩn đoán cao, nhưng đây là một thủ thuật xâm lấn, ít được người bệnh chấp nhận và sinh thiết gan chỉ được chỉ định khi xuất hiện triệu chứng, và các chỉ số enzym gan tăng kéo dài trên sáu tháng, đặc biệt khi các triệu chứng và chức năng gan ngày càng xấu đi, hoặc khi thấy cần thiết cho việc chẩn đoán [11], [29]

Tiến hành sinh thiết gan sẽ cho chúng ta thấy hình ảnh GNM tích tụ mỡ

do nguyên nhân gì? (do HCCH hay do thuốc) hay hình ảnh viêm thoái hóa

mỡ, hình ảnh xơ gan hoặc ung thư gan mà trên siêu âm hoặc MRI khó có thể phát hiện được [29]

+ Hình A: NAFLD do béo, IR, RLLP máu hoặc ĐTĐ

+ Hình B và C: NAFLD do các nguyên nhân khác (thuốc, tăng hormon tuyến giáp, bệnh buồng trứng đa nang…)

+ Hình D: Gan thoái hóa mỡ không do rượu

+ Hình E: Xơ gan do NAFLD

13

+ Hình F: Ung thư gan do NAFLD

1.1.2.4 Biến chứng của gan nhiễm mỡ không do rượu

* Bệnh lý gan [27], [68]

+ Tăng men gan (tăng SGOT và SGPT)

+ Viêm gan thoái hóa mỡ

+ Xơ gan

+ Ung thư gan

* Bệnh lý hội chứng chuyển hóa [27], [28], [68]

tế bào bêta lưu hành trong máu tác dụng đến tế bào đích, các biến cố xảy ra ở bất cứ khâu nào cũng sẽ ảnh hưởng tác dụng của hormone này [7]

1.2.2 Vai trò của insulin

Insulin kiểm soát thăng bằng glucose máu thông qua 3 cơ chế phối hợp, mỗi cơ chế rối loạn có thể là nguyên nhân của tình trạng đề kháng insulin [7]

- Ức chế sản xuất glucose từ gan

14

- Kích thích sự thu nạp glucose ở mô ngoại vi

- Kích thích sự thu nạp glucose ở các cơ quan

+ Sản xuất glucose ở gan: Ðây là nguồn cung cấp Glucose giữa các bữa

ăn, đặc biệt là vào buổi tối Sau khi ăn glucose máu tăng, insulin máu được tiết ra sẽ ức chế sản xuất glucose từ gan

Ở những người bình thường vào ban đêm, khi đã ngủ, lượng glucose cần với tỷ lệ từ 1,8 - 2,0 mg/kg/min Lượng glucose này cung cấp chủ yếu cho não và các mô thần kinh khác, trong đó não chiếm 50 - 60% tổng số năng lượng Ở người ÐTÐ typ 2 có rất nhiều thay đổi, do rất nhiều nguyên nhân Trong đó, có nồng độ insulin khi đói trong máu cao gấp 2 lần người bình thường sẽ ức chế sản xuất glucose ở gan rất mạnh Chính điều này buộc phải

có tình trạng IR ở gan, thì gan mới tiếp tục sản xuất glucose để đáp ứng theo yêu cầu của cơ thể Từ đó, gây ra một số hậu quả:

- Quá trình giảm khả năng ức chế sản xuất glucose tại gan nặng lên song hành với tiến triển nặng của bệnh ĐTĐ typ 2

- Ngay cả khi có nồng độ glucose máu thấp và nồng độ insulin máu thấp thì những khiếm khuyết trong việc ức chế sản xuất glucose tại gan vẫn tiếp tục Tăng sản xuất glucose tại gan được thực hiện theo hai con đường: tăng sản xuất đường mới từ glycerol, lactate và tăng phân hủy glycogen

Rất khó để đặt được ống thông vào hệ tĩnh mạch cửa để kiểm tra sự tiêu thụ glucose ở gan Sự thu nạp glucose vào các cơ quan phụ thuộc vào độ nhạy cảm của các cơ quan này với insulin, thông qua các thụ thể tiếp nhận insulin trên các màng tế bào Mức độ nhạy cảm của các cơ quan lại chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố, trong đó quan trọng nhất là bởi nồng độ acid béo (Hình 1.2) [35]

Một số nghiên cứu đã chứng minh acid béo tự do ở nồng độ sinh lý có gây ức chế sự gắn insulin vào tế bào gan Tăng vòng bụng (VB), nhất là tăng

mỡ nội tạng làm gia tăng sự huy động acid béo tự do vào tĩnh mạch cửa có

15

đặc điểm là giảm thu nạp insulin tại gan và sau đó là tăng insulin máu Vì tăng acid béo tự do (FFA) cũng gây tăng sinh đường tân tạo tại gan, gây tăng glucose máu ngoại vi và tăng đề kháng insulin Như vậy, IR liên quan đến quá trình giảm dung nạp glucose ở cả gan và cơ Ở gan biểu hiện bằng hiện tượng tăng sản phẩm glucose, mặc dù lúc này đồng thời có cả tăng insulin lẫn tăng glucose máu Trong tình trạng tăng glucose máu do ăn hoặc truyền (tức là có tình trạng kích thích tăng tiết insulin), cũng không thay đổi được những rối loạn đó mà chỉ làm nặng hơn lên Ở những người béo phì và thừa cân có tình trạng thừa mỡ Ða số họ là béo nội tạng, các tế bào mỡ ở nội tạng có tỷ lệ phân hủy lipid cao làm tăng lượng acid béo tự do vào tuần hoàn Tăng acid béo tự do đồng thời với tăng triglyxerit (TG) gây ra các rối loạn chuyển hóa lipid Quá trình này có thể xảy ra ở cơ vân, ở gan, ở tế bào beta tuyến tụy, dẫn đến phát triển IR ở mô đích và rối loạn bài tiết insulin của chính tế bào beta (Hình 1.2) [35]

1.2.3 Vai trò insulin tại tế bào

Insulin phát huy tác dụng sinh học tại mô đích (chủ yếu là ở cơ) bằng cách gắn vào thụ thế đặc hiệu trên màng tế bào Sau đó hệ thống chuyên chở glucose sẽ được hoạt hóa và glucose sẽ được chuyên chở trong tế bào glucose

sẽ được chuyên chở qua trung gian một chuỗi men kiểm soát bởi insulin Men quan trọng trong quá trình này là glycogen synthetase men chính trong quá trình tổng hợp glycogen và pyruvat dehydrogenase (men chính trong quá trình oxid hóa glucose) [35]

Hoạt động của insulin liên quan đến quá trình chuyển hóa glucose gồm hai bước:

- Bước thứ nhất: vận chuyển glucose vào nội bào thông qua các chất vận chuyển GLUT4 (chất mang glucose nhạy cảm insulin), insulin hoạt hóa gắn vào thụ thể đặc hiệu trên màng tế bào (Hình 1.2)

16

- Bước thứ hai: hoạt hóa chuỗi phản ứng phosphoryl hóa, tức là kích thích bước chuyển hóa glucose nội bào Lúc này, các glucose tự do đã vào trong tế bào Việc gắn của insulin vào các thụ thể đã khởi động chuỗi phản ứng nội bào, kích thích các enzym hoạt động để vận chuyển lucose vào chu trình Krebs Glucose sẽ được chuyển hóa dưới sự kiểm soát của insulin thông qua hàng loạt các enzym Người ta thấy vai trò đặc biệt quan trọng là của các enzym lúc này là hexokinase (xúc tác); glycogen synthase (kiểm soát tổng hợp glycogen); Phosphofructokinase – PFK (điều hòa phân hủy glycogen) và PDH (điều hòa quá trình oxy hóa glucosse) (Hình 1.3) [35]

1.2.4 Acid béo tự do và kháng insulin

1.2.4.1. Acid béo tự do và bài tiết insulin

Về mặt lý thuyết, thông thường khi nồng độ acid béo tự do tăng lên sẽ được cân bằng bằng cách tăng insulin máu, hoặc bằng cách tăng glucose máu hoặc là cả hai Nhưng cơ thể lại chọn cách đáp ứng đầu tiên vì acid béo tự do

là những chất kích thích bài tiết insulin mạnh, mà không chọn phương pháp đáp ứng bằng tăng glucose máu Thực tế acid béo tự do có thể kích thích để tăng bài tiết insulin hoạt hóa glucose kéo dài có khi tới 48 giờ

1.2.4.2 Acid béo tự do và kháng insulin

Tích tụ chất béo trong cơ thể, hoặc chế độ ăn thừa mỡ đều có khả năng làm tăng IR Trong thực tế, người ta thấy IR tăng lên khi tăng cân và ngược lại độ nhạy của mô đích được cải thiện khi cân nặng giảm xuống Acid béo tự

do đóng vai trò quan trọng trong IR Chất acid béo tự do cũng có vai trò trong điều hoà phóng thích glucose ở gan và có thể góp phần vào IR ở gan ở người béo phì và ÐTÐ typ 2 Nồng độ acid béo tự do cao trong huyết tương người béo có thể gây IR, và ở những bệnh nhân béo này thì khả năng bị GNM là rất cao [32], [35]

17

Ở người béo phì (BMI ≥ 25), nhất là béo bụng thì mô mỡ nội tạng tiết

ra các chất IL-6, TNFα… làm kháng insulin; đồng thời giải phóng acid béo tự do… hai quá trình này làm tiến triển thành GNM không do rượu

Hình 1.7 Mối liên quan giữa béo phì và kháng insulin

ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ

Dian JC và CS (2011), Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 300, pp 697-02 [32] 1.2.4.3 Acid béo tự do và kháng insulin ở gan

Liệu các acid béo tự do có gây đề kháng insulin ở gan? Câu hỏi này được đặt ra từ lâu Hiện còn nhiều nghiên cứu cho các kết quả khác trái ngược nhau Ðó là do một số nguyên nhân sau:

- Tuy acid béo tự do thúc đẩy tân tạo glucose nhưng nó cũng kích thích bài tiết insulin để ức chế sản xuất glucose nội sinh tăng

- Chưa có bằng chứng thuyết phục và cơ chế tự điều hòa glucose ở gan cũng còn nhiều vấn đề chưa được sáng tỏ, cơ chế này giả định khi lượng Glucose nội sinh tăng thì gan giảm phân giải glycogen và ngược lại

Béo

Kháng insulin NAFLD

18

Như vậy, khi nồng độ các acid béo tự do tăng cao đã tạo ra tình trạng tăng insulin máu và vòng xoắn bệnh lý bắt đầu

Mô mỡ được coi là một trong các vị trí chịu tác động của IR

Khi tình trạng IR phát triển thì, insulin sẽ giảm tác dụng ức chế phân giải mỡ (lipolysis), từ đó dẫn tới acid béo tự do trong máu, và cuối cùng là IR xuất hiện ở cơ, xương và ở gan Trong một số nghiên cứu, các tác giả đã quan sát thấy IR tương quan chặt chẽ với tăng FFA trong huyết tương và tích tụ

lipid trong tế bào cơ [32], [35]

1.2.5 Kháng insulin trong gan nhiễm mỡ

NAFLD thường kết hợp với cả IR ở mô mỡ và mô gan, cũng như giảm độ nhạy cảm insulin toàn cơ thể Các nghiên cứu này đã thu thập được 45 - 50% giảm phấn bố glucose, do sự nhạy cảm insulin toàn cơ thể và khả năng của insulin ức chế sự sản xuất glucose nội sinh, dấu hiệu cho sự IR ở gan [32] Hơn nữa người có NAFLD thường có tổn thương do giảm insulin của các FFA, trong việc đề kháng insulin của tế bào mỡ So sánh với những người không có GNM thì những người

có GNM giảm ức chế của oxy hóa axid béo và dùng fructose như là một nguồn năng lượng (Hình 1.7) [58] Những phát hiện này chứng tỏ khả năng là IR có thể

là một tổn thương nội môi trong NAFLD, giảm đáp ứng insulin ở mức tế bào mỡ

có thể góp phần làm tăng gan nhiễm mỡ bởi sự dư thừa dòng axid béo tới gan IR thường thấy trên bệnh nhân NAFLD và đã được cho là nguyên nhân trong sự phát triển của viêm gan thoái hóa mỡ không do rượu với những thay đổi viêm hoại tử kết hợp [35]

1.2.6 Kháng insulin ở tế bào gan nhiễm mỡ

Vai trò đầu tiên của insulin trong chuyển hoá glucose là thúc đẩy sự dự trữ glucose qua hoạt hoá glycogen synthetase và ức chế sự sản xuất glycogen

ở gan Khi insulin kết hợp với thụ thể của nó, nó hoạt hoá chuỗi tín hiệu trong

tế bào gan tương tự như chuỗi tín hiệu trong tế bào cơ Cơ chất tyrosin

19

phosphorylate của thụ thể insulin (IRS), sẽ hoạt hoá PI-3 kinase Khác với cơ vân, cơ chất trong tế bào gan là IRS - 2 chứ không phải IRS - 1 Ðiều này đưa đến hệ quả hoạt hoá protein kinase B (PKB/Akt2) Akt2 sẽ phosphoryl hoá và bất hoạt glycogen synthtase kinase - 3 (GSK3) Trong điều kiện cơ bản, GSK3 phosphoryl hoá và bất hoạt glycogen synthetase Một khi đã ra khỏi tình trạng ức chế trương lực này, thì glycogen synthetase sẽ thúc đẩy sự dự trữ glucose thành glycogen Ngoài ra, insulin còn có thể làm thay đổi gen chủ đạo trong gan làm tăng đường phân và tổng hợp mỡ và ức chế sự tân sinh đường Khi đó vấn đề chính đặt ra là làm thế nào để sự tích tụ mỡ trong gan lại đưa đến đề kháng insulin ở gan [58]

1.2.7 Tổn thương tế bào gan do kháng insulin

Kháng insulin làm rối loạn chuyển hóa các hormon nội tiết (tăng leptin, giảm adiponectin, tăng insulin…) và các cytokine nhu (interleukin-6, TNFα, adenosine, angiogenesis…) các yếu tố này làm tăng quá trình viêm gan thoái hóa mỡ và xơ gan (Hình 1.3)

Đồng thời IR làm tăng FFA trong tuần hoàn, tăng carbohydrate (đặc biệt fructose), gây tăng tích tụ FFA trong gan làm nhiễm độc mỡ trong tế bào gan tạo ra các sản phẩm: phosphatidic acid, lysophosphatidic acid, glycerol… gây viêm và hoại tử tế bào gan (Hình 1.7)

87 µmol/l) có khả năng là cơ đã bị mỡ hóa ở những người béo có nồng độ cao các chất được giải phóng từ tế bào mỡ (như các chất không este hóa, hoặc FFA và TNFα) [58]

1.2.9 Các phương pháp đánh giá tình trạng kháng insulin

Có nhiều phương pháp đánh giá tình trạng kháng insulin (IR) như: thăm

dò mô hình hằng định nội môi của IR(Homestasis Model Assessement:

Tổn thương

tế bào gan Nhiễm độc lipid

Kháng

insulin

Tích

tụ acid béo tự

do trong

tế bào gan

Viêm Hoại tử

21

HOMA-IR), đánh giá trạng thái hằng định của glucose và insulin huyết tương, phương pháp tính chỉ số độ nhạy insulin (mô hình tối thiểu), phương pháp kẹp glucose (hyperinsulinemic euglycemic clamp)… Phương pháp kẹp glucose là tiêu chuẩn vàng để đánh giá tình trạng IR, nhưng rất phức tạp, chỉ dùng trong mục đích nghiên cứu cơ bản [7] Trong khi đó, phương pháp tính chỉ số IR theo HOMA thường được các nghiên cứu sử dụng do đơn giản chỉ dựa vào nồng độ insulin và glucose máu lúc đói Công thức tính chỉ số kháng insulin (HOMA-IR) theo Mathews DR và CS (1985) [7] được tính như sau:

HOMA-IR = [Glucose (mmol/l) x Insulin (µUI/ml)/22,5

Năm 1985, Mathews DR và cộng sự đã đưa ra công thức tính chỉ số kháng insulin HOMA-IR và chức năng tế bào beta nhờ sử dụng nồng độ Glucose và insulin lúc đói (mô hình HOMA1) Ðến năm 1998, Levy JC và Mathews DR lập lên mô hình vi tính, để tính chỉ số HOMA dựa vào nồng độ insulin (hoặc C-peptid lúc đói) kết hợp với nồng độ glucose máu; phương pháp này được hoàn thiện cập nhật và đưa vào sử dụng từ năm 2004 gọi là mô hình HOMA2

* Nguyên lý:

Phản ứng kết hợp kháng nguyên kháng thể (sandwich principle) Insulin (20 μl mẫu) được ủ với biotinylated - kháng thể IR đặc hiệu đơn dòng (monoclonal insulin-specific antibody) và kháng thể insulin đặc hiệu đơn dòng được đánh dấu bằng ruthenium, phản ứng tạo thành phức hợp kháng nguyên - kháng thể (sandwich complex) Sau đó cho thêm streptavidin - costed microparticles Phức hợp tạo thành được bao bọc bởi dung dịch đặc qua sự tương tác của biotin và streptavidin Phức hợp phản ứng được hấp phụ vào trong dụng cụ đo đạc, ở đó các tiểu phân tử được bao bọc có từ tính thoát lên trên bề mặt của điện cực, các chất không được bao bọc được loại bỏ bằng

- Hsiao PJ và CS (2006) nghiên cứu 8.694 bệnh nhân GNM mức độ nhẹ;

842 bệnh nhân mức độ nặng thấy: tỉ lệ RLGMLĐ, tăng TG, THA và tiền THA (≥ 130/85); béo phì tăng men gan ở nhóm GNM nặng lần lượt là: 46,6%; 66,3%; 71,6%; 90,1% và 60,1% cao hơn so với nhóm GNM mức nhẹ (lần lượt là: 39,5%; 43,0%; 54,4%; 55,3% và 21,6%) có ý nghĩa thống kê p < 0,001 [45]

- Musso G và CS (2012) nghiên cứu IR ở bệnh nhân NAFLD thấy nồng

độ insulin ở nhóm GNM không do rượu thoái hóa mỡ (10,1 ± 4,8 µUI/ml) cao hơn so với nhóm chứng không bị GNM (5,3 ± 2,8 µUI/ml) có ý nghĩa thống

kê p < 0,01 Nhóm GNM có tăng IR ở gan (4.803 ± 339 g/dLglucose× µUI/mlinsulin/phút2) cao hơn nhóm không GNM (2.841 ± 206 g/dLglucose× µUI/mlinsulin/phút2) với p < 0,05 Chỉ số độ nhạy insulin (OGIS: oral glucose insulin sensitivity) bằng phương pháp dung nạp glucose (403,0 ± 12,8 ml× phút-1×m-2) thấp hơn so với nhóm không GNM (459,1 ± 9,5 ml× phút-1

×m-2) với p < 0,001 Tác giả kết luận, ở bệnh nhân NAFLD có thoái hóa mỡ thì có

sự IR ở gan, toàn cơ thể và tế bào cơ vân cao hơn so với nhóm bình thường không GNM [57]

- Romina Lvà CS (2012) nghiên cứu IR ở bệnh nhân NAFLD, tác giả thấy nồng độ insulin ở bệnh nhân NAFLD (14,3 ± 0,7 µUI/ml) cao hơn so với nhóm không bị GNM béo và gày lần lượt là (3,8 ± 0,5 µUI/ml và 3,2 ± 0,4 µUI/ml) có ý nghĩa thống kê p < 0,01 Chỉ số IR ở mô mỡ (Adipo-IRi mmol/L× µUI/ml) và gan (H IR mg×kg-1× phút-1×µUI/ml) lần lượt là: 8,0 ±

23

0,5 và 22,4 ± 1,6 cao hơn so với nhóm không bị GNM béo (lần lượt là: 1,2 ± 0,1 và 59,0 ± 2,0) với p < 0,05 Tác giả cũng thấy ở nhóm bệnh nhân GNM khi được tiến hành mô bệnh học chia ra làm 4 nhóm tổn thương (nhẹ, trung bình, nặng và rất nặng) so với nhóm không bị GNM có mô bệnh học gan bình thường thì chỉ số IR (HOMA-IR) ở bệnh nhân GNM có mức độ rất nặng, nặng, trung bình và nhẹ lần lượt là: 7,9 ± 0,3; 3,8 ± 0,3; 2,8 ± 0,3 và 1,7 ± 0,4

so với nhóm bình thường (1,1 ± 0,1) có ý nghĩa thống kê p < 0,01 ở nhóm tổn thương mức độ trung bình đến rất nặng Ngoài ra, tác giả thấy tỉ lệ HCCH ở bệnh nhân GNM chiếm cao (92%) so với nhóm không bị GNM có béo (23%), nhóm không bị GNM gầy (0%) có ý nghĩa thống kê p < 0,001; nồng độ TC,

TG, FFA, men gan (SGOT, SGPT) ở nhóm NAFLD cao hơn so với nhóm chứng béo và gầy có ý nghĩa thống kê [61]

- Gianfranco G và CS (2002) thấy SGOT, SGPT ở bệnh nhân GNM cao hơn so với nhóm chứng (p < 0,05); chỉ số độ nhạy insulin (SI) ở bệnh nhân GNM (3,84 ± 2.44 10-4×phút-1/µUI/ml) thấp hơn so với nhóm không GNM (7,48 ± 3,01 10-4×phút-1/µUI/ml); tổng tiết insulin của cơ thể (TIS: total insulin secretion) ở nhóm GNM (21 ± 13 nmol/L trong 4 giờ) cao hơn so với nhóm bình thường (10 ± 3 nmol/L trong 4 giờ) với p < 0,001 Đồng thời tác giả thấy có mối tương quan nghịch khá chặt chẽ giữa chỉ số độ nhạy insulin (SI) với SGPT (r = -0,56; p < 0,01) [39]

- Hou X và CS (2011) nghiên cứu 2226 người thấy ở bệnh nhân GNM nam có tăng men gan và không tăng men gan thì tỉ lệ IR (lần lượt là: 55,7%

và 42,5%) so với nhóm không bị GNM (lần lượt là: 19,4% và 13,5%) có ý nghĩa thống kê p < 0,05 Ở bệnh nhân GNM nữ có tăng men gan và không tăng men gan thì tỉ lệ IR (lần lượt là: 53,6% và 42,6%) so với nhóm không bị GNM (lần lượt là: 30,2% và 17,1%) có ý nghĩa thống kê p < 0,05 Tỉ lệ IR chung (tăng HOMA-IR) ở bệnh nhân GNM là: 48,6% [44]

24

1.2.10.2 Việt Nam:

Ở Việt Nam đã có nhiều công trình nghiên cứu IR ở bệnh nhân ÐTÐ, THA, HCCH, đột quỵ não và một số yếu tố nguy cơ bệnh lý mạch vành … nhưng có rất ít công trình nghiên cứu về IR ở bệnh nhân NAFLD

- Phan Văn Sỹ và CS (2001) khảo sát 31 bệnh nhân gan tăng âm mức

độ nặng thấy GNM chiếm tới 96,8% từ mức độ nhiễm mỡ nhẹ đến nặng Tăng lipid máu gặp tỷ lệ khá cao: tăng cholesterol toàn phần (Total cholesterol: TC) chiếm 67,7%, tăng TG chiếm 74,2%, tăng LDL-c chiếm 54,8%, và có 5 bệnh nhân có HDL-c giảm [11]

- Trịnh Hùng Trường (2004) thấy RLLP máu gặp ở 74% các bệnh nhân GNM và chủ yếu là tăng TG, nồng độ các thành phần lipid máu không khác nhau theo mức độ nặng của GNM trên siêu âm [18]

Nhìn chung các công trình này chủ yếu nêu ra các đặc điểm về siêu âm của GNM để chẩn đoán bệnh GNM mà không đi sâu nghiên cứu vấn đề RLLP máu, THA, HCCH, tăng men gan… ở bệnh nhân GNM, nhất là sự IR ở bệnh nhân GNM và mối liên quan của IR với các biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng của NAFLD

25

Chương 2

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Gồm tất cả bệnh nhân đủ tiêu chuẩn chẩn đoán NAFLD trên lâm sàng, xét nghiệm và siêu âm ổ bụng xác định là GNM theo tiêu chuẩn của AASLD (2012) [27] đến khám tại Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

- Tiền sử không uống rượu thường xuyên hoặc nghiện rượu (> 10 g alcohol/lần uống) hoặc > 40 g alcohol/ngày [27]

- Siêu âm thấy hình ảnh GNM

- Không dùng thuốc gây độc cho gan

- Không bị nhiễm virus viêm gan B, C

- Thể trạng không suy dinh dưỡng

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân bị mắc các bệnh nội tiết, ĐTĐ, sử dụng corticoid

- Bệnh nhân uống rượu thường xuyên, nghiện rượu

- Bệnh nhân viêm gan, xơ gan

- Bệnh nhân không đủ điều kiện làm xét nghiệm

- Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

- Thời gian nghiên cứu: từ tháng 2/2012 đến tháng 8/2012

- Địa điểm nghiên cứu: Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Phương pháp nghiên cứu: nghiên cứu mô tả, cắt ngang

2.3.2 Cỡ mẫu và cách chọn mẫu

- Cỡ mẫu được tính theo công thức tính cỡ mẫu cho nghiên cứu mô tả:

26

2 2 2

pq Z





Trong đó:

n: cỡ mẫu tối thiểu cần nghiên cứu

Z21-  /2: giá trị giới hạn tương ứng với độ tin cậy (Z2

1-  /2 = 1,96 với độ tin cậy là 95%)

d: độ chính xác tương đối ước lượng, chọn d=0,1 với α= 0,05

Theo nghiên cứu của Hou X (2011) thấy tỉ lệ kháng insulin ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ không do rượu là: 48,6% [44]

Thay vào công thức trên ta có:

n = 1,962× 0,486×(1-0,486)/0,12 =95,97 Vậy cỡ mẫu tối thiểu trong nghiên cứu này là: n = 96 bệnh nhân GNM

2.4 Các chỉ tiêu nghiên cứu

2.4.1 Một số thông tin chung

- HATT, HATTr và phân độ THA

- Chỉ số BMI, béo phì (BMI ≥ 25)

- Số đo VB, tăng VB

- Chỉ số WHR, tăng chỉ số WHR

- Tỉ lệ HCCH

27

2.4.3 Chỉ tiêu cận lâm sàng

* Xét nghiệm máu:

- Định lượng các thành phần lipid máu: TC, LDL-C, HDL-C, TG

- Định lượng glucose máu lúc đói (GMLĐ)

- Men gan (SGOT, SGPT) và prothrombin

* Chỉ tiêu siêu âm: mức độ GNM

* Chỉ tiêu kháng insulin:

- Nồng độ insulin, tỉ lệ tăng insulin

- Chỉ số HOMA-IR, tỉ lệ tăng chỉ số HOMA-IR

2.5 Phương pháp thu thập số liệu

Các đối tượng nghiên cứu được khai thác kỹ về bệnh sử, tiền sử, thời gian phát hiện bệnh, các yếu tố nguy cơ; khám toàn diện và được ghi chép đầy đủ vào mẫu bệnh án nghiên cứu

2.5.1 Đo huyết áp

Đo huyết áp bằng máy huyết áp kế đồng hồ được kiểm chuẩn và đo lại bằng huyết áp kế cột thuỷ ngân LPK2 sản xuất tại Nhật Bản

- Các điều kiện trước khi đo huyết áp:

+ Không được hoạt động mạnh trước khi đo 1 giờ

+ Nghỉ ngơi, thoải mái ít nhất 5-10 phút trước khi đo HA

+ Không uống cà phê, các loại đồ uống có cafein 30 phút trước khi đo, không uống rượu trước khi đo

+ Không hút thuốc lá 30 phút trước khi đo

+ Không dùng các loại kích thích giao cảm ngoại lai (như: thuốc chống ngạt mũi, thuốc nhỏ mắt làm giãn đồng tử )

+ Khi đo đối tượng cần được yên tĩnh, dễ chịu, thoải mái, không lạnh, không mót tiểu, không tức giận hoặc xúc động

- Kỹ thuật đo huyết áp:

+ Dùng băng cuốn tay đúng tiêu chuẩn về kích thước

+ Băng cuốn đặt ngang mức tim dù bệnh nhân ở tư thế nào, mép dưới băng cuốn trên nếp lằn khuỷu 3 cm

+ Sau khi áp lực hơi trong băng cuốn làm mất mạch quay, bơm tiếp thêm 30 mmHg nữa và sau đó hạ cột thủy ngân từ từ (2 mmHg/giây)

+ Sử dụng âm thanh pha I và pha V của Korotkoff để xác định HATT, chọn thời điểm tiếng đập biến mất (pha) V để xác định HATTr

+ Đo huyết áp cả hai tay trong lần đo đầu tiên để phát hiện sự khác biệt gây ra do bệnh lý mạch máu ngoại biên

+ Tính huyết áp dựa trên số trung bình hai lần đo; nếu hai lần đo đầu tiên chênh nhau > 5 mmHg thì đo thêm nhiều lần nữa

Phân loại huyết áp theo JNC VI (1997) và khuyến cáo Hội tim mạch Việt Nam (2010):

Bảng 2.1 Phân độ huyết áp theo JNC – VI (1997)

29

2.5.2 Đo một số chỉ số nhân trắc

Đo chiều cao, cân nặng (Dùng cân bàn hiệu TZ 20 do Trung Quốc sản xuất, đã được hiệu chỉnh với các cân khác, đặt ở vị trí cân bằng, vững chắc) Vòng bụng và vòng mông được đo bằng thước dây do không giãn FIGURE FINDER, độ chính xác tính bằng 0,5 cm

+ Cân nặng được đo cho người không mang giầy dép, đối với nam cởi trần chỉ mặc quần đùi, đối với nữ có phòng đo riêng và chỉ mặc đồ lót nhẹ Cân được đặt ở vị trí bằng phẳng, kim của cân được kiểm tra thường xuyên và chỉnh về mức “0” Đối tượng đo đứng nhẹ nhàng, chân gọn cho chu vi mặt cân Trước mỗi buổi đo, hoặc chuyển cân thì cân được kiểm tra và chuẩn lại với quả cân chuẩn

+ Chiều cao đứng được đo ở tư thế đứng thẳng không đi giầy dép, tư thế tự nhiên, đầu thẳng sao cho đuôi mắt và ống tai ngoài nằm trên một đường nằm ngang song song với mặt đất Bốn điểm: chẩm, lưng, mông và gót chạm vào thước đo Tính chỉ số BMI theo công thức:

Chỉ số BMI = [cân nặng (kg)]/[chiều cao (m)]2

Phân loại thừa cân và béo phì theo BMI của khu vực châu Á-Thái Bình Dương (2/2000) [66]:

Bảng 2.2 Phân loại thể lực BMI của WHO 2000

+ Đo vòng bụng (VB) ở eo bụng, là điểm giữa bờ dưới của mạng sườn

và điểm trên mào chậu Đối tượng đứng thẳng, tay buông thõng, ngực ưỡn, nhìn thẳng về phía trước và đo ở cuối thì thở ra

30

+ Đo vòng mông (VM) ở mức nhô nhất phía sau mấu chuyển lớn xương đùi chiếu ngang gò mu Nếu khó xác định, để đối tượng cử động khớp háng rồi sờ vào đầu mấu chuyển lớn để xác định điểm mấu chuyển Khi đó, đối tượng đứng thẳng, cơ mông chùng, bỏ hết vật dụng trong túi quần để có thể

ở nam giới, ≥ 80 cm ở nữ giới hoặc WHR tăng khi ≥ 0,9 ở nam giới, ≥ 0,85 ở

nữ giới được gọi là béo bụng [28], [66]

2.5.3 Xét nghiệm sinh hóa:

* Định lượng nồng độ glucose, TC, LDL-c, HDL-C, TG, enzym SGOT, SGPT, prothrombin máu lúc đói:

Định lượng nồng độ glucose, TC, LDL-C, HDL-c TG, enzym SGOT, SGPT, prothrombin máu lúc đói được tiến hành tại khoa Hóa sinh - Bệnh viện

Đa khoa Trung ương Thái Nguyên bằng phương pháp enzyme so màu và phương pháp GOD-PAP với kít glucose GOD.FS (Diasys) trên máy Automatic Analyzer Hitachi 704 của Đức (máy sinh hoá tự động) Các mẫu xét nghiệm được lấy máu tĩnh mạch, không đông vào buổi sáng mới ngủ dậy, bụng đói (qua một đêm không ăn cách xa bữa ăn ít nhất 8 giờ)

Đơn vị biểu thị mmol/L

* Chẩn đoán RLGMLĐ theo tiêu chuẩn Liên đoàn ĐTĐ quốc tế (International Diabetes Federation: IDF) năm 2005 và Hội ĐTĐ Hoa Kỳ