nghiên cứu biến đổi một số cytokine và vai trò của glucocorticoid trong pha đáp ứng viêm toàn thân ở bệnh nhân tứ chứng fallot sau phẫu thuật sửa chữa toàn thân

HỌC VIỆN QUÂN Y ĐỒNG SĨ SẰNG NGHIÊN CỨU BIẾN ĐỔI MỘT SỐ CYTOKINE VÀ VAI TRÒ CỦA GLUCOCORTICOID TRONG PHA ĐÁP ỨNG VIÊM TOÀN THÂN Ở BỆNH NHÂN TỨ CHỨNG FALLOT SAU PHẪU THUẬT SỬA CHỮA TOÀN

HỌC VIỆN QUÂN Y

ĐỒNG SĨ SẰNG

NGHIÊN CỨU BIẾN ĐỔI MỘT SỐ CYTOKINE VÀ VAI TRÒ CỦA GLUCOCORTICOID TRONG PHA ĐÁP ỨNG VIÊM TOÀN THÂN Ở BỆNH NHÂN TỨ CHỨNG FALLOT SAU PHẪU THUẬT SỬA CHỮA TOÀN PHẦN

Chuyên ngành: DỊ ỨNG VÀ MIỄN DỊCH

Mã số: 62 72 01 09

TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2014

Người hướng dẫn khoa học:

Có thể tìm hiểu luận án tại:

1 Thư viện Quốc Gia

2 Thư viện Học viện Quân y

3 Thư viện Trung tâm Đào tạo - BVTW Huế

GIỚI THIỆU LUẬN ÁN

1 Đặt vấn đề

Tứ chứng Fallot (TOF) là bệnh phổ biến nhất trong các bệnh tim bẩm sinh có tím và có thể dẫn đến nhiều biến chứng Hiện nay, phẫu thuật (PT) sửa chữa toàn phần là biện pháp tối ưu để điều trị bệnh lý này Tuy nhiên, phẫu thuật tim với sự hỗ trợ của tuần hoàn ngoài cơ thể (THNCT) (PT tim mở) có thể dẫn đến hội chứng đáp ứng viêm toàn thân (SIRS: systemic inflammatory response syndrome) với nhiều biến chứng hậu phẫu bao gồm suy đa tạng (MODS: multiple organ dysfunction syndrome) SIRS được cho là yếu tố quyết định chính của kết quả hậu phẫu và tử vong sau PT

Cân bằng cytokine là yếu tố quan trọng trong sự tiến triển của SIRS, trong đó, tác động của cytokine tiền viêm interleukin (IL)-6 và cytokine chống viêm IL-10 đóng vai trò quan trọng, có liên quan đến đáp ứng miễn dịch và kết quả hậu phẫu

Trong các chiến lược chống viêm, glucocorticoid (GC) (dexamethasone [DEXA] và methylprednisolone [MP]) được sử dụng nhiều nhất Mặc dù vẫn còn bàn cãi nhưng sử dụng GC trước

PT có tác dụng cải thiện đáp ứng viêm, chức năng tạng và hậu phẫu Thực tế cho thấy bệnh nhân TOF còn chảy máu nặng sau phẫu thuật, nằm hồi sức kéo dài và thậm chí tử vong Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này với hai mục tiêu:

1 Xác định sự biến đổi interleukin-6, interleukin-10 và mối liên

quan với một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân tứ chứng Fallot sau phẫu thuật sửa chữa toàn phần

2 Đánh giá tác dụng của glucocorticoid trong pha đáp ứng viêm toàn thân ở bệnh nhân tứ chứng Fallot sau phẫu thuật sửa chữa toàn phần

2 Tính cấp thiết của đề tài

- Cân bằng cytokine đóng vai trò quyết định diễn biến lâm sàng IL-6 và IL-10 là hai cytokine đại diện của 2 pha đáp ứng viêm và được cho là yếu tố dự đoán hàng đầu của đáp ứng viêm sau THNCT

- SIRS, nhiễm trùng và MODS góp phần đáng kể vào tỷ lệ tử vong sau phẫu thuật

- Sử dụng GC trước phẫu thuật làm giảm đáp ứng tiền viêm và tăng đáp ứng chống viêm, giảm mức độ tổn thương cơ tim, giảm chảy máu sau phẫu thuật, cải thiện diễn biến hậu phẫu và kết quả lâm

sàng có ý nghĩa sau phẫu thuật tim mở

3 Những đóng góp mới của luận án

- Ở bệnh nhân TOF sau PT sửa chữa toàn phần, interleukin tăng chủ yếu theo hướng tiền viêm với biểu hiện tăng cao IL-6; trái lại sử dụng

GC (DEXA hoặc MP) dự phòng trước PT có tác dụng làm giảm đáp ứng cytokine tiền viêm IL-6 và tăng có ý nghĩa cytokine chống viêm IL-10, đồng thời có tác dụng tăng CRP theo hướng chống viêm

- Sử dụng GC trước phẫu thuật góp phần cải thiện cân bằng cytokine sau phẫu thuật dẫn đến kết quả giảm đáp ứng viêm toàn thân, cải thiện một số kết quả và biến chứng sau phẫu thuật nhưng không tăng tỷ lệ nhiễm trùng ở bệnh nhân TOF sau phẫu thuật sửa chữa toàn phần

4 Bố cục của luận án

Luận án dài 128 trang bao gồm: Đặt vấn đề: 2 trang, Chương 1 -

Tổng quan: 33 trang, Chương 2 - Đối tượng và phương pháp: 28 trang, Chương 3 - Kết quả: 28 trang, Chương 4 - Bàn luận: 34 trang, Kết luận: 2 trang và Kiến nghị: 1 trang Luận án có 42 bảng, 12 biểu

đồ và 10 sơ đồ; 199 tài liệu tham khảo gồm 29 tài liệu tiếng Việt, 165 tài liệu tiếng Anh và 5 tài liệu tiếng Pháp

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 ĐẶC ĐIỂM MIỄN DỊCH TRONG TỨ CHỨNG FALLOT

Một số bệnh nhân TOF có biểu hiện thiếu hụt MD [157] Chấn thương, đại phẫu như PT tim mở ảnh hưởng nặng nề đối với hệ MD biểu hiện đáp ứng viêm lan rộng [78], [82], [148] Mức độ đáp ứng này phụ thuộc vào tác nhân, độ nặng tổn thương và các yếu tố nội tại như tuổi, giới, bệnh phối hợp và di truyền [78]

1.2 ĐÁP ỨNG VIÊM TOÀN THÂN SAU PHẪU THUẬT SỬA CHỮA TOÀN PHẦN Ở BỆNH NHÂN TỨ CHỨNG FALLOT 1.2.1 Đáp ứng viêm toàn thân đối với tuần hoàn ngoài cơ thể

- Đặc điểm chung của đáp ứng viêm toàn thân đối với THNCT

+ Cơ chế chung: sự tiếp xúc máu với bề mặt nhân tạo của

THNCT, tổn thương thiếu máu cục bộ/tái tưới máu, nội độc tố máu và

chấn thương phẫu thuật [16], [181]

+ Diễn biến thời gian hoạt hóa các chất trung gian viêm

Nói chung, đáp ứng viêm đối với PT tim bắt đầu từ 4 - 6 giờ sau

PT, cao nhất 24 - 48 giờ và kéo dài đến 7 ngày sau PT [126], [139]

- Biến chứng đáp ứng viêm toàn thân đối với THNCT

Đáp ứng viêm đối với THNCT là yếu tố quyết định chính của biến chứng và tử vong sau PT tim mở SIRS sau THNCT dẫn đến nhiều biến chứng từ nhẹ như tràn dịch màng tim đến nặng như phù toàn thân, bệnh lý đông máu, MODS và nhiễm trùng làm kéo dài thời gian nằm hồi sức (ICU), nằm viện và thậm chí tử vong [43], [45], [128]

- Các chiến lược chống viêm: 1) Các chiến lược dược lý: GC là

thuốc được sử dụng nhiều nhất, 2) Các chiến lược kỹ thuật (thay đổi các kỹ thuật và vòng THNCT tối thiểu), 3) Điều kiện hóa trước (preconditioning) và 4) Không sử dụng THNCT [126], [182]

1.2.2 Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân

SIRS là được chẩn đoán khi biểu hiện ít nhất 2 trong 4 tiêu chuẩn: 1) tăng hoặc hạ thân nhiệt, 2) nhịp nhanh, 3) thở nhanh hoặc tăng

thông khí, 4) tăng hoặc giảm bạch cầu [47], [145]

Đáp ứng viêm gồm 2 pha: pha tiền viêm (biểu hiện SIRS) và pha chống viêm (biểu hiện ức chế MD) Cả SIRS và nhiễm trùng sau hội chứng đáp ứng chống viêm bù (CARS: compensatory anti-inflammatory response syndrome) có thể dẫn đến MODS [91], [199] Đáp ứng viêm toàn thân không nhiễm trùng như bỏng, chấn

thương, … gọi là SIRS và do nhiễm trùng gọi là nhiễm khuẩn huyết (NKH - sepsis) [55], [145]

1.3 HỆ MIỄN DỊCH TRONG ĐÁP ỨNG VIÊM TOÀN THÂN 1.3.1 Vai trò miễn dịch trong đáp ứng viêm

Đáp ứng viêm đạt đỉnh vào ngày 2 và trở về bình thường từ 6-7 ngày sau chấn thương Tuy nhiên, đáp ứng MD bị kéo dài hơn [139], [187]

1.3.2 Ức chế miễn dịch trong hội chứng đáp ứng viêm toàn thân

Y văn đã đề cập nhiều đến tình trạng ức chế MD trong SIRS và NKH [55], [63], [107] Hơn nữa, khuynh hướng đáp ứng chống viêm

có thể do di truyền nên khó dự đoán đáp ứng viêm [103]

1.3.3 Cytokine trong đáp ứng viêm toàn thân

- Cytokine là yếu tố quan trọng trong sự phát triển SIRS [49], [100], [171] Cân bằng ngay sau PT giữa các đáp ứng tiền viêm và chống viêm là yếu tố quyết định diễn biến lâm sàng [43]

- IL-6 và IL-10 là hai cytokine đại diện cho hai pha viêm và là chất trung gian dự đoán hàng đầu của đáp ứng viêm sau THNCT [70], [183]

- Khi các cytokine tiền viêm đi vào tuần hoàn có thể gây ra nhiều tác dụng đối với hệ thống tạng [102]

1.4 VAI TRÒ CỦA GLUCOCORTICOID TRONG PHẪU THUẬT 1.4.3 Glucocorticoid trong phẫu thuật tim mở

Sử dụng GC trước khi chạy THNCT làm giảm có ý nghĩa đáp ứng tiền viêm và tăng đáp ứng chống viêm, giảm mức độ tổn thương

cơ tim, cải thiện các kết quả lâm sàng và diễn biến hậu phẫu [38] Vì vậy, GC đã được Hội Tim (mạch) Hoa Kỳ (2004) khuyến cáo dự phòng đáp ứng viêm toàn thân sau THNCT với ít tác dụng phụ Tuy nhiên, khuyến cáo này không đề cập đến liều GC [71], [130], [182]

Chỉ định và liều lượng

- Chỉ định: quyết định của bác sĩ, trẻ sơ sinh, thời gian THNCT >

2 giờ và THNCT với ngừng tuần hoàn hạ nhiệt sâu [38]

- Liều lượng: đa số sử dụng liều cao, hai loại thường sử dụng nhất

là DEXA 1 mg/kg và MP 30 mg/kg [38], [130]

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

2.1.1 Nhóm bệnh nhân nghiên cứu

144 bệnh nhân TOF gồm 79 bệnh nhân tiến cứu và 65 bệnh nhân hồi cứu được phẫu thuật sửa chữa toàn phần tại Trung tâm Tim mạch

- Bệnh viện Trung ương Huế từ tháng 01/01/2008 đến 30/4/2011

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu: Cỡ mẫu nghiên cứu được chọn theo mẫu thuận tiện [10]: n = 79 ca tiến cứu + 65 ca hồi cứu = 144 ca

2.2.3 Chọn mẫu:

Những bệnh nhân đủ tiêu chuẩn được đưa vào nghiên cứu:

- Nhóm GC: 63 bệnh nhân: 31 ca DEXA (1 mg/kg) đường tĩnh

mạch khi khởi mê và 32 ca MP (30 mg/kg) hòa vào dịch mồi THNCT

- Nhóm không GC (KGC): gồm 81 bệnh nhân không sử dụng GC

trong đó có 16 ca tiến cứu và 65 ca hồi cứu

2.2.4 Các biến số nghiên cứu

Hầu hết các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân

được theo dõi qua 8 ngày: 1 ngày trước phẫu thuật (N0) và 7 ngày hậu phẫu từ ngày PT (N1) đến ngày thứ 7 sau PT (N7)

Một số diễn biến khác như thời gian nằm hồi sức (ICU), thời gian nằm viện, thời gian thở máy, tràn dịch màng phổi, tràn dịch màng tim, nhiễm trùng, được theo dõi đến khi ra viện

2.2.4.1 Theo dõi hậu phẫu

Diễn biến hậu phẫu được ghi nhận qua bệnh án điều trị

- Sốt được định nghĩa khi nhiệt độ trung tâm > 380C và hạ nhiệt khi < 360C Sốt được chia theo 2 thời điểm ≤ 48 giờ và > 48 giờ [90]

- Các thuốc trợ tim mạch (inotrop) sau phẫu thuật:

Điểm inotrop 24 giờ = [(dopamine + dobutamine) x 1] + [milrinone

x 20] + [(epinephrine + norepinephrine) x 100] [62], [117]

- Thời gian nằm ICU: tính từ ngày mổ đến ngày ra khỏi ICU

- Thời gian nằm viện: tính từ 1 ngày trước mổ đến ngày ra viện

- Tử vong

2.2.4.2 Theo dõi các biến chứng sau phẫu thuật

- Chảy máu sau phẫu thuật: dẫn lưu ngực, chảy máu quá mức, …

- Hội chứng cung lượng tim thấp (LCOS) sau phẫu thuật

- Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân:

+ Đối với người trưởng thành, SIRS được chẩn đoán khi có

ít nhất 2 trong 4 tiêu chuẩn sau: 1) Thân nhiệt > 380C hoặc < 360

C, 2) Mạch > 90 lần/phút, 3) Nhịp thở > 20 lần/phút hoặc PaCO2 < 32 mmHg, 4) Số lượng BC > 12 x 109/L, < 4 x 109/L hoặc > 10% các dạng chưa trưởng thành (BC đũa) [47], [145]

+ Đối với trẻ em từ 1- <18 năm: SIRS được chẩn đoán khi có

ít nhất 2 trong 4 tiêu chuẩn trên, trong đó phải có một trong hai bất

thường về nhiệt độ hoặc số lượng BC và đối chiếu với ngưỡng sinh lý theo nhóm tuổi đối với mỗi tiêu chuẩn [87]

- Điểm SIRS: điểm SIRS được tính mỗi điểm đối với mỗi tham số

trong 4 tiêu chuẩn chẩn đoán (nhiệt độ, số lượng BC, mạch và nhịp thở) Điểm SIRS được tính từ 0 - 4 [167]

- Hội chứng suy đa tạng (MODS)

Đánh giá suy tạng khi có ít nhất 1 trong các tiêu chuẩn đánh giá suy tạng (bảng 2.3 trong luận án) Chẩn đoán MODS khi có ít nhất đồng thời ≥ 2 tạng suy [172] MODS được chia thành hai loại: MODS tạm thời: ≤ 48 giờ và MODS: > 48 giờ hoặc ≤ 48 giờ + tử vong [112], [150]

thanh (μmol/dL) < 20 21-60 61-120

121-240 > 240 Tim mạch (số loại

Huyết học: số lượng

tiểu cầu (x 106/L) > 120 81-120 51 - 80 21 - 50 < 21 Thần kinh: điểm

Glasgow hiệu chỉnh* 10 8 - 9 6 - 8 4 - 6 3

*) Điểm Glasgow hiệu chỉnh chỉ tính cử động nhãn cầu và vận động của thang điểm Glasgow chuẩn vì sau phẫu thuật thường đặt nội khí quản nên bệnh nhân không thể trả lời [150]

- Điểm MODS: sử dụng bảng điểm suy tạng (Organ Failure Score)

của tác giả Ryan, điểm MODS được tính bằng tổng số điểm của mỗi

tạng suy (bảng 2.1) [150]

- Hội chứng nhiễm trùng: chẩn đoán nhiễm trùng sau PT: phối

hợp tiêu chuẩn của Trung tâm kiểm soát và dự phòng bệnh tật Hoa

Kỳ [85] và các tác giả khác như Ellela [76], Olsen [133], …

2.2.4.3 Đặc điểm cận lâm sàng

Xét nghiệm MD vào 2 thời điểm chính: 1 ngày trước PT (N0) và

ngày thứ hai sau PT (N2) khi đáp ứng viêm cao nhất

2.2.6 Vấn đề y đức trong nghiên cứu

Nghiên cứu này được sự chấp thuận của Hội đồng Y Đức và Khoa học Kỹ thuật BVTW Huế Chúng tôi không đặt ra vấn đề đồng thuận

vì GC đã sử dụng thường quy và bệnh nhân hồi cứu đã ra viện

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA MẪU NGHIÊN CỨU

3.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng

- Trước và sau PT, chức năng cầm máu ít khác biệt giữa 2 nhóm

GC và KGC Tuy nhiên, vào N1, số lượng tiểu cầu của nhóm KGC thấp hơn so với nhóm GC (p < 0,001)

- Glucose máu tăng cao có ý nghĩa thống kê sau PT (N1 và N2) so với trước PT ở cả hai nhóm (p < 0,01) nhưng chỉ cao hơn ở nhóm GC vào ngày thứ hai sau PT so với nhóm KGC (p < 0,01)

3.2 SỰ BIẾN ĐỔI IL-6, IL-10 VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI CÁC ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG

3.2.1 Sự biến đổi IL-6 và IL-10 ở nhóm tiến cứu

Bảng 3.1 IL-6 và IL-10 trước và sau phẫu thuật ở nhóm tiến cứu Nhóm

*) p (log): p tính ở thuật toán logarit †) Sự khác biệt trung bình IL-6 và

tỷ lệ IL-6/IL-10 là 930,41 pg/mL và 9,92 lần ‡) do thuật toán

Nhận xét: - Sự biến đổi IL-6, IL-10 và tỷ lệ IL-6/IL-10 không khác

biệt giữa 2 nhóm GC và KGC trước và sau PT (p > 0,05)

- Sự biến đổi interleukin ở nhóm KGC sau PT tăng chủ yếu theo hướng tiền viêm với biểu hiện tăng cao IL-6 có ý nghĩa thống kê sau

PT (p < 0,001) nhưng tăng IL-10 không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) Trái lại, nhóm GC giảm đáp ứng tiền viêm và tăng đáp ứng

chống viêm với biểu hiện xu hướng tăng 6 ít hơn nhưng tăng

IL-10 có ý nghĩa thống kê so với trước PT (p < 0,001) (bảng 3.9 trong

Luận án)

Biểu đồ 3.1 Chiều hướng biến đổi của IL-6 và IL-10 trước và sau

phẫu thuật theo trung vị

Nhận xét: sau phẫu thuật (N2), biểu hiện đáp ứng tiền viêm mạnh

hơn chống viêm do IL-6 tăng cao hơn IL-10 ở cả hai nhóm

3.2.2 Tương quan của IL-6 và IL-10 với các đặc điểm lâm sàng

và cận lâm sàng ở nhóm tiến cứu

Bảng 3.2 Tương quan của IL-6 và IL-10 (N0) ở nhóm tiến cứu

Bảng 3.3 Tương quan của IL-6 và IL-10 (N2) ở nhóm tiến cứu

3.3.1 Tác dụng đối với đáp ứng viêm toàn thân sau phẫu thuật

3.3.1.1 Biểu hiện sốt sau phẫu thuật

Bảng 3.4 Đặc điểm chung về sốt ở nhóm tiến cứu

Nhóm

Biến số

GC (n = 63)

KGC (n = 16) p

Sốt hoặc hạ nhiệt (N2) 44 (69,8%) 13 (81,3%) 0,535 Giờ bắt đầu sốt hoặc hạ nhiệt

Sốt > 48 giờ 24 (38,1%) 10 (62,5%) 0,116

Tổng số ngày sốt hoặc hạ nhiệt 1,82 ± 1,10 3,33 ± 3,11 0,009

Nhận xét: nhóm GC giảm gần 1/2 số ngày sốt hoặc hạ nhiệt so với

nhóm KGC (p < 0,05)

Biểu đồ 3.2 Biến đổi nhiệt độ hàng ngày ở nhóm tiến cứu Nhận xét: nhóm KGC có nhiệt độ thấp nhất thấp hơn nhóm GC từ

N1 đến N3 (p < 0,05)

3.3.1.2 Sự biến đổi bạch cầu

Biểu đồ 3.3 Sự biến đổi bạch cầu hàng ngày

Nhận xét: trước PT: nhóm GC có số lượng lympho cao hơn so với

nhóm KGC (p < 0,01), sau PT: số lượng BC ít khác biệt giữa 2 nhóm Tuy nhiên, chiều hướng biến đổi BC, BCTT và lympho sau PT cho thấy số lượng BC ít thay đổi nhưng BCTT tăng nhẹ vào N1 Sau đó,

GC nhiệt cao nhất GC nhiệt thấp nhất

KGC nhiệt cao nhất KGC nhiệt thấp nhất

cả hai loại BC và BCTT tăng rất cao vào N2 và N3 rồi giảm dần đến N7 Trái lại, số lượng lympho giảm nặng vào N1 và N2, bắt đầu tăng

trở lại vào N3 nhưng vẫn còn thấp kéo dài đến N7

3.3.1.3 Sự biến đổi protein phản ứng C ở nhóm tiến cứu

Bảng 3.5 Sự biến đổi CRP trước và sau phẫu thuật ở nhóm tiến cứu

Biến số \ Nhóm Ngày GC (n = 63) KGC (n = 16) p

CRP (mg/dL) N0 0,14 ± 0,26 0,18 ± 0,26 0,587

N2 10,59 ± 3,03 8,28 ± 4,19 0,014 CRP > 10 mg/dL N2 35 (55,6%) 3 (18,8%) 0,018

Nhận xét: - Trước PT: CRP trong giới hạn bình thường

- Sau PT: CRP tăng cao so với trước phẫu thuật ở cả 2 nhóm (p <

0,001) nhưng tăng cao hơn ở nhóm GC (p < 0,05)

3.3.1.4 Biểu hiện hội chứng đáp ứng viêm toàn thân ở nhóm tiến cứu

Bảng 3.6 Đặc điểm SIRS sau phẫu thuật ở nhóm tiến cứu

Biến số / Nhóm GC (n = 63) KGC (n = 16) p

Điểm SIRS (N2) 2,63 ± 0,78 3,31 ± 0,47 0,002 Nhận xét: vào N2, mặc dù biểu hiện SIRS không khác nhau nhưng mức độ viêm ở nhóm GC ít hơn với điểm SIRS thấp hơn (p < 0,05)

Biểu đồ 3.4 Sự biến đổi điểm SIRS hàng ngày ở nhóm tiến cứu

1,2 1,36

1,36 1,87

2,05

2,63 2,19

1,75

2,75 2,5

2,36 2,63

3,31 3,19

Điểm SIRS

Ngày

Nhận xét: điểm SIRS cho thấy nhóm KGC biểu hiện viêm mạnh hơn

và kéo dài trong 7 ngày hậu phẫu so với nhóm GC

3.3.2 Tác dụng đối với các biến chứng liên quan đến hội chứng đáp ứng viêm toàn thân

3.3.2.1 Hội chứng suy đa tạng

MODS thấp hơn có ý nghĩa thống kê (p < 0,05)

cấy vi khuẩn cao hơn so với nhóm GC (p < 0,05)

Bảng 3.9 Các loại nhiễm trùng sau phẫu thuật

Nhận xét: nhóm KGC có xu hướng nhiễm trùng nặng nhiều hơn; tỷ lệ

viêm phổi cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm GC (p < 0,05)

3.3.2.3 Tử vong

Bảng 3.10 Tỷ lệ tử vong do MODS

Biến số / Nhóm GC (n = 63) KGC (n = 81) p

Tử vong do MODS 1 (1,6%) 9 (11,1%) 0,057

Nhận xét: nhóm GC có khuynh hướng giảm tỷ lệ tử vong

3.3.3 Tác dụng đối với một số điều trị sau phẫu thuật liên quan đến đáp ứng viêm toàn thân

3.3.3.1 Một số thuốc điều trị sau phẫu thuật liên quan đến viêm và suy tạng

Bảng 3.11 Một số thuốc điều trị sau phẫu thuật

Biến số / Nhóm GC (n = 63) KGC (n = 81) p

GC bổ sung sau mổ 8 (12,7%) 24 (29,6%) 0,016 Paracetamol (ngày) 4,41 ± 1,80 5,05 ± 1,78 0,036 Diclofenac (ngày) 1,11 ± 1,20 2,09 ± 1,40 < 0,001

Furosemide tiêm (ngày) 1,95 ± 1,67 4,56 ± 4,46 < 0,001 Kháng sinh (ngày) 6,67 ± 3,57 8,51 ± 6,43 0,044 Đổi / bổ sung kháng sinh 20 (31,7%) 43 (53,1%) 0,012

Nhận xét: nhóm GC ít sử dụng các thuốc chống viêm, lợi tiểu và

Tổng số loại inotrop 1,10 ± 0,64 1,63 ± 1,07 0,001

Số ngày dùng inotrop 3,32 ± 1,79 5,17 ± 4,10 0,001 Nhận xét: nhóm GC ít rối loạn chức năng tim mạch sau PT hơn

3.3.3.2 Máu và các chế phẩm máu

Bảng 3.13 Máu và các chế phẩm máu sau phẫu thuật (mL)

Biến số / Nhóm GC (n = 63) KGC (n = 81) p

FFP * 318,29 ± 227,41 478,23 ± 361,84 0,013 Khối tiểu cầu * 150,00 ± 0,00 300,00 ± 119,20 0,001 Lượng máu * 424,90 ± 425,81 706,94 ± 682,75 0,010 Tổng máu sau PT 505,48 ± 624,07 1101,60 ± 1442,96 0,003

*) 24 giờ sau PT Nhận xét: nhóm GC giảm có ý nghĩa thống kê về

nhu cầu sử dụng máu sau PT so với nhóm KGC (p < 0,05)

3.3.4 Tác dụng đối với các biến chứng khác và diễn biến sau phẫu thuật liên quan đến đáp ứng viêm toàn thân

3.3.4.1 Chảy máu sau phẫu thuật ở nhóm tiến cứu

Biểu đồ 3.5 Dẫn lưu ngực 6 giờ đầu sau phẫu thuật ở nhóm tiến cứu Nhận xét: nhóm GC cải thiện chảy máu qua dẫn lưu ngực (DLN) so

với nhóm KGC (n =16) từ giờ 4 - 6 sau PT (p < 0,05)

Bảng 3.14 Dẫn lưu ngực sau phẫu thuật ở nhóm tiến cứu

Biến số / Nhóm GC (n = 63) KGC (n = 16) p

DLN sau 6 giờ (mL) 76,51 ± 117,20 146,25 ± 214,37 0,082

DLN sau 24 giờ (mL) 180,87 ± 198,16 348,44 ± 496,15 0,037

Tổng DLN (mL) 274,44 ± 272,69 523,13 ± 648,58 0,021 Nhận xét: Nhóm GC cải thiện chảy máu sau PT so với nhóm KGC

mL

Thời gian

3.3.4.2 Một số biến chứng khác và diễn biến sau phẫu thuật liên quan đến đáp ứng viêm toàn thân

Bảng 3.15 Một số biến chứng khác liên quan đến đáp ứng viêm Biến số / Nhóm GC (n = 63) KGC (n = 81) p

Thẩm phân phúc mạc 4 (6,3%) 15 (18,5%) 0,046

Tràn dịch màng phổi 11 (17,5%) 23 (28,4%) 0,166 Tràn dịch màng tim 11 (17,5%) 2 (2,5%) 0,002

Tràn dịch màng phổi /

Nhận xét: nhóm GC có tỷ lệ tràn dịch màng tim cao hơn (p < 0,05) nhưng cải thiện chức năng thận tốt hơn so với nhóm KGC (p < 0,05) Bảng 3.16 Thời gian thở máy, nằm hồi sức và nằm viện

Biến số / Nhóm GC (n = 63) KGC (n = 81) p

Thời gian thở máy (giờ) 26,08 ±

28,21

62,69 ± 82,84 (n = 16) 0,004 Thời gian nằm ICU (ngày) 4,54 ± 1,86 9,07 ± 14,65 0,016 Thời gian nằm viện (ngày) 16,65 ± 6,13 17,80 ± 15,76 0,584

Nhận xét: nhóm GC cải thiện về chức năng hô hấp sau PT và rút

ngắn gần ½ thời gian nằm ICU so với nhóm KGC (p < 0,05)

3.3.5 Các yếu tố nguy cơ liên quan đến các biến chứng của hội chứng đáp ứng viêm toàn thân sau phẫu thuật

Phân tích đơn biến có nhiều yếu tố nguy cơ nhưng phân tích đa biến chưa thấy yếu tố nguy cơ độc lập của MODS, nhiễm trùng và tử vong

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 4.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA MẪU NGHIÊN CỨU

Mặc dù giữa hai nhóm có một số ít khác biệt nhưng xét trên tất cả những đặc điểm chung cho thấy hình như cả hai nhóm GC và KGC đều chịu sự tác động của PT giống nhau

4.2 SỰ BIẾN ĐỔI IL-6, IL-10 VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI CÁC ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG

4.2.1 Sự biến đổi interleukin-6 và interleukin-10

- Biểu hiện IL-6 và IL-10 trước phẫu thuật:

Kết quả IL trước PT của chúng tôi có lẽ phù hợp với ghi nhận có tình trạng viêm cơ tim trước PT ở bệnh tim bẩm sinh [33], [154]

- Biểu hiện IL-6 và IL-10 sau phẫu thuật:

Sử dụng GC cho thấy chuyển hướng đáp ứng cytokine theo hướng chống viêm MP và DEXA cải thiện một phần đáp ứng tiền viêm (IL-6 và IL-8) và hỗ trợ một phần đáp ứng chống viêm (IL-10) của đáp ứng MD [46], [75]

Do điều kiện nghiên cứu, chúng tôi chỉ theo dõi 6 và

IL-10 ở 2 thời điểm Tuy nhiên, kết quả cho thấy sự biến đổi của IL-6 và IL-10 phù hợp với các nghiên cứu trên Mặc dù kết quả chưa cho thấy giảm có ý nghĩa về IL-6 và tỷ lệ IL-6/IL-10 ở nhóm GC so với nhóm KGC, nhưng đã có sự chuyển hướng đáp ứng cytokine chống viêm với biểu hiện tăng có ý nghĩa IL-10 ở nhóm GC (p < 0,001)

Sự biến đổi cytokine ở bệnh nhân chúng tôi có thể lý giải do mẫu phân tán, sự tiết cytokine có tính đa dạng giữa các bệnh nhân, … [7], [129], [170] Đồng thời, việc sử dụng thường quy aprotinin và GC ảnh hưởng đến các mức IL [152] Do đó, với xu hướng giảm IL-6 và tăng IL-10 có ý nghĩa sau PT cho thấy hình như có sự cân bằng hơn về đáp ứng cytokine ở nhóm GC

4.2.2 Tương quan của IL-6 và IL-10 với các đặc điểm lâm sàng

và cận lâm sàng ở nhóm tiến cứu

4.2.2.1 Một số yếu tố tương quan với IL-6 và IL-10 trước phẫu thuật

Bảng 3.2 cho thấy trước phẫu thuật, IL-6 và IL-10 ít tương quan với các biến số lâm sàng và cận lâm sàng trước và sau PT

Mối liên quan trước phẫu thuật ít được đề cập có lẽ phần lớn nồng

độ 2 cytokine này thấp trước PT Mặc dù kết quả phân tích không thấy

sự tương quan của IL-6 (N0) với các biến quanh cuộc PT nhưng kết quả của IL-10 có lẽ phần nào phù hợp với kết quả của Allan [33]

4.2.2.2 Một số yếu tố tương quan với IL-6 và IL-10 sau phẫu thuật

- Tương quan của IL-6 sau phẫu thuật

Kết quả bảng 3.3 cho thấy IL-6 tương quan thuận với nhiều biến số quanh cuộc PT như thời gian PT, tổng thể tích FFP và tổng lượng máu trong PT, lượng máu sử dụng 24 giờ sau PT, tổng lượng máu sử dụng, tổng lượng máu dẫn lưu ngực, số ngày sử dụng thuốc trợ tim mạch và

thời gian nằm ICU Điều này có lẽ phù hợp với tác dụng của đáp ứng

tiền viêm của IL-6 như đã được ghi nhận qua các nghiên cứu

- Tương quan của IL-10 sau phẫu thuật

Kết quả chúng tôi cho thấy IL-10 (N2) chỉ tương quan với IL-6 trước và sau PT IL-10 tương quan với IL-6 có lẽ theo chiều hướng đáp ứng chống viêm để cân bằng với đáp ứng tiền viêm của IL-6

Mặc dù chưa thấy sự tương quan của IL-6 và IL-10 với thời gian THNCT và kẹp động mạch chủ nhưng nói chung, kết quả của chúng tôi có nhiều điểm phù hợp với kết quả của nhiều tác giả

4.3 ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG CỦA GLUCOCORTICOID TRONG PHA ĐÁP ỨNG VIÊM TOÀN THÂN SAU PHẪU THUẬT 4.3.1 Tác dụng đối với đáp ứng viêm toàn thân sau phẫu thuật

4.3.1.1 Biểu hiện sốt sau phẫu thuật ở nhóm tiến cứu

Bảng 3.4 cho thấy biểu hiện sốt sớm khoảng 6 giờ sau PT ở nhóm KGC phù hợp với thời điểm bắt đầu của đáp ứng viêm toàn thân sau

PT, trái lại nhóm GC biểu hiện sốt muộn hơn do tác dụng chống viêm của GC Tác dụng chống viêm của GC đã rút ngắn thời gian sốt hoặc

hạ nhiệt có ý nghĩa thống kê so với nhóm KGC (p < 0,01)

4.3.1.2 Sự biến đổi bạch cầu

Biểu đồ 3.3 cho thấy sự biến đổi BC, BCTT và tế bào lympho phù hợp với kết quả của các tác giả Hồ Thị Thiên Nga [16], Franke [83], Rudensky [148] Mặc dù giảm nặng tế bào lympho nhưng tỷ lệ nhiễm

trùng không khác biệt giữa hai nhóm (bảng 3.8)

4.3.1.3 Sự biến đổi protein phản ứng C

Ngoài chức năng tiền viêm, CRP còn có tác dụng chống viêm như

ức chế cơn hô hấp cấp do BCTT và sự mất hạt của BCTT, nhờ vậy giới hạn sự tổn thương mô [64], [96], [100]

Kết quả CRP của chúng tôi trái với kết quả của Jansen [99], Sano [153] nhưng lại phù hợp với các tác giả trên là tăng CRP (N2) sau PT theo hướng chống viêm như IL-10 vì nhóm GC có IL-6 (N2) thấp hơn nên ít ngăn cản sản xuất CRP hơn [162] và biểu hiện viêm ít hơn

(bảng 3.6 và biểu đồ 3.4) nhưng CRP lại tăng cao hơn (bảng 3.5)

4.3.1.4 Sự biến đổi interleukin-6 và interleukin-10

Glucocorticoid làm giảm đáp ứng tiền viêm và tăng đáp ứng

chống viêm ở nhóm GC (bảng 3.1 và bảng 3.9 trong luận án)

4.3.1.5 Biểu hiện hội chứng đáp ứng viêm toàn thân

Vào ngày N2, mặc dù tỷ lệ SIRS không khác biệt giữa 2 nhóm GC

và KGC nhưng mức độ biểu hiện SIRS ở nhóm GC nhẹ hơn nhóm KGC trong suốt 7 ngày sau phẫu thuật nhờ tác dụng chống viêm của

4.3.2.1 Hội chứng suy đa tạng

Bảng 3.7 cho thấy mặc dù biểu hiện MODS sau PT chưa khác biệt

giữa 2 nhóm nhưng nhóm GC có mức độ suy tạng nhẹ hơn nhóm KGC với điểm MODS thấp hơn có ý nghĩa thống kê (p < 0,05)

4.3.2.2 Nhiễm trùng

Nhiễm trùng không khác biệt giữa 2 nhóm nhưng nhóm KGC có

xu hướng nhiễm trùng nặng nhiều hơn (bảng 3.8 và 3.9) Đặc biệt

viêm phổi ở nhóm KGC cao hơn nhóm GC (p < 0,05) Điều này có lẽ liên quan đến đáp ứng viêm mạnh hơn ở nhóm KGC [44]

4.3.2.3 Tử vong

Bảng 3.10 cho thấy tỷ lệ tử vong chưa khác biệt giữa 2 nhóm

GC và KGC (p > 0,05) nhưng phù hợp với khuynh hướng giảm tỷ lệ

4.3.4 Tác dụng đối với các biến chứng khác và diễn biến sau phẫu thuật có liên quan đến đáp ứng viêm toàn thân

Phần 3.3.4 cho thấy sự cải thiện đáp ứng viêm đã góp phần cải thiện một số kết quả khác như giảm chảy máu sau PT, giảm tỷ lệ thẩm phân phúc mạc, nhờ vậy đã góp phần cải thiện diễn biến hậu phẫu với kết quả rút ngắn có ý nghĩa thống kê thời gian nằm ICU ở nhóm GC như kết quả của một số nghiên cứu [38], [94], [189]

4.3.5 Các yếu tố nguy cơ liên quan đến các biến chứng của hội chứng đáp ứng viêm toàn thân sau phẫu thuật

Phân tích đơn biến cho thấy nhóm TOF có rất nhiều yếu tố

nguy cơ của MODS, nhiễm trùng và tử vong Những yếu tố nguy cơ này cũng là nguyên nhân hoặc hậu quả của SIRS

Tóm lại, dưới tác động của PT, hầu hết bệnh nhân đều biểu hiện đáp ứng viêm toàn thân sau PT Sự biến đổi interleukin ở nhóm KGC chủ yếu theo hướng tiền viêm, trái lại nhóm GC có xu hướng cân bằng hơn giữa đáp ứng tiền viêm và chống viêm Chính sự cần bằng cytokine này cùng với các tác dụng chống viêm của GC đã góp phần cải thiện đáp ứng viêm toàn thân và cải thiện chức năng tạng sau PT, nhờ đó đã góp phần cải thiện một số kết quả và diễn biến sau PT

KẾT LUẬN Kết quả của công trình luận án cho phép rút ra hai kết luận sau:

1 Sự biến đổi IL-6, IL-10 và mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân tứ chứng Fallot sau phẫu thuật sửa chữa toàn phần

1.1 Sự biến đổi IL-6 và IL-10 ở nhóm bệnh nhân tứ chứng Fallot không dùng glucocorticoid

Vào ngày thứ hai sau PT, IL tăng chủ yếu theo hướng tiền viêm với biểu hiện tăng cao IL-6 có ý nghĩa thống kê (1195,02 ± 2261,99

so với 16,68 ± 36,21 pg/mL; p < 0,01) nhưng tăng IL-10 không có ý nghĩa thống kê so với trước PT (40,85 ± 42,96 so với 1,52 ± 4,90 pg/mL; p > 0,05)

1.2 Mối liên quan của IL-6 và IL-10 với một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng

- IL-6 và IL-10 trước phẫu thuật ít có tương quan

- IL-6 ngày thứ hai sau PT tương quan mức độ vừa với nhiều biến

số như thời gian PT (rs = 0,311; p < 0,01), lượng máu sử dụng 24 giờ sau PT (r = 0,328; p < 0,01), tổng lượng máu sử dụng (r = 0,377; p <

0,01), tổng lượng máu dẫn lưu ngực (rs = 0,337; p < 0,01), tổng số

ngày sử dụng thuốc trợ tim mạch (rs = 0,313; p < 0,01) và thời gian nằm hồi sức (r = 0,369; p < 0,01)

- IL-10 ngày thứ hai sau PT chỉ tương quan với IL-6 trước (rs = 0,354; p < 0,01) và sau PT (rs = 0,562; p < 0,001)

2 Đánh giá tác dụng của glucocorticoid trong pha đáp ứng viêm toàn thân ở bệnh nhân tứ chứng Fallot sau phẫu thuật sửa chữa toàn phần

2.1 Tác dụng đối với đáp ứng viêm toàn thân sau phẫu thuật

- GC có tác dụng cải thiện đáp ứng viêm toàn thân sau PT bao gồm giảm có ý nghĩa thống kê số ngày có sốt hoặc hạ nhiệt (1,82 ± 1,10 so với 3,33 ± 3,11 ngày; p < 0,01) và giảm điểm SIRS (2,63 ± 0,78 so với 3,31 ± 0,47; p < 0,01) Đồng thời, biểu hiện đáp ứng viêm toàn thân

hầu như thấp hơn trong suốt 7 ngày hậu phẫu ở nhóm GC

- GC có tác dụng làm tăng có ý nghĩa thống kê protein phản ứng C sau PT theo hướng chống viêm ở nhóm GC (10,59 ± 3,03 so với 8,28

± 4,19 mg/dL; p < 0,05)

- Vào ngày thứ hai sau phẫu thuật, GC có xu hướng làm giảm đáp ứng cytokine tiền viêm IL-6 ở nhóm GC so với nhóm KGC (264,61 ± 690,78 so với 1195,02 ± 2261,99 pg/mL; p > 0,05); trong khi đó, có tác dụng tăng đáp ứng cytokine chống viêm IL-10 có ý nghĩa thống

kê so với trước PT (31,74 ± 31,93 so với 2,74 ± 4,12 pg/mL; p < 0,001) ở nhóm GC

- Tác dụng đối với các biến chứng liên quan đến đáp ứng viêm toàn thân sau PT: GC cải thiện có ý nghĩa mức độ suy tạng (điểm MODS: 2,87 ± 1,76 so với 4,63 ± 3,98; p < 0,05), có khuynh hướng làm giảm tỷ

lệ tử vong (1,6% so với 11,1%; p > 0,05) nhưng chưa thấy tăng tỷ lệ nhiễm trùng ở nhóm GC (30,2% so với 25,9%; p > 0,05)

2.2 Tác dụng đối với một số kết quả và diễn biến sau phẫu thuật liên quan đến sự cải thiện hội chứng đáp ứng viêm toàn thân

GC đã góp phần cải thiện có ý nghĩa thống kê đối với một số kết quả và diễn biến hậu phẫu liên quan đến đáp ứng viêm toàn thân ở nhóm GC:

- Giảm nhu cầu sử dụng các thuốc hạ sốt chống viêm (paracetamol: 4,41 ± 1,80 so với 5,05 ± 1,78 ngày; p < 0,05), kháng sinh (6,67 ± 3,57 so với 8,51 ± 6,43 ngày; p < 0,05) và thuốc trợ tim mạch sau phẫu thuật (3,32 ± 1,79 so với 5,17 ± 4,10 ngày; p < 0,01)

- Giảm chảy máu (tổng dẫn lưu ngực: 274,44 ± 272,69 so với

523,13 ± 648,58 mL; p < 0,05) và nhu cầu sử dụng máu sau PT (tổng lượng máu sử dụng sau PT: 505,48 ± 624,07 so với 1101,60 ± 1442,96 mL; p < 0,01)

- Giảm tỷ lệ thẩm phân phúc mạc (6,3% so với 18,5%; p < 0,05), thời gian thở máy (26,08 ± 28,21 so với 62,69 ± 82,84 giờ; p < 0,01) và thời gian nằm hồi sức (4,54 ± 1,86 so với 9,07 ± 14,65 ngày; p < 0,05)

KIẾN NGHỊ

Trên cơ sở kết quả nghiên cứu, chúng tôi xin kiến nghị 2 vấn đề sau:

1 Cần sử dụng GC (DEXA hoặc MP) trước PT ở bệnh nhân TOF phẫu thuật sửa chữa toàn phần để dự phòng đáp ứng viêm toàn thân sau PT

GC cải thiện đáp ứng cytokine sẽ cải thiện đáp ứng viêm toàn thân sau

PT, nhờ đó sẽ góp phần cải thiện một số biến chứng, một số kết quả khác và diễn biến hậu phẫu liên quan đến đáp ứng viêm toàn thân

2 Cần tiếp tục nghiên cứu so sánh hiệu quả, liều lượng, thời gian, đường sử dụng và tác dụng phụ của 2 thuốc này đối với sự biến đổi IL-6 và IL-10 và giá trị dự đoán của 2 cytokine này trong pha đáp ứng viêm toàn thân sau PT tim mở cũng như tác dụng cải thiện đáp ứng viêm toàn thân của GC sau PT tim mở ở bệnh nhân TOF và những bệnh nhân PT tim nguy cơ cao khác

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ

NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN

1 Đồng Sĩ Sằng, Bùi Đức Phú, Nguyễn Duy Thăng, Nguyễn Ngọc Minh, Dương Đăng Hóa, Nguyễn Đặng Dũng (2013), “Nghiên cứu sự thay đổi nồng độ IL-6, IL-10

huyết thanh ở bệnh nhân tứ chứng Fallot sau phẫu thuật sửa

chữa toàn phần”, Tạp chí Y - Dược học Quân sự, 1, tr 52 -

60

2 Đồng Sĩ Sằng, Bùi Đức Phú, Nguyễn Ngọc Minh, Lê Quang Thứu, Đặng Thế Uyên, Nguyễn Đặng Dũng (2013), “Nghiên cứu hội chứng đáp ứng viêm toàn thân và

tác dụng của glucocorticoid ở bệnh nhân tứ chứng Fallot sau

phẫu thuật sửa chữa toàn phần”, Tạp chí Y - Dược học Quân

sự, 2, tr 117 - 124

MINISTRY OF MINISTRY OF EDUCATION AND TRAINGING NATIONAL DEFENCE

MILITARY MEDICAL UNIVERSITY

DONG SI SANG

RESEARCH ON THE CHANGE OF SOME SERUM CYTOKINES LEVELS AND THE ROLE OF GLUCOCORTICOIDS IN THE PHASE OF SYSTEMIC INFLAMMATORY RESPONSE IN PATIENTS WITH TETRALOGY OF FALLOT AFTER

COMPLETE REPAIR SURGERY

Speciality: ALLERGY AND IMMUNOLOGY

Code: 62 72 01 09

SUMMARY OF THESIS OF Ph.D

HA NOI - 2014

THE RESEARCH WORK ACCOMPLISHED AT

MILITARY MEDICAL UNIVERSITY

Scientific supervisors:

1 NGUYEN DANG DUNG M.D., Ph.D

2 Assoc Prof NGUYEN NGOC MINH M.D., Ph.D

Critic 1: Prof Van Dinh Hoa MD., Ph.D

Critic 2: Assoc Prof Dang Ngoc Hung MD., Ph.D Critic 3: Assoc Prof Le Ngoc Thanh MD., Ph.D

The Thesis will be defended against the Jury of Military Medical University on: hour month day year

This Thesis can be referred at:

1 National Library of Viet Nam

2 Library of Military Medical University

3 Library of Training Center of Hue Central Hospital