đánh giá hiệu quả điều trị arv phác đồ bậc 1 ở bệnh nhân nhiễm hiv-aids tại khoa truyền nhiễm bệnh viện trung ương huế

Một số nucleoside mới đã được giới thiệu trong thập kỷ tiếp theo và điềutrị 2 thuốc dual therapy cũng đã được sử dụng nhưng thực tế điều trị khángretrovirus trong giai đoạn 10 năm đầu

ĐẠI HỌC HUẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

NGUYỄN THỊ THANH BÌNH

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ ARV PHÁC ĐỒ BẬC 1 Ở BỆNH NHÂN NHIỄM HIV/AIDS TẠI

KHOA TRUYỀN NHIỄM BỆNH VIỆN

TRUNG ƯƠNG HUẾ

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn luận văn:

TS NGUYỄN LÔ

HUẾ - 2014

Lời Cảm Ơn

Để hoàn thành luận văn này, tôi xin chân thành cám ơn và gửi lời cám ơn đến :

- Ban Giám hiệu Trường Đại học Y Dược Huế

- Ban Giám đốc Bệnh viện Trung Ương Huế

- Khoa Truyền Nhiễm Bệnh viện Trung Ương Huế

- Phòng Đào tạo, Phòng Giáo vụ -Công tác sinh viên

- Thư viện trường Đại học Y-Dược Huế

Xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến các Quý Thầy Cô trong khoa Truyền Nhiễm Bệnh viện Trung Ương Huế cùng các Bác sĩ, Điều dưỡng, Hộ

lý trong khoa.

Xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc đến quý Thầy Cô trong Bộ môn Tryền Nhiễm, Bộ môn Nội trường Đại học Y Dược Huế, đặc biệt là :

TS BS Nguyễn Lô, người Thầy đã trực tiếp hướng dẫn, tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi hoàn thành tốt luận văn này.

Tôi xin gửi lời cám ơn đến các bệnh nhân và người nhà bệnh nhân đã sẵn sàng hợp tác trong quá trình thu thập số liệu.

Trên hết, con xin bày tỏ sự biết ơn và lòng yêu thương vô hạn đến Bố Mẹ, những người thân trong gia đình và bạn bè đã luôn quan tâm, nâng

đỡ, dìu dắt tôi trên mỗi bước đường.

Bs Nguyễn Thị Thanh Bình

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu củariêng tôi Các số liệu kết quả nêu trong luận văn là hoàntoàn trung thực và chưa từng công bố ở bất cứ côngtrình nghiên cứu nào khác.

Người cam đoan

Nguyễn Thị Thanh Bình

ABC : Abacavir

AIDS : Acquired Immune Deficiency Syndrom

RNA : Ribonucleic acid

ARV : Antiretroviral

CDC : Centers for Disease Control and Prevention

GRID : Gay Related Immune Deficiency

HATT : Huyết áp tâm thu

HATTr : Huyết áp tâm trương

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Đại cương và tình hình nhiễm HIV/AIDS hiện nay trên thế giới 3

1.2 Các giai đoạn điều trị và tình hình điều trị ARV tại Việt Nam 4

1.3 Điều trị thuốc kháng virus HIV 5

1.4 Các phác đồ ARV được sử dụng 7

1.5 Đáp ứng của bệnh nhân sau điều trị ARV 9

1.6 Thất bại điều trị ARV 19

1.7 Nghiên cứu hiện nay về hiệu quả điều trị ARV 21

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24

2.1 Đối tượng nghiên cứu 24

2.2 Mẫu nghiên cứu 25

2.3 Phương pháp nghiên cứu 25

2.4 Vấn đề y đức 33

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 34

3.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 34

3.2 Diễn tiến lâm sàng trong 12 tháng nghiên cứu 39

3.3 Các yếu tố liên quan đến hiệu quả điều trị 44

Chương 4 BÀN LUẬN 50

4.1 Một số đặc điểm của đối tượng nghiên cứu 50

4.2 Diễn tiến lâm sàng trong 12 tháng nghiên cứu 54

4.3 Các yếu tố liên quan đến hiệu quả điều trị 58

Chương 5 KẾT LUẬN 62

ĐẶT VẤN ĐỀ

Theo báo cáo hàng năm của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), HIV lànguyên nhân hàng đầu trong các bệnh nhiễm trùng gây tử vong ở người lớn.Có thể nói, HIV/AIDS là cuộc khủng hoảng lớn nhất về y tế mà thế giới đangphải đối mặt [8] Số liệu toàn cầu tính đến năm 2013 theo Chương trình Phốihợp của Liên Hợp Quốc về HIV/AIDS có 2,3 triệu người mới nhiễm HIV, 1,6triệu người tử vong do các bệnh liên quan đến AIDS và 35,3 triệu ngườinhiễm HIV/AIDS hiện đang còn sống Trong đó, tổng số người nhiễmHIV/AIDS hiện đang sống ở Nam và Đông Nam Á lên tới con số 3,9 triệungười [40] Theo Báo cáo tổng kết công tác phòng, chống HIV/AIDS năm

2013 và định hướng kế hoạch năm 2014 của Bộ Y Tế có 216,254 trường hợpnhiễm HIV hiện đang còn sống, 66,533 bệnh nhân AIDS hiện còn sống và68,977 người nhiễm HIV đã tử vong [62] Tổ chức Y tế thế giới nhận định: ởnhững khu vực bị ảnh hưởng nặng nề nhất, tác động của bệnh tật và tử vong

do HIV/AIDS gây ra đang hủy hoại dần những thành tựu về kinh tế, chính trị,

xã hội mà phải mất nửa thế kỷ phấn đấu mới có được, lấy đi những hy vọng

về một tương lai tươi sáng [24]

Để hạn chế sự lan rộng của đại dịch HIV/AIDS và kéo dài cuộc sống chonhững người bị mắc bệnh, nhiều biện pháp như tuyên truyền giáo dục nâng caonhận thức, hiểu biết về HIV cho cộng đồng, điều trị dự phòng, điều trị nhiễmtrùng cơ hội và điều trị thuốc kháng vi rút (ARV) cho người nhiễm đã đượctriển khai Trong các biện pháp trên, việc điều trị bằng các thuốc ARV đóngmột vai trò rất quan trọng Mặc dù các thuốc ARV không điều trị khỏiHIV/AIDS nhưng lại làm giảm đáng kể tỷ lệ bệnh tật và tử vong, kéo dài và cảithiện cuộc sống một cách có ý nghĩa cho nhiều người đang phải chung sống vớiAIDS [2], [12] Việt Nam đã và đang nỗ lực từng ngày để thực hiện các biện

pháp nhằm đẩy lùi sự gia tăng của HIV/AIDS Từ năm 2005, với sự quyết tâmcủa chính phủ và sự giúp đỡ của các tổ chức quốc tế, các chương trình điều trịthuốc ARV miễn phí bắt đầu được triển khai và liên tục mở rộng trên toàn quốc[14] Nhiều phác đồ ARV đã được sử dụng từ đơn hóa trị liệu cho đến phối hợp

3 loại ARV, phác đồ bậc 1 được tổ chức y tế thế giới và nước ta khuyến cáo sửdụng là Tenofovir + Lamivudine + Efavirenz (hay còn gọi là phác đồ 1tB) docó sẵn viên phối hợp hỗ trợ tốt cho việc tuân thủ điều trị, giá thành thấp, sửdụng tốt cho cả bệnh nhân đồng nhiễm lao, viêm gan B và phụ nữ mang thai[35] Việc điều trị HIV hiện nay còn gặp nhiều khó khăn: bệnh nhân bỏ trịnhất là khi tình trạng sức khỏe cải thiện sau một thời gian dùng ARV, khôngtuân thủ điều trị, tâm lý sợ bị kỳ thị, nhận thức của bệnh nhân còn hạn chế .luôn là một vấn đề nan giải trong công tác điều trị ARV

Trung tâm theo dõi và điều trị HIV/AIDS tại khoa Truyền Nhiễm bệnhviện Trung Ương Huế là một trong 3 trung tâm chăm sóc và điều trị HIV/AIDScủa VIệt Nam [14], từ khi thành lập đến nay phòng khám ngoại trú của khoahiện tại đang quản lý và điều trị một số lượng khá đông bệnh nhân,dưới sự hỗtrợ của quỹ toàn cầu phòng chống HIV/AIDS Nhưng vài năm trở lại đây, cácnghiên cứu về hiệu quả của việc điều trị ARV cũng như các yếu tố ảnh hưởngđến quá trình điều trị ARV ở bệnh nhân HIVchưa nhiều

Xuất phát từ những lý do trên chúng tôi tiến hành đề tài: “Đánh giá hiệu quả điều trị ARV phác đồ bậc 1 ở bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS tại khoa Truyền Nhiễm bệnh viện Trung Ương Huế” nhằm hai mục tiêu sau:

1 Đánh giá hiệu quả điều trị của thuốc ARV bậc 1 về mặt lâm sàng và miễn dịch ở bệnh nhân HIV/AIDS đang được quản lý ở khoa Truyền Nhiễm Bệnh viện Trung Ương Huế

2 Đánh giá một số yếu tố ảnh hưởng đến quá trình điều trị ARV trên các bệnh nhân này

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 ĐẠI CƯƠNG VÀ TÌNH HÌNH NHIỄM HIV/AIDS HIỆN NAY TRÊN THẾ GIỚI

HIV gây hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải ở người Virus làm tổnthương hệ thống miễn dịch khiến cơ thể suy yếu làm giảm khả năng chống lạicác tác nhân gây bệnh AIDS là giai đoạn cuối cùng của quá trình nhiễm HIV,thể hiện bởi các bệnh nhiễm trùng cơ hội, ung thư và các bệnh liên quan đếnrối loạn miễn dịch dẫn đến tử vong [146]

Báo cáo toàn cầu của cơ quan UNAIDS cho biết đến cuối năm 2012, đãcó hơn 35 triệu người nhiễm HIVđang còn sống trên toàn cầu, có khoảng 2,3triệu ca nhiễm mới trong năm 2012 Số người chết vì HIV trong năm 2012xấp xỉ 1,6 triệu [40] Theo báo cáo của cơ quan này cuối năm 2011, châu Phivẫn là nơi dịch bệnh hoành hành nặng nhất, khoảng 20% người trưởng thànhnhiễm HIV, cư dân sống ở vùng châu Phi phía nam Sahara chiếm đến 69%tổng số người nhiễm HIV trên thế giới Châu Á cũng là nơi bị ảnh hưởngnặng, khoảng 5 triệu người lây nhiễm và 309 000 trường hợp tử vong trongnăm 2011, các chuyên gia Liên Hiệp Quốc bày tỏ lo ngại đối với sự gia tăng

số lượng nhiễm mới tại một vài khu vực [146]

Số người chết do những nguyên nhân liên quan đến AIDS bắt dầu giảm vàogiữa thập kỷ 2000 nhờ vào biện pháp tăng cường điều trị ARV và sự sụt giảm điềuđặn số người nhiễm mới HIV kể từ thời điểm dịch tăng đến đỉnh cao năm 1997 Thế giới ghi nhân việc tăng cường điều trị ARV ở những quốc gia thunhập thấp và trung bình đã cứu được 1,4 triệu người sống gồm cả 9 triệu ởvùng cận Sahara, Châu Phi, góp phần làm thay đổi tình hình đại dịchHIV/AIDS trên toàn thế giới [146]

1.2 CÁC GIAI ĐOẠN ĐIỀU TRỊ VÀ TÌNH HÌNH ĐIỀU TRỊ ARV TẠI VIỆT NAM

Năm 1981, lịch sử HIV bắt đầu với báo cáo viêm phổi Pneumocystis

jiroveci ở nam giới quan hệ tình dục đồng giới Những năm kế tiếp người ta

tập trung vào chẩn đoán nhanh và điều trị các bệnh nhiễm trùng cơ hội Từgiữa thập niên 1980, các nhà lâm sàng bắt đầu nhận thấy dùng thuốc phòngcác bệnh nhiễm trùng cơ hội có lợi hơn cho bệnh nhân Trimethoprim-

sulfamethoxazole ngừa viêm phổi do Pneumocystis jiroveci,bệnh não do

Toxoplasma gondii, Rifabutin hay Clarithromycin hoặc Azithromycin ngừa Mycobacterium avium complex trở thành tiêu chuẩn chăm sóc hữu ích, giúp

người bệnh kéo dài cuộc sống nhờ làm chậm thời gian diễn tiến đến AIDS[36] Năm 1986 thuốc ARV lần đầu tiên được đưa vào điều trị là Zidovudine

[56] Một số nucleoside mới đã được giới thiệu trong thập kỷ tiếp theo và điềutrị 2 thuốc (dual therapy) cũng đã được sử dụng nhưng thực tế điều trị khángretrovirus trong giai đoạn 10 năm đầu tiên được xem là không thành công

[70].”Thập niên của ARV hiệu quả cao” bắt đầu với hội nghị quốc tế lần thứ11về AIDS ở Vancouver, British Columbia, khai mạc ngày 16 tháng 7 năm

1996 Trong hội nghị này, David Ho cho thấy một người bình thường nhiễmHIV sản xuất 10 tỷ virion/ ngày, chứng minh sự cần thiết phải điều trị phốihợp thuốc kháng virus [69]

Tiếp sau hội nghị quốc tế lần thứ 11 về AIDS ở Vancouver, nhiềunghiên cứu công bố trên tạp chí NEJM từ các nhóm nghiên cứu của 2 tác giảHammer và Gulick minh họa những lợi ích rõ rang của nhóm thuốc ARVhiệu quả cao có thành phần chính là indinavir [65], [69] Khái niệm điều trị

3 thuốc được nhanh chóng đưa vào thực hành lâm sàng và mang lại hiệu quả

ấn tương, giảm từ 60% đến 80% tỷ suất mắc bệnh AIDS, tử vong và nhậpviện [115]

Điều trị HIV hiệu quả cao được áp dụng từ năm 1996, biến HIV/ AIDS

từ một bệnh nặng gây tử vong thành một bệnh mạn tính Nếu không điều trị,

đa số bệnh nhân sẽ tiến triễn đến giai đoạn AIDS trong vòng 6 đến 10 nămsau khi khởi phát bệnh

Trường hợp nhiễm HIV đầu tiên của nước ta phát hiện vào tháng 12 năm

1990, cho đến nay số người nhiễm mới HIV và số bệnh nhân tử vong doAIDS vẫn chưa có dấu hiệu dừng lại Tính đến tháng 11/2012 cả nước có208,866 người nhiễm HIV còn sống, trong đó 59,839 trường hợp đã chuyểnqua giai đoạn AIDS và số tử vong do AIDS là 62,184 người [62], [5] Theo sốliệu của trung tâm phòng chống HIV/AIDS tỉnh Thừa Thiên Huế, tính đếnngày 14/4/2014 toàn tỉnh có 331 bệnh nhân nhiễm HIV hiện đang còn sống(trong đó có 22 phạm nhân ở trại giam Bình Điền) và 21 người từ các tỉnhkhác đến thăm khám và điều trị ARV ở bệnh viện Trung Ương Huế [31]

1.3 ĐIỀU TRỊ THUỐC KHÁNG VIRUS HIV

Thuốc ARV chỉ có tác dụng ức chế sự nhân lên của virus, không chữakhỏi hoàn toàn bệnh do HIV nên người bệnh phải sử dụng suốt đời Mục đíchcủa việc điều trị ARV là: Ức chế sự nhân lên của virus và kìm hãm lượngvirus trong máu ở mức thấp nhất Phục hồi chức năng miễn dịch, giảm nguy

cơ mắc các bệnh nhiễm trùng cơ hội Cải thiện chất lượng sống và tăng khảnăng sống sót cho người bệnh [2], [12]

1.3.1 Chỉ định điều trị ARV

Khi nào thì bắt đầu điều trị ARV cho bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS Điềunày có thể khác nhau tùy thuộc vào điều kiện từng nơi, tuy nhiên đa số cáchướng dẫn điều dựa và giai đoạn lâm sàng và số lượng tế bào lympho CD4của bệnh nhân Số lượng CD4 càng thấp, nguy cơ tiến triễn đến bệnh AIDS

và tử vong càng cao, đặc biệt là khi CD4 dưới 200 tế bào/mm3 [73] Nguy cơnày giảm dần khi CD4 tăng lên và đạt đến mức ≤ 5% khi CD4 >350 tế

bào/mm3, đây được xem là mức có thể chấp nhận được [73] Tải lượng virusHIV trong máu không thật sự cần thiết để quyết định bắt đầu điều trị [28] Trong điều kiện nước ta hiện nay, chỉ có một số nơi đo được CD4 và tảilượng virus, do đó chỉ định điều trị ARV chủ yếu dựa vào giai đoạn lâm sàng

và số lượng tế bào CD4 của bệnh nhân Hướng dẫn của Bộ Y tế nước ta năm

2009 [2] Chỉ định dùng ARV dành cho người lớn như sau:

Nếu có xét nghiệm CD4

- Người nhiễm HIV giai đoạn lâm sàng 4, không phụ thuộc số lượng tếbào CD4

- Người nhiễm HIV giai đoạn lâm sàng 3 với CD4 < 350 TB/mm3

- Người nhiễm HIV giai đoạn lâm sàng 1, 2 với CD4 < 250 TB/mm3

Nếu không làm được xét nghiệm CD4

Chỉ định điều trị ARV khi người nhiễm HIV ở giai đoạn lâm sàng 3, 4 Ngoài ra, theo hướng dẫn của DHHS năm 2012, điều trị ARV còn ápdụng cho các đối tượng sau, bất kể số lượng tế bào CD4:

Phụ nữ có thai: với mục đích làm giảm tối đa tải lượng virus trong máu,

từ đó làm giảm lây truyền từ mẹ sang con

Đồng nhiễm HBV có chỉ định điều trị: trong những trường hợp này, nếuchỉ sử dụng đơn thuần 1 thuốc để điều trị HBV mà thuốc này đồng thời cũngcó tác dụng đối với HIV như Lamivudine sẽ nhanh chóng xuất hiện dòng HIVkháng thuốc [32]

1.3.2 Đảm bảo tuân thủ điều trị

Một trong các yếu tố quan trọng quyế định sự thành công của điều trị đặchiệu và giảm thiểu kháng thuốc ARV là tuân thủ điều trị tốt Điều đó có nghĩa

là uống đủ liều thuốc được chỉ định và uống đúng giờ Để đảm bảo tuân thủđiều trị, quy trình được áp dụng cho bệnh nhân đang điều trị ARV như sau:

Tư vấn trước khi điều trị: tư vấn về lợi ích của điều trị ARV, tầm quantrọng của uống thuốc đủ liều và đúng giờ (nếu quên thuốc > 3 lần/tháng điềutrị có thể thất bại), các tác dụng phụ của thuốc, cách theo dõi và xử trí, điều trịkéo dài suốt đời, khi điều trị vẫn phải thực hiện các biện pháp dự phòng lâynhiễm cho người khác và điều trị các bệnh nhiễm trùng cơ hội khi có chỉ định.

Các biện pháp tổ chức và kỹ thuật hỗ trợ cho bệnh nhân

Sự hỗ trợ của gia đình và cộng đồng

Tăng cường tuân thủ điều trị ở những người nghiện chích ma túy: đây

là đối tượng tuân thủ điều trị không cao, do đó người bệnh cần được hỗ trợ

để có cuộc sống ổn định, được tham gia vào các chương trình cai nghiện,điều trị thay thế thuốc gây nghiện và cần người hỗ trợ hoặc giám sát điềutrị [2]

1.4 CÁC PHÁC ĐỒ ARV ĐƯỢC SỬ DỤNG

Trên thế giới hiện nay có khoảng 24 loại thuốc ARV được cơ quan FDAHoa Kỳ công nhận, thuộc 5 nhóm Các nhóm thuốc này tác động vào giaiđoạn tăng sinh, phát triễn của HIV được chia ra như sau:

Thuốc ức chế men sao chéo ngược nucleoside (NRTIs) gồm: AZT, 3TC,d4T, DDI, ABC, TDF, FTC…

Thuốc ức chế men sao chép ngược non-nucleoside (NNRTIs) gồm:NVP, EFV, Etravirine…

Thuốc ức chế protease (PIs) gồm: SQV, RTV, IDV, LPV, NFV…

Thuốc ức chế hòa màng/ xâm nhập: Maraviroc, Enfuvirtide (T-20)

Thuốc ức chế men tích hợp gồm: Raltegravir [33]

Hiện tại ở Việt Nam chỉ có 3 nhóm thuốc là : NRTIs, NNRTIs, PIs Theo tài liệu hướng dẫn của Bộ Y tế Việt Nam năm 2009 [2], kèm hướngdẫn sửa đổi bổ sung của Bộ Y tế 2011 [3], phác đồ điều trị ARV bậc 1 baogồm 3 loại thuốc, trong đó 2 loại thuộc nhóm NRTIs và 1 thuốc thuộc nhóm

NNRTIs (các thuốc Zidovudine, Lamivudine, Nevirapine, Efavirenz,Tenofovir) hình thành các phác đồ:

1TA: TDF + 3TC + NVP

1TB: TDF + 3TC + EFV

1C: AZT + 3TC + NVP

1D: AZT + 3TC + EFV

Khi người bệnh được xác định là thất bại điều trị với phác đồ ARV bậc

1, tùy thuộc vào phác đồ bậc 1 đang sử dụng mà có chỉ định phác đồ ARVbậc 2 gồm các phối hợp như sau [3]:

Bảng 1.1: Lựa chọn phác đồ điều trị ARV bậc 2

Trước đây, hướng dẫn của Bộ Y tế ban hành năm 2005, ưu tiên sử dụngphác đồ 1a (D4T + 3TC + NVP) do có giá thành thấp, phù hợp với điều kiệnkinh tế của nước ta Ngoài ra các thuốc trong phác đồ 1a có sẵn viên phối hợpnên giúp bệnh nhân tuân thủ điều trị tốt Hiện nay, ưu tiên sử dụng phác dồ 11TB (TDF + 3TC + EFV) [35] do các tác dụng phụ kéo dài của D4T [3] vàtính hài hòa của phác đồ với nhiều đối tượng, bao gồm phụ nữ mang thai,người đồng nhiễm lao, HBV [35], [34]

Theo Tổ chức Y Tế thế giới [37], trong phác đồ bậc 1 có thể cóTenofovir, Abacavir và Emtricitabine Tenofovir và Abacavir trước đây đượckhuyến cáo chỉ sử dụng trong phác đồ bậc 2 Emtricitabine là thuốc tương

đương với Lamivudine Hiện tại, giá thành giá thành của các thuốc này vẫncòn cao và là một trở ngại thật sự ở các quốc gia đang phát triễn

1.5 ĐÁP ỨNG CỦA BỆNH NHÂN SAU ĐIỀU TRỊ ARV

Trong vòng 1 năm sau khi bắt đầu điều trị ARV, tình trạng sức khỏe củabệnh nhân rất khác nhau Không phải tất cả các trường hợp điều cải thiện vềmặt lâm sàng và miễn dịch, cũng như nồng độ virus HIV trong máu Một sốbệnh nhân trong giai đoạn đầu có thể có biểu hiện lâm sàng xấu hơn trước khiđiều trị, nhất là những bệnh nhân suy giảm miễn dịch nặng nề Sau khi bắtđầu dùng ARV, các biểu hiện do độc tính của thuốc có thể xảy ra, bệnh nhâncó thể có biểu hiện của hội chứng viêm phục hồi miễn dịch, số lượng tế bàoCD4 có thể tăng dần theo thời gian, một số bệnh nhân có thể diễn tiến khôngthuận lợi, đôi khi có thể tử vong

1.5.1 Đáp ứng lâm sàng

Điều trị kháng virus hiệu quả cao (HAART) bắt đầu được áp dụng vàonhững năm 1996-1997 làm giảm đáng kể tỉ lệ mắc các bệnh nhiễm trùng cơhội và tử vong ở người bị AIDS, kéo dài thời gian sống cũng như cải thiệnchất lượng cuộc sống của người bệnh [38], [39] Theo tác giả Ledergerber[41] tỷ suất mới mắc của các bệnh nhiễm trùng cơ hội trong vòng 6 thángtrước khi điều trị là 15,1/100 người-năm, giảm còn 7,7 trong 3 tháng đầu tiêncủa HAART và sau 9-15 tháng điều trị, số này chỉ còn 2,2/100 người-năm.Trước khi HAART được áp dụng, tỷ suất bệnh nhân diễn tiến đến giai đoạnAIDS và tử vong hơn 40/100 người-năm vào năm 1994-1995 Tỷ suất nàygiảm dần khoảng 10/100 người-năm vào năm 1996-1997 và dưới 5/100người-năm vào năm 1998 [41] Tần suất xuất hiện các bệnh nhiễm trùng cơhội cũng giảm dần theo thời gian điều trị Tử vong xảy ra cao nhất trong 6tháng đầu tiên của HAART và giảm dần những tháng sau đó Một nghiên cứu

ở Châu Á, Châu Phi và Nam Mỹ trên 2725 bệnh nhân, tỷ lệ tử vong trong 6

tháng đầu tiên sau HAART là 4%, trong khi đó 6 tháng kế tiếp này chỉ 2%[28] Một nghiên cứu khác ở Pháp trên 6000 bệnh nhân sử dụng phác đồ D4T+ 3TC + NVP, trong số bệnh nhân tử vong sau đó, 70% xảy trong 3 tháng đầutiên của trị liệu [42] Các yếu tố liên quan đến tử vong là giới nam, các bệnhnhiễm trùng cơ hội có triệu chứng, chỉ số khối cơ thể thấp (BMI<18 kg/m2) vàCD4 dưới 50 tế bào/mm3 [42] Nguyên nhân tử vong thường gặp là do lan tỏacác bệnh nhiễm trùng cơ hội nặng cũng như số lượng tế bào CD4 trước khiđiều trị thấp dưới 50 tế bào/mm3 [43], [44] Các yếu tố ảnh hưởng đến tiếntriễn của bệnh bao gồm, số lượng tế bào CD4, hemoglobin, các triệu chứngcủa bệnh AIDS và tiền sử điều trị ARV, trong đó số lượng tế bào CD4 lúckhởi đầu điều trị ARV là yếu tố tiên lượng mạnh nhất đến tiến triễn của bệnh[43] Nếu lâm sàng tiến triễn thuận lợi, bệnh nhân sẽ tăng cân, các bệnhnhiễm trùng cơ hội sẽ thoái lui dần và người bệnh gần như trở về bình thường.

1.5.2 Hội chứng viêm phục hồi miễn dịch

Hội chứng viêm phục hồi miễn dịch là tập hợp tất cả các triệu chứng lâmsàng liên quan đến đáp ứng viêm do phục hồi miễn dịch Biểu hiện này có thể

là triệu chứng của những bệnh nhiễm trùng cơ hội (NTCH) tiềm ẩn hay tìnhtrạng nặng lên của những bệnh nhiễm trùng cơ hội đang điều trị hay xuất hiệntriệu chứng của một số bệnh tự miễn như bệnh Graves, hội chứng Reiter,Sacoidiosis Phần lớn các hội chứng này xảy ra sau khi dùng ARV từ 2 tuầnđến 3 tháng, một số ít xảy ra trễ hơn Theo tác giả Samuel A [45], trong tổng

số trường hợp mắc hội chứng viêm phục hồi miễn dịch, tỉ lệ xảy ra trong 2 và

3 tháng đầu sau khi điều trị ARV lần lượt là 60% và 72% Tỉ lệ mắc hộichứng này ước tính khoản 10% bệnh nhân được dùng ARV Tuy nhiên ở bệnhnhân suy giảm miễn dịch nặng (CD4< 50 tế bào /mm3), tỉ lệ này có thể lên tới25% Các yếu tố nguy cơ tiên đoán xảy ra hội chứng viêm phục hồi miễn dịchbao gồm thời gian khởi đầu dùng ARV sát với thời gian chẩn đoán bệnh

NTCH, tải lượng virus HIV giảm nhanh chóng sau khi điều trị ARV và khởiđầu ARV khi số lượng tế bào CD4 thấp (CD4< 50 tế bào /mm3) Trong hộichứng này, nhiễm trùng do lao, MAC và nấm Cryptococcus là thường gặpnhất, chiếm 60% các trường hợp mắc hội chứng viêm phục hồi miễn dịch ởcác nước phát triển Ngoài ra còn gặp nhiễm trùng do các tác nhân khác nhưPneumocystis Jinoveci, nhiễm CMV, nhiễm Herpes simplex, viêm não doToxoplasma, viêm não đa ổ chất trắng tiến triễn Trong trường hợp nhẹ, cácbiểu hiện lâm sàng có thể biến mất mà không cần điều trị như tăng men ganthoáng qua ở bệnh nhân đồng nhiễm HBV/HIV Tuy nhiên cũng có biểu hiệnlâm sàng trầm trọng như viêm màng não do Cryptococcus neoformans hay laomàng não Sự xuất hiện một bệnh NTCH mới hay nhiễm trùng cũ tái phátkhông luôn luôn đồng nghĩa với thất bại điều trị [2]

Hiện nay trên thế giới, hội chứng này chưa có tiêu chuẩn chẩn đoán rõràng Tác giả French MA [46] đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng viêmphục hồi miễn dịch bao gồm các tiêu chuẩn chình và phụ như sau:

Tiêu chuẩn chính

A Các biểu hiện không điển hình của bệnh NTCH hoặc khối u ở bệnhnhân đáp ứng với điều trị ARV

Bệnh lý khu trú như bệnh ở hạch, gan, lách

Gia tăng đáp ứng viêm

+ Sốt cao, loại trừ do nguyên nhân khác

+ Sang thương đau nhiều

Đáp ứng viêm không điển hình tại mô bị ảnh hưởng

+ Mô hạt, hóa mũ, hoại tử

+ Thâm nhiễm tế bào viêm dạng Lympho quanh mạch máu

Tiến triễn suy chức năng các cơ quan hay tổn thương trước đó lan rộnghơn mặc dù có đáp ứng với điều trị đặc hiệu trước khi bắt đầu dùng ARV, loạitrừ độc tính của thuốc hoặc chẩn đoán bệnh mới

+ Xuất hiện sang thương mới hay sang thương cũ diễn tiến nặng hơnsau khi điều trị nhiễm nấm Cryptococcus hay Toxoplasma não,

+ Viêm phổi tiến triễn hay viêm phổi mới sau khi điều trị lao hay PCP + Viêm màng bồ đào hay viêm thủy dịch mới xuất hiện hoặc diễn tiếnnặng hơn sau khi hồi phục viêm võng mạc do CMV

+ Sang thương trong bệnh Sarcoma Kaposi to hơn mà sau đó thoái lui

mà chưa điều trị hóa hay xạ trị

B Giảm tải lượng virus trong huyết tương hơn 1log10 bản sao/ml

Tiêu chuẩn phụ

Tăng số lượng tế bào Lympho CD4 sau khi điều trị ARV

Tăng đáp ứng miễn dịch đặc hiệu với các tác nhân liên quan

Bệnh thoái lui tự nhiên khi tiếp tục ARV mà không cần dùng kháng sinhđặc hiệu hoặc hóa trị liệu ung thư

Chẩn đoán hội chứng viêm phục hồi miễn dịch được đề nghị khi:

Có cả 2 tiêu chuẩn chính

Hoặc có tiêu chuẩn A và 2 tiêu chuẩn phụ

Khi có hội chứng viêm phục hồi miễn dịch xảy ra Thường phải duy trìđiều trị thuốc ARV song song với điều trị NTCH hay thuốc kháng viêm Liềulượng và thời gian sử dụng corticosteroid cho đến nay vẫn chưa thống nhất.Theo tác giả McComsey [47] có thể dùng prednisolon hoặc prednisone liều0,5/mg/kg/ngày trong 5-10 ngày ở những bệnh nhân bị hội chứng viêm phụchồi miễn dịch mức độ trung bình hay nặng Hướng dẫn của Bộ Y tế Việt Namnăm 2005 [48] và có sửa đồi vào năm 2009 [2], khi có biểu hiện của hộichứng viêm phục hồi miễn dịch có thể dùng prednisolon hay methyl-

prednisolon, với liều 0,5-1,0 mg/kg/ngày cho đến khi tình trạng bệnh nhân ổnđịnh sau đó giảm liều dần sau 1-2 tuần

1.5.3 Độc tính của thuốc kháng virus HIV

Theo Tổ Chức Y tế thế giới [28], có thể phân loại độc tính của ARV dựavào cơ quan bị tổn thương và theo thời gian sử dụng như sau:

Bảng 1.2 Tác dụng phụ và độc tính của ARV theo cơ quan bị tổn thương

Độc tính huyết học Thường do Zidovudine, gây ức chế tủy xương với

biểu hiện thiếu máu hay giảm bạch cầu hạt

Rối loạn chức năng

của ty thể

Chủ yếu do nhóm thuốc NRTIs, biểu hiện: toan acid lactic, độc gan, viêm tụy, bệnh thần kinh ngoại biên, teo mỡ, bệnh cơ

Độc thận Sỏi thận do IDV và rối loạn chức năng ống thận do

TDFBất thường chuyển

Bảng 1.3 Độc tính của thuốc ARV theo thời gian điều trị

Thòi gian sau dùng ARV Tác dụng phụ và độc tính

Trong vài tuần đầu tiên

 Độc hệ thần kinh trung ương liên quan đến EFV

Từ 4 tuần trở đi  Ức chế tủy xương, thường do AZT, gây thiếu

máu và giảm bạch cầu đa nhân trung tính6-18 tháng  Độc tính ty thể: toan máu lactic, độc gan,

viêm tụy cấp, bệnh thần king ngoại biên, teo mỡ,bệnh cơ

 Rối loạn chuyển hóaSau 1 năm  Sỏi thận (Indinavir), rối loạn chức năng ống

thận(TDF)

Phân loại độc tính theo thời gian điều trị có tính chất tương đối, vì một sốđộc tính có thể xảy ra sớm hoặc muộn sau điều trị ARV

1.5.3.1 Độc tính lên đường tiêu hóa

Buồn nôn và nôn là 2 triệu chứng thường gặp khi uống ARV nói chung.Trong nhóm NRTIs, độc tính lên đường tiêu hóa thường gặp nhất là AZT,EFV thường gây buồn nôn và nôn nhất trong nhóm NNRTIs Buồn nôn doEFV thường tự giới hạn, có thể dùng Metoclopramide và Loperamid để giảmtriệu chứng

1.5.3.2 Phát ban

Thường gặp nhất là do NVP nhóm NNRTIs, xảy ra trong 2-8 tuần đầuđiều trị Theo dõi người bệnh chặt chẽ và đánh giá mức độ phát ban Tư vấncho người bệnh đến tái khám ngay khi phát ban nặng lên, hoặc phát ban kèmtheo triệu chứng toàn thân như sốt, mệt mỏi, Điều trị triệu chứng, sử dụngkháng histamine hoặc steroid tùy mức độ và theo dõi chặt chẽ diễn biễn lâmsàng và xét nghiệm ALT

Bảng 1 4 Xử trí về điều trị ARV theo mức độ thiếu máu [2]

Mức độ Biểu hiện Xử trí

Mức độ 1

(Nhẹ)

Ban đỏ, không kèmtheo các triệu chứngkhác

Tiếp tục NVP, có thể trì hoãn việc tăngliều NVP thêm vài ngày đến khi tìnhtrạng phát ban được cải thiện (chú ýkhông nên sử dụng NVP 200mg/ngàyquá 3 tuần)

Mức độ 2

(Trung bình)

Ban sẩn lan tỏa hoặcbong tróc da khôkhu trú

Mức độ 3

(Nặng)

Ban đỏ toàn thânhoặc bọng nướcphồng rộp hoặc tróc

da ướt

NGỪNG ngay NVP Tiếp tục uống 2thuốc còn lại trong 7 ngày sau đó thayNVP bằng EFV nếu phát ban đã cải thiệnhoặc Nếu sau 7 ngày phát ban chưa cảithiện hoàn toàn, nên ngừng tiếp 2 thuốccòn lai Khi người bệnh hồi phục, thayNVP bằng EFV

Mức độ 4

(Nặng đe dọa

tính mạng)

Tổn thương cả niêmmạc và các hốc tựnhiên, Hội chứngStevenJohnson, Ban

đỏ đa dạng

Ngừng toàn bộ các thuốc, nhập viện hoặcchuyển tuyến Chỉ điều trị ARV lại khingười bệnh hoàn toàn hồi phục ThayNVP bằng EFV hoặc TDF hoặc LPV/r

1.5.3.3 Ảnh hưởng lên hệ thần kinh trung ương

Chóng mặt, mất ngủ, ngủ gà, ác mộng thường do EFV, thường xảy ratrong tuần đầu và tự giới hạn Tuy nhiên có thể kéo dài đến nhiều tuần nhiềutháng ở một số người

1.5.3.4 Độc tính gan

Độc tính gan do thuốc ARV ở người nhiễm HIV có thể đe dọa đến tínhmạng bệnh nhân Độc tính thường nặng hơn ở bệnh nhân đồng nhiễm HBV vàhoặc HCV NVP là thuốc gây độc tính gan cấp tính thường gặp nhất theo dõichặt chẽ chức năng gan (ALT), tuỳ theo mức độ ALT mà xử trí điều trị ARVtừng trường hợp cụ thể như sau :

Bảng 1.5 Xử trí độc tính gan do NVP theo mức độ

Mức độ ALT Xử trí

Mức độ 1

(Nhẹ)

Tăng 1,25 - 2,50lần so với bìnhthường

Kết hợp chặt chẽ giữa ALT và lâm sàng đểcó quyết định phù hợp Có thể ngừng toàn

bộ các thuốc, nhập viện hoặc chuyển tuyến.Tuỳ từng trường hợp có thể bắt đầuđiều trịlại ARV và thay NVP bằng EFV, hoặcTDFhoặc LPV/r

- Trước khi điểu trị nên xét nghiệm HBsAg và antiHCV, ALT Các biểuhiện ALT tăng cao, có thể kèm hoặc không kèm theo các triệu chứnglâmsàng như phát ban, sốt, khó chịu, nôn, buồn nôn, hoàng đản, đau bụng.Hay gặpnhất sau khi điều trị ARV được vài tuần đến vài tháng,

- Nguy cơ nhiễm độc gan cao ở (1) PNMT có CD4 >250 TB /mm3, (2)người bệnhcó ALT trước điều trị cao, (3) người bệnh đồng nhiễm HIV vàviêm gan B hoặc Cvà (4) người bệnh Lao đang điều trị bằng phác đồ córifamicine

- Theo dõi chặt chẽ chức năng gan đối với người bệnh sử dụng NVP, đặcbiệt là đốivới người bệnh có yếu tố nguy cơ nói trên [2]

Ngoài ra, các thuốc như EFV, nhóm PIs, nhóm NRTIs cũng có thể gâyđộc cho gan

1.5.3.5 Thiếu máu

Hầu hết các trường hợp thiếu máu là do sử dụng Zidovudine Thiếu máucó thể xảy ra sau 4-6 tuần đầu sử dụng AZT Thiếu máu có thể diễn tiếnchậm, kéo dài sau nhiều tháng sử dụng AZT, ngoài ra có thể gặp giảm bạchcầu hạt Cơ chế chủ yếu là do ức chế tủy xương

1.5.3.6 Độc tính ty thể

Trong các thuốc ARV, nhóm NRTIs có ảnh hưởng nhiều nhất đến chứcnăng của ty thể, cơ chế là do thuốc NRTIs gây tổn thương men mitochondrial(mtDNA) và ức chế men chuổi hô hấp của ty thể, gây 2 biểu hiện thường gặp

là toan acid lactic và loạn dưỡng mỡ

Khi toan acid lactic có triệu chứng cần ngưng tất cả các thuốc ARV, xemxét cho bệnh nhân nhập viện khi có triệu chứng nặng hoặc nồng độ acid lacicmáu đặc biệt cao Khi tái sử dụng ARV cần thay d4T hay AZT bằng TDFhay ABC, theo dõi sát bệnh nhân sau 4 tuần điều trị lại

Loạn dưỡng mỡ thường do nhóm NRTIs có thể gay ra tình trạng tích tụ

mỡ khu trú hay teo mỡ Các yếu tôt nguy cơ bao gồm: tuổi trên 40, tiền sửAIDS kéo dài trên 3 năm, lúc khởi đầu điều trị CD4 thấp<100 tế bào/mm3,hoặc BMI cao và người da trắng [49] Nguy cơ cao là do d4T, thường xuấthiện sau điều trị từ 6-12 tháng hoặc có thể lâu hơn Cần theo dõi chặt chẽ cácdấu hiệu của teo mỡ, đường máu, mỡ máu, thay d4T bằng AZT hoặc TDF [2].Ngoài ra ARV còn gây rối loạn chuyển hóa như: rối loạn lipid máu,kháng insulin gây tiểu đường, rối loạn dung nạp Glucose

1.5.4 Sự phục hồi số lượng tế bào CD4

Sau khi sử dụng ARV, hầu hết các bệnh nhân điều tăng số lượng tế bàolympho CD4 Sự gia tăng này có thể kéo dài sau nhiều năm Theo tác giảGarcia F [50], sự gia tăng CD4 chậm dần sau 3 năm điều trị ARV và đạt mức

ổn định sau 4-5 năm Ở người khởi đầu điều trị có số lượng CD4 <10 tế bào/

mm3, sự gia tăng này có thể chậm hơn Đối với những trường hợp thất bạiđiều trị, số lượng CD4 có thể tăng đến mức nào đó rồi giảm dần, có thể giảmhơn 50% so với thời điểm CD4 cao nhất, hoặc thấp hơn so với lúc bắt đầuđiều trị mà không có một nhiễm trùng nào giải thích cho việc giảm CD4 hoặctăng <100 tế bào/mm3 sau 1 năm điều trị Theo tác giả Tohn A Bartlett [51],CD4 tăng trung bình sau điều trị 6 và 12 tháng lần lượt là 123 (111-135 tếbào/mm3) và 160 (146-175 tế bào/mm3) Một nghiên cứu khác ở Anh năm

2004, số lượng tế bào CD4 tăng sau 6-12 tháng là 114 và 181 tế bào/mm3.Cũng theo nghiên cứu này, giới tính, nhóm nguy cơ, tuổi, phác đồ ARVkhông ảnh hưởng đến việc gia tăng số lượng tế bào CD4 [52] Một trongnhững yếu tố làm ảnh hưởng đến phục hồi số lượng tế bào CD4 là đồngnhiễm HCV/HIV Nghiên cứu của De Luca A [53] cho thấy nhóm bệnh nhânđồng nhiễm HCV có số CD4 tăng trung bình thấp hơn 30tế bào/mm3 so vớinhóm bệnh nhân còn lại mặc dù đáp ứng về mặt virus học tương tự nhau

1.5.5 Sự thay đổi tải lượng virus máu

Sau khi bắt đầu HAART, nồng độ virus HIV trong máu sẽ giảm nhanh

và thường đạt được mức dưới ngưỡng phát hiện sau 4-6 tháng Tuy nhiêncũng có những trường hợp đáp ứng virus không hoàn toàn nghĩa là tải lượngvirus HIV làm 2 lần liên tiếp sau khi sung ARV 24 tuần > 400 bản sao/mLhoặc >50 bản sao/mL lúc 48 tuần Nồng độ HIV lúc đầu cũng ảnh hưởng đếnthời gian đáp ứng điều trị, thời gian đáp ứng và tốc độ giảm HIV trong máucó thể tiên đoán được khả năng đáp ứng về mặt virus Chẳng hạn như sau điềutrị 1-4 tuần mà nồng độ HIV/ máu giảm ít nhất 1 log10, hầu hết trường hợp sẽcó đáp ứng hoàn toàn sau 24 tuần Ngoài ra, sau một thời gian đạt đến dướingưỡng phát hiện, nồng độ virus máu có thể tăng lên trở lại, báo hiệu khảnăng thất bại điều trị Theo dõi tải lượng virus máu là yếu tố quyết định đểtiếp tục hay thay đổi phác đồ điều trị

1.6 THẤT BẠI ĐIỀU TRỊ ARV

Thất bại điều trị sau một thời gian sử dụng ARV là một hiện tượng ngfggặp nhất là những bệnh nhân tuân thủ điều trị kém hoặc có thời gian sử dụngARV kéo dài Khi thất bại điều trị xảy ra, bắt buộc phải đổi phác đồ Thờigian để một phác đồ đạt được hiệu quả ít nhất là 6 tháng, chính vì vậy khimuốn xác định thất bại điều trị và muốn chuyển sang phác đồ khác chỉ nênxem mét ít nhất sau 6 tháng kể từ khi bắt đầu HAART [37], [2] Thất bạiđiều trị bao gồm thất bại về mặt lâm sàng và thất bại về miễn dịch, thất bại

về virus

1.6.1 Thất bại về mặt lâm sàng

Các biến cố lâm sàng xảy ra sau 6 tháng đầu tiên sử dụng ARV bậc 1 rấtkhó phân biệt với hội chứng viêm do phục hồi miễn dịch Theo Tổ Chức Y tếthế giới, thất bại về mặt lâm sàng khi có các bệnh lý lâm sàng giai đoạn IVmới xuất hiện hay tái phát Một số bệnh nhiễm trùng cơ hội xếp vào giai đoạn

3 như lao phổi, nhiễm trùng nặng do vi trùng cũng là gợi ý thất bại điều trị.Ngược lại, một số bệnh lý lâm sàng mới xuất hiện hay tái phát được xếp vàogiai đoạn 4 của Tổ Chức Y tế thế giới như lao hạch, lao màng phổi khôngbiến chứng, viêm phổi tát đi tái lại, nấm thực quản có thể chưa phải là biểuhiện của thất bại điều trị [2] Theo hướng dẫn của Bộ Y tế năm 2005 [48], thấtbại về mặt lâm sàng khi:

Người bệnh đang được điều trị thuốc kháng virus nhưng không tăng cân,xuất hiện nhiễm trùng cơ hội hoặc bệnh lý ác tính báo hiệu tiến triễn lâm sàngcủa bệnh

Các bệnh nhiễm trùng cơ hội trước đây tái phát

Các bệnh lý lâm sàng giai đoạn 3 xuất hiện hoặc tái phát

Thất bại điều trị chỉ nên nghỉ đến khi đã sử dụng ARV kéo dài ít nhất

6-12 tháng với điều kiện bệnh nhân tuân thủ điều trị tốt và đã loại trừ hội chứng

viêm phục hồi miễn dịch Thất bại về mặt lâm sàng chủ yếu dựa vào sự xuấthiện cũng như tiến triễn của các bệnh nhiễm trùng cơ hội Tuy nhiên, xétnghiệm chẩn đoán xác định nhiễm trùng cơ hội một số nơi còn hạn chế, khibệnh nhiễm trùng cơ hội đã xảy ra, nhiều bệnh nhân thường đã ở giai đoạnnặng của bệnh, khả năng tử vong cao cũng như xuất hiện chủng kháng thuốc.

1.6.2 Thất bại về mặt miễn dịch

Đánh giá thất bại về mặt miễn dịch sựa vào sự thay đổi số lượng tế bàoCD4 theo thời gian Tuy nhiên ngưỡng CD4 cụ thể để xác định thất bại miễndịch cho đến nay vẫn còn bàn cãi, nhất là khi bệnh nhân bắt đầu HAART có

số lượng tế bào CD4 khác nhau, số lượng tế bào CD4 càng thấp thì sự phụchồi càng chậm Ngoài ra khi có một nhiễm trùng nào đó xảy ra cũng có thểlàm cho số lượng tế bào CD4 giảm thoáng qua Định nghĩa thất bại miễn dịchtheo Bộ Y tế nước ta năm 2009 [2] như sau:

CD4 giảm xuống bằng hoặc dưới mức CD4 ban đầu trước điều trị, hoặc

 CD4 giảm dưới một nửa so với mức CD4 cao nhất đạt được (nếu biếtgiá trị này), hoặc

CD4 dưới 100 tế bào/mm3 máu liên tục trong 1 năm liền, không tăng Thất bại miễn dịch không luôn luôn đồng nghĩa với thất bại của phác đồARV đang dùng Xét nghiệm xác định thất bại điều trị sớm là đo tải lượngvirus trong máu

1.6.3 Thất bại về mặt virus

Đo tải lượng virus là một xét nghiệm chưa được sử dụng rộng rãi, nhất

là ở các quốc gia có tiềm lực hạn chế Thất bại về mặt virus là biểu hiện sớmnhất của thất bại điều trị, sau đó là thất bại về miễn dịch và thất bại về lâmsàng [53] Khi phác đồ ARV không còn hiệu lực ức chế sự phát triễn củavirus HIV, số lượng bản sao trong máu sẽ tăng lên trước khi có biểu hiện thấtbại về miễn dịch và/ hoặc thất bại về lâm sàng Trước đây theo Tổ Chức Y tế

thế giới năm 2006 [28] tiêu chuẩn các định thất bại về mặt virus chưa đượcthống nhất, sau ít nhất 6 tháng điều trị ARV mà tải lượng virus vẫn còn caohơn 10 000 bản sao/mL máu thì được xem là thất bại điều trị Tiêu chuẩn nàychưa được đồng ý rộng rãi khi có sự hiện diện của ARV mà tải lượng viruscòn cao như thế sẽ xuất hiện chủng virus kháng thuốc, rất khó chọn lựa phác

đồ bậc 2 tiếp theo Năm 2010 Tổ Chức Y tế thế giới và Bộ Y tế nước ta [2]đưa ra định nghĩa thất bại về mặt virus: thay đổi phác đồ khi tải lượng virus

>5 000 phiên bản/mL trong hailần xét nghiệm cách nhau ít nhất 1 tháng Khinồng độ virus dưới ngưỡng phát hiện, không nên thay đổi phác đồ ARV bất

kể diễn tiến lâm sàng hay số lượng tế bào CD4 [28]

1.7 NGHIÊN CỨU HIỆN NAY VỀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ ARV

1.7.1 Trên thế giới

Cho đến nay đã có nhiều công trình nghiên cứu về hiệu quả điều trị HIV/AIDS bằng thuốc ARV trên thế giới

- Năm 1995, ngay sau khi thuốc kháng virus HIV được đưa vào sử dụngrộng rãi trên thế giới, trung tâm Kiểm soát và Phòng Bệnh (CDC) của Hoa Kỳ

đã thống kê cho thấy tỉ lệ tử vong giảm đáng kể từ 17/100 000 (1995) xuốngcòn 6/100 000 dân số (1997) và 5/100 000 dân số thế giới (1998) và tiếp tụcgiảm nhẹ trong những năm kế tiếp [16]

- Năm 2000, Jones cùng cộng sự đã đánh giá: có sự giảm nhanh một cáchchóng mặt tỷ lệ Sarcoma Kaposi, một trong những chỉ số xác định ban đầu,báo hiệu sự xuất hiện của đại dịch HIV/AIDS [19]

- Năm 2002, Eltom cùng cộng sự xác nhận tác động của thuốc kháng viruscó hiệu quả cao đối với u Kaposi, được phản ánh qua số liệu thống kê sau: tỷ

lệ hàng nămtrong số người da trắng ở San Francisco đã tăng từ khoảng0,5trên 100 000 vào năm 1973 (con số tham khảo trước AIDS) đến 32 từ1987-1991, sau đó giảm hơn 90% xuống còn 2,8% vào năm 1998 [17]

- Năm 2006, Walensky và cộng sự đã thống kê cho thấy, có sự cải thiệntuổi thọ đáng kể từ giữa năm 1990 ở các quốc gia thu nhập cao, ví dụ mộtngười 20 tuổi bắt đầu điều trị thuốc kháng virus kết hợp dự kiến sẽ sống tốtvào những năm ngoài 60 tuổi của mình [23]

- Vào những năm 2007, Hariri và McKenna đã được ghi nhận kết luậncùng với CDC rằng: những tiến bộ trong điều trị HIV đã dẫn đến sự thay đổi

cơ bản về dịch tể học của nó, dẫn đến một tình trạng mãn tính và có khả năngquản lý được [18]

- Năm 2010, trong nghiên cứu của Samuel Broderđã ghi nhận, hiệu quảtrong điều trị ARV trên dân số thế giới từ phản ánh của sự tăng lên của tế bàoCD4 mà đặc biệt là nó đã có hiệu quả ngay trong lần điều trị đầu tiên Ôngnhận thấy mức tăng CD4 vào khoảng 6 lần [22]

1.7.2 Trong nước

- Năm 2006, Nguyễn Văn Thịnh tiến hành nghiên cứu” đánh giá 3 nămkết quả bước đầu điều trị ARV cho bệnh nhân nhiễm HIV tại Nghệ An”, kếtquả cho thấy: đa số bệnh nhân có tiến triển tốt, tăng cân, chất lượng cuộcsống đảm bảo, chưa có bệnh nào xuất hiện tác dụng phụ của thuốc ARVnghiêm trọng, giảm tỉ lệ tử vong còn 4,94%

- Năm 2006, Nguyễn Quốc Tiến, Vũ Văn Công tiến hành nghiên cứu”nhận xét kết quả điều trị bằng thuốc ARV cho bệnh nhân HIV tại phòng khámHải Phòng năm 2006”, kết luận rằng: đa số các bệnh nhân đáp ứng tốt, trêm90% các bệnh nhân khỏi các nhiễm trùng cơ hội, tăng cân, thèm ăn trở lại,ngủ tốt

- Năm 2007, Đỗ Huy Cường và Nguyễn Phương Hoa đã thực hiệnnghiên cứu” Nguyên nhân và các yếu tố liên quan đến tử vong ở các bệnhnhân HIV đang điều trị kháng virus tại Quảng Ninh”, kết quả cho thấy, điềutrị bệnh nhân khi tế bào CD4 giảm ít nhất 50/ mm3 sẽ giúp làm giảm tỉ lệ tử

vong ở bệnh nhân HIV, tỉ lệ tử vong là 9,8% mà nguyên nhân do lao chiếm

đa số là 40,2%

- Ở tại Huế, trong những năm gần đây, số lượng các chương trình đánh giáhiệu quả điều trị ARV trên bệnh nhân HIV chưa nhiều

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Tất cả bênh nhân nhiễm HIV/AIDS đang được điều trị ngoại trú tại khoaTryền Nhiễm bệnh viện Trung Ương Huế

2.1.1 Địa điểm nghiên cứu

Khoa Truyền Nhiễm bệnh viện Trung Ương Huế

2.1.2 Thời gian nghiên cứu

Từ tháng 5/2013 đến 5/2014

2.1.3 Tiêu chuẩn chọn bệnh

- Bệnh nhân được chẩn đoán nhiễm HIV/AIDS và có đủ các xét nghiệmtheo tiêu chuẩn của bộ Y tế ban hành năm 2009 [2] và sửa đổi năm 2011 [3]

- Bệnh nhân đang được quản lý tại khoa Truyền nhiễm bệnh viện TrungƯơng Huế

- Bệnh nhân đang được cấp phát thuốc kháng virus ARV tại khoa TruyềnNhiễm bệnh viện Trung Ương Huế

- Bệnh nhân đồng ý hợp tác để nghiên cứu

- Có thể theo dõi được bệnh nhân trong thời gian nghiên cứu

2.1.4 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân không đồng ý lấy thông tin để thực hiện nghiên cứu

- Bệnh nhân không thể theo dõi được (đi làm ăn xa, bỏ điều trị…)

- Bệnh nhân không làm đủ các xét nghiệm trước và trong khi điều trị

- Bệnh nhân có bệnh tâm thần, mất trítrước hay trong điều trị

- Bệnh nhân có thai trong thời gian nghiên cứu

2.2 MẪU NGHIÊN CỨU

Chúng tôi chọn hết tất cả các bệnh nhân đủ tiêu chuẩn chọn nêu trên vàkhông vi phạm các tiêu chuẩn loại trừ Vì thế không tính cỡ mẫu

Kết quả: Có 80 đối tượng đủ tiêu chuẩn chọn và không vi phạm các

tiêu chuẩn loại trừ trong nghiên cứu này

2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

Theo phương pháp tiến cứu toàn bộ các bệnh nhân Có tham khảo thêmmột số hồ sơ bệnh nhân đủ tiêu chuẩn đã được theo dõi đúng yêu cầu củanghiên cứu nầy trước thời gian tiến hành nghiên cứu

2.3.2 Các bước tiến hành

2.3.2.1 Trực tiếp khám bệnh nhân

- Chuẩn bị dụng cụ: máy đo huyết áp đồng hồ ALPK2 (Nhật), ống nghe,thước dây, bút, bảng phiếu điều tra đã soạn thảo Hồ sơ bệnh nhân bao gồmcác xét nghiệm về miễn dịch CD4, công thức máu, các xét nghiệm liên quanđến các bệnh cơ hội do bệnh viện Trung Ương Huế đảm nhận

+Thông tin về việc sử dụng thuốc ARV: phác đồ đang dùng, thời gian sửdụng, mức độ tuân thủ, tác dụng phụ, cảm giác của bệnh nhân

+ Đánh giá về mức độ tuân thủ, bệnh nhân tuân thủ tốt khi uống hơn95% số thuốc so với quy định [2],

2.3.2.2 Cận lâm sàng

Công thức máu

- Công thức máu cho biết về các thông số huyết học của bệnh nhân Hiện

nay công thức máu được xác định bằng kỹ thuật đếm tế bào trên máy tự độngtheo nguyên lý đếm tế bào theo dòng

- Nguyên lý đếm tế bào theo dòng [55]:

Cho các tế bào đã được pha loãng đi qua một bộ phận đếm (có thể làdòng điện một chiều trong các máy theo nguyên lý điện trở kháng hay tialaser trong các máy dùng nguyên lý quang học) như một dòng tế bào Khi tếbào đi ngang qua thì dòng điện hay tia laser sẽ biến đổi và được ghi lại bằngmột bộ phát hiện Sự biến đổi và biên độ của sự biến đổi này sẽ cho biết sốlượng tế bào và kích thước của chúng

Xét nghiệm đếm tế bào TCD4 + [4], [57]

Ý nghĩa của xét nghiệm tế bào TCD4+ với bệnh nhân nhiễm HIV:

+ Đánh giá mức độ suy giảm miễn dịch và giai đoạn bệnh trong nhiễm HIV + Theo dõi diễn tiến bệnh

+ Chỉ định điều trị dự phòng Cotrimoxazol

+ Chỉ định điều trị thuốc kháng virus (ARV)

+ Theo dõi và đánh giá hiệu quả điều trị

Bệnh viện Trung Ương Huế đưa vào sử dụng máy BD facscount để xácđịnh giá trị tuyệt đối của tế bào CD4 và giá trị CD4% từ năm 2011

Hình 2.1 Máy BD FACSCount

Máy hoạt động với nguyên lý xác định thể tích dựa trên bi chuẩn Banđầu nhà sản xuất hay người sử dụng cho một lượng bi chuẩn với số lượng biếttrước vào trong ống tuýp xử lý mẫu Sau khi trộn đều với mẫu máu, hỗn dịch

tế bào máu và bi chuẩn xem như đồng nhất Trong quá trình đếm, máy sẽ đếmđược một lượng nhỏ xác định bi chuẩn và tế bào máu Từ các thông số trên,máy sẽ tính toán ra giá trị số lượng tuyệt đối lympho T-CD4 [4], [57]

T-CD4 tuyệt đối=s ố l ượ ng t ế b à o đế m đượ c x t ổ ng s ố bichu ẩ n ban đầ u s ố bi chu ẩ n đượ c đế mb ở i má y x thể t í ch mẫ u m á u

- Bình thường số lượng TCD4+ dao động từ 800 - 1050 tế bào/mm3 Tuynhiên số lượng này còn thay đổi tùy thuộc lứa tuổi, chủng tộc, địa lý, giới tính

và cả thời gian lấy máu xét nghiệm

2.3.3 Các biến nghiên cứu

Từ các nguồn thông tin trên, chúng tôi thu thập dữ kiện và nghiên cứucác biến số sau:

Đánh giá về mặt miễn dịch: Chúng tôi sử dụng biến là số lượng tế bào

TCD4+ Hiện tại ở bệnh viện Trung Ương Huế chưa có xét nghiệm tải lượngvirus HIV nên chúng tôi chưa đưa vào nghiên cứu

Đánh giá về mặt hiệu quả lâm sàng: Chúng tôi dùng các biến:

- Cân nặng (sụt hay tăng cân hay giữ nguyên)

- Khả năng hoạt động (làm việc được, không làm được nhưng tự sinh hoạtđược, nằm liệt giường theo tiêu chuẩn của WHO)

- Tần số mắc các bệnh cơ hội

-Tác dụng phụ của thuốc

Ngoài ra để đánh giá các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị của các

phác đồ ARV bậc 1, chúng tôi khảo sát thêm các biến sau:

- Các biến về nhân thân: tuổi, giới, nghề nghiệp, trình độ văn hóa

- Các biến về lâm sàng:

+ Phác đồ đang được điều trị

+ Thời gian sử dụng thuốc, đường lây truyền

+ Mức độ tuân thủ điều trị

- Các biến cận lâm sàng:

+ Công thức máu toàn bộ,

+ Transaminase của gan(ALT, AST)

+ Chức năng thận (ure, creatinine …)

+ Các xét nghiệm khác tùy theo bối cảnh lâm sàng của bệnh nhân

2.3.4 Các định nghĩa dùng trong nghiên cứu

- Phác đồ ARV: bao gồm 2 loại thuốc, trong đó có 2 thuốc thuộc nhóm

NRTIs và 1 thuốc thuộc nhóm NNRTIs, cụ thể có 4 phác đồ bậc 1 như sau:

1TA: TDF + 3TC + NVP

1TB: TDF + 3TC + EFV

1C: AZT + 3TC + NVP

1D: AZT + 3TC + EFV

- Tiêu chuẩn phát ban do ARV: phát ban xảy ra sau khi bắt đầu dùng ARV,

đã loại trừ phát ban do nguyên nhân khác như do trimethoprime, thuốc kháng lao hay các thuốc điều trị dự phòng các bệnhnhiễm trùng cơ hội khác

Cotrimoxazone Đồng nhiễm viêm gan siêu vi B và C:

+ Đồng nhiễm viêm gan siêu vi B khi: HBsAg dương tính

+ Đồng nhiễm viêm gan siêu vi C khi anti HCV dương tính

- Tuân thủ điều trị: đánh giá lại về sự tuân thủ điều trị trong tất cả các lần

tái khám [2]

+ Đánh giá tuân thủ dựa trên đếm số thuốc còn lại, tự báo cáo của bệnhnhân, sổ nhỏ tự ghi, báo cáo của người hỗ trợđiều trị (nếu có) và đánh giá vềdiễn biến lâm sàng và XN Bệnh nhân quên uống thuốc <95% số thuốc trongmột tháng là tuân thủ điều trị không tốt [35]

+Kiểm tra lại cách dùng thuốc, cách xử trí khi quên uống thuốc Nếungười bệnh tuân thủ không tốt, tìm hiểu lý do Người bệnh cần được tư vấn vềcách khắc phục các rào cản tuân thủ và nhận được sự hỗ trợ kịp thời đảm bảo

sự tuân thủ tốt

gồm có 3 mức:

 Không tuân thủ: uống tùy tiện, quên >5 lần/tháng dùng thuốc

 Tuân thủ nhưng không chặt chẽ: bệnh nhân quên 2-5 lần/tháng dùng thuốc

 Tuân thủ chặt chẽ: uống thuốc đủ và đúng giờ

- Khả năng vận động: Được chia làm 3 mức theo hướng dẫn làm hồ sơ bệnh

án ngoại trú của bộ y tế

+ L: Làm việc bình thường

+ Đ: Không làm việc được nhưng còn đi lại được và tự phục vụ được

+ N: Nằm liệt giường

- Chẩn đoán giai đoạn bệnh

Dựa theo tiêu chuẩn chẩn đoán giai đoạn nhiễm HIV của Bộ Y tế năm

2009, WHO và tham khảo thêm mục xếp loại giai đoạn bệnh của CDC 1993[3], [2]

 Giai đoạn lâm sàng 1: Không triệu chứng

- Không có triệu chứng

- Hạch to toàn thân dai dẳng

 Giai đoạn lâm sàng 2: Triệu chứng nhẹ

- Sút cân mức độ vừa không rõ nguyên nhân (< 10% trọng lượng cơ thể)

- Nhiễm trùng hô hấp tái diễn (viêm xoang, viêm amidan, viên tai giữa,viêm hầu họng)

- Zona (Herpes zoster)

- Viêm khoé miệng

- Loét miệng tái diễn

- Phát ban dát sẩn, ngứa

- Viêm da bã nhờn

- Nhiễm nấm móng

 Giai đoạn lâm sàng 3: Triệu chứng tiến triển

- Sút cân nặng không rõ nguyên nhân (> 10% trọng lượng cơ thể)

- Tiêu chảy không rõ nguyên nhân kéo dài hơn 1 tháng

- Sốt không rõ nguyên nhân từng đợt hoặc liên tục kéo dài hơn 1 tháng

- Nhiễm nấm Candida miệng tái diễn

- Bạch sản dạng lông ở miệng

- Lao phổi

- Nhiễm trùng nặng do vi khuẩn (viêm phổi, viêm mủ màng phổi, viêm

đa cơ mủ,nhiễm trùng xương khớp, viêm màng não, nhiễm khuẩn huyết)

- Viêm loét miệng hoại tử cấp, viêm lợi hoặc viêm quanh răng

- Thiếu máu (Hb< 80g/L), giảm bạch cầu trung tính (< 0 5x109/L),và/hoặc giảmtiểu cầu mạn tính (< 50x109/L) không rõ nguyên nhân

 Giai đoạn lâm sàng 4: Triệu chứng nặng

- Hội chứng suy mòn do HIV (sút cân >10% trọng lượng cơ thể, kèmtheo sốt kéodài trên 1 tháng hoặc tiêu chảy kéo dài trên 1 tháng không rõnguyên nhân)

- Viêm phổi do Pneumocystis jiroveci (PCP)

- Nhiễm Herpes simplex mạn tính (ở môi miệng, cơ quan sinh dục, quanh

hậu môn,kéo dài hơn 1 tháng, hoặc bất cứ đâu trong nội tạng)

- Nhiễm Candida thực quản (hoặc ở khí quản, phế quản hoặc phổi)

- Lao ngoài phổi

- Sarcoma Kaposi

- Bệnh do Cytomegalovirus (CMV) ở võng mạc hoặc ở các cơ quan khác

- Bệnh do Toxoplasma ở hệ thần kinh trung ương

- Bệnh lý não do HIV

- Bệnh do Cryptococcus ngoài phổi bao gồm viêm màng não

- Bệnh do Mycobacteria avium complex (MAC) lan toả

- Bệnh lý não chất trắng đa ổ tiến triển (Progessive multifocal

leukoencephalopathy-PML)

- Tiêu chảy mạn tính do Cryptosporidia hoặc do Isospora

- Bệnh do nấm lan toả (bệnh nấm Penicillium, bệnh nấm Histoplasma

ngoài phổi,)

- Nhiễm trùng huyết tái diễn (bao gồm nhiễm Sallmonella không phải

thương hàn)

- U lympho ở não hoặc u lympho non-Hodgkin tế bào B

- Ung thư cổ tử cung xâm nhập (ung thư biểu mô)

- Bệnh do Leishmania lan toả không điển hình

- Bệnh lý thận do HIV

- Viêm cơ tim do HIV

- Phân loại giai đoạn miễn dịch

Bảng 2.1 Phân giai đoạn miễn dịch nhiễm HIV/AIDS ở người lớn

<200

- Đánh giá đáp ứng điều trị [2]

 Đánh giá hiệu quả của thuốc ARV về mặt miễn dịch dựa vào số lượng

tế bào CD4 như sau:

+ Hiệu quả rõ rệt: khi có sự tăng đáng kể số lượng tế bào CD4

+ Hiệu quả trung gian: CD4 không giảm nhưng cũng không tăng đáng kể + Không có hiệu quả: tế bào CD4 vẫn tiếp tục giảm [63]

 Đánh giá hiệu quả của thuốc ARV dựa vào lâm sàng bao gồm:

+ Bệnh nhân tăng cân

+ Không có nhiễm trùng cơ hội

+ Có nhiễm trùng cơ hội nhưng điều trị lành nhanh

2.3.5 Xử lý số liệu

2.3.5.1 Phương pháp

Số liệu được xử lý theo phương pháp thống kê y học, gồm các bước sau:

- Thống kê mô tả tình hình chung của quần thể nghiên cứu

- Các kết quả tính toán được thiết lập dựa trên giá trị trung bình, tỉ lệphần trăm, thể hiện dưới dạng bảng, biểu

- Các biến số thực, sau khi kiểm tra tính chuẩn của phân phối, xử lý theophương pháp thống kê tham số bình thường

- Về biểu đồ minh họa, dùng phần mềm Excel 2010 của Microsoft

- Trích dẫn tài liệu tham khảo: dùng phần mềm EndNote

Kết quả so sánh có ý nghĩa thống kê khi p<0,05

2.3.5.2 Công cụ

Chúng tôi sử dụng chương trình xử lý số liệu thống kêSPSS 16 0 vàMicrosoft Excel 2007

2.4 VẤN ĐỀ Y ĐỨC

Đối tượng được chọn vào nghiên cứu khi đồng ý tham gia có thể từ chốitrả lời bất cứ câu hỏi nào nếu không muốn Tất cả những thông tin của bệnhnhân trong nghiên cứu điều được bảo mật Danh sách người bệnh cũng nhưcác tài liệu liên quan đến nghiên cứu điều được lưu trữ an toàn và chỉ có thểtiếp cận bởi những người có thẩm quyền Kết quả của công trình nghiên cứu

sẽ đóng góp kinh nghiệm phục vụ cho hoạt động chăm sóc, điều trị ngườibệnh HIV/AIDS tại bệnh viện

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 ĐẶC ĐIỂM ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Có 85 bệnh nhân HIV/AIDS ngoại trú tại khoa Truyền Nhiễm bệnh việnTrung Ương Huế đang điều trị ARV bậc 1đủ tiêu chuẩn được đưa vào nghiêncứu Theo dõi 12 tháng từ 5/2013 đến 5/2014, có 3 bệnh nhân được chuyểnsang các tỉnh khác để tiếp tục điều trị vào 6/2013, 1 bệnh nhân bỏ trị vào5/2014, không có bệnh nhân tử vong, còn lại 82 bệnh nhân Sơ đồ diễn tiếncác trường hợp theo dõi theo thời gian như sau:

Sau 12 tháng

Sơ đồ 3.1: Diễn biến số bệnh nhân theo dõi trong 12 tháng

83 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn đưa vào nghiên cứu

86 bệnh nhân được cấp thuốc tại phòng

khám ngoại trú

3 bệnh nhân mất theo dõi vì chuyển sang tỉnh

khác

80 bệnh nhân theo dõi được đến tháng 12

Không có bệnh tử vong