nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của viêm ađ và hiệu quả của fluomizin trong điều trị tại bệnh viện phụ sản trung ương

Theo báo cáo năm 2004 của Nghiên cứu khảo sát thực trạng bệnh nhiễm khuẩn đường sinh sản NKĐSS, ung thư vú và ung thư cổ tử cung ở Việt Nam, trong sè 8880 phụ nữ của 8 vùng sinh thái khá

Đặt vấn đề

Viêm nhiễm đường sinh dục vẫn là một trong những bệnh phổ biến và

là lý do bệnh nhân đến khám phụ khoa nhiều nhất, 80% những người đếnkhám bệnh phụ khoa là viêm nhiễm đường sinh dục mà viêm AĐ (VAĐ) làbệnh hay gặp hơn cả [11], [25] Viêm AĐ thường do các vi sinh vật như nấm,

Trichomonas, các vi khuẩn cơ hội mà chủ yếu là Gardnerella vaginalis và vi

khuẩn kỵ khí làm thay đổi môi trường AĐ (AĐ) và độ pH AĐ, làm giảm hoặctiêu diệt các quần thể vi khuẩn lành tính ở AĐ, tạo điÒu kiện cho mầm bệnhphát triển Các vi khuẩn Gram âm, Gram dương nh liên cầu, tụ cầu, E coli…đều có thể có mặt trong viêm AĐ Viêm AĐ cũng có thể do các tác nhân đặc

hiệu như lậu cầu, Chlamydia trachomatis [25].

Viêm AĐ không làm ảnh hưởng đến tính mạng nhưng lại là nguyênnhân gây nhiều rối loạn trong đời sống và hoạt động sinh dục của người phụ

nữ Nhà phụ khoa nổi tiếng người Mỹ Herman Gardner đã nói: “Viêm AĐgây ra nhiều nỗi thống khổ trên trái đất hơn bất cứ bệnh phụ khoa nào Cùngvới nhiều vấn đề về thể chất và tình cảm liên quan với VAĐ,sự tổn thất về kinh

tế là vô cùng to lớn” [59] Ở Mỹ, có khoảng 10 triệu lượt người đến khám vìVAĐ mỗi năm [85], [86] và VAĐ được phát hiện ở 28% số phụ nữ đến khámtại các phòng khám các bệnh lây truyền qua đường tình dục (STDs) [60]

Theo báo cáo năm 2004 của Nghiên cứu khảo sát thực trạng bệnh

nhiễm khuẩn đường sinh sản (NKĐSS), ung thư vú và ung thư cổ tử cung ở Việt Nam, trong sè 8880 phụ nữ của 8 vùng sinh thái khác nhau trong cả

nước, tỷ lệ NKĐSS là 60%, trong đó chủ yếu là VAĐ và viêm cổ tử cung [4]

VAĐ nếu không được phát hiện sớm và điều trị kịp thời có thể gây ranhững hậu quả nh viêm tiểu khung, vô sinh, chửa ngoài tử cung Ở phụ nữ cóthai, VAĐ có thể gây ra các hậu quả nặng nề như sẩy thai, đẻ non, thai lưu, vỡ ối

non, nhiễm khuẩn ối, nhiễm khuẩn hậu sản, nhiễm khuẩn sơ sinh, dị tật bẩm sinh[5],[20],[40],[47], [51], [65].

Tuy nhiên, việc chẩn đoán nguyên nhân gây VAĐ ở Việt Nam còn gặpnhiều khó khăn do thiếu cán bộ chuyên khoa có kinh nghiệm và thiếu trang thiết

bị Khi nghiên cứu khả năng cung cấp và tính sẵn có của dịch vụ khám chữa

NKĐSS trong Nghiên cứu khảo sát thực trạng bệnh nhiễm khuẩn đường sinh

sản ở Việt Nam, trong 24 xã của 8 tỉnh nghiên cứu, 23 xã có dịch vụ khám chữa

phụ khoa, nhưng chỉ có 3 xã có xét nghiệm soi tươi khí hư AĐ [4]

Hiện nay trên thị trường đã có một sè những kháng sinh đặc hiệu điềutrị hầu hết những nhiễm trùng AĐ thông thường Tuy nhiên việc có thêm cácloại thuốc có hiệu quả điều trị, Ýt tác dụng phụ và rẻ tiền cho người bệnh vẫn

là rất cần thiết, đặc biệt là cho những cơ sở y tế chưa có đủ khả năng và điềukiện làm các xét nghiệm chẩn đoán chuyên sâu

Fluomizin là một loại viên đặt AĐ mới được đưa vào Việt Nam

Fluomizin chứa dequalinum chloride – một hợp chất ammonium bậc bốn có

phổ kháng vi sinh vật rộng chống lại các vi khuẩn Gram dương và Gram âm

khác nhau, nấm và động vật đơn bào (Trichomonas vaginalis).

Ở Việt Nam, hiện chưa có nghiên cứu nào về Fluomizin, vị vậy chúng

tôi tiến hành: "Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của viêm AĐ

và hiệu quả của Fluomizin trong điều trị tại Bệnh viện Phụ Sản Trung

ương" Mục tiêu của nghiên cứu là:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của những phụ nữ đến điều trị viêm AĐ tại Bệnh viện Phụ Sản trung ương trong 6 tháng (3/2010 đến 8/2010).

2 Đánh giá hiệu quả điều trị viêm AĐ bằng Fluomizin.

Chương 1 Tổng quan

* Bong biểu mô âm đạo

Bình thường môi trường âm đạo (AĐ) là toan (pH từ 3,8 đến 4,6) có tácdụng bảo vệ khỏi bị nhiễm khuẩn trừ nấm Độ toan AĐ là do glycogen tíchlũy trong tế bào biểu mô chuyển đổi thành acid lactic khi có trực khuẩnDoderlein Trữ lượng glycogen ở biểu mô phụ thuộc vào estrogen Biểu mô

AĐ bong nhiều làm cho khí hư giống như sữa, lượng Ýt, đặc, đục, bao gồmcác tế bào bề mặt không có bạch cầu đa nhân [7], [27]

* Chất nhầy cổ tử cung

Biểu mô trụ của ống cổ tử cung (CTC) chế tiết ra chất nhầy trong,tương tự lòng trắng trứng, kết tinh thành hình lá dương xỉ Lượng chất nhầytăng lên từ ngày thứ 8 đến 15 ở người có vòng kinh đều Ở thời điểm phóngnoãn, chất nhầy cổ tử cung rất nhiều, làm Èm ướt quần lót

Mọi tiết dịch sinh lý thường không bao giờ gây triệu chứng cơ năng, kíchthÝch, ngứa đau, đau khi giao hợp và không có mùi

1.1.1.2 Khí hư

Khí hư là dịch không có máu chảy ra từ cơ quan sinh dục: trong (CTC),

AĐ, tiền đình Khí hư là lý do buộc người phụ nữ đi khám bệnh nhiều nhất vàhay bị coi thường

Khí hư có thể xảy ra ở bất kỳ lứa tuổi nào: bé gái, tuổi hoạt động sinhdục, mãn kinh Trong thực hành khám bệnh, thầy thuốc cần chẩn đoán đượckhí hư và tìm ra được nguyên nhân [7].

1.1.2 Sinh lý bệnh của nhiễm khuẩn sinh dục:

Nhiễm khuẩn sinh dục không chỉ là vấn đề vi khuẩn (VK), đó là tươngquan, kết hợp của nhiềuyếu tố

1.1.2.1 Vật chủ:

Bình thường AĐ dễ dàng tự vệ chống lại VK bằng nhiều cơ chế Biểu

mô niêm mạc AĐ chứa nhiều glycogen Các tế bào biểu mô AĐ bẻ gẫyglycogen thành các monosaccharid rồi sau đó được chuyển đổi thành acid

lactic bởi bản thân tế bào và lactobaccilli [31] (trực khuẩn Doderlein) duy trì

pH AĐ dưới 5,5 không thuận lợi cho vi khuẩn phát triển Mặt khác ở niêmmạc AĐ có dịch thấm từ mạng tĩnh mạch, bạch mạch có đặc điểm kháng vikhuẩn [7]

1.1.2.2 Vi khuẩn:

Hệ vi sinh vật (VSV) ở đường sinh dục của phụ nữ rất phức tạp Ở phụ

nữ khỏe mạnh, có khoảng 109 tế bào VK/1 gam dịch tiết AĐ Ở đường sinhdục dưới phân lập tìm thấy sự đa dạng của các VK ưa khí và kỵ khí, nấm,virus và ký sinh trùng (Bảng 1.1) Những yếu tố tác động lên những VSV nàybao gồm các giai đoạn của vòng kinh, hoạt động tình dục, sinh đẻ, phẫu thuật,điều trị kháng sinh và dị vật Đường sinh dục trên thì thường là vô khuẩn,nhưng VK ở đường sinh dục dưới thường đi lên buồng tử cung, hai vòi trứnghoặc tiểu khung do kinh nguyệt, dụng cụ, phẫu thuật, dị vật…

Bảng 1.1: Phân loại các VSV tìm thấy trong đường sinh dục nữ [82]

VI KHUẨN

Ưa khí

Cầu khuẩn Gram dương

 Liên cầu (Streptococcus)nhóm A, B, D

 Human papiloma virus (HPV)

 Human immunodeficiency virus (HIV) b

 Hepatitis B – virus viêm gan B b

1.1.2.3 Những sù thay đổi trong hệ vi khuẩn AĐ:

Có sù thay đổi rất lớn về hệ vi khuẩn AĐ giữa các nhóm phụ nữ khácnhau và trên cùng một phụ nữ ở những thời gian khác nhau

- Ở phụ nữ bình thường trong độ tuổi sinh đẻ, lactobacilli là nhữngVSV chiếm ưu thế ở AĐ (Hình 1.1)

Hình 1.1: Hình ảnh phiến đồ AĐ bình thường và vi khuẩn Lactobacilli.

(Nguồn MicrobeLibrary.org).

- Tuổi : ở em gái trước thời kỳ dậy thì, lactobacilli Ýt hơn so với ở phụ

nữ thời kỳ sinh đẻ Ở những phụ nữ thời kỳ mãn kinh, lactobacilli cũng giảm

nhưng điều trị bằng estrogen làm tăng tỷ lệ hồi phục lactobacilli AĐ và cả

diphtheroid.

- Hoạt động tình dục: Hoạt động tình dục có thể dẫn đến những thay

đổi như làm tăng mycoplasma và các tác nhân lây truyền qua đường tình dục như: lậu, chlamydia trachomatis, herpes virus.

- Có thai và sinh đẻ: Trong thời kỳ mang thai, một số nghiên cứu thấy

rằng có sự tăng mạnh lactobacilli Tuy nhiên, sau khi đẻ, có những thay đổi

đột ngột ở hệ vi khuẩn AĐ Có sự tăng rõ rệt của những loài kỵ khí vào ngàythứ ba của thời kỳ hậu sản Những yếu tố ảnh hưởng bao gồm: chấn thương,sản dịch, vật liệu khâu, thăm khám trong chuyển dạ, thay đổi về nồng độhormon Vào khoảng tuần thứ sáu sau đẻ, hệ vi khuẩn AĐ trở về trạng tháibình thường.

- Phẫu thuật: Những thủ thuật lớn nh cắt tử cung dẫn đến sự thay đổi

lớn ở hệ vi khuẩn AĐ, bao gồm giảm lactobacilli và tăng những trực khuẩn Gram âm ưa khí và kỵ khí (E.coli và các loài Bacteroides chiếm ưu thế).

Thêm vào đó, việc dùng kháng sinh làm giảm các vi khuẩn nhạy cảm và tăngcác vi khuẩn đề kháng [82]

- Quan hệ tình dục: là yếu tố thuận lợi cho nhiễm khuẩn đặc hiệu

- Đái đường, thiếu hoặc cường estrogen, suy giảm miễn dịch, dùngkháng sinh là những yếu tố làm thay đổi hệ vi khuẩn AĐ [7]

1.2 Các bệnh viêm AĐ và cổ tử cung thường gặp:

1.2.1 Viêm âm hộ AĐ do nấm:

1.2.1.1 Đặc điểm vi sinh vật:

- Nấm Candida albicans gây 85% đến 90% VAĐ do nấm Các chủng

khác của Candida như C glabrata và C tropicalis có thể gây những triệu

chứng viêm âm hộ AĐ và có khuynh hướng kháng thuốc [58]

- Nấm candida thuộc lớp Adelomycetes, là loại nấm hạt men với các tế

bào hạt men nảy chồi có kích thước 3-5 mm [28]

- Candida là một loài nấm biến hình mà bình thường tồn tại dưới dạng

men nhưng trong những điều kiện thiếu oxy chúng biến thành dạng bào tử [87]

- Những vùng da và niêm mạc lan rộng bị ngứa và viêm thường liên quanvới sự xâm nhập vi thể của nấm với những tế bào biểu mô đường sinh dục dưới.Điều đó gợi ý mét độc tố hoặc enzym ngoại bào có thể đóng vai trò trong sinhbệnh học của bệnh này Những bệnh nhân bị nấm AĐ mà có triệu chứng thường

có sự tập trung rất cao của những VSV này (>104/ml) so với những bệnh nhânkhông có triệu chứng (< 103/ml) Những bệnh nhân bị viêm do nấm đặc biệt lànhiễm nấm mãn tính tái phát có thể có hiện tượng tăng cảm giác da và niêm mạc[87] và có thể sau khi điều trị khỏi nấm một thời gian vẫn còn ngứa [75].

đó, tỷ lệ phần trăm của những chủng nấm không phải albicans cũng tăng lên [60].

- Ở Việt Nam, tỷ lệ nhiễm nấm trong cộng đồng ở phụ nữ lứa tuổi sinh

đẻ là 6,6% và là tác nhân có tỷ lệ gây NKSS cao nhất, trong đó tỷ lệ tại 8 tỉnhđại diện cho 8 vùng sinh thái khác nhau là Hà Nội 10%, Thái Nguyên 10,8%,Sơn La 3,6%, Đắc Lắc 10,5%, Hà Tĩnh 3,7%, Khánh Hòa 4,6%, Vũng Tàu6,1% và Kiên Giang 3,2% [4] Theo Dương Thị Cương, tỷ lệ nhiễm nấm

Candida so với các VK khác là cao nhất, chiếm 22,3% trong số phụ nữ đến

khám tại Bệnh viện Phụ sản trung ương, tuổi từ 18 đến 50 [9]

- Tỷ lệ nhiễm nấm ở phụ nữ có thai là 54,3% theo Lê Thị Oanh [22],40,2% theo Đinh Thị Hồng[14], 44,9% theo Nguyễn Thị Ngọc Khanh[18] và50% theo Lê Lam Hương, Cao Ngọc Thành [17] Theo Phạm Bá Nha, nấmCandida là tác nhân có tỷ lệ cao nhất trong viêm nhiễm đường sinh dục,37,8% trong nhóm đẻ non và 43,4% trong nhóm không đẻ non [20]

* Các yếu tố nguy cơ:

- Trong trạng thái bình thường, 15% phụ nữ có nấm trong AĐ Thayđổi vi khuẩn chí và pH AĐ có thể cho phép nấm phát triển và gây rối loạn.

- Thai nghén: trong khi có thai, do thay đổi về tình trạng hormon, biểu

mô AĐ quá sản và giải phóng nhiều glycogen Lactobacilli chuyển đổi

glycogen thành acid lactic làm hạ pH AĐ xuống 3,6 rất thuận lợi cho nấmmen [7],[30], [82]

- Tránh thai nội tiết: nhất là loại viên tránh thai kết hợp chứa 50mcgethynylestradiol, tạo thuận lợi cho độ toan AĐ và mất cân bằng vi khuẩn chí

AĐ [7] Nhưng những công thức thuốc tránh thai hiện đại đã khắc phục đượcđiều này [75]

- Các kháng sinh: tiêu diệt các vi khuẩn ở AĐ dẫn đến môi trường AĐ

bị biến đổi, nấm dễ dàng phát triển

- Các thuốc corticoid và các hóa chất chống ung thư làm giảm sức đềkháng của cơ thể Các loại xà phòng, thuốc sát khuẩn làm thay đổi độ pH của AĐ

- Một số bệnh nh đái đường, lao, ung thư và tất cả các bệnh làm rốiloạn nặng tình trạng toàn thân làm người bệnh dễ bị mắc nấm [7]

1.2.1.3 Triệu chứng lâm sàng

* Lý do đến khám

- Ngứa âm hộ ở các mức độ khác nhau, kèm theo bỏng rát

- Khí hư nhiều, tăng lên trước lúc hành kinh

- Đau khi giao hợp kèm theo cảm giác bỏng rát sau giao hợp

- Đái khó, bỏng rát khi đái

* Khám

- Âm hộ đỏ, phù nề Môi lớn có chất bựa trắng ngà bao phủ Tổnthương đỏ có xu hướng lan ra nếp bẹn, mông, có thể thấy sần mụn nước rảirác

- Qua mỏ vịt thấy niêm mạc AĐ đỏ, dễ chảy máu, có lớp bựa trắng baophủ (như sữa đông).

- Trong túi cùng sau, khí hư rất nhiều giống như chất bã đậu

- Cổ tử cung đỏ, phù nề, đôi khi bị loét chợt[7]

1.2.1.4 Chẩn đoán

- Soi tươi tìm nấm: Nhỏ nước muối sinh lý vào khí hư rồi soi dưới kínhhiển vi sẽ thấy các bào tử nấm Candida có hình bầu dục hoặc tròn đường kính 3 -6μg, có chồi hoặc không có chồi, khi nÈy chồi tạo hình số 8 Ngoài tế bào hạtmen còn có cả sợi tơ nấm Phải có Ýt nhất ba bào tử nấm trong mét vi trường

Hình1 2: Nấm Candidas (Nguồn MicrobeLibrary.org).

- Soi tươi với dung dịch KOH 5%: lấy bệnh phẩm lên lam kính, nhỏdung dịch KOH 5% Thành tế bào Candida kháng lại chất kiềm Khi nhá dungdịch KOH vào, tất cả các tế bào khác sẽ bị phá hủy, chỉ còn lại Candida

- Nhuộm Gram: Xác định nấm khi thấy có từ 3-5 bào tử nấm ở dạngnảy chồi trên 1 vi trường, bắt màu Gram dương Phương pháp này tuy phứctạp hơn soi tươi nhưng dễ phát hiện nấm hơn

- Nuôi cấy: Dùng tăm bông lấy bệnh phẩm nuôi cấy trong môi trườngthạch Sabouraud trong vài giờ và ủ Êm 2 ngày ở nhiệt độ 37o C, sẽ mọc lênnhững khuẩn lạc màu trắng đục nh kem Để xác định chủng Candida nào, cònphải làm thêm một số thử nghiệm nh cấy trong huyết thanh để xác đinh

C.albicans; lên men đường, hấp thu đường để xác định các chủng nấm Candida khác [7], [10], [15], [19], [75].

1.2.1.5 ĐiÒu trị:

* Điều trị mới

- Điều trị trước tiên là tại chỗ Luôn luôn sử dụng thuốc đặt AĐ, mỡbôi da vùng âm hộ, tầng sinh môn và mỡ bôi lên dương vật bao quy đầu chongười chồng [7]

- Các thuốc thuộc nhóm Imidazol có hiệu quả: Gynopevaryl (Econazol)hoặc Miconazol, đặt AĐ 3 ngày

- Phụ nữ có thai, điều trị tại chỗ là chủ yếu Đặt AĐ mỗi ngày 1 viênNystatin, Miconazol, Clotrimazol trong 15 ngày [25]

* Trường hợp tái phát:

- Tái nhiễm: xảy ra sau điều trị vài tháng hoặc là mới bị tái nhiễm hoặc

là vẫn còn yếu tố thuận lợi Thay đổi các yếu tố thuận lợi: thay đổi viên tránhthai hoặc biện pháp tránh thai và dùng thuốc chống nấm

- Tái phát thực sự: xảy ra sau khi ngừng điều trị một thời gian ngắn,được coi là điều trị chưa đầy đủ Chỉ định dùng thuốc dài ngày hơn, trungbình là 15 ngày, bao gồm đặt AĐ, bôi lên da, uống và điều trị cho ngườichồng [7]

1.2.2 Viêm AĐ do trichomonas

1.2.2.1 Đặc điểm vi sinh học:

- Trichomonas là sinh vật đơn bào có roi hình ô van và hơi lớn hơn tế bào

bạch cầu một chút Con người là vật chủ duy nhất của Trichomonas Sinh vậtnày ưa thích môi trường mà độ pH = 5 hoặc hơi lớn hơn một chót [75]

- Trichomonas là một sinh vật kỵ khí có khả năng tạo ra hydro để kết

hợp với oxy và tạo ra một môi trường yếm khí [58]

- Ở phụ nữ, sinh vật này chỉ gây nhiễm chủ yếu AĐ và CTC nhưngniệu đạo và bàng quang có thể cũng liên quan [75]

1.2.2.2 Dịch tễ

- Tỷ lệ nhiễm trichomonas đã giảm rất nhiều ở cả Mỹ và châu Âu vùng

Scandinavia và cũng tương quan với khuynh hướng trên thế giới Sự giảm nàyphần lớn là do chẩn đoán tốt hơn và điều trị bằng Metronidazole [60]

- VAĐ do trichomonas là bệnh lây truyền qua đường tình dục Tỷ lệ

lây truyền khá cao: 70% đàn ông bị nhiễm bệnh sau khi quan hệ 1 lần vớinhững phụ nữ bị bệnh, điều đó gợi ý rằng tỷ lệ lây truyền từ nam sang nữ còncao hơn [58]

- Ở Việt Nam, tỷ lệ nhiễm trichomonas là 1,4% với sự phân bố theo

các tỉnh như sau: Sơn La 2,1%, Thái Nguyên 1,3%, Hà Nội 0,4%, Hà Tĩnh1,8%, Khánh Hòa 1,0%, Đắc Lắc 2,4%, Vũng Tàu 0,7% và Kiên Giang 1,1%

(2004) [4] Như vậy, tỷ lệ VAĐ do trichomonas ở các vùng nông thôn và miền núi cao hơn ở các vùng thành thị Tỷ lệ mắc trichomonas ở những phụ

nữ ở Hà Nội và vùng lân cận đến khám tại Viện Bảo vệ Bà mẹ trẻ sơ sinhnăm 1994 là 5,8% [9] Ở phụ nữ có thai tại Hà nội, tỷ lệ này là 0% theonghiên cứu của Nguyễn Thị Ngọc Khanh năm 1998 -2000 [18] và ở phụ nữ

có thai tại TP Huế là 7,1%, (2002-2003) [17]

1.2.2.3 Triệu chứng lâm sàng

- Âm hộ đỏ rực với các chấm đỏ, thậm chí xung huyết

- Khám mỏ vịt: dịch tiết nhiều, lỏng, xanh nhạt, có bọt Âm đạo đỏ, đôikhi có hạt

- CTC đỏ, kém bắt màu lugol, tạo ra hình ảnh đêm sao khi soi CTC [7]

Có thể có chảy máu rải rác dưới biểu mô và nhìn thấy những chấm viêm đặctrưng của nhiễm trùng do trichomonas: CTC hình quả dâu tây (strawberrycervix) [75]

- Tiết dịch AĐ kèm theo ngứa và giao hợp đau Người bệnh rất đau khiđặt mỏ vịt, khi thăm AĐ [7]

1.2.2.4 Chẩn đoán

- Soi tươi thấy trichomonas ở giữa các bạch cầu Trichmonas trông

giống tế bào tròn hay bầu dục, nhân nhỏ, khó nhìn, bào tương sáng, to gấp

rưỡi bạch cầu đa nhân Trichomonas di chuyển theo các hướng khác nhau,

màng tế bào lượn sóng [7]

- Nếu soi tươi âm tính, có thể nhuộm phiến đồ theo phương pháp

May-Grumwald Giemsa và nuôi cấy [7] Trichomonas có thể nuôi cấy nhưng phương

pháp này không được áp dụng rộng rãi Nhuộm huỳnh quang miễn dịch hiện nay

đã được áp dụng và có thể có Ých trong chẩn đoán ở những bệnh nhân với cáctriệu chứng gợi ý VAĐ do Trichomonas nhưng soi tươi âm tính [75]

1.2.2.5 Điều trị

- Điều trị tấn công: sử dụng dẫn chất của Nitro Imidazol Nasogyl500mg liều duy nhất hoặc Metronidazol 500mg trong 10 ngày

- Đồng thời điều trị cho chồng hoặc bạn tình bằng Metronidazol uống

- Điều trị nhắc lại: Sau 3 tuần nhắc lại một đợt điều trị như trên [7], [25]

1.2.3 Bacterial vaginosis

1.2.3.1 Đặc điểm vi sinh vật

- Viêm AĐ do vi khuẩn (Bacterial vaginosis: B.vaginosis hoặc BV)

không phải là một nhiễm trùng theo nghĩa thông thường mà là sự mất cân đối

hệ vi khuẩn, trong đó có sự phát triển quá mức hoặc sự suy giảm của các loài

VK bình thường vẫn cư trú ở AĐ người Sù thay đổi vi khuẩn chí bình thường

của AĐ gây ra tình trạng thiếu vi khuẩn lactobacilli là loại vi khuẩn sản xuất

ra hydrogen peroxide (oxy già - H2O2), dẫn đến tình trạng phát triển quá mức

của những vi khuẩn yếm khí, bao gồm Gardnerella vaginalis (G vaginalis),

Mobiluncus (là những trực khuẩn Gram âm nhỏ và gấp khúc) và một số loài Bacteroides [58], [75] (Hình 1.3)

Hình 1.3: Gadnerella vaginalis (Nguồn MicrobeLibrary.org).

- Vi khuẩn yếm khí có thể tìm thấy với tỷ lệ Ýt hơn 1% của vi khuẩn chí

AĐ ở phụ nữ bình thường Ở phụ nữ bị BV, những vi khuẩn yếm khí gấp 100

đến 1000 lần ở phụ nữ bình thường Lactobacilli thường không có mặt [58].

- Những vi khuẩn kỵ khí này sản xuất ra các enzym phân hủy proteinthành các acid amin nh putrescine, cadaverine và trimethylamine Trong môi

trường kiềm, các acid amin này sẽ biến đổi thành dạng hơi và tạo nên mùi cáươn [56].

- G.vaginalis được tìm thấy ở AĐ của 40-50% bệnh nhân không có BV và

cũng tìm thấy ở những bệnh nhân đã được chữa khỏi BV Thuật ngữ bacterialvaginosis được dùng để mô tả tình trạng tăng khí hư AĐ mà không có các triệuchứng viêm lâm sàng và một sự vắng mặt dễ thấy của bạch cầu [33]

- Nghiên cứu của Peterson và cs [79] cũng không tìm thấy sự có mặtcủa bạch cầu trong AĐ của những bệnh nhân thuộc nhóm B.vaginosis

Ở Thụy Điển, trong một chương trình sàng lọc ung thư, Larson đã làm

8000 Pap smear cho những phụ nữ từ 30 tuổi trở lên Tỷ lệ BV là 15% [71].

Một số nghiên cứu cho thấy, BV thì thường hay gặp (gấp hai - ba lần) ởnhững phụ nữ dọa đẻ non hoặc đẻ non [47], [68] BV là dấu hiệu khá vô hạitrong giai đoạn đầu của thai nghén, có thể làm khởi phát các cơn co tử cunggây chuyển dạ đẻ non ở một số phụ nữ Cơ chế của hiện tượng này có thể làliên quan đến prostaglandins mà có khả năng là có nguồn gốc từ màng ối hoặc

màng rụng hoặc có thể do sự giải phóng photpholipase và một số chất khácbởi các vi khuẩn vốn có trong BV BV cũng liên quan đến vỡ ối non [65].

* Ở Việt Nam

Theo cuộc điều tra năm 2004 trên 8880 phụ nữ độ tuổi từ 15 đến 55,

dùng phương pháp Pap smear, tỷ lệ VAĐ do G vaginalis là 4% Trong đó

phân bố theo các vùng là: Sơn La 3,8%; Thái Nguyên 3,1%; Hà Nội 8,1%; HàTĩnh 4,0%; Khánh Hòa 1,4%; Đắc Lắc 6,5%; Vòng Tàu 2,9% và Kiên Giang

2,2% [4] Theo Phan Thị Kim Anh, tỷ lệ mắc bệnh G.vaginalis trên các phụ

nữ đến khám phụ khoa tại Viện bảo vệ bà mẹ trẻ sơ sinh là 3,8% [2]

Tỷ lệ mắc B vaginosis ở phụ nữ có thai ở Hà Nội là 7,8% [18] Ở phụ

nữ có thai tại thành phố Huế, nhiễm G vaginalis đơn thuần là 3,28%, kết hợp với Candida spp là 9,5% và kết hợp với trichomonas là 3,57% [17].

Theo nghiên cứu của Phạm Bá Nha, các căn nguyên VK có tỷ lệ nhiễm

cao trong nhóm đẻ non G vaginalis trong nhóm không đẻ non là 3,6% và

trong nhóm đẻ non là 20,4% Viêm nhiễm đường sinh dục dưới do VK trongnhóm đẻ non có nguy cơ rỉ ối, ối vỡ non cao hơn so với nhóm không đẻ non.Nguy cơ nhiễm khuÈn sơ sinh trong nhóm đẻ non cao hơn so với nhóm không

- Khám AĐ: khí hư thường không đặc hiệu như khí hư được mô tả

trong bệnh gây ra bởi lậu, trichomonas hay nấm C albicans mà nó thường

loãng, màu xám và không có đặc tính của nhiễm trùng [58]

1.2.3.4 Chẩn đoán

* Các yếu tố lâm sàng chẩn đoán của Amsel

- Cã Ýt nhất 3 trong 4 yếu tố sau:

 Khí hư loãng, đồng nhất dính vào thành AĐ nhưng có thể lau đi

đễ dàng (Hình 1.4)

 pH AĐ > 4,7

 Có Clue cells trong dịch AĐ

 Test amin, test wiff, hay test sniff dương tính [31]

Gần đây, người ta đã chứng minh rằng 2 trong 4 yếu tố là clue cells vàtest amin rất nhậy trong chẩn đoán BV Khí hư AĐ đồng nhất là không nhậy

và độ pH thì không đặc hiệu Vì vậy, clue cells và test amin được đề nghịdùng làm các yếu tố chẩn đoán BV [34]

Hình 1.4: Khí hư loãng trắng đồng nhất trong bacterial vaginosis

(Nguồn medscape.com)

* Tiêu chuẩn chẩn đoán theo tổ chức y tế thế giới (WHO)

Để chẩn đoán B.vaginosis cần có 2 trong 4 tiêu chuẩn sau:

- Khí hư loãng trắng đồng nhất, dính vào thành AĐ

- pH dịch AĐ > 4,5

- Tế bào Clue-cells > 20% tế bào biểu mô AĐ

- Test sniff (test amin) dương tính [96]

pH dịch AĐ:

+ Đé pH AĐ có thể được xác định bằng cách nhúng giấy quỳ vào trong

dịch tiết AĐ hay áp giấy quỳ vào thành bên AĐ So sánh màu trên giấy quỳvới bảng màu chuẩn pH AĐ bình thường từ 3,8 đến 4,2

+ pH > 4,5 được tìm thấy ở 80-90% bệnh nhân bị B vaginosis [35],

[37], [59] pH AĐ tiếp tục cao > 4,7 ở 59,6% bệnh nhân từ 4-7 ngày sau điều

trị và 26,3% bệnh nhân sau 1 tháng đã hết BV [64] Vì vậy, độ pH AĐ có giátrị tiên lượng tái phát hay không vẫn còn là một câu hỏi

Test sniff hay Whiff test:

Nhỏ vài giọt KOH vào tiêu bản khí hư thấy bốc ra mùi cá ươn Testsniff dương tính gợi ý B vaginosis [66]

Clue cells:

+ Nhá 1-2 giọt nước muối sinh lý vào dịch AĐ, hòa tan rồi phết lên 1

lam kính và đậy lamen Hoặc dịch AĐ được cho vào tube có 2ml dung dịchnước muối sinh lý sau đó nhỏ lên lam kính Xem dưới kính hiển vi vật kính

10 và 40, clue cells là những tế bào biểu mô AĐ mà bị bao phủ bởi những cầu

trực khuẩn (coccobacilli) (Hình 1.5) Với người có kinh nghiệm, soi tươi tìm

clue cells có độ nhạy 60% và độ đặc hiệu 98% khi chẩn đoán bacterialvaginosis [31], [64]

INCLUDEPICTURE

"http://depts.washington.edu/nnptc/online_training/std_handbook/gallery/images/

cluecells.jpg" \* MERGEFORMATINET

INCLUDEPICTURE

"http://depts.washington.edu/nnptc/online_training/std_handbook/gallery/images/

cluecells.jpg" \* MERGEFORMATINET

Hình 1.5: Soi tươi dịch AĐ Hình phải: bình thường Hình trái: clue cells.

(Nguồn: Trung tâm đào tạo phòng các bệnh lây truyền qua đường tình dục và HIV Seattle.

Trường Đại học Washington).

* Các phương pháp đặc biệt chẩn đoán Bacterial vaginosis.

- Papanicolaou smear (Pap smear): clue cells và những thay đổi trong

hệ vi khuẩn chí AĐ có thể tìm thấy bằng Pap smear, thường là một phát hiệntình cờ và có giá trị chẩn đoán giới hạn so sánh với các phương pháp khác.Tuy nhiên, khi so sánh với chẩn đoán lâm sàng của B vaginosis, Pap smear

có độ nhậy là 90% và độ đặc hiệu là 97% Giá trị chẩn đoán dương tính là94% và giá trị chẩn đoán âm tính là 95% [80]

- Nhuộm Gram (Gram stain): Theo Spiegel và Amsel, phương phápnhuộm Gram được cho là thích hợp để chẩn đoán B vaginosis

- Phương pháp của Spiegel: lam kính được soi bằng vật kính dầu

 Ýt: 1+ = < 5 vi khuẩn trong mét vi trường

 Trung bình: 2+ = 6-30 VK trong 1 vi trường

 Nhiều: 3+ = > 30 VK trong 1 vi trường

1) Bình thường: Điểm 3+ hoặc 2+ của những trực khuẩn gram dương

không có bào tử (Hình thái lactobacilli).

2) Bacterial vaginosis: vắng mặt hoặc giảm hình thái lactobacilli (1+)

so sánh với các VK khác đặc biệt là trực khuẩn gram âm hoặc trực khuẩn

gram biến đổi (hình thái gardnerella vaginalis).

3) Không định nghĩa được: Số lượng VK Ýt (1+) hoặc VK bao gồmmột hỗn hợp các hình thái khác nhau và không có loại nào chiếm ưu thế Nấm(2+) hoặc nhiều hơn cũng được bao gồm trong nhóm này [89]

Nugent đưa ra những tiêu chuẩn chẩn đoán dựa trên thang điểm từ 0đến 10, trong đó điểm từ 0 đến 3 là bình thường, điểm 7 trở lên là BV và điểm

từ 4 đÕn 6 được cho là trung gian [76]

Các hình thái VK được tính điểm như là số lượng trung bình được nhìn

thấy trên một vi trường Tổng số điểm = Lactobacilli + G vaginalis + trực

khuẩn gấp khúc

0: không có hình thái VK hiện diện

1: < 1 hình thái VK hiện diện2: 1-4 hình thái VK hiện diện3: 5-30 VK hiện diện

Trực khuẩn Grambiến đổi, gấp khúc

2+

3+

4+

01+ hoặc 2+

3+ hoặc 4+

Có khá nhiều bệnh nhân được chẩn đoán ở trong hình thái trung gian theothang điểm trên Những bệnh nhân này có thể tiến triển thành BV hoặc khỏi tựphát Thực sự yếu tố nào khởi động quá trình này còn chưa được biết [82]

Sự hữu Ých của phương pháp nhuộm gram được đánh giá bởi rất nhiềutác giả Đây là một phương pháp bổ sung có giá trị cho chẩn đoán lâm sàng.Gram stain là phương pháp hữu Ých để loại trừ BV bởi vì nó có giá trị chẩnđoán âm tính cao [33] Một số tác giả cho rằng phương pháp nhuộm Gramcho chẩn đoán BV thì Ýt khách quan hơn tất cả các yếu tố khác ngoại trừ độ

pH AĐ Tuy nhiên, lam kÝnh có thể kiểm tra lại được [33]

- Nuôi cấy G vaginalis: phương pháp nuôi cấy được khuyên là không

nên làm thường quy vì vi khuẩn này là một trong những thành phần phổ biếncủa vi khuẩn chí nội sinh AĐ [44] Mặc dù 95% phụ nữ bị B vaginosis có kếtquả nuôi cấy dương tính với VK này, có 40% phụ nữ bình thường cũng có kếtquả dương tính [82] Thêm vào đó, khi nuôi cấy bằng những môi trường thạch

có lựa chọn sau khi điều trị thành công B.vaginosis, 50% bệnh nhân vẫn còn

G vaginalis trong dịch tiết AĐ [92]

Phương pháp nuôi cấy ưa khí và kỵ khí được làm trên những loại đĩathạch khác nhau và ủ Êm trong những môi trường khác nhau và được kiểm trasau những số ngày nhất định Người ta nhận định về những loại vi khuẩn hoặcnấm mọc trên những môi trường thích hợp và phân loại về mức độ (1+, 2+, 3+)dựa vào số lượng khuẩn lạc mọc lên

1) Bình thường: vi khuẩn chí bao gồm số lượng trung bình hoặc nhiều

VK lactobacilli và Ýt VK khác (1+), thậm chí G.vaginalis cũng được chấp nhận nếu có sự chiếm ưu thế của lactobacilli.

2) Bacterial vaginosis: lactobacilli hoàn toàn vắng mặt hoặc 1+, và số lượng VK khác, đặc biệt trực khuẩn gram âm kỵ khí và G.vaginalis, 2+ hoặc

hơn

3) Không định nghĩa được: Lactobacilli 2+ hoặc Ýt hơn và những VK

ưa khí (staphylococci, coli, liên cầu nhóm B, nấm) 3+ [65].

Tóm lại: Chẩn đoán BV chủ yếu dựa vào các yếu tố lâm sàng Trong

một số trường hợp có lựa chọn hoặc ở những nơi có điều kiện, nhuộm Gram nên được sử dụng để củng cố chẩn đoán lâm sàng.

dụng chống lactobaccilli, vì vậy giúp cho quá trình tái định cư của các vi sinhvật để khôi phục hệ vi khuẩn chí AĐ sau đợt điều trị.

 Metronidazole 500 mg, ngày uống 2 lần trong 7 ngày

 Hoặc Metronidazole 2g một lần duy nhất

Liệu pháp 7 ngày có tỷ lệ khỏi cao hơn theo một số nghiên cứu củaJerve, Hovik, Eschenbach, Alawattegama và Swedberg [43]

1.2.4 Viêm AĐ do vi khuẩn ưa khí:

Bacterial vaginosis là một hình thái VAĐ đã được nghiên cứu rất nhiều.Nhưng có một hình thái VAĐ khác còng do vi khuẩn gây ra nhưng có nhiềuđặc điểm khác với BV

Trong cuốn Sản Phô khoa cơ bản (Mỹ 1993), Gant và Cunningham

phân biệt hai loại bệnh là Bacterial vaginosis và Bacterial vaginitis Bacterial

vaginitis là một bệnh nhiễm khuẩn AĐ thực sự thường đi kèm với viêm

đường tiết niệu hoặc không Tính chất khí hư thường không đặc hiệu vàthường có mùi hôi Thăm trong bệnh nhân thường đau Chẩn đoán vi sinh vậtthường tương tự với BV nhưng có rất nhiều tế bào bạch cầu cùng với Cluecells và VK Các VK thường là dạng VK đường ruột và là một tình trạngnhiễm VK từ trực tràng sang AĐ Việc điều trị thường là dùng kháng sinh dựatrên kết quả nuôi cấy VK từ dịch AĐ và làm kháng sinh đồ [75]

Ở Việt Nam, có nhiều nghiên cứu về VAĐ được tiến hành và dùngphương pháp nuôi cấy để xác định VK Trong nghiên cứu của Phan Thị KimAnh, Nguyễn Thị Ngọc Khanh, Phạm Bá Nha, Lê Lam Hương, ngoài các

nguyên nhân gây VAĐ như nấm Candida, Trichomonas, Bacterial vaginosis, lậu cầu còn có cả tụ cầu (Staphylococci), liên cầu (Streptococci) trực khuẩn

E.Coli và một số Ýt VK khác [17], [18], [20].

Năm 2002, Gilbert Donders ở trường đại học Leuven, Bỉ đã đăng métnghiên cứu trên tạp chí sản phụ khoa quốc tế của Anh có tên là: “Định nghĩa

một loại hệ vi khuẩn AĐ bất thường khác với BV: viêm AĐ do VK ưa khí”[42] Năm 2005, Donders phát biểu tại hội nghị hàng năm của Hội các bệnhnhiễm trùng sản phụ khoa thế giới tổ chức tại Mỹ rằng khác với B vaginosis

mà có sự chiếm ưu thế của các VK kỵ khí, VAĐ ưa khí liên quan đến nhữngVSV ưa khí và không nên chÈn đoán chung vào cùng với BV [49]

- Trong nghiên cứu của mình, Donders và cs chỉ ra một hình thái VAĐvới hệ vi khuẩn không bình thường, mà theo thang điểm của Nugent là từ 4-6điểm, là hình thái trung gian giữa BV và hệ vi khuẩn AĐ bình thường Đốitượng nghiên cứu là 631 bệnh nhân đến khám thai và khám phụ khoa 50bệnh nhân (7,9%) có các dấu hiệu VAĐ ưa khí từ trung bình đến nặng và 38bệnh nhân (6%) bị BV điển hình Các triệu chứng của VAĐ ưa khí bao gồmkhí hư màu vàng xuất hiện ở hơn 70% phụ nữ bị bệnh và chứng giao hợp đau

có ở 12%(đã loại trừ viêm phần phụ, lạc nội mạc tử cung hoặc viêm âm hộ dovirus) Khí hư có mùi hôi mà không phải do dung dịch KOH 10% gây ra có ở20% phụ nữ bị VAĐ ưa khí, và mùi hôi này khác hẳn với mùi cá mà hiện diện

ở 80% phụ nữ bị BV Niêm mạc AĐ viêm đỏ Lactobacilli AĐ giảm cùng với

tăng bạch cầu AĐ, chủ yếu bạch cầu hạt (bạch cầu đa nhân) mà các hạt trongnguyên sinh chất của bạch cầu này chứa đầy lysosyme Có sự xuất hiện của các

tế bào cận đáy AĐ (parabasal cells là các tế bào niêm mạc AĐ nhỏ, có bờ tròn,nguyên sinh chất đậm đặc và có tỷ lệ nhân lớn so với bào tương) (Hình 1.6)

Nuôi cấy vi khuẩn trong hình thái VAĐ này chủ yếu gặp liên cầu nhóm

B, Escheria coli, Staphylococcus aureus và Trichonas vaginalis Nồng độ axit

lactic thì giảm nặng nề, độ pH AĐ > 6

Trong khi 65% phô nữ bị BV trong nghiên cứu này có G vaginalis 3+, chỉ có 20% phụ nữ ở nhóm VAĐ ưa khí có G vaginalis với số lượng lớn Con

số này có thể là do só một sự kết hợp giữa B vaginosis và VAĐ ưa khí, vàgiải thích tại sao một số phụ nữ bị BV lại có tăng bạch cầu AĐ và khí hư thìkhông đồng nhất nh trong BV đơn thuần

Cũng đối lập với BV, VAĐ ưa khí gây ra đáp ứng miễn dịch vật chủmạnh mẽ, sản xuất ra các interleukin-6, interleukin-1-β và các yếu tố ức chế

leukaemia (Leukaemia inhibitory factor - Là 1 interleukin 6 thuộc lớp cytokin,

là một protein trong tế bào, tác động đến sự trưởng thành và phát triển của tế bào - wikipedia) trong dịch AĐ IL-6 đã được biết rõ là dấu hiệu chỉ điểm của

nhiễm trùng ối, dọa đẻ non và chuyển dạ đẻ non Theo một số nghiên cứu, IL-6không đổi ở nhóm B vaginosis so với nhóm có VK chí bình thường nhưng IL-6tăng gấp 5 lần ở nhóm VAĐ ưa khí (p<0,0001) [38], [61], [84]

Hình 1.6: Viêm AĐ ưa khí

Những hình ảnh trên kính hiển vi tương phản với độ phóng đại 400 lần của dịch

AĐ ở những bệnh nhân bị VAĐ ưa khí Hình A cho thấy một hệ VK không có lactobacilli.

Hình B cho thấy những VSV giống trực khuẩn, nhưng nhìn gần thì lại là những chuỗi cầu

khuẩn, một đặc tính của VAĐ ưa khí gây ra bởi liên cầu nhóm B Hình C là hình ảnh những tế bào bạch cầu “độc” (“toxic” leukocytes), chứa đầy những hạt lysosyme trong

bào tương Hình D cho thấy một hệ VK AĐ điển hình của VAĐ ưa khí và minh họa tế bào

cận đáy (parabasal cells) [42]

Vì vậy, VAĐ ưa khí có nhiều khả năng hơn là BV gây ra các biếnchứng của thai nghén như nhiễm khuẩn ối từ dưới lên, vỡ ối non hoặc đẻ non

- Giống như BV, nguyên nhân của VAĐ ưa khí còn chưa được biết Sựhiện diện của một tình trạng giống như viêm teo AĐ với rất nhiều tế bào cậnđáy, dường như chỉ ra một sự thiếu kích thích bởi estrogen trong AĐ Sốlượng lớn các VK đường tiêu hoá trong AĐ gợi ý có sự di chuyển của VK từtrực tràng sang [42]

- Ở Đức, Petersen nghiên cứu về thử nghiệm Dequalinum chlorid điềutrị VAĐ và có một số kết luận về VAĐ ưa khí: một nhiễm khuẩn AĐ đi cùngvới tăng độ pH và một sự rối loạn cao của hệ vi khuẩn AĐ khác với BV Các

tác nhân ưa khí không bắt buộc liên quan đến tình trạng nàylà Staphylococci,

Escherichia coli, các VK đường ruột khác và Mycoplasma spp mà vai trò

sinh bệnh còn chưa rõ Chưa có phương pháp điều trị chuẩn nào cho loạiVAĐ này [79]

1.2.5 Viêm cổ tử cung

Cổ tử cung nằm trong AĐ VAĐ và CTC thường phối hợp vì do cùngmột biểu mô phủ và là tổn thương hay gặp [8] Các nguyên nhân gây VAĐđều có thể gây viêm CTC cho nên việc điều trị VAĐ thường liên quan đếnđiều trị viêm CTC

1.2.4.1 Đặc điểm vi sinh vật và đặc điểm tổ chức học của cổ tử cung.

- Các vi khuẩn thông thường: liên cầu khuẩn, tụ cầu khuẩn, trực cầu

khuẩn, hay các ký sinh trùng như trichomonas, các loại nấm gây bệnh, các VSV như Gardnerella, virus herpes lúc đầu gây viêm AĐ và CTC, sau đó

hiện tượng viêm sẽ làm biểu mô lát tầng bị phá hủy, tạo điều kiện cho biểu

mô tuyến mọc ra ngoài cổ tử cung gây lộ tuyến

Hiện tượng VAĐ và cổ tử cung thường phá hủy biểu mô lát, do đó điềutrị viêm cũng là điều trị lộ tuyến Thông thường sau khi diệt các tuyến xâmlấn, biểu mô lát sẽ phục hồi hoàn toàn hoặc còn có chỗ sót lại một vài tuyến,gọi là di chứng của sự tái tạo biểu mô [8].

1.2.4.2 Triệu chứng lâm sàng

Triệu chứng chủ yếu hay gặp là ra khí hư Cần phân biệt ra khí hư vớichất dịch (chất nhầy) sinh lý của CTC Khí hư có thể có màu vàng xanh, cóbọt, có mùi hôi và có thÓ ra trong cả tháng, ra nhiều gây khó chịu

Thường phối hợp với những triệu chứng của VAĐ tùy thuộc cácnguyên nhân gây viêm khác nhau [8]

1.2.4.3 Chẩn đoán

CTC được cấu tạo bởi 2 loại biểu mô: biểu mô lát tầng (squamousepithelium) và biểu mô trụ (glandular epithelium) Nguyên nhân gây viêmCTC phụ thuộc loại biểu mô nào bị nhiễm trùng

- Biểu mô phủ ngoài cổ tử cung liên tiếp với biểu mô phủ AĐ (biểu mô

lát tầng) và bị viêm bởi cùng một loại vi sinh vật gây VAĐ nh Trichomonas,

candida, herpes simplex virus (HPV)

- Ngược lại, lậu cầu và Chlamydia trachomatis chỉ gây viêm cho biểu

mô trụ và gây ra triệu chứng ra khí hư mủ (mucopurulent endocervicitis

 Điều trị viêm CTC do Chlamydia bằng Azithromycin 1g uống liều

duy nhất hoặc Doxyciline 100mg uống ngày 2 lần trong 7 ngày

 Điều trị viêm CTC do lậu: Ceftriaxone, 125mg tiêm bắp sâu liềuduy nhất hoặc Ofloxacin, 400 mg uống một lần [62]

1.3 Dequalinum chloride trong điều trị viêm AĐ.

Đa số các tác giả trên thế giới thống nhất quan điểm điều trị VAĐ theokết quả chẩn đoán vi sinh vật [18], [43], [58], [67], [90] Điều trị VAĐ, CTCchủ yếu dựa vào nguyên nhân sau khi soi khí hư [8]

Hiện nay ở nước ta, điều kiện trang bị cho xét nghiệm vi sinh vật tạicác bệnh viện và phòng khám còn hạn chế, việc chẩn đoán vi sinh vật bằngnhuém Gram và nuôi cấy còn rất Ýt cơ sở làm được Tại các trạm y tế xãphường, do thiếu trang thiết bị và cán bộ chuyên khoa, mà không làm đượcchẩn đoán vi sinh vật [4] Ngay cả tại các tuyến y tế cao hơn, việc làm các xétnghiệm chẩn đoán vi sinh vật cũng chưa được làm thường quy Việc điều trịbằng một loại thuốc có phổ kháng khuẩn rộng, có thể điều trị được nhiềunguyên nhân gây VAĐ một lúc có giá trị thực tiễn trong hoàn cảnh hiện nay

Tuy nhiên, khi điều trị bằng phương pháp này, cần tránh dùng kéo dài

có thể tiêu diệt hết các vi khuẩn lành tính trong AĐ, dẫn đến mất cân bằng về

hệ vi khuẩn chí AĐ, gây loạn khuẩn

1.3.1 Thành phần và đặc tính dược học của Fluomizin

Viên Fluomizin chứa 10 mg dequalinum chloride Hộp 1 vỉ 6 viên đặt

AĐ Fluomizin đã được phép lưu hành ở Việt Nam theo giấy phép số 4911-07, cấp ngày 31/12/2007 Nhà sản xuất thuốc là Rottendorf PharmaGmbH, Đức và nhà phân phối thuốc là Diethelm & Co., Ltd Phiếu tiếp nhận

VN-hồ sơ đăng ký quảng cáo thuốc do Cục quản lý dược, Bộ Y tế ký ngày 2 tháng

11 năm 2009 (Xem phần phụ lục)

1.3.1.1 Thành phần hóa học của Dequalinum chloride

Công thức hóa học C30H40N4Cl2,là một hợp chất ammonium bậc 4

INCLUDEPICTURE "http://www.sigmaaldrich.com/thumb/structureimages/02/mfcd00063502.gif" \*

MERGEFORMATINET

Hình 1.7 Dequalinum chloride 1.3.1.2 Các đặc tính dược động học

Dequalinum choride vào cơ thể phân bố vào gan, thận và phổi rồi đượcchuyển hóa thành dẫn xuất 2,2’- acid dicarboxylic và được bài xuất ở dạngkhông liên hợp qua phân

Các dữ liệu tiền lâm sàng ghi nhận ở thỏ cho thấy dequalinum chloridechỉ được hấp thu với một lượng rất nhỏ sau khi dùng đường AĐ

Do sự hấp thu không đáng kể qua đường AĐ, không có dữ liệu về dượcđộng học ở người đối với dequalinum chloride ( Diethelm & Co., Ltd)

1.3.1.3 Các đặc tính dược lực học của Dequalinum chloride và điều trị Fluomizin trong viêm AĐ

Nhóm dược học điều trị: thuốc chống nhiễm khuẩn và sát khuẩn dùngtrong phô khoa

Cơ chế tác dụng chủ yếu của dequalinum chloride là tác động của nólên tính thấm của tế bào và protein của vi khuẩn Dequalinum chloride bámvào bề mặt tế bào vi khuẩn và khuếch tán qua thành tế bào Sau khi đã vàotrong tế bào, dequalinum chloride làm biến tính những protein liên quan đếnchuỗi hô hấp và chuyển hóa glucose và làm gián đoạn quá trình tổng hợpprotein Tùy thuộc vào nồng độ, dequalinum có thể phá hủy màng tế bào dogây ra sự mất cân bằng về áp lực thẩm thấu [69], [97].

1.3.1.4 Độc tính và tác dụng phụ

Xem xét sự hấp thu của dequalinum chloride qua đường AĐ, không cókhả năng xẩy ra độc tính cấp hoặc trường diễn do sự hấp thu không đáng kểqua đường AĐ

1.4 CÁC NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ VIÊM AĐ BẰNG DEQUALINUM CHLORIDE

1.4.1 Nghiên cứu tiền lâm sàng

V Della Casa cùng cộng sự [36] đã tiến hành một nghiên cứu in vitronăm 2002, so sánh hoạt động của dequalinum chloride với các chất đối chứngpovidone iodine và clotrimazol chống lại các loài vi sinh vật gây VAĐ Các visinh vật gây VAĐ bao gồm các vi khuẩn ưa khí và các vi khuẩn kỵ khí khôngbắt buộc như ở trong VAĐ do vi khuẩn ưa khí, VAĐ do loạn khuẩn cũng như

các vi khuẩn kỵ khí như trong B vaginosis; các loài nấm candida, ký sinh trùng đơn bào Trichmonas vaginalis

Tất cả các nhóm vi sinh vật này đều nhạy cảm với dequalinum chloride,

ngoại trừ Proteus mirabillis Nói chung, những vi khuẩn Gram dương nhạy cảm

đối với dequalinum chloride hơn là những loài Gram âm Điều đó có thể đượcgiải thích bởi sự khác nhau về cấu trúc thành tế bào và sự không ưa nước giữa

VK Gram dương và Gram âm Thành tế bào của VK Gram âm có khả năng làmgiảm tác động bề mặt của thuốc

Loại VK chiếm ưu thế AĐ trong B.vaginosis, G vaginalis, có MIC50*củadequalinum chloride nhỏ hơn 62,5 lần so sánh với povidone iodine MIC50 đốivới nhóm VK kỵ khí của dequalinum chloride nhỏ hơn gấp 32,25 lần củapovidone iodine.

Đối với nhóm nấm, Candida albicans chiếm ưu thế, C krusei và C.

glabrata thì hiếm gặp hơn Hoạt động của dequalinum chloride đối với Candida albicans thì tương tự như hoạt động của clotrimazol (MIC90<4 àg/

ml) C krusei và C glabrata cũng nhạy cảm với dequalinum chloride nhưng

Ýt hơn Candida albicans.

Kết luận của nghiên cứu này gợi ý liệu pháp điều trị cho VAĐ trong thựchành lâm sàng Nếu đặt 1 viên Fluomizin (10mg dequalinum chloride) vào trong

AĐ, tạo ra một nồng độ tại chỗ khoảng 4000-2000 àg/ml Cho rằng AĐ chứakhoảng 2,5 - 5 ml dịch AĐ, nồng độ này trong dịch AĐ là cao hơn tất cả các giátrị của MIC đối với tất cả các vi sinh vật gây bệnh đã được thử nghiệm trong

nghiên cứu này, ngoại trừ Proteus mirabilis

* Một số thuật ngữ dùng trong nghiên cứu này:

MIC: (Minimum Inhibitory Concentration) Nồng độ tối thiểu để ức chế sự phát triển của những vi sinh vật được thí nghiệm MICrange: Khoảng của nồng độ của một chất cần thiết để ức chế sự phát triển của các chủng nhạy cảm nhất và kháng nhất của một loài

vi sinh vật MIC50 và MIC90: Nồng độ cần thiết để ức chế 50% và 90% của các chủng vi sinh vật được thí nghiệm của một loài.

1.4.2 Nghiên cứu lâm sàng

Grischenko và cộng sự nghiên cứu tại Ucraine năm 2006 trên 45 bệnh

nhân có đối chứng, điều trị VAĐ do nấm, trichomonas, BV bằng Fluomizin

đặt AĐ Sau 6 ngày điều trị và khám lại sau 2 tuần và sau 1,5 tháng Tỷ lệkhỏi các triệu chứng lâm sàng và các tác nhân gây bệnh là 96,7% Tỷ lệ bỏcuộc là 4,4% [48]

Nghiên cứu của Eiko E.Petersen và cs tại Đức và Thụy Sĩ năm 2002[79], là một nghiên cứu mù đôi có đối chứng, điều trị tại chỗ VAĐ do nhiều

nguyên nhân khác nhau bằng dequalinum chloride và povidone iodine Kếtquả cho thấy, dequalinum chloride có hiệu quả điều trị cho 69,6% bệnh nhân

Ở nhóm VAĐ do vi khuẩn ưa khí, tỷ lệ khỏi và đỡ là 53,3% ở lần khám thứ

nhất và tăng lên 77,1% sau khám lại 1 tháng Số lượng lactobacilli sau điều trị tăng lên so với trước điều trị, tuy nhiên Ýt hơn số lượng lactobacilli trong nhóm

B vaginogis Việc điều trị có tác động có ý nghĩa lên số lượng bạch cầu trong AĐ

và tỷ lệ những vi khuẩn chiếm ưu thế Streptococus spp và E choli.

Đối với nhóm VAĐ do nấm, triệu chứng lâm sàng giảm nhiều và giảm

số lượng bạch cầu trong AĐ Tỷ lệ khỏi và đỡ của nhóm này là 78,3% ở lầnkhám thứ nhất và 84,2% ở lần khám thứ hai

Trong nghiên cứu FLU399, 60 bệnh nhân đang có thai (13,5%) đượcđiều trị bằng Fluomizin Sự đánh giá chấp nhận thuốc là Tốt và Rất Tốt là95% và không có biến chứng nào xảy ra [45]

Trong một nghiên cứu lâm sàng của Fauner và Binder, năm 1974, 55phụ nữ có thai VAĐ do nấm được điều trị bằng dequalinum chloride Không

có tác dụng không mong muốn nào xảy ra [96]

Demina và cộng sự nghiên cứu 32 phụ cữ có thai có tiền sử sảy thaiđược điều trị VAĐ ở quý I của thai nghén bằng Fluomizin Không có trườnghợp sảy thai nào được quan sát trong nhóm phụ nữ có thai này [39]

Một cuộc điều tra thị trường cho thấy Fluomizin, Fluomycin N,Donaxyl thường được các thày thuốc sử dụng cho phụ nữ có thai bị VAĐ Tỷ

lệ phụ nữ có thai được điều trị với Fluomizin/ Fluomycin/ Donaxyl được ướctính khoảng 30-50% Ước lượng 5,9 triệu lượt bệnh nhân sử dụng từ khi cácthuốc này có mặt trên thị trường, vậy ước tính có 1-2,7 triệu phụ nữ có thai đãđược điều trị Không có tác dụng không mong muốn cho thai nghén, sức khỏethai nhi và trẻ sơ sinh Sử dụng Fluomizin trong điều trị VAĐ trong thời kỳ cóthai là an toàn [81].

Ở Việt Nam chưa có nghiên cứu nào về điều trị VAĐ bằng Dequalinumchloride

Chương 2 đối tượng và Phương pháp nghiên cứu

2.1 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành tại khoa Khám Bệnh, Bệnh viện Phụ SảnTrung ương từ tháng 3 năm 2010 đến tháng 8 năm 2010

2.2 Đối tượng nghiên cứu:

Những phụ nữ đến khám tại Bệnh viện Phụ Sản Trung ương vì nhữngtriệu chứng ra khí hư bất thường hoặc ngứa âm hé, AĐ

2.2.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

Đối tượng nghiên cứu là những bệnh nhân có đầy đủ các tiêu chuẩnsau:

- Bệnh nhân nữ trong lứa tuổi sinh đẻ

- Đã có quan hệ tình dục

- Có các triệu chứng ngứa rát âm hộ AĐ, ra nhiều khí hư hoặc khí hưhôi, đau khi giao hợp, hoặc kèm theo tiểu buốt

- Được chẩn đoán VAĐ Xét nghiệm dịch AĐ có nấm Trichomonas,

Bacterial vaginosis hoặc VAĐ do vi khuẩn ưa khí

- Tự nguyện tham gia nghiên cứu

2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ

Bệnh nhân có một trong các tiêu chuẩn sau được loại khỏi nghiên cứu

- Bệnh nhân có tiền sử dị ứng hoặc bệnh nhân quá mẫn cảm với bất kỳthành phần nào của thuốc

- Đã biết nhiễm HIV/AIDS

- Đã biết nhiễm lậu hoặc Chlamydia Tracomatis hoặc có xét nhiệm

lậu, Chlamydia (+)

- Đã hoặc đang điều trị kháng sinh trong vòng 1 tháng trước khi đến khám

- Có các tổn thương loét chợt AĐ nghi ngờ các bệnh lây truyền quađường tình dục sau đây:

2.3 Phương pháp nghiên cứu

Đây là một nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên không có đốichứng chọn mẫu toàn bộ

2.3.1 Quy trình thực hiện:

Những bệnh nhân có đủ điều kiện lâm sàng và cận lâm sàng (đủ cáctiêu chuẩn của nghiên cứu đề ra), được thu nhận ngẫu nhiên vào nghiên cứu.Những bệnh nhân này được kê đơn Fluomizin đặt AĐ 6 ngày, hướng dẫn sủdụng thuốc và tư vấn

Sau 2 tuần, tất cả các đối tượng nghiên cứu được kiểm tra lại các triệuchứng lâm sàng, cận lâm sàng trong đó kết quả xét nghiệm còn nấm,trichomonas, Clue cells và vi khuẩn gây bệnh (trong viêm AĐ do tạp khuẩn)hay không là tiêu chuẩn tiên quyết xác định lành bệnh hay không

Đánh giá hiệu quả:

- Tiêu chuẩn điều trị khỏi: Sau hai tuần khám lại, thấy các triệu chứnglâm sàng tốt lên, không ngứa, khí hư AĐ giảm và không có mùi; các xétnghiệm cho thấy không còn nấm, trichomonas hoặc Clue cells, test amin (-),trong viêm AĐ do tạp khuẩn phải hết VK (cầu khuẩn Gram dương hoặc trựckhuẩn Gram âm).

- Bệnh nhân được đánh giá là đỡ khi: bệnh nhân hết các triệu chứnglâm sàng, xét nghiệm vẫn còn tác nhân gây bệnh; hoặc bệnh nhân hết triệuchứng lâm sàng, xét nghiệm giảm về mức độ

- Những bệnh nhân được coi là thất bại: sau hai tuần khám lại, các triệuchứng lâm sàng không giảm, xÐt nghiệm còn nấm, Trichomonas, Clue cells,test amin (+) Đối với VAĐ do tạp khuẩn, sau điều trị vẫn còn VK

Những bệnh nhân mà các triệu chứng lâm sàng không đỡ hoặc xétnghiệm chưa khỏi bệnh được làm thêm xét nghiệm tìm nguyên nhân tùy theotình trạng bệnh và được kê đơn tiếp tục điều trị

2.3.2 Cỡ mẫu nghiên cứu

Chúng tôi ước tính cỡ mẫu cần thiết cho nghiên cứu thử nghiệm lâm sàngnày bằng cách áp dụng công thức tính cỡ mẫu nh sau:

2 )

2 / 1 (

: khoảng sai lệch mong muốn giữa hiệu quả điều trị thu được

từ mẫu và hiệu quả điều trị cho quần thể Trong nghiên cứu này, chúng tôi chọn = 0,04.

 : mức ý nghĩa thống kê, chọn  = 0,05.

) 2 / 1

Z : giá trị thu được từ bảng Z ứng với giá trị  vừa chọn

=1.96

Theo nghiên cứu của Grischenco và cs năm 2006 tại Ucraine cho thấy

tỷ lệ điều trị khỏi khi sử dụng Fluomizin điều trị VAĐ là 96% [24] Thay vàocông thức trên ta được kết quả nh sau:

2

2

) 04 , 0 (

96 , 0 04 , 0 96 ,

Do thực tế lâm sàng có thể mất theo dõi bệnh nhân, chúng tôi dự kiếnthu nhận 100 bệnh nhân vào nghiên cứu để đảm bảo theo dõi được cỡ mẫutrên (ước tính tỷ lệ mất theo dõi tối đa khoảng 5%)

2.3.3 Các biến số nghiên cứu

2.3.3.1 Hỏi bệnh:

 Tuổi

 Nghề nghiệp đang làm

 Nơi ở: thành thị, nông thôn

 Tiền sử sản khoa, phô khoa đặc biệt là tiền sử viêm nhiễm

 Tiền sử bệnh tật: đã điều trị VAĐ mấy lần, do nguyên nhân gì

 Biện pháp tránh thai đang dùng

 Triệu chứng ngứa âm hộ, AĐ; triệu chứng ra khí hư; bỏng rát AĐ;khô AĐ; giao hợp đau; đái buốt đái rắt

2.3.3.2 Khám lâm sàng:

- Bất thường ở âm hộ: viêm đỏ, vết trắng

- Đặt mỏ vịt:

 Niêm mạc AĐ: viêm đỏ, loét chợt, u sùi

 Khí hư: trắng vón cục và bám chặt vào thành AĐ; trắng hoặc xámđồng nhất; xanh có bọt; khí hư màu vàng

 Bất thường ở cổ tử cung: lộ tuyến; viêm đỏ; chất nhầy trong; chấtnhầy đục hoặc như mủ; u sùi cổ tử cung.

 Soi tươi tìm nấm candida.

 Soi tươi tìm Trichomonas vaginalis

 Nhuộm Gram tìm nấm candida, Clue cells, vi khuẩn gây bệnh.

- Soi tươi: Dùng kính hiển vi quang học, sử dụng vật kính 10 hoặc 40

 Nhỏ nước muối sinh lý lên bệnh phẩm, soi tìm tế bào candida có chồi

 Nhỏ nước muối sinh lý vào khí hư, soi tươi tìm trichomonas di động.

- Nhuộm Gram khí hư AĐ:

 Tìm nấm Candida: là những tế bào hình tròn hoặc bầu dục cóchồi bắt màu Gram dương

 Tìm Clue cells: là những tế bào biểu mô AĐ bong ra, bị hấp thu bởicác trực khuẩn Gram âm nhỏ trên bề mặt hoặc xung quanh tế bào

 Tìm các loại vi khuẩn có trong AĐ: trực khuẩn Gram (+), trựckhuẩn Gram (-), cầu khuẩn Gram (+)

2.3.3.4 Khám lại

Bệnh nhân đến khám lại sau 2 tuần (đã ngừng thuốc điều trị)

 Hỏi bệnh: tiến triển của các triệu chứng, các tác dụng phụ nếu có, sựhài lòng khi sử dụng thuốc

 Khám lâm sàng

 Làm lại các xét nghiệm

 Soi cổ tử cung trong những trường hợp tổn thương nghi ngờ

 Xét nghiệm phát hiện lậu hoặc Chlamydia nếu nghi ngờ

- Đánh giá các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng theo các mức độ:Khỏi, Đỡ, Thất bại

 Khỏi: Không còn triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm không cònnguyên nhân gây bệnh

 Đỡ: Giảm về triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm Dương tính rõcòn dương tính nhẹ Nếu kết hợp từ 2 nguyên nhân gây bệnh trở lên

mà khỏi được một thì cũng coi là đỡ

 Thất bại: Triệu chứng lâm sàng và xÐt nghiệm không thay đổi hoặcnặng lên Hoặc trong khi điều trị có giảm nhưng khi hết điều trị, cáctriệu chứng lâm sàng lại xuất hiện như cũ

 Các tác dụng phụ: đau rát, nóng rát, ngứa AĐ, ra máu, loét chợt AĐ

2.3.4 Thu thập, nhập, phân tích và xử lý số liệu

Bộ công cụ nghiên cứu được xây dựng với ý kiến đóng góp của các bác

sĩ lâm sàng tham gia nghiên cứu, sau đó thử nghiệm và sửa đổi bổsung cho thích hợp trước khi chính thức được sử dụng

Các phiếu sau khi thu thập được kiểm tra, mọi vấn đề không rõ đượcxác minh sau đó làm sạch, mã hóa Số liệu được nhập và sử lý sửdụng chương trình phần mềm Stata 10.0 SE và SPSS 14.0

Đối với các biến số liên tục, các số đo được tính giá trị trung bình, độlệch chuẩn

Sử dông T test để so sánh sự khác nhau của giá trị trung bình và χ2 để

so sánh sự khác nhau của các tỷ lệ phần trăm; cũng như tính toán giátrị p tương ứng trong các so sánh Trong nghiên cứu này, p <0,05được coi là có ý nghĩa thống kê

2.3.5 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu

Đề cương nghiên cứu đã được xem xét và thông qua tại Hội đồng đềcương của Trường đại học Y Hà Nội và Hội đồng Y đức của Bệnh viện PhụSản Trung ương

Các bệnh nhân đến khám tại Khoa Khám bệnh, Bệnh viện Phụ sảnTrung ương, nếu đáp ứng các tiêu chuẩn lựa chọn, đều được cung cấp cácthông tin chi tiết về mục tiêu, phương pháp nghiên cứu, các tác dụng phụ có thể

có của thuốc Bệnh nhân chỉ được chọn vào nghiên cứu nếu họ đồng ý và hoàntoàn tự nguyện tham gia sau khi đã được cung cấp đầy đủ thông tin về nghiêncứu Không có sự phân biệt đối xử trong việc lựa chọn đối tượng nghiên cứu.Mọi thông tin về bệnh nhân đều được giữ bí mật và chỉ được phân tích tổnghợp phục vụ cho mục tiêu nghiên cứu Không công bố thông tin cá nhân

Dequalinum chloride sử dông trong nghiên cứu là một loại thuốc đãđược thử nghiệm ở các nước châu Âu, được phép lưu hành ở nước xuất sứ và

các nước châu Âu Thuốc đã được điều trị rộng rãi trong nhiều năm Cho đếnnay, các báo các cho thấy không có tác dụng phụ đáng kể và đặc biệt là không

có tác dụng phụ nào nghiêm trọng

Chương 3 Kết quả nghiên cứu

Nghiên cứu này được tiến hành tại Bệnh viện phụ sản trung ương, từtháng 3 năm 2010 đến hết tháng 8 năm 2010 Đối tượng nghiên cứu (ĐTNC) là

104 phụ nữ được lựa chọn ngẫu nhiên từ những phụ nữ đến khám tại Bệnh việnphụ sản trung ương vì các triệu chứng ra khí hư bất thường hoặc ngứa âm hộ

AĐ, được chẩn đoán VAĐ và điều trị bằng Fluomizin, khám lại sau 2 tuần

3.1 Một số đặc điểm của đối tượng nghiên cứu

Tất cả 104 phụ nữ trong nghiên cứu của chúng tôi đều đang có gia đình

và có 17 phụ nữ đang có thai, chiếm 13,65%