Đặc điểm glucose máu sau ăn ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 điều trị tại Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên

Liên quan giữa tăng nồng độ glucose máu sau ăn tới rối loạn chuyển hóa lipid, chức năng tế bào gan, các chỉ số nhân trắc, huyết áp và biến chứng ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 còn chưa

ĐA KHOA TRUNG ƯƠNG THÁI NGUYÊN

Chuyên ngành : NỘI KHOA

Mã số : 60.72.01.40

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Hướng dẫn khoa học: PGS TS NGUYỄN KIM LƯƠNG

THÁI NGUYÊN - NĂM 2012

iii

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan rằng số liệu và kết quả nghiên cứu trong luận văn này

do tôi thu thập là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ một công

trình nghiên cứu khoa học nào khác

iv

LỜI CẢM ƠN

Hoàn thành khóa học và luận văn tốt nghiệp cao học này, tôi xin chân thành cảm ơn Đảng uỷ, Ban Giám hiệu, Phòng Quản lý Đào tạo Sau Đại học

và bộ môn Nội Trường Đại học Y - Dược Thái Nguyên đã tạo điều kiện giúp

đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu

Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Trường Cao đẳng Y tế Thái Nguyên đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS TS Nguyễn Kim Lương

người thầy đã hết lòng dạy dỗ, dìu dắt, trực tiếp hướng dẫn và luôn tạo mọi điều kiện thuận lợi giúp tôi hoàn thành luận văn

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám đốc, phòng Kế hoạch tổng hợp, tập thể các bác sĩ, điều dưỡng khoa Khám bệnh, khoa Nội III, khoa Sinh hóa Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận văn

Đặc biệt tôi xin tỏ lòng biết ơn tới gia đình, các đồng nghiệp và bạn bè

đã cổ vũ, động viên và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian qua

Thái Nguyên, tháng 12 năm 2012

Tác giả

ĐTĐ: Đái tháo đường

G0: Glucose máu lúc đói

G2: Glucose máu sau ăn

IDF: Hiệp hội đái đường quốc tế (International Diabetes Federation) HA: Huyết áp

HbA1c: Hemoglobin gắn đường (Glycosylated Hemoglobin)

HDL-C: Cholesterol trong lipoprotein tỷ trọng cao (High density

lipoprotein - Cholesterol) LDL-C: Cholesterol trong lipoprotein tỷ trọng thấp (Low density lipoprotein

- Cholesterol) TG: Triglycerid

THA: Tăng huyết áp

RLDNG: Rối loạn dung nạp glucose

UKPDS: Nghiên cứu về đái tháo đường của Vương quốc Anh

( United Kingdom Prospective Diabetes Study)

vi

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ i

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Định nghĩa đái tháo đường 3

1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán và phân loại bệnh đái tháo đường 3

1.3 Biến chứng bệnh đái tháo đường 6

1.4 Các rối loạn chuyển hóa ở bệnh nhân đái tháo đường 9

1.5 Tăng glucose máu sau ăn 11

1.6 Các biện pháp kiểm soát glucose máu sau ăn 15

1.7 Chế độ ăn và luyện tập của bệnh nhân ĐTĐ 24

1.8 Các nghiên cứu về tăng glucose máu sau ăn 26

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 33

2.1 Đối tượng nghiên cứu 33

2.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 34

2.3 Phương pháp nghiên cứu 34

2.4 Các chỉ tiêu nghiên cứu 34

2.5 Phương pháp thu thập số liệu 35

2.6 Vật liệu nghiên cứu 40

2.7 Xử lý số liệu 41

2.8 Đạo đức trong nghiên cứu 41

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 42

3.1 Đặc điểm chung của nhóm đối tượng nghiên cứu 42

3.2 Thực trạng tăng glucose máu sau ăn ở nhóm đối tượng nghiên cứu 43

3.3 Liên quan giữa glucose máu sau ăn với một số chỉ số sinh hóa ở nhóm đối tượng nghiên cứu 45

3.4 Liên quan giữa glucose máu sau ăn với chỉ số nhân trắc, số đo huyết áp 48

3.5 Liên quan giữa glucose máu sau ăn của nhóm đối tượng nghiên cứu với một số biến chứng thường gặp 50

Chương 4: BÀN LUẬN 53

4.1 Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu 53

4.2 Mô tả glucose máu sau ăn ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên. 54

4.3 Xác định mối liên quan giữa glucose máu sau ăn với một số chỉ số sinh hóa và biến chứng ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 58

KẾT LUẬN 73

KHUYẾN NGHỊ 75

vii

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Vai trò của tăng glucose máu cấp trong việc hình thành các biến chứng 12

Bảng 1.2 Kết quả kiểm soát glucose máu ở bệnh nhân ĐTĐ týp 1 và 2 dùng insulin lispro và insulin thường tiêm dưới da trong liệu pháp insulin tăng cường 22

Bảng 2.1 Phân độ tăng huyết áp theo JNC-VI. 36

Bảng 2.2 Bảng xếp loại BMI. 37

Bảng 2.3 Tiêu chuẩn đánh giá cho người bệnh ĐTĐ theo WHO 2002 và khuyến cáo của Hội nội tiết – ĐTĐ 2009 39

Bảng 3.1 Đặc điểm về tuổi của nhóm đối tượng nghiên cứu 42

Bảng 3.2 Số năm mắc bệnh ĐTĐ ở nhóm đối tượng nghiên cứu 43

Bảng 3.3 Đánh giá sự kiểm soát glucose máu của nhóm đối tượng nghiên cứu 44

Bảng 3.4 Đánh giá sự kiểm soát huyết áp, chỉ số BMI của nhóm đối tượng nghiên cứu 44

Bảng 3.5 Đánh giá sự kiểm soát các thành phần lipid máu của nhóm đối tượng nghiên cứu 45

Bảng 3.6 Liên quan giữa glucose máu sau ăn với glucose máu lúc đói ở nhóm đối tượng nghiên cứu 45

Bảng 3.7 Liên quan giữa glucose máu sau ăn với chỉ số HbA1c ở nhóm đối tượng nghiên cứu 46

Bảng 3.8 Liên quan giữa glucose máu sau ăn với rối loạn các thành phần lipid máu ở nhóm đối tượng nghiên cứu 46

Bảng 3.9 Liên quan giữa glucose máu sau ăn với tăng enzyme AST, ALT ở nhóm đối tượng nghiên cứu 47

Bảng 3.10 Liên quan giữa glucose máu sau ăn với rối loạn thành phần nước

viii

Bảng 3.11 Liên quan giữa glucose máu sau ăn với rối loạn chức năng thận ở

nhóm đối tượng nghiên cứu 48

Bảng 3.12 Liên quan giữa glucose máu sau ăn với số đo huyết áp ở nhóm đối

tượng nghiên cứu 48

Bảng 3.13 Liên quan giữa glucose máu sau ăn với chỉ số BMI ở nhóm đối

tượng nghiên cứu 49

Bảng 3.14 Liên quan giữa glucose máu sau ăn với chỉ số vòng bụng, vòng

mông ở nhóm đối tượng nghiên cứu 49

Bảng 3.15 Liên quan giữa glucose máu sau ăn với biến chứng mắt của nhóm

đối tượng nghiên cứu 50

Bảng 3.16 Liên quan giữa glucose máu sau ăn với biến chứng răng của nhóm

đối tượng nghiên cứu 50

Bảng 3.17 Liên quan giữa glucose máu sau ăn với biến chứng thận của nhóm

đối tượng nghiên cứu 51

Bảng 3.18 Liên quan giữa glucose máu sau ăn với biến chứng tim mạch của

nhóm đối tượng nghiên cứu 51

Bảng 3.19 Liên quan giữa glucose máu sau ăn với biến chứng thần kinh của

nhóm đối tượng nghiên cứu 52

Bảng 3.20 Liên quan giữa glucose máu sau ăn với biến chứng bàn chân của

nhóm đối tượng nghiên cứu 52

ix

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Thế kỷ XXI là thế kỷ của các bệnh nội tiết và rối loạn chuyển hóa Trong số các bệnh nội tiết và rối loạn chuyển hóa bệnh đái tháo đường (ĐTĐ), nhất là đái tháo đường týp 2 đã và đang được xem là vấn đề cấp thiết của thời đại Đái tháo đường là một trong bốn bệnh không lây nhiễm (đái tháo đường, tăng huyết áp, ung thư, tâm thần) có tỉ lệ gia tăng và phát triển nhanh nhất thế giới Theo thống kê của Tổ chức Y tế thế giới năm 1997, trên toàn thế giới có khoảng 124 triệu người mắc bệnh đái tháo đường, năm 2000 có

151 triệu, năm 2006 có 246 triệu và con số này dự đoán sẽ tăng khoảng

300-330 triệu người mắc bệnh đái tháo đường, chiếm 5,4% dân số toàn cầu năm

2025 [15] Tại trung Quốc, năm 2009, tỷ lệ đái tháo đường đã tăng gấp đôi so

với dự đoán, còn tại Mỹ năm 2007 là 23,6 triệu người mắc đái tháo đường, tương đương với 7% dân số và dự kiến đến năm 2030 có khoảng 30,3 triệu người Tại Việt Nam, năm 2002 tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường là 2,7%, trong đó miền núi là 2,1%, đồng bằng là 2,7%, ở khu công nghiệp và thành phố là 4,4% nhưng đến năm 2008, tỷ lệ sơ bộ mắc bệnh này chung toàn quốc là 5,7% [28]

Số người mắc bệnh được điều trị tại Bệnh viện Nội tiết Trung ương trong 10 năm qua gia tăng nhiều Năm 2003, số bệnh nhân được điều trị nội trú chỉ là 2.480, con số này đã tăng lên 7.301 vào năm 2007, và số lượt bệnh nhân đến khám tăng từ 53.042 lên 211.889 người Tuy nhiên, đây chỉ chiếm con số nhỏ, vì số người mắc bệnh mà không biết mình mắc bệnh đang chiếm tới 65% Có tới hơn 85% số bệnh nhân khi được phát hiện đã có biến chứng, chỉ có khoảng 8% số bệnh nhân phát hiện được bệnh khi khám sức khoẻ định

kỳ Do phát hiện bệnh muộn, đến bệnh viện muộn, đã dẫn tới chi phí cho mỗi đợt điều trị của bệnh nhân rất tốn kém, từ 500.000 đồng - 20 triệu đồng [15]

Liên quan giữa tăng nồng độ glucose máu sau ăn tới rối loạn chuyển hóa lipid, chức năng tế bào gan, các chỉ số nhân trắc, huyết áp và biến chứng

ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 còn chưa được đề cập nhiều ở các nghiên

cứu trước đây Vì vậy chúng tôi nghiên cứu đề tài: “Đặc điểm glucose máu

sau ăn ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 điều trị tại Bệnh viện Đa khoa trung ương Thái Nguyên” Chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này với

3

Chương 1

TỔNG QUAN

1.1 Định nghĩa đái tháo đường

Theo Tổ chức Y tế thế giới, đái tháo đường “là một hội chứng có đặc tính biểu hiện bằng tăng glucose máu do hậu quả của việc thiếu hoặc mất hoàn toàn insulin hoặc do có liên quan đến sự suy yếu trong bài tiết và hoạt động của insulin" [2]

Tháng 1/2003, các chuyên gia thuộc Uỷ ban chẩn đoán và phân loại bệnh đái tháo đường Hoa Kỳ, lại đưa ra một một định nghĩa mới về đái tháo đường

“là một nhóm các bệnh chuyển hoá có đặc điểm là tăng glucose máu, hậu quả của sự thiếu hụt bài tiết insulin; khiếm khuyết trong hoạt động của insulin hoặc cả hai Tăng glucose máu mạn tính thường kết hợp với sự huỷ hoại, sự rối loạn chức năng của nhiều cơ quan đặc biệt là mắt, thận, thần kinh, tim và

mạch máu” [20].

Đái tháo đường có thể biểu hiện bằng các triệu chứng khát nhiều, đái nhiều và sút cân Trong các trường hợp nặng (nhiễm toan ceton hoặc tăng áp lực thẩm thấu) bệnh có thể tiến triển đến hôn mê và tử vong nếu không được điều trị kịp thời [20]

1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán và phân loại bệnh đái tháo đường

1.2.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán

Theo tiêu chuẩn của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) 1998, người được chẩn đoán đái tháo đường khi có ít nhất một trong ba tiêu chuẩn sau:

- Tiêu chuẩn 1: Đường huyết bất kỳ ≥ 11,1 mmol/l Kèm theo các triệu chứng uống nhiều, đái nhiều, sút cân

- Tiêu chuẩn 2: Đường huyết lúc đói ≥ 7,0 mmol/l, xét nghiệm lúc bệnh nhân đã nhịn đói sau 8 giờ không ăn

1.2.2 Phân loại bệnh đái tháo đường

* Đái tháo đường týp 1

Do tế bào bêta bị phá huỷ, thường dẫn đến thiếu insulin hoàn toàn, chiếm khoảng 10% số trường hợp mắc, gặp ở người trẻ do phá huỷ tế bào bêta tuyến tuỵ bởi chất trung gian miễn dịch Sự phá huỷ này có thể nhanh hoặc chậm, dạng phá huỷ nhanh thường xảy ra ở trẻ em, nhưng cũng có khi gặp ở người lớn Nhiều bệnh nhân, đặc biệt là trẻ em và trẻ vị thành niên biểu hiện nhiễm toan ceton là triệu chứng đầu tiên của bệnh Nhưng cũng có người chỉ có tăng nồng độ glucose máu lúc đói vừa phải và bệnh nặng lên rất nhanh khi có nhiễm trùng hoặc stress Thậm chí có người (thường là người lớn) vẫn còn đủ

tế bào bêta sản xuất insulin nên không bị nhiễm toan ceton trong nhiều năm liền [2]

Một số thể đái tháo đường týp 1 vẫn chưa biết rõ bệnh căn Những bệnh nhân này có thiếu hụt tiết insulin thường xuyên và có khuynh hướng nhiễm toan ceton nhưng không thấy rõ ràng bằng chứng bệnh lý tự miễn dịch [2], [35], [53]

* Đái tháo đường týp 2

Chiếm 80 - 90% số trường hợp mắc bệnh đái tháo đường, thường gặp ở người trưởng thành trên 40 tuổi Đái tháo đường týp 2 trước đây còn gọi là đái tháo đường không phụ thuộc insulin, đái tháo đường ở người lớn, nhưng gần đây ngày càng có nhiều trường hợp mắc đái tháo đường týp 2 ở người trẻ,

Phần lớn số bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có béo phì và tự béo phì là nguyên nhân gây kháng insulin, ở những bệnh nhân không có béo phì có thể

có tăng mô mỡ phân bố nhiều ở bụng, nội tạng dẫn đến tình trạng tăng nồng

độ acid béo tự do tích tụ tại tuỵ làm gia tăng sự chết tế bào bêta tuỵ theo chương trình

Đái tháo đường týp 2 thường được chẩn đoán rất muộn vì giai đoạn đầu tăng nồng độ glucose máu thường âm thầm không có triệu chứng Nguy cơ mắc đái tháo đường týp 2 tăng theo tuổi, béo phì, ít vận động thể lực Bệnh thường gặp hơn ở những người phụ nữ có tiền sử mắc đái tháo đường lúc có thai, người bị tăng huyết áp, rối loạn mỡ máu và tần suất mắc bệnh khác nhau

ở chủng tộc này so với chủng tộc khác [2], [35], [53]

* Đái tháo đường thai nghén

Đái đường thai nghén thường gặp ở phụ nữ có thai, có nồng độ glucose máu tăng, gặp khi có thai lần đầu Sự tiến triển của đái tháo đường thai nghén sau đẻ theo 3 khả năng:

- Bị đái tháo đường

- Giảm dung nạp glucose

- Bình thường

6

* Các loại đái tháo đường khác: Do các tuyến nội tiết, thứ phát sau các bệnh khác [8]

1.3 Biến chứng bệnh đái tháo đường

Đái tháo đường nếu không được phát hiện sớm và điều trị kịp thời bệnh

sẽ tiến triển nhanh chóng và xuất hiện các biến chứng cấp và mạn tính Bệnh nhân có thể tử vong do các biến chứng này

1.3.1 Biến chứng cấp tính

1.3.1.1 Biến chứng hôn mê nhiễm toan ceton

Nhiễm toan ceton là biểu hiện nặng của rối loạn chuyển hóa glucid do thiếu insulin gây tăng nồng độ glucose máu, tăng phân hủy lipid, tăng sinh thể ceton gây toan hóa tổ chức và hậu quả là mất nước và điện giải trong và ngoài

tế bào kèm theo một loạt các rối loạn khác như tăng tiết GH Mặc dù y học hiện đại đã có nhiều tiến bộ về trang thiết bị, điều trị và chăm sóc, tỷ lệ tử vong vẫn cao 5 - 10% [2], [20], [47]

1.3.1.2 Hôn mê do tăng áp lực thẩm thấu

Là tình trạng rối loạn chuyển hóa glucose nặng, nồng độ glucose máu tăng cao, bệnh nhân có biểu hiện rối loạn ý thức từ nhẹ lơ mơ đến nặng (hôn mê) Hôn mê tăng áp lực thẩm thấu chiếm 5 - 10% Ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 nhiều tuổi, tỷ lệ tử vong từ 30 - 50% [2], [47]

Nhiều bệnh nhân hôn mê tăng nồng độ glucose máu chính là dấu hiệu đầu tiên của bệnh, điều đó chứng tỏ sự hiểu biết về bệnh đái tháo đường còn chưa được phổ biến trong cộng đồng [2], [47]

1.3.2 Biến chứng mạn tính

1.3.2.1 Bệnh lý mắt ở bệnh nhân đái tháo đường

Bệnh võng mạc do đái tháo đường biểu hiện nhẹ bằng tăng tính thấm mao mạch, ở giai đoạn muộn hơn bệnh tiến triển đến tắc mạch máu, tăng sinh

mạch máu với thành mạch yếu dễ xuất huyết gây mù loà

7

Bệnh lý võng mạc đái tháo đường là nguyên nhân hàng đầu của mù ở người 20 - 60 tuổi Ở các nước phát triển, bệnh nhân đái tháo đường bị mù gấp 25 lần so với người không bị đái tháo đường Sau 20 năm mắc bệnh, hầu hết bệnh nhân đái tháo đường týp 1 và khoảng 60% bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có bệnh lý võng mạc do đái tháo đường [20], [27]

Biến chứng mắt do đái tháo đường tại khoa Nội tiết Bệnh viện Bạch Mai là 28,87%; bệnh võng mạc đái tháo đường chiếm 9,05%; đục thủy tinh thể 19,82% [4]

Nghiên cứu 60 bệnh nhân đái tháo đường týp 2 của Nguyễn Kim Lương, Thái Hồng Quang ở lứa tuổi trên 40 thấy tỷ lệ bệnh võng mạc là 22,22% [2]

1.3.2.2 Bệnh thận do đái tháo đường

Biến chứng thận do đái tháo đường là một trong những biến chứng thường gặp, tỷ lệ biến chứng tăng theo thời gian Bệnh thận do đái tháo đường được biểu hiện bằng sự có mặt của protein trong nước tiểu Khoảng 20 - 30%

số bệnh nhân đái tháo đường có bệnh lý thận do đái tháo đường [15], [27]

Với người đái tháo đường týp 1, mười năm sau khi biểu hiện bệnh thận

rõ ràng (có microalbumin trong nước tiểu), khoảng 50% tiến triển đến suy thận giai đoạn cuối và sau 20 năm sẽ có khoảng 75% số bệnh nhân trên cần chạy thận lọc máu chu kỳ [15]

Nhiều bệnh nhân đái tháo đường týp 2 biểu hiện bệnh thận rất sớm sau khi được chẩn đoán, chứng tỏ đái tháo đường đã xuất hiện từ nhiều năm trước khi bệnh được phát hiện Dù khả năng diễn biến đến suy thận giai đoạn cuối của bệnh nhân đái tháo đường týp 2 ít hơn so với bệnh nhân đái tháo đường týp 1, song số lượng bệnh nhân đái tháo đường týp 2 chiếm tỷ lệ rất lớn nên thực sự số bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối chủ yếu là bệnh nhân đái tháo đường týp 2 [2], [15], [20]

8

1.3.2.3 Biến chứng tim - mạch

Ngày nay với sự tiến bộ của khoa học, các thuốc điều trị đái tháo đường ngày càng có hiệu quả, các biến chứng mạch máu nhỏ và biến chứng hôn mê tăng đường máu có khuynh hướng giảm dần Bệnh lý tim - mạch trở thành vấn đề nan giải trong công tác chăm sóc người bệnh ĐTĐ Trên thực tế, 75% bệnh nhân đái tháo đường tử vong vì biến chứng tim - mạch, trong đó nhồi máu cơ tim chiếm tới một nửa số trường hợp Bệnh đái tháo đường làm gia tăng nguy cơ tai biến mạch máu não 1,5 - 2 lần, gia tăng nguy cơ bệnh mạch vành 2 - 4 lần và gia tăng nguy cơ viêm tắc động mạch chi dưới từ 5 - 10 lần [27], [31], [42]

1.3.2.4 Bệnh lý bàn chân do đái tháo đường

Bệnh lý bàn chân do đái tháo đường do sự phối hợp của tổn thương mạch máu, thần kinh ngoại vi và cơ địa dễ nhiễm khuẩn do nồng độ glucose máu tăng cao

Bệnh nhân đái tháo đường phải cắt cụt chi dưới nhiều gấp 15 lần so với người không bị đái tháo đường chiếm 45-70% tổng số các trường hợp cắt cụt chân Sau đó trên 50% các trường hợp cắt chân có nguy cơ phải cắt nốt chân còn lại, trong vòng 4 năm (Farant và cộng sự) [17], [20], [27]

1.3.2.5 Bệnh thần kinh do đái tháo đường

Bệnh thần kinh do đái tháo đường gặp khá phổ biến, ước tính khoảng 30% bệnh nhân đái tháo đường có biểu hiện biến chứng này; 7,5% bệnh nhân đái tháo đường mới được chẩn đoán đã có bệnh thần kinh do đái tháo đường, sau 25 năm mắc bệnh có khoảng 50% số bệnh nhân đái tháo đường có biểu hiện bệnh lý thần kinh do đái tháo đường [23], [26], [27]

1.3.3 Các biến chứng khác

1.3.3.1 Nhiễm khuẩn ở bệnh nhân đái tháo đường

9

Bệnh nhân bị đái tháo đường thường nhạy cảm với tất cả các loại nhiễm khuẩn do có nhiều yếu tố thuận lợi Lao phổi là một biến chứng thường gặp, trước khi có thuốc điều trị đặc hiệu, bệnh nhân mắc lao phổi thường suy kiệt nhanh và tử vong nhanh [2], [20]

Ngoài ra, còn gặp nhiễm khuẩn ở nhiều cơ quan như: viêm đường tiết niệu, viêm răng lợi, viêm tủy xương, viêm túi mật sinh hơi, nhiễm nấm [20]

1.3.3.2 Ảnh hưởng của đái tháo đường thai nghén tới sức khoẻ bà mẹ và thai nhi

Ở những người đái tháo đường thai nghén sẽ có 30 - 50% bệnh nhân sau này sẽ chuyển thành đái tháo đường thực sự

Tăng nồng độ glucose máu trong thời kỳ mang thai làm tổn hại lên thai nhi, dù bệnh khởi phát bắt đầu lúc nào trong thời kỳ có thai cũng có thể gây ra các bất thường bẩm sinh hoặc sẩy thai

Nguy cơ tử vong chu sinh sẽ tăng gấp 4 - 8 lần so với trường hợp không có bệnh đái tháo đường thai nghén [8]

1.4 Các rối loạn chuyển hóa ở bệnh nhân đái tháo đường

1.4.1 Tăng huyết áp

Là một nguy cơ của bệnh mạch máu lớn và bệnh thận ở người bệnh đái tháo đường, tỷ lệ tăng huyết áp ở người mắc bệnh đái tháo đường typ 2 luôn cao, mối liên giữa tăng huyết áp với microalbumin niệu, rồi protein niệu cũng phức tạp hơn nhiều so với đái tháo đường typ 1 Hầu hết những người có microalbumin niệu hoặc protein niệu đều có tăng huyết áp đồng hành và số huyết áp của họ cũng tiếp tục tăng lên khi mức albumin niệu tăng dần lên Tăng huyết áp là một yếu tố vừa là nguy cơ, vừa là hậu quả của tổn thương thận ở bệnh nhân ĐTĐ[15], [19], [48]

1.4.2 Rối loạn chuyển hóa lipid

Rối loạn lipid máu là tình trạng rối loạn và/ hoặc tăng nồng độ các thành phần lipid trong máu, hậu quả là tạo thành các mảng xơ vữa gây tắc

1.4.3 Rối loạn chức năng gan

Ở người bình thường, lúc đói gan tăng phân giải glycogen thành glucose, tăng sinh glucose mới, 50% glucose máu được ưu tiên cho hoạt động của các tạng, hoạt động của cơ được cung cấp một phần năng lượng bởi acid béo tự do giải phóng từ các mô mỡ Còn sau ăn, 100% glucose được hấp thu

từ đường tiêu hóa vận chuyển tới gan, gan tổng hợp glucogen (nhờ có tác dụng của insulin), 50% glucose được vận chuyển tới các mô, cơ, lúc này cơ

sử dụng năng lượng từ glucose máu [9], [19]

Ở bệnh nhân đái tháo đường, do giảm tác dụng của insulin làm tăng nồng độ glucose máu sau ăn, do giảm quá trình tổng hợp glycogen, tăng nồng

độ glucose máu sau ăn dẫn tới tăng những sản phẩm cuối cùng gắn đường không enzym gây tổn thương vi mạch tại gan, ảnh hưởng tới chức năng tế bào gan, tăng enzyme AST và ALT Ngoài ra kháng insulin, tăng insulin, tăng tổng hợp glucose, giảm hấp thu glucose ở tổ chức cũng có thể là do thiếu receptor đặc hiệu tại cơ quan đích [9], [19]

1.4.4 Rối loạn chức năng thận

1.4.4.1 Giảm protein và albumin máu

Ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 có biến chứng thận, càng giai đoạn sau thì protein và albumin máu càng giảm do hậu quả của tổn thương thận [15]

1.4.4.2 Tăng creatinin huyết thanh

11

Khi đã có microalbumin niệu và protein niệu, việc đo nồng độ creatinin

và ure máu là bắt buộc Nếu đồng thời với microalbumin niệu và protein niệu lại có tăng creatinin và ure máu thì đây là một dấu hiệu tiên lượng xấu Người bệnh lúc này cần được theo dõi chặt chẽ chức năng thận về mặt lâm sàng và cận lâm sàng [15]

1.4.4.3 Xuất hiện protein niệu

Tổn thương thận ở bệnh nhân đái tháo đường không chỉ tổn thương đơn thuần ở cầu thận do bệnh lý mạch máu đái tháo đường, mà thường kèm theo viêm thận, bể thận Bệnh lý cầu thận đái tháo đường có liên quan chặt chẽ tới thời gian bị bệnh và khả năng kiểm soát glucose máu [15]

Chẩn đoán bệnh thận lâm sàng được xác định khi protein niệu phát hiện được bằng test thử tích nước tiểu Những test như thế này thường thấy khi mức protein niệu nồng độ > 300mg/l [15]

1.5 Tăng glucose máu sau ăn

1.5.1 Định nghĩa tăng glucose máu sau ăn

Nồng độ glucose máu bắt đầu tăng sau khi ăn 10 phút Ở người không mắc bệnh ĐTĐ, nồng độ glucose máu đạt đỉnh sau 1giờ, hiếm khi vượt quá 7,8mmol/l và trở về nồng độ bình thường trước ăn từ 2 – 3 giờ Tuy nhiên sự tiêu hoá và hấp thu carbohydrate cũng còn tiếp tục từ 5 – 6 giờ sau ăn Vì thế khó xác định được thời điểm để đo nồng độ glucose máu sau ăn; nhìn chung nồng độ glucose máu thường được đo sau khi ăn 2 giờ, một số thầy thuốc đo sau 1,5 giờ [51]

Do bữa ăn thay đổi rất lớn giữa các nước và các nền văn hoá khác nhau, cũng như thay đổi theo các bữa trong ngày vì thế hiện vẫn chưa có được sự đồng thuận về thời điểm đo nồng độ glucose máu sau ăn cũng như thành phần bữa ăn Việc sử dụng glucose đã giúp giải quyết một phần vấn đề Ví dụ giá trị nồng độ glucose vào thời điểm 2 giờ < 7,8 mmol/l được xem là bình

12

thường, từ 7,8 – 11,0 mmol/l là rối loạn dung nạp glucose (RLDNG) và trên 11,1mmol/l là ĐTĐ rõ Nhưng trên thực tế lâm sàng glucose lại không được

sử dụng vì nó không đại diện được cho bữa ăn hàng ngày của người bệnh [51]

1.5.2 Ý nghĩa lâm sàng của tăng glucose máu sau ăn

Sự tăng nhanh nồng độ glucose máu tạo ra một loạt các đáp ứng của

mô và góp phần vào việc hình thành các biến chứng ĐTĐ (Bảng 1.1) Các đáp ứng này bao gồm: tăng lưu lượng máu ở võng mạc, tăng tốc độ lọc cầu thận, giảm vận tốc dẫn truyền thần kinh cảm giác và vận động [51]

Bảng 1.1 Vai trò của tăng glucose máu cấp trong việc hình thành các biến chứng

Tăng tốc độ lọc cầu thận và tăng lưu lượng huyết tương qua thận

Tăng lưu lượng máu võng mạc

Giảm vận tốc dẫn truyền thần kinh cảm giác và vận động

Ảnh hưởng chức năng tế bào nội mạc

Tình trạng tiền đông

Tăng kết dính protein

Stress oxy hoá

Glycate hóa không ổn định protein

Nhiều nghiên cứu dịch tễ học cho thấy tỉ lệ hiện mắc và tỉ lệ mới mắc một số biến chứng (võng mạc, thận) có liên hệ chặt chẽ với tăng nồng độ glucose máu sau ăn và HbA1c Trong nghiên cứu RIAD, những bệnh nhân RLDNG có bề dày trung bình lớp nội mạc mạch máu tăng hơn so với những người chỉ có rối loạn glucose máu đói và dung nạp glucose bình thường Vì thế nguy cơ xơ vữa chỉ xảy ra khi bị RLDNG và không xảy ra khi bị rối loạn glucose máu đói [51]

Các nghiên cứu như Honolulu Heart, Whitehall, Hoorn, DECODE … đều cho thấy có mối liên quan giữa tăng nguy cơ bệnh tim mạch với tăng nồng độ

13

glucose máu sau ăn, ngay cả ở những người không bị ĐTĐ Ngoài ra nghiên cứu Paris Prospective Study và Helsinki Policemen Study còn cho thấy tăng nồng độ glucose máu sau ăn là một yếu tố nguy cơ độc lập của biến chứng mạch máu lớn [51]

Tăng nồng độ glucose máu sau ăn gây tăng lipid máu sau ăn, đặc biệt là thành phần lipoprotein có tính sinh vữa cao, vì thế nguy cơ sinh xơ vữa càng cao Sự tăng peroxide hoá lipid cũng góp phần làm tăng nồng độ glucose máu sau ăn, và tạo ra các stress oxy hoá góp phần vào các biến chứng mạch máu lớn và nhỏ của ĐTĐ

Vì vậy tăng nồng độ glucose máu sau ăn nên được xem là một yếu tố

có nguy cơ cao đối với các biến chứng mạch máu nhỏ và lớn; và nên điều chỉnh cả nồng độ glucose máu lúc đói lẫn nồng độ glucose máu sau ăn [51]

1.5.3 Sinh lý bệnh của tăng glucose máu sau ăn

Hiểu biết các yếu tố ảnh hưởng tăng nồng độ glucose máu sau ăn sẽ giúp lựa chọn các thuốc điều trị phù hợp theo cơ chế

Giảm tiết insulin trong pha đầu có thể xảy ra khi có tăng tiết insulin hoặc ngay cả trong trường hợp dự trữ tiết insulin của tế bào bêta tuỵ còn bình thường Rối loạn này xảy ra sớm và có thể gặp ở những người béo phì không mắc ĐTĐ, ở những người có người thân mắc ĐTĐ týp 2 và ở những người bị RLDNG Sự tiết insulin trong pha đầu bị mất làm tăng sản xuất glucose nội sinh và làm tăng nồng độ glucose máu Thức ăn từ ruột càng làm nồng độ glucose máu tăng hơn nữa Ngoài ra có thể có đề kháng insulin ở gan do đó làm giảm khả năng ức chế sản xuất glucose nội sinh Tất cả những yếu tố này làm tăng sớm nồng độ glucose máu sau ăn [51]

Đề kháng insulin làm glucose được hấp thu nhưng không được gan và các mô ngoại vi sử dụng, hậu quả làm tăng nồng độ glucose máu trường diễn Tăng nồng độ glucose máu có tác dụng độc lên tuỵ và làm giảm tiết insulin

14

hơn nữa; ngoài ra còn làm giảm tác dụng của insulin ở ngoại vi do điều hoà giảm các thụ thể insulin Hiện tượng này được gọi là “ngộ độc glucose” Sự tăng nồng độ glucose máu tạo ra một vòng xoắn bệnh lý luẩn quẩn và làm cho tình trạng tăng nồng độ glucose máu càng ngày càng nặng hơn [51]

Giữa nồng độ glucose máu lúc đói và nồng độ glucose máu sau ăn có một số khác biệt về các yếu tố xác định và cơ sở sinh lý Để giữ nồng độglucose máu lúc đói bình thường, cơ thể phải duy trì được khả năng tiết insulin nền thích hợp và độ nhạy thích hợp của gan với insulin để kiểm soát

sự tổng hợp glucose ở gan Trong khi đó, đáp ứng bình thường của cơ thể sau

ăn là đồng thời ức chế sự tổng hợp glucose ở gan và tăng sự thu nạp glucose bởi gan và cơ xương Để giữ nồng độglucose máu sau ăn bình thường, cơ thể phải duy trì một sự tiết insulin thích hợp cả về lượng lẫn về thời điểm bởi các

tế bào bêta tuyến tụy, đồng thời một độ nhạy thích hợp của gan và cơ xương với insulin Như vậy, để giữ nồng độglucose máu sau ăn bình thường đòi hỏi nhiều điều kiện hơn là giữ nồng độglucose máu lúc đói bình thường [51]

Bệnh đái tháo đường týp 2 được đặc trưng bởi sự giảm độ nhạy của mô với insulin và sự suy giảm dần khả năng tiết insulin của các tế bào bêta tuyến tụy Trong diễn tiến tự nhiên của bệnh đái tháo đường týp 2, những điều kiện cần để duy trì nồng độ glucose máu sau ăn bình thường bị mất đi sớm hơn so với những điều kiện cần để duy trì nồng độ glucose máu lúc đói bình thường,

do đó tăng nồng độ glucose máu sau ăn xuất hiện sớm hơn so với tăng nồng

độ glucose máu lúc đói [51]

1.5.4 Kiểm soát tăng glucose máu sau ăn

Bao gồm các biện pháp dùng thuốc và không dùng thuốc

1.5.4.1 Biện pháp không dùng thuốc

Trước hết là vấn đề tiết thực Mặc dù có nhiều quan niệm cho phép sử dụng sucrose ở bệnh nhân ĐTĐ, nhất là những nơi có lượng carbohydrate

15

trong thức ăn cao; hiện người ta vẫn khuyên nên hạn chế sử dụng sucrose Các thực phẩm có chỉ số đường thấp và có nhiều chất sợi giúp hạn chế sự gia tăng nồng độ glucose máu sau ăn rất tốt Chia nhỏ bữa ăn, ăn thức ăn đặc hơn

là thức ăn lỏng, ăn chậm và nhai kỹ cũng là những biện pháp hữu ích

Tập luyện làm giảm nồng độ glucose máu sau ăn nhờ tiêu thụ năng lượng và nhờ cải thiện nhạy cảm insulin [38], [45], [51]

1.5.4.1 Biện pháp dùng thuốc

Bao gồm các nhóm sau:

- Thuốc làm chậm hấp thu carbohydrate ở ruột như chất ức chế glucosidase

- Thuốc gây tiết insulin như các sulffonylurea thế hệ mới và các chất tương tự meglitinide

- Thuốc làm giảm đề kháng insulin như biguanide và thiazolidinedione

- Các chất tương tự insulin tác dụng nhanh có tác dụng gần giống insulin sinh lý [51]

1.6 Các biện pháp kiểm soát nồng độ glucose máu sau ăn

1.6.1 Các thuốc làm chậm hấp thu carbohydrate

Các chất ức chế glucosidase có tác dụng ức chế men glucosidase ở viền bàn chải ruột, men này có nhiệm vụ chuyển disaccharide thành các monosaccharide hấp thu được, chúng còn có tác dụng ức chế men amylase của tuỵ Kết quả là sự tiêu hoá và hấp thu carbohydrate xảy ra trên toàn bộ chiều dài ruột non chứ không chỉ ở hỗng tràng, do đó nồng độ glucose máu tăng chậm hơn và làm giảm bớt hiện tượng tăng insulin máu, 2 thuốc trong nhóm được nghiên cứu nhiều là acarbose và miglitol [38], [39], [51]

1.6.1.1 Acarbose

Acarbose là một oliogosaccharide phức và là thuốc đầu tiên của nhóm được sử dụng trên lâm sàng Acarbose ức chế men glucosidase theo thứ tự sau: Glucoamylase > sucrase > maltase > isomaltase

16

Tinh bột tiêu hóa chậm do glucoamylase, maltose và isomaltose bị ức chế Còn sucrose được hấp thu chậm lại do sucrase bị ức chế (chuyển sucrose thành glucose và fructose) Sự hấp thu glucose, lactose hay dextrose lại không

bị ảnh hưởng

Acarbose không làm giảm đề kháng insulin và không làm tăng nhạy cảm insulin ở các mô ngoại biên Tuy vậy cũng có một số tác dụng có ích nhờ hiệu quả cải thiện chuyển hóa chung Acarbose làm tăng thải qua phân các chất mỡ, nước, nitrogen, sắt và chrom

Các thử nghiệm so sánh acarbose với giả dược ở những bệnh nhân ĐTĐ kiểm soát kém cho thấy acarbose làm giảm đáng kể nồng độ glucose máu sau ăn Acarbose làm giảm HbA1c trung bình 0,5-1% Vì vậy mặc dù tác dụng của acarbose đơn liệu pháp còn kém so với sulfonylurea hay metformin, thuốc này vẫn rất hữu ích khi nồng độ glucose máu tăng sau khi ăn là chủ yếu Acarbose còn được phối hợp với sulfonylurea hoặc metformin khi nồng độ glucose máu sau ăn cao Ngoài ra acarbose còn làm giảm lipid máu ở bệnh nhân ĐTĐ týp 1, týp 2 và cả ở người khỏe mạnh

Tác dụng phụ chủ yếu bao gồm đầy hơi, chướng bụng, tiêu chảy, sôi bụng do carbohydrate không được hấp thu bị lên men Triệu chứng thường giảm dần và có thể hạn chế bằng cách tăng liều dần Tỉ lệ bị hạ glucose máu khi dùng acarbose thấp hơn khi dùng sulfonylurea và nên được điều trị bằng glucose chứ không phải là sucrose Điểm đặc biệt là ở nhóm có dùng acarbose

tỉ lệ hạ glucose máu muộn do insulin sẽ ít hơn Ngoài ra acarbose còn làm tăng men gan ( phục hồi khi ngừng thuốc) và gây thiếu máu (do giảm hấp thu sắt)

Acarbose ảnh hưởng đến sự hấp thu của các thuốc khác Acarbose không ảnh hưởng đến sự hấp thu của glibenclamide nhưng lại ảnh hưởng đến

sự hấp thu của metformin nếu dùng acarbose > 300 mg/ngày

Miglitol không làm mất năng lượng đáng kể, tác dụng tương tự như acarbose Khoảng 60% miglitol được hấp thu sau khi uống nhờ các chất vận chuyển ở ruột, các chất này cũng vận chuyển glucose; vì thế sự cạnh tranh vận chuyển đã làm giảm hấp thu glucose

Nghiên cứu so sánh miglitol với glibenclamide và giả dược cho thấy glibenclamide làm giảm nồng độ glucose máu lúc đói và HbA1c nhiều hơn nhưng miglitol lại làm giảm nồng độ glucose máu sau ăn tốt hơn

Miglitol phối hợp với sulfonylurea và/hoặc metformin làm giảm nồng

độ glucose máu đói, nồng độ glucose sau ăn và insulin sau ăn tốt hơn dùng đơn độc Miglitol không ảnh hưởng lên lipid máu

Tác dụng phụ chủ yếu ở hệ tiêu hóa tương tự như acarbose, thường hồi phục khi ngừng thuốc và/hoặc giảm liều Tỉ lệ hạ nồng độ glucose máu tương

tự như nhóm dùng giả dược

Cách dùng: 25 mg x 3 lần ngày theo các bữa ăn chính, tăng liều mỗi 4 - 12 tuần, liều tối đa 100mg x 3 lần/ngày

Gliclazide tác dụng kích thích tiết insulin của gliclazide khác với

glibenclamide Gliclazide có hiệu quả như các sulfonylurea khác và có hiệu quả tốt hơn ở những bệnh nhân chưa được điều trị bằng sulfonylurea [51]

1.6.2.2 Glimepiride

Glimepiride kết hợp với một protein có trọng lượng phân tử 65KD trên thụ thể insulin, trong khi các sulfonylurea khác lại kết hợp với protein có trọng lượng phân tử 140KD

Glimepiride làm tiết insulin ngắn hạn vì thế tai biến hạ glucose máu cũng ít hơn Các thử nghiệm có so sánh cho thấy không có sự khác biệt giữa glibenclamide và glimepiride trong điều trị những bệnh nhân có tăng nồng độ glucose máu sau ăn [45], [51]

1.6.2.3 Các chất tương tự meglitinide

Các chất tương tự meglitinide thuộc nhóm thuốc kích thích tiết insulin, bao gồm repaglinide, nateglinide và mitiglinide Hiện chỉ có 2 thuốc đầu được phép lưu hành

Nateglinide và repaglinide kích thích tiết insulin bằng cách ức chế kênh

K+ nhạy cảm với ATP nằm ở màng tế bào bêta tụy, khác hoàn toàn với vị trí tác dụng của sulfonylurea Nateglinide gây tiết insulin nhiều hơn trong pha đầu và gây tiết insulin 2 pha

19

Các thuốc thuộc nhóm này tách ra khỏi thụ thể insulin nhanh hơn, vì thế nguy cơ hạ nồng độ glucose máu muộn cũng ít đi Nateglinide tách khỏi thụ thể nhanh hơn repaglinide 90 lần Nghiên cứu ở súc vật cho thấy repaglinide và nateglinide chỉ kích thích tiết insulin khi ăn và không tiết khi đói Thời gian bắt đầu có tác dụng đối với nateglinide là 4 phút, kéo dài 90 phút; đối với repaglinide lần lượt là 10 và 120 phút [45], [51]

* Repaglinide

Repaglinide được chuyển hóa ở gan bởi đồng phân cytochrome P450 (CYP) 3A4, 90% được thải qua mật, 1 lượng nhỏ qua nước tiểu Các thuốc gây cảm ứng men CYP3A4 (rifampicin, carbamazepine, barbiturate) làm tăng chuyển hóa repaglinide; những thuốc ức chế men CYP3A4 (ketoconazole, corticosteroid, macrolide, cyclosporin) làm chậm chuyển hóa và bài tiết thuốc Không có tương tác đáng kể với các thuốc điều trị ĐTĐ khác

Repaglinide kết hợp nhiều với albumin, vì thế những thuốc ảnh hưởng đến sự kết hợp albumin và tình trạng giảm protein máu sẽ ảnh hưởng đến chuyển hóa repaglinide Nên lưu ý khi sử dụng thuốc ở bệnh nhân có bệnh lý gan Suy thận không ảnh hưởng đến chuyển hóa thuốc, vì thế thuốc có thể dùng ở những bệnh nhân suy thận

Thử nghiệm ngẫu nhiên cho thấy so với glibenclamide, repaglinide làm giảm đáng kể nồng độ glucose máu đói, nồng độ glucose máu sau ăn và HbA1c ở 2 nhóm như nhau Tuy vậy kết quả của 1 nghiên cứu qui mô, đa trung tâm ở châu Âu và nghiên cứu ở Hoa Kỳ so sánh glibenclamide với repaglinide cho thấy không có sự khác biệt về nồng độ glucose máu sau ăn cũng như kiểm soát chuyển hóa nói chung Kết hợp repaglinide với metformin kiểm soát glucose máu đói và HbA1c tốt hơn dùng metformin đơn thuần

Nghiên cứu so sánh repaglinide với glibenclamide trong đó bệnh nhân

cố ý bỏ bữa ăn thì tỉ lệ hạ nồng độ glucose máu ở nhóm repaglinide thấp hơn;

20

điều này chứng tỏ với repaglinide bệnh nhân được phép linh động hơn trong việc tuân thủ thời gian ăn mà không còn phải tuân theo một thời khóa biểu cố định nữa [45], [51]

1.6.3 Thuốc làm giảm đề kháng insulin

1.6.3.1 Các biguanides

Dimethyl biguanide, còn có tên metformin, là thuốc tiêu biểu của nhóm biguanide Metformin đặc biệt ở chỗ nó không gây ra hạ nồng độ glucose máu

ở những người không mắc ĐTĐ, vì thế được xem là thuốc chống tăng nồng

độ glucose máu hơn là thuốc hạ nồng độ glucose máu Metformin tác dụng qua nhiều cơ chế bao gồm tăng chuyển hoá không oxy hoá glucose, giảm sản xuất glucose ở gan, cải thiện khả năng gắn của insulin và tăng vận chuyển glucose ở ngoại biên

Các thử nghiệm so sánh việc sử dụng metformin kết hợp cho thấy thuốc

có tác dụng hợp lực trong kiểm soát nồng độ glucose máu Hầu hết các nghiên cứu chứng tỏ metformin làm giảm hằng định nồng độ glucose máu lúc đói và HbA1c; trong khi không có một tác dụng đặc biệt nào trên tăng nồng độ glucose máu sau ăn Có lẽ những tác dụng có ích của metformin là kết quả của sự giảm hiện tượng tăng insulin máu đi kèm với tăng nồng độ glucose máu sau ăn

Metformin có những tác dụng phụ nhẹ và thoáng qua như buồn nôn, chán ăn và có thể hạn chế bằng cách dùng thuốc sau ăn, dùng liều thấp ban

21

đầu và tăng liều từ từ Biến chứng nguy hiểm nhất của nhóm biguanide là nhiễm toan lactic, tần suất 0 - 4/1000 và thường do chọn bệnh nhân không đúng [45], [51]

1.6.3.2 Các Thiazolidinedione

Các thiazolidinedione là nhóm thuốc mới, thuốc làm tăng nhạy cảm insulin thật sự, bao gồm: troglitazone, rosiglitazone và pioglitazone, hiện nay chỉ có pioglitazone được sử dụng Thuốc có tính chất chống tăng nồng độ glucose máu và làm giảm HbA1c đáng kể, chủ yếu là nồng độ glucose máu đói hơn là nồng độ glucose máu sau ăn Vì thế không đề cập nhiều trong bài này [45], [51]

1.6.4 Các chất tương tự insulin (insulin analogs) tác dụng nhanh

Các chuỗi acid amin của các chất tương tự insulin được sắp đặt nhằm ngăn cản hiện tượng tự liên kết với nhau, làm hấp thu nhanh hơn Tính chất dược động học này rất lý tưởng trong điều trị tăng nồng độ glucose máu sau

ăn, khác hẳn với insulin thường có tác động lên cả nồng độ glucose máu lúc đói và sau ăn

1.6.4.1 Insulin Lispro

Insulin Lispro khác với insulin thường ở chỗ có sự chuyển vị 2 acid amin (proline và lysine) ở vị trí 28 và 29 ở nhánh tận C của chuỗi B Sự thay đổi này làm giảm hằng số nhị trùng hoá (dimerization constant) của insulin lispro xuống 300 lần so với insulin thường; vì thế làm giảm khả năng tự liên kết và giảm sự tạo thành các chất nhị trùng Điều đó có nghĩa insulin lispro bắt đầu có tác dụng nhanh hơn và thời gian tác dụng ngắn hơn Trong các nghiên cứu sử dụng kỹ thuật hãm đẳng đường, so với insulin thường insulin lispro có tác dụng hạ nồng độ glucose máu nhanh và nhiều hơn [51]

Nồng độ glucose máu 1 và 2 giờ sau ăn giảm nhiều hơn với insulin lispro (tiêm ngay trước khi ăn) so với insulin thường (Bảng 1.2) Kiểm soát

22

nồng độ glucose máu toàn cục (đánh giá qua HbA1c) lại giống nhau giữa 2 nhóm, nhưng tỉ lệ hạ nồng độ glucose máu ở nhóm insulin lispro lại ít hơn Tuy vậy cần có nhiều nghiên cứu hơn nữa về ý nghĩa lâu dài của việc hạ nồng

độ glucose máu sau ăn cũng như sự dung nạp của insulin lispro

Khả năng gây đáp ứng miễn dịch có thể nhiều hơn của insulin lispro do

sự khác biệt trật tự các acid amin đã được nghiên cứu ở bệnh nhân ĐTĐ týp 1

và týp 2 đã dùng insulin thường trước đây Kết quả cho thấy đáp ứng kháng thể giống nhau ở 2 nhóm và không cần phải tăng liều insulin

týp 1 và 2 dùng insulin lispro và insulin thường tiêm dưới da trong liệu

pháp insulin tăng cường

(%)

Glucose máu lúc đói (mmol/l)

Glucose máu sau ăn (mmol/l)

Hạ glucose máu (% bệnh nhân)

Lợi ích lớn nhất của insulin lispro so với insulin thường đó là thuốc có thể tiêm ngay trước khi ăn chứ không cần phải tiêm 30 phút trước ăn như insulin thường [51]

1.6.4.2 Insulin Aspart

Insulin aspart được tạo ra bằng kỹ thuật tái tổ hợp DNA, proline ở vị trí B28 được thay bằng acid aspartic có điện thế âm Mức độ tự liên kết giảm

1.6.4.3 Các chất tương tự insulin tác dụng ngắn được trộn trước (premixed)

Nhằm kéo dài tác dụng ngắn hạn của insulin, trong khi vẫn duy trì đỉnh tác dụng sớm của nó người ta đã sử dụng hỗn hợp insulin lispro với Insulin Neutral Protamine Lispro (NPL) theo tỉ lệ lần lượt: 25/75 (hỗn hợp thấp), 50/50 (hỗn hợp trung bình) và 75/25 (hỗn hợp cao) Hỗn hợp 25/75 Lispro/NPL làm giảm đáng kể nồng độ glucose máu sau ăn tốt hơn hỗn hợp 30/70 Insulin thường/Neutral Protamine Hagedorn (NPH) Insulin ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 Trong ĐTĐ týp 1 thường dùng hỗn hợp có nhiều insulin tác dụng nhanh hơn (hỗn hợp cao và trung bình) [51]

Cần nghiên cứu thêm về việc các chế phẩm insulin được trộn trước có thể thay thế hoàn toàn cho việc trộn insulin lispro với insulin NPL ngay trước khi tiêm hay không [51]

1.6.5 Các thuốc mới đang nghiên cứu

1.6.5.1 Peptide-1 tương tự glucagon (Glucagon-Like Petide-1: GLP-1)

GLP-1 được tiết khi ăn và làm giảm nồng độ glucose bằng nhiều cách, trong đó quan trọng nhất là tăng tiết insulin Ở ngoại biên GLP-1 làm tăng sử dụng glucose, sinh mỡ và tổng hợp glycogen GLP-1 còn làm giảm nhu động

dạ dày vì thế làm thức ăn từ dạ dày đến ruột non chậm lại, do đó nồng độ glucose máu sau ăn sẽ tăng thấp hơn

Chất tương tự GLP-1 có tác dụng đối kháng với tác dụng của dipeptidyl peptidase - IV vì vậy có tác dụng dài hơn (đang được nghiên cứu) [51]

24

1.6.5.2 Các chất tương tự amylin

Amylin được tế bào bêta tuỵ bài tiết cùng với insulin Amylin làm giảm tốc

độ làm với dạ dày, ức chế tiết glucagon sau ăn và tăng tổng hợp glycogen ở gan Pramlitinide là chất tương tự amylin, ở các vị trí 25, 28 và 29 được thay bằng prolin Chất này chỉ có tác dụng ngắn, vì thế phải tiêm dưới da hay tĩnh mạch 4 lần/ngày [51]

1.7 Chế độ ăn và luyện tập của bệnh nhân ĐTĐ

1.7.1 Chế độ ăn của bệnh nhân ĐTĐ

- Tiết chế ăn uống là nền tảng của điều trị và phòng ngừa ĐTĐ, với mục đích nhằm đảm bảo cung cấp dinh dưỡng, cân bằng đầy đủ về lượng và chất

để có thể điều chỉnh nồng độ glucose máu duy trì cân nặng đảm bảo cho người bệnh có đủ sức khoẻ để hoạt động, công tác

- Thực phẩm cung cấp: chất đạm, chất béo, chất đường, muối khoáng và chất xơ Người ta chia chất đường làm 2 loại: đường hấp thu chậm và đường hấp thu nhanh Chế độ ăn của người ĐTĐ nên:

+ Đảm bảo tỷ lệ năng lượng cung cấp do: chất đạm 12-15%, chất đường 55%, chất béo  30%

+ Trong mỗi bữa ăn nên có đủ các thành phần nêu trên là tốt nhất, không nên chỉ ăn toàn thức ăn chứa nhiều đạm sẽ gây hại cho thận

Cần sử dụng chất béo có lợi cho cơ thể có trong thực vật, ăn ít các chất béo dễ gây xơ vữa động mạch (bơ, pho mát, các loại mỡ động vật trừ mỡ cá) Hạn chế thức ăn có nhiều cholesterol

+ Nên dùng những thức ăn chứa đường hấp thu chậm, thức ăn có nhiều chất xơ, đủ sinh tố, đặc biệt vitamin nhóm B, nên chia thành nhiều bữa để tránh tăng nồng độ glucose máu quá cao sau ăn và hạn chế hạ nồng độ glucose máu khi xa bữa ăn

25

Thực tế không có một công thức cụ thể tính chế độ ăn cho mỗi bệnh nhân vì chế độ ăn cụ thể phục thuộc vào nhiều yếu tố:

+ Thể trạng gầy, béo

+ Có lao động thể lực hay không ?

+ Tập quán ăn uống

+ Kinh tế gia đình

Dựa vào những yếu tố trên mà người thầy thuốc có thể đưa ra những

chế độ ăn hợp lý cho người bệnh [1], [18], [22]

1.7.2 Chế độ luyện tập của bệnh nhân ĐTĐ

Tập luyện thường xuyên làm gia tăng nồng độ HDL- C (loại cholesterol tốt), gia tăng sự tiêu hao năng lượng, giúp giảm trọng lượng cơ thể ở bệnh nhân béo phì Quá trình tập luyện còn giúp người ta tăng sự hưng phấn, giảm được áp lực bệnh tật và công việc, hạn chế tình trạng stress Hoạt động thể lực đều đặn ở người bệnh đái tháo đường có thể giảm nồng độ glucose máu cả trong và sau khi tập luyện Người ta thấy rằng nếu tập đều đặn có thể cải thiện mức cân bằng lượng glucose trong máu một thời gian dài và kiểm soát mức glucose hằng ngày Tập luyện còn giúp cơ thể tăng độ nhạy với insulin máu, do vậy nhu cầu insulin bổ sung hằng ngày có thể được giảm đi Đây

là tác dụng rất quan trọng với bệnh nhân đái tháo đường týp 2, vì tình trạng giảm độ nhạy với insulin là nguyên nhân chính gây tăng nồng độ glucose máu ở người bệnh Để đạt được mục đích này hàng ngày phải luyện tập 30

- 45 phút và 4 - 5 ngày /tuần [22]

Tuy nhiên, nếu tập luyện quá mức không phù hợp với sức khỏe sẽ dẫn đến những hậu quả nguy hiểm Đó là cơn hạ glucose máu có thể xuất hiện ngay trong lúc tập hoặc sau khi kết thúc bài tập Các cơn đau thắt ngực, loạn nhịp tim thậm chí là nhồi máu cơ tim cũng có thể xuất hiện Bên cạnh đó, các biến chứng khác cũng có thể trầm trọng thêm như gây xuất huyết đáy mắt

26

hoặc làm bong võng mạc ở những người đã có biến chứng đáy mắt Sự tiêu hao năng lượng trong luyện tập làm mất thêm chất đạm qua nước tiểu và làm trầm trọng bệnh lý thận do đái tháo đường gây ra Đối với những người bị thoái hóa khớp, việc tập luyện quá mức có thể làm tổn thương khớp [22]

Những nguy cơ xảy ra là do người bệnh tập luyện quá mức sức khỏe của mình, trong số đó có người còn dùng quá liều thuốc hạ nồng độ glucose máu hay ăn uống kiêng khem quá mức, dẫn đến cơ thể bị mất sức khi tập luyện Một số người lại vận dụng một cách quá máy móc các bài tập, không kể lúc khỏe, lúc mệt Do vậy bài tập phù hợp nhất cho người đái tháo đường là đi bộ hằng ngày, vào buổi sáng và chiều mát, mỗi lần đi khoảng 30 phút Người bệnh phải chọn giày vải mềm Trong khi tập luyện nếu thấy dấu hiệu hoa mắt chóng mặt cần ngừng tập ngay lập tức, đặc biệt chú ý đối với người già, người

có các bệnh mạn tính đi kèm khác Hằng ngày nên đo nồng độglucose máu để

có sự điều trị và tập luyện phù hợp Những người mới mắc bệnh hay bệnh được kiểm soát tốt cũng không nên tham gia những môn thể thao đòi hỏi nhiều sức như đá bóng, chạy việt dã, tập tạ Vì vậy nên hỏi ý kiến của bác sĩ trước khi tập luyện [1], [18], [22]

1.8 Các nghiên cứu về tăng glucose máu sau ăn

1.8.1 Trên thế giới

* Nồng độ glucose máu sau ăn được đánh giá là yếu tố quan trọng trong sinh bệnh học của các biến chứng do đái tháo đường Levital (2004) đã chứng minh tăng nồng độ glucose máu sau ăn là yếu tố nguy cơ cho bệnh mạch máu lớn; Shiraiwa (2005) thấy tăng nồng độ glucose máu sau ăn có nguy cơ tăng bệnh lý võng mạc Tăng nồng độ glucose máu sau ăn còn là nguyên nhân gây các stress oxy hóa, gây tăng viêm, gây rối loạn chức năng tế bào nội mô (Monnier, 2006); là một trong các nguyên nhân làm dầy lớp nội – trung mạc động mạch cảnh

27

(Hanefed, 2004) Các công trình nghiên cứu về các khía cạnh khác nhau của tăng nồng độ glucose máu sau ăn còn gợi mở nhiều vấn đề cần quan tâm khác; ví dụ như của Gapstur (2000) cho thấy tăng nồng độ glucose máu sau

ăn làm tăng nguy cơ gây ung thư tụy, Abbtecola (2006) đã chứng minh tăng nồng độ glucose máu sau ăn có khả năng làm suy giảm khả năng nhận thức ở người cao tuổi [2], [19]

* Ở người khỏe mạnh – dung nạp glucose máu bình thường, mức glucose máu sau ăn không vượt quá 7,8 mmol/l (140mg/dl) Theo hiệp hội đái tháo đường Mỹ (ADA) và tổ chức Y tế thế giới (WHO) thì tiêu chuẩn đánh giá có tăng nồng độ glucose máu sau ăn khi nồng độ glucose huyết tương sau

2 giờ là trên 7,8 mmol/l (tương đương 140 mg/dl) [2]

* Trong thực tế thì tăng nồng độ glucose máu sau ăn là hiện tượng thường gặp ở người đái tháo đường cả typ 1 và typ 2 Akbar (2003) nghiên cứu thấy có tới 71% người bệnh đái tháo đường typ 2 có nồng độ glucose máu

ở thời điểm 2 giờ sau ăn cao trên 14 mmol/l (trên 252mg/dl) Điều đáng quan tâm là ở những đối tượng này tỷ lệ tăng huyết áp, béo phì, rối loạn chuyển hóa lipid, thiếu máu cục bộ cơ tim, đặc biệt là tỷ lệ tử vong đều cao hơn hẳn so với nhóm có mức glucose máu sau ăn 2 giờ dưới 9,0 mmol/l (dưới 162mg/dl) Năm 2006, Bonora khi nghiên cứu ở 3.284 người bệnh đái tháo đường typ 2 không điều trị insulin có tới 84% có mức glucose máu sau ăn 2 giờ trên 8,9 mmol/l Tỷ lệ này còn cao hơn nếu đối tượng nghiên cứu được lấy ở lứa tuổi cao hơn [2]

* Mức glucose máu cao ở thời điểm 2 giờ sau ăn với các biến chứng của bệnh đái tháo đường:

- Với bệnh lý mạch máu lớn

Henefeld (1996), Niskanen (1998), Coutinho (1999) đã lần lượt đưa ra các bằng chứng về mối liên quan giữa bệnh đái tháo đường và biến chứng bệnh lý mạch máu lớn Những nghiên cứu này sau đó được khẳng định thêm bởi kết quả nghiên cứu của Brohall (2006) thấy độ dày của lớp nội trung mạc

28

động mạch cảnh tăng thêm 0,13 mm ở 24.111 người được chẩn đoán là có rối loạn dung nạp glucose (1.110 người) hoặc có đái tháo đường typ 2 (4.019 người) Tác giả thấy mối liên quan đặc biệt chặt chẽ của tổn thương này với các biến chứng lâm sàng như nhồi máu cơ tim, đột quỵ và các bệnh mạch máu ngoại vi tăng 40%, khi so với nhóm chứng [2]

Levital (2004) đã nghiên cứu ở người bệnh tim mạch không bị đái tháo đường (nồng độ glucose máu xung quanh 5,5 mmol/l) đều thấy có mức nồng

độ glucose máu sau ăn 2 giờ tăng cao hơn bình thường Tương tự Sorkin (2005), trong nghiên cứu về tất cả các nguyên nhân gây tử vong trong 13,4 năm ở 1.236 người để tìm mối liên quan giữa có mức nồng độ glucose máu lúc đói và sau ăn 2 giờ Kết quả tỷ lệ tử vong tăng có ý nghĩa khi nồng độ glucose máu lúc đói trên 6,1 mmol/l, nhưng đặc biệt có ý nghĩa khi nồng độ glucose máu sau ăn tăng trên 7,8 mmol/l Nhận xét này của Sorkin đã nhận được sự ủng hộ của Cavalot (2006) khi nghiên cứu thấy ở người bệnh đái tháo đường typ 2: Mức glucose máu sau ăn có giá trị tiên lượng bệnh lý tim mạch tốt hơn mức glucose máu lúc đói [2]

Trong nghiên cứu DECODE (Diabetes Epidemiology Collaborative Analysis Of Dignostic riteria in Europe), khi tổng kết giá trị của mức glucose máu ở thời điểm 2 giờ sau nghiệm pháp của 15.388 nam và 7.216 nữ thuộc 10 địa điểm khác nhau trên toàn châu Âu, Kuizon D (2001) đã có nhận xét kết luận “ mức glucose máu ở thời điểm 2 giờ sau nghiệm pháp có giá trị tiên lượng bệnh lý tim mạch và tử vong tin cậy hơn chỉ số nồng độ glucose máu lúc đói Vẫn là nghiên cứu của DECODE, một nhóm tác giả đã tập hợp số liệu

về nồng độ glucose máu lúc đói và nồng độ glucose máu 2 giờ sau uống 75 g glucose của những người tham gia vào 13 nghiên cứu đoàn hệ tiền cứu ở Châu Âu [38] Những người này gồm 18048 nam và 7316 nữ, được theo dõi trong thời gian trung bình 7,3 năm Tiêu chí đánh giá chính của nghiên cứu là chết do mọi nguyên nhân Kết quả DECODE cho thấy trong từng khoảng

29

nồng độ glucose máu 2 giờ sau uống 75g glucose càng cao thì nguy cơ tử vong càng cao Tuy nhiên trong từng khoảng nồng độ glucose máu 2 giờ sau uống 75g glucose (< 7,8 mmol/l, 7,8 - 11,0 mmol/l và 11,1 mmol/l) không có một tương quan có ý nghĩa giữa mức glucose máu lúc đói và nguy cơ tử vong [38]

Tiếp theo công bố đầu tiên này, năm 2001 nhóm tác giả DECODE lại thực hiện tiếp một phân tích đa biến bằng hồi qui Cox để tìm hiểu ảnh hưởng của nồng độglucose máu lúc đói và nồng độglucose máu 2 giờ sau uống 75g glucose trên nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân và do bệnh tim mạch, nguy

cơ nhồi máu cơ tim và đột quị Kết quả phân tích cho thấy nồng độ glucose máu 2 giờ sau uống 75g glucose có ý nghĩa dự báo một cách độc lập cả tử vong do mọi nguyên nhân (p < 0,001) lẫn tử vong do bệnh tim mạch (p < 0,005) Khi thêm nồng độglucose máu lúc đói vào mô hình dự báo thì giá trị

dự báo không thay đổi có ý nghĩa Trên hình 1 là tần suất dồn tử vong do bệnh tim mạch xét theo mức glucose máu lúc đói (hình bên trái) và xét theo mức glucose máu 2 giờ sau uống 75g glucose (hình bên phải) Hình bên trái cho thấy người có rối loạn glucose máu lúc đói (IFG) và người có nồng độglucose máu lúc đói bình thường (Normal) có tử vong do bệnh tim mạch tương đương nhau Hình bên phải cho thấy người có rối loạn dung nạp glucose (IGT) có tử vong do bệnh tim mạch cao hơn so với người có dung nạp glucose bình thường (NGT) Các tác giả còn ghi nhận đa số các ca tử vong đều rơi vào những bệnh nhân có rối loạn dung nạp glucose nhưng có nồng độglucose máu lúc đói bình thường [39]

30

Hình 1: Tần suất dồn tử vong do bệnh tim mạch (CVD) xét theo mức

glucose máu lúc đói (Fasting Glucose Criteria, hình bên trái) và theo mức glucose máu 2 giờ sau uống 75g glucose (2-h Glucose Criteria, hình bên phải) Known DM: đái tháo đường đã biết từ trước; Screened DM: đái tháo đường mới phát hiện; IFG: rối loạn glucose máu lúc đói; Normal: glucose máu lúc đói bình thường; IGT: rối loạn dung nạp glucose; NGT: dung nạp glucose bình thường [39]

Ở người Châu Á, nghiên cứu Funagata cũng cho thấy nồng độ glucose máu 2 giờ sau uống 75g glucose có giá trị dự báo tử vong do bệnh tim mạch tốt hơn so với glucose máu lúc đói Trong nghiên cứu này, 2651 người cư trú tại Funagata (một vùng nông thôn cách Tokyo 400 km về phía bắc) được cho làm nghiệm pháp dung nạp glucose và theo dõi trung bình 7 năm Dựa vào nồng độ glucose máu 2 giờ sau uống glucose, những người tham gia được chia thành 3 nhóm: dung nạp glucose bình thường (n = 2016), rối loạn dung nạp glucose (n = 382) và đái tháo đường (n = 253) Những người tham gia cũng đồng thời được chia thành 3 nhóm dựa vào nồng độ glucose máu lúc đói: nồng độ glucose máu lúc đói bình thường, rối loạn glucose máu lúc đói và đái tháo đường Các nhà nghiên cứu dùng mô hình hồi qui Cox để xác định các yếu tố dự báo tử vong do bệnh tim mạch trong đoàn hệ này Kết quả phân tích

Glucose máu lúc đói

ĐTĐ đã biết trước ĐTĐ mới phát hiện RLG 0

G 0 bình thường

Glucose 2 giờ sau uống 75g đường

uống 75

ĐTĐ đã biết trước ĐTĐ mới phát hiện RLDNG

DNGBT

Tần suất tử vong

do bệnh tim mạch Tần suất tử vong

do bệnh tim mạch

31

cho thấy rối loạn dung nạp glucose tăng có ý nghĩa nguy cơ tử vong do bệnh tim mạch so với dung nạp glucose bình thường (tỉ số nguy cơ = 2,219; KTC 95% 1,076 - 4,577) Trong khi đó tử vong do bệnh tim mạch của người có rối loạn nồng độ glucose máu lúc đói không khác biệt có ý nghĩa so với người có nồng độ glucose máu lúc đói bình thường

Các chứng cứ lâm sàng nói trên cho thấy: (1) Tăng nồng độ glucose máu sau

ăn là một yếu tố tiên lượng độc lập của tử vong do mọi nguyên nhân và tử vong do bệnh tim mạch; (2) Tăng nồng độ glucose máu sau ăn làm tăng nguy

cơ tử vong không chỉ ở người đã được chẩn đoán đái tháo đường mà cả ở những người có glucose máu lúc đói thấp hơn ngưỡng chẩn đoán đái tháo đường [52]

- Với bệnh lý mạch máu nhỏ

Trong khi chúng ta có rất nhiều bằng chứng về mối liên quan giữa bệnh

lý mạch máu lớn với bệnh nhân đái tháo đường thì mối liên quan giữa tình trạng nồng độ glucose máu sau ăn với các bệnh lý mạch máu nhỏ lại chưa có sức thuyết phục Tuy nhiên nếu xét về từng loại bệnh mạch máu nhỏ thì có khác; Shiraiwa (2005), khi nghiên cứu 151 người Nhật Bản mắc bệnh đái tháo đường typ 2, có thời gian mắc bệnh trung bình là 7,4 + 6,7 năm, đã chứng minh giữa tổn thương bệnh lý võng mạc đáy mắt và mức glucose máu sau ăn

có mối liên quan chặt chẽ, thậm chí còn hơn cả HbA1c [2]

1.8.2 Ở Việt Nam

Rối loạn chuyển hóa ở bệnh nhân ĐTĐ là nguyên nhân dẫn đến các biến chứng mạch máu lớn (mạch vành, mạch não, mạch ngoại vi), vai trò của rối loạn chuyển hóa Lipid nổi trội hơn Với biến chứng mạch máu nhỏ (võng mạc, thận, thần kinh) thì vai trò của tăng nồng độ glucose máu chiếm ưu thế Nghiên cứu trên 56 bệnh nhân ĐTĐ tại Thái Nguyên (năm 2003) của Nguyễn Kim Lương và cộng sự cho thấy có sự tương quan giữa nồng độ glucose máu