đánh giá kết quả xạ trị bổ trợ sau hoá trị bệnh u lympho ác tính không hodgkin tại bệnh viện k 2002 - 2006

Ở Mỹ đứng hàng thứ 5 trong các loại ung thư.Ở Việt Nam đứng hàng thứ 7 trong các loại ung thư Bệnh có tỷ lệ mắc cao ở các nhóm tuổi 35- 40 và 50-55 ULAKH tế bào B chiếm khoảng 2/3 các t

Ở Mỹ đứng hàng thứ 5 trong các loại ung thư.

Ở Việt Nam đứng hàng thứ 7 trong các loại ung thư

Bệnh có tỷ lệ mắc cao ở các nhóm tuổi 35- 40 và 50-55 ULAKH tế bào B chiếm khoảng 2/3 các trường hợp

ULAKH là một trong những bệnh ung thư có đáp ứng tốt với điều trị

.Việc điều trị phối hợp xạ trị bổ trợ sau hoá trị cho bệnh này mới được thực hiện trong thời gian gần đây

Chương 1 Tổng quan tài liệu

1.1 Cơ sở tế bào

Các tế bào lympho đều có nguồn gốc từ tế bào gốc vạn năng của tuỷ xương Dòng tế bào lympho B có vai trò trong miễn dịch dịch thể, dòng tế bào lympho T có vai trò trong miễn dịch tế bào

Hạch bạch huyết là đơn vị chức năng của mô lympho có vai trò chủ yếu trong nhiều cơ chế bảo vệ của cơ thể

Hạch lympho được chia làm 3 vùng: vùng vỏ, vùng tuỷ và vùng cận

vỏ Vùng vỏ và tuỷ là vùng của tế bào lympho B, vùng cận vỏ là vùng của các tế bào lympho T

1.2 Bệnh sinh của ULAKH:

ULAKH xuất phát từ quần thể dòng tế bào B và T, bị kích thích ở giai đoạn trung gian của quá trình biệt hoá

Nguyên nhân sinh bệnh chưa được chứng minh một cách rõ ràng

Liên quan của bệnh với một số yếu tố:

- Những người bệnh bị suy giảm miễn dịch - Yếu tố di truyền: - Yếu

tố nhiễm khuẩn:

- Yếu tố phóng xạ - Một số tác nhân môi trường như: Hoá chất Dioxin, thuốc trừ sâu…

1.3 Đặc điểm lâm sàng ULAKH:

- Triệu chứng điển hình: Hạch to, rắn không đau

Khoảng 20 – 30 % các trường hợp ULAKH có biểu hiện tổn thương ngoài hạch ngay từ đầu

- Triệu chứng toàn thân: 10% trường hợp có hội chứng “B”:

- Bệnh ở giai đoạn tiến triển có thể có một số hội chứng và triệu chứng: Chèn Ðp tĩnh mạch chủ trên do hạch trung thất, đau xương do xâm lấn, lồi mắt do u ở hốc mắt

1.4 Đặc điểm cận lâm sàng ULAKH:

- Sinh thiết hạch chẩn đoán mô bệnh học

- Huyết đồ

- Tuỷ đồ

- Chất chỉ điểm u: B2Microglobulin , LDH

- Các chỉ số đánh giá chức năng gan, thận

- Xquang phổi, siêu âm ổ bụng

- Chụp cắt lớp vi tính lồng ngực, ổ bụng đánh giá giai đoạn bệnh

- Hoá mô miễn dịch, sinh học tế bào, sinh học phân tử

1.5 Xếp loại giai đoạn ULAKH theo hệ thống Ann Arbor (1971):

Giai đoạn I: Tổn thương một vùng hạch hoặc tổn thương khu trú ở một

vị trí hoặc một cơ quan ngoài hạch

Giai đoạn II: Tổn thương hai vùng hạch trở lên ở cùng phía với cơ hoành hoặc tổn thương khu trú ở một vị trí hoặc một cơ quan ngoài hạch và

hạch lympho vùng của nó, kèm theo học không tổn thương vùng lympho khác

ở một phía của cơ hoành

Giai đọan III: Tổn thương nhiều vùng hạch lympho ở cả hai phía của cơ hoành, có kèm theo tổn thương khu trú ở một vị trí hoặc cơ quan ngoài hạch hoặc kèm theo tổn thương lách

Giai đoạn IV: Tổn thương lan toả nhiều ổ ở một hay nhiều cơ quan ngoài hạch kèm theo hoặc không tổn thương hạch lympho phối hợp, hoặc tổn thương một cơ quan ngoài hạch kèm với tổn thương hạch ở xa

1.6 Phân loại mô bệnh học ULAKH:

* Phân loại mô bệnh học ULAKH của WHO năm 2001

- ULAKH thể lan toả tế bào lớn

- ULAKH thể lan toả tế bào lớn nguyên phát ở trung thất

- ULAKH thể nang tế bào lớn

- ULAKH thể bất thục sản tế bào lớn

- ULAKH loại tế bào NK/T ngoài hạch

- ULAKH dạng u hạt

- ULAKH tế bào T nguyên bào miễn dịch mạch máu

- ULAKH tế bào T ngoại vi

- ULAKH tế bào T type ruột

- ULAKH tế bào lớn nội mạc máu tế bào B

- ULAKH lan tỏ tế bào nhỏ không khía

- ULAKH loại nguyên bào lympho

- ULAKH loại tế bào T người lớn

- ULAKH tế bào mantle

- Rối loạn tăng sinh dòng lympho sau ghép tuỷ

- ULAKH loại mô bào thực sự

- ULAKH thể tràn dịch nguyên phát

* Phân loại theo bảng công thức thực hành (1982 Độ ác tính thấp:

1 Lympho bào nhỏ “WF1”

2 Dạng nang, ưu thế các tế bào nhỏ nhân khía “WF2”

3 Dạng nang, hỗn hợp tế bào nhỏ và to nhân khía “WF3”

Độ ác tính trung bình:

4 Dạng nang, ưu thế tế bào lớn “WF4”

5 Dạng lan toả, tế bào nhỏ nhân khía “WF5”

6 Dạng lan toả, hỗn hợp tế bào to và nhỏ “WF6”

7 Dạng lan toả, tế bào to có khía hoặc không có khía “WF7”

Độ ác tính cao:

8 Tế bào to, nguyên bào miễn dịch “WF8”

9 Nguyên bào lympho “WF9”

10 Tế bào nhỏ, nhân không khía “WF10”

* Phân loại theo miễn dịch

Những quần thể lympho bao gồm lympho B và lympho T là chủ yếu,ngoài ra còn có tế bào không T không B

Một số phác đồ hoá chất thường dùng trong điều trị ULAKH

- Phác đồ CHOP:

Cyclophosphamide 750mg/m2 TM ngày 1

Doxorubicine 50mg/m2 TM ngày 1

Vincristine 1,4 mg/m2 TM ngày 1

Prednisolon 100mg/m2 TM ngày 1- 5 Chu kỳ 21 ngày.

- Phác đồ CVP:

Cyclophosphamide 400mg/m2 TM ngày 1 Vincristine 1,4mg/m2 TM ngày 1 Prednisone 100mg/m2 , uống , ngày 1- 5 Chu kỳ 21 ngày

- Phác đồ R-CHOP:

Cyclophosphamide 750mg/m2 TM ngày 1 Doxorubicine 50mg/m2 TM ngày 1 Vincristine 1,4 mg/m2 TM ngày 1 Prednisolon 100mg/m2 TM ngày 1- 5 Rituximab 375mg/m2 TM ngày 1 Chu kỳ 21 ngày

Prednisone 60mg/m2, uống, ngày 1- 6

Máy xạ trị thường được sử dụng là máy Cobalt hoặc máy gia tốc có năng lượng từ 4 - 10 Mev, với lập trình bằng máy mô phỏng.

Kích thước trường chiếu được quy định như sau:

- U hạch ở phía trên cơ hoành: Xạ trị theo trường chiếu Mantelet đầy

đủ hoặc Mantelet thu bớt một phần trung thất Trường chiếu bao gồm toàn bộ

Có thể điều trị khỏi ULAKH tế bào lớn bằng xạ trị đơn thuần

Việc dùng hoá chất trước rồi xạ trị sau đã cho kết quả tốt hơn

Đối với những trường hợp lui bệnh không hoàn toàn sau điều trị hoá chất xạ trị là biện pháp dự trữ cần thiết cho tất cả các giai đoạn bệnh

1.7.5 Phác đồ điều trị cụ thể:

* ULAKH độ ác tính thấp

+ Giai đoạn I, II (Hạch gần nhau)

Xạ trị tổn thương liều xạ 2500-4000 cGy

+Giai đoạn II (Hạch xa nhau) III, IV

- Không triệu chứng thì theo dõi chặt chẽ

- Phẫu thuật để chẩn đoán và điều trị + hoá chất, xạ trị

+Giai đoạn II (Hạch xa nhau) III, IV

Đa hoá trị liệu các phác đồ sau: CHOP, ESHAP, IMVP16, EPOCH,

CHOEP, R-CHOP

1.8 Các yếu tố tiên lượng:

5 yếu tố tiên lượng độc lập: Tuổi, giai đoạn bệnh, nồng độ LDH, toàn trạng, số vị trí liên quan ngoài hạch

Cách đánh giá các yếu tố tiên lượng:

số vị trí liên quan ngoài hạch < 1 > 1

Nguy cơ thấp: 0 hoặc 1 điểm

Nguy cơ trung bình: 2 hoặc 3 điểm

Nguy cơ cao: 4 hoặc 5 điểm

1.9 Theo dõi:

1.9.1 Theo dõi sau điều trị:

Khám lại định kỳ 2 tháng một lần trong 2 năm đầu 6 tháng một lần trong năm thứ 3, 4 Một năm một lần sau 5 năm

Tỏi phỏt sau hoỏ trị xem xột hoỏ chất liều cao + truyền tế bào gốc.

SƠ ĐỒ ĐIỀU TRỊ ULAKH

ULAKH

độ ác tính

thấp

Giai đoạn I,II (Hạch gần nhau) Xạ trị 2500-4000cGy Theo dõi

Giai đoạn II (Hạch xa nhau) III, IV

CHOP + Xạ trị 3500-

Giai đoạn II (Hạch xa nhau) III, IV

Đa hoá

trị liệu Theo dõi

Chương 2 đối tượng và phương pháp nghiên cứu2.1 Đối tượng nghiên cứu:

Gồm các bệnh nhân có chẩn đoán ULAKH được điều trị (hoá chất và tia xạ) tại bệnh viện K từ tháng 1/2002- 12/2006

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn:

- Có chẩn đoán xác định ULAKH bằng mô bệnh học

- Được điều trị hoá chất đầy đủ theo phác đồ

- Đã xạ trị sau hoá trị

- Có đầy đủ hồ sơ bệnh án

- Không có bệnh ung thư khác đồng thời

- Không mắc bệnh trầm trọng khác

- Có thông tin sau điều trị qua thư thăm dò hoặc khám lại

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ:

- Các bệnh nhân không đáp ứng đủ các tiêu chuẩn trên

- Các bệnh nhân bỏ dở điều trị

2.2 Phương pháp nghiên cứu:

Thiết kế nghiên cứu: Mô tả hồi cứu

Cỡ mẫu nghiên cứu:

Cỡ mẫu được tính theo công thức:

n = 2

2 2 / 1

) P (

) P 1 ( P Z

Z−α = 1,96.

P: Tỷ lệ sống thêm 5 năm của ULAKH 35%

ε: là giá trị tương đối lấy bằng 0,3

Kết quả: n = =

27 , 79 ) 3 , 0 35 , 0 (

65 , 0 35 , 0 96

Cỡ mẫu tối thiểu là n = 79

Nội dung nghiên cứu:

Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng

+ Đặc điểm lâm sàng

- Tuổi

- Giới

- Vị trí tổn thương

- Tỷ lệ các biểu hiện toàn thân

- Xếp giai đọn bệnh theo Ann Arbor

+ Đặc điểm cận lâm sàng

- Thể mô bệnh học ULAKH

- Hóa mô miễn dịch

- Xét nghiệm huyết tuỷ đồ, sinh hoá, chất chỉ điểm u trước và sau điều trị Đánh giá kết quả điều trị: Đánh giá đáp ứng điÒu trị theo tiêu chuẩn WHO (2000)

- Đáp ứng hoàn toàn: Hạch, u tan hoàn toàn Ýt nhất kéo dài trong 4 tuần, không xuất hiện thêm tổn thương mới.

- Đáp ứng một phần: Hạch, u giảm > 50% kích thước lớn nhất của tất cả các tổn thương và không xuất hiện tổn thương mới Ýt nhất trong 4 tuần

- Bệnh không thay đổi: Kích thước của các tổn thương giảm đi < 50% hoặc tăng lên < 25% ở một hay nhiều vị trí tổn thương, không có tổn thương mới

- Bệnh tiến triển: Tăng kích thước của các tổn thương > 25% hoặc xuất hiện bất kỳ một tổn thương mới

Phương pháp điều trị:

+ Hoá chất: Phác đồ

LiềuThời gianĐánh giá đáp ứng điều trị

Trường chiếuThời gianĐánh giá đáp ứng điều trị Đánh giá độc tính liên quan đến phác đồ điều trị (theo WHO)

Đánh giá kết quả sống thêm sau điều trị

2.3 Xử lý số liệu:

+ Thu thập số liệu

+ Phân tích và xử lý số liệu bằng phần mềm EPI- INFO 6.04

+ Test X2 để kiểm định ý nghĩa thống kê khi so sánh các tỷ lệ, với mức

ý nghĩa thống kê p < 0,05

+ Đánh giá kết quả và ước lượng thời gian sống thêm theo phương pháp Kaplan-Meier

2.5 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu:

- Mọi thông tin thu thập được đảm bảo bí mật cho bệnh nhân và chỉ dùng cho mục đích nghiên cứu

- Nghiên cứu phải được sự đồng ý và phê duyệt của lãnh đạo bệnh viện

K, Bé y tế

- Kết quả nghiên cứu được phản hồi cho bệnh viện K

- Kết quả nghiên cứu trung thực, khách quan, góp phần chăm sóc điều trị bệnh ULAKH

Chương 3

Dự kiến kết quả nghiên cứu

Kết quả nghiên cứu được trình bày qua các bảng và biểu đồ của bảng

Hạch trung thấtHạch náchHạch ổ bụngHạch bẹn

- Biểu đồ tỷ lệ các nhóm hạch tổn thương

- Biểu đồ tỷ lệ các tổn thương ngoài hạch

3.1.4 Biểu hiện toàn thân

Bảng 3.4: Tỉ lệ biểu hiện toàn thân

Thiếu máuXuất huyếtGầy sút cânSốt

Tổng

Ác tính trung

WF4WF5

Tổng

WF8WF9 WF10

Tổng

3.1.6 Hoá mô miễn dịch

Bảng 3.6: Tỷ lệ các thể ULAKH theo kết quả hoá mô miễn dịch

B

T

Tổng sè

3.1.7 Đánh giá giai đoạn

Bảng 3.7: Xếp loại giai đoạn

IIIIIIIV

Bảng 3.8: Liên quan giưa độ ác tính mô bệnh học với giai đoạn bệnh

Giai đoạn

Rụng tóc

Da

Niêm mạc

Tuyến nước bọt

Bảng 3.14: Đánh giá kết quả sống thêm sau điều trị

Chương 4

Dự kiến bàn luận

Bàn luận theo các mục tiêu nghiên cứu, có tham khảo và so sánh với các nghiên cứu khác trong và ngoài nước

1 Bàn luận về đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của ULAKH

2 Bàn luận về kết quả xạ trị bổ trợ sau hoá trị ULAKH

dự kiến kết luận

1 Kết luận về đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của ULAKH

2 Kết luận về kết quả xạ trị bổ trợ sau hoá trị ULAKH

Dự kiến kiến nghị

Phụ thuộc vào kết quả nghiên cứu

1 Chuẩn bị nghiên cứu

Photo, in Ên đề

cương, bệnh án

nghiên cứu

2 Tiến hành nghiên cứu

TIẾNG VIỆT

1992”, Y học Việt Nam, sè 7, tập 173, Tr.14 - 19

Hà Nội giai đoạn 1996 - 1999”, tạp chí Y học thực hành, số 431 chuyên

đề ung thư học, Tr 4 - 11

ác tính không Hodgkin tại bệnh viện K Hà Nội từ 1982 - 1993”, Luận

án Phó tiến sỹ khoa học y dược, Trường Đại học Y Hà Nội

thực hành chẩn đoán điều trị ung thư, Nhà xuất bản Y học, tr 373 - 387

giảng ung thư học, Nhà xuất bản Y học tr 259 - 275

chất điều trị bệnh ung thư Nhà xuất bản y học tr 175 - 190

đoán và điều trị bệnh ung thư, Nhà xuất bản y học tr 408 - 416

Nhà xuất bản Y học tr 74 – 80

cộng sự (1999), “U lympho ác tính không Hodgkin ở người lớn, lâm sàng, giải phẫu bệnh và điều trị”, Y học TP Hồ Chí Minh, số đặc biệt chuyên đề Ung bướu học, phụ bản số 4, tập 3, tr 426 - 435

Trường Đại học Y Hà Nội.

học, Nhà xuất bản y học, tr 499 – 529

12 Phạm Thuỵ Liên (1993), “Tình hình bệnh ung thư ở Việt Nam và

công tác phòng chống”, Y học Việt Nam, sè 7, tập 173, tr 2 - 14

sàng và một số yếu tố tiên lượng bệnh U lympho ác tính không Hodgkin tại bệnh viện K, 1994 - 1998” Luận văn thạc sỹ Y hocY, Trường Đại học Y Hà Nội

lâm sàng và kết quả điều trị U lympho ác tính không Hodgkin tại bệnh viện K từ 1997 - 2001”, Luận văn thạc sỹ Y học Trường Đại học Y Hà Nội

bản Y học, tr 253 - 274

16 Nguyễn Hữu Thợi (2003), “U lympho ác tính Hodgkin và không

Hodgkin”, Thực hành xạ trị ung thư, tr 315 - 326

Chẩn đoán và điều trị bệnh ung thư, Nhà xuất bản Y học, tr 31 – 38

Y học tr 540 - 558

TIẾNG ANH

20. Armitage J.O., Mauch P.M., Harris N.L (2001), “Non-Hodgkin’s

lymphomas”, Cancer: Principles anh practice of oncology on CD-Rom,

6th Edition

21 Cowan R.A., Jones M., Harris M., et al (1988), “Prognostic factor in

high and intermediate grade non-Hodgkin’s lymphomas”, Br J Cancer,

Vol 59, pp.276-282

22 Eyre H.J., Faver M.L., (1991), “Hodgkin disease and Non-Hodgkin’s

Lymphomas”, Textbook of Clinical Oncology, 1st Edition, pp.377-393

23 Julie M., Vose M.D (1995), “Treatment for Non-Hodgkin’s

Lymphoma in relapsed-What are the Alternative?”, N Engl J Med, 333,

pp.1561566

24 Nakamura K., Kunitake N., Kimura., et al (2000), “Radiotherapy for

localized relapse in patients with no-Hodgkin’s lymphoma: a preliminary report”, Radiat-Med, 18 (4), pp.245-8.

25 Rosenthal D.S., Eyre H.J (1995), “Hodgkin’s disease and

non-Hodgkin’s lymphomas”, Clinical Oncology, 2nd edition, American Cancer Society, pp.451-467

26 Shioyama Y., Nakamura K., Kunitake N., et al (2000), “Relapsed

non-Hodgkin’s lymphoma: Detection and treatment”, Radiation

Medicine, 18 (6), pp.369-375

27 Shipp M.A., Mauch P.M., Harris N.L (1997), “Non-Hodgkin’s

lymphomas”, Cancer: Priciples & Practice of Oncology, 5th edition, Lippincott – Raven, pp.2165-2212

Classification of non-Hodgkin’s lymphoma”, Blood 89 (11), pp.3909-18.

29 Vicki A.M., Bruce A.P (1999), “High-does therapy anh transplantion in

non-Hodgkin’s Lymphoma”, Seminar in Oncology, Vol 26, No 1, 98

pp.84-30 Wiseman G.A., White C.A, Witzig T.E., et al (1999), “Radio

immunotherapy of relapsed non-Hodgkin’s lymphoma with zevalin, a 90Y-labled anti-CD20 monoclonal antobody”, Clin Cancer Res, 5 (10

Suppl), pp.3281-3286

Chỉ số toàn trạng:

0: Hoạt động bình thường, không có triệu chứng bị bệnh

1: Có triệu chứng, hoạt động bình thường

2: Có triệu chứng, nằm < 50% thời gian

3: Có triệu chứng, nằm > 50% thời gian, không nằm liệt giường4: Nằm liệt giường 100% thời gian

5: Chết

2 Đánh giá độc tính của điều trị hoá chất

Bảng phân độ độc tính của thuốc trên tế bào máu

Bạch cầu (Giga/lít) > 4 3 - 3,9 2 - 2,9 1 - 2,9 < 1,0Bạch cầu hạt (Giga/lít) > 2 1,5 - ,9 1 - 1,4 0,5 - 0,9 < 0,5Hemoglobin (g/l) 120-140 100 -

BT

80 - 100 65 - 79 < 65

Tiểu cầu (Giga/lít) 150-300 75 - BT 50 - 74,9 25 - 49,9 < 25

Bảng phân độ độc tính của thuốc trên gan thận

2,6-5 lần BT

> 20 lần BTSGPT (ALT)

(U/l/370C)

< 40 > 2,5 lần

BT

2,6-5 lần BT

2,6-5 lần BT

> 20 lần BTUre (mmol/l) < 7,5 7,6- 10,9 11 - 18 >18 > 18Creatinine (mmol/l) 96- 106 <1,5 lần

BT

1,5-3 lần BT

2,6-5 lần BT

> 6 lần BT

Bảng phân độ độc tính ngoại ý của thuốc trên lâm sàng

Nôn Không 1 lần/ngày 2 - 5 lần/ngày 6 - 10

lần/ngày

> 10 lần/ngàyTiêu chảy Không 2 – 3 lần/ngày 4 – 6

lần/ngày 7- 9 lần/ngày

> 10 lần/ngàyRụng tóc Không Rụng nhẹ Rụng gần hết

hoặc toàn bộ Như độ 2 Như độ 2

thay đổi

Tạo nang, ban

đỏ, mờ hoặc nhạt, rụng lông, tróc vảy khô, giảm mồ hôi

Ban đỏ phơn phớt hoặc rõ,

da tróc vảy ướt rải rác, phù thũng vừa phải

Tróc vảy ướt liền kề trừ chỗ nếp gấp, phù thũng thành hốc

loét chảy máu, hoại tử

Niêm mạc

Không thay đổi

Xung huyết, có thể đau nhẹ, không đòi hỏi giảm đau

Viêm niêm mạc rải rác, có thể gây viêm chảy xuất tiết,

có thể đau vừa cần tới thuốc giảm đau

Viêm niêm mạc tơ huyết mảng, có thể gây đau nặng cần tới giảm đau

Loét chảy máu, hoại tử

Tuyến nước

bọt

Không thay đổi

Khô miệnh nhẹ, nước bọt hơi quánh, có thể hơi thay đổi vị giác (vị kim loại), những thay đổi này không ảnh hưởng đến thói quen ăn uống

Khô nước bọt mức độ vừa, nước bọt quánh, dính, thay đổi vị giác rõ ràng

Hoại tử tuyến nước bọt cấp tính

MẪU BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU ULAKH

I Hành chính

Số hồ sơ: