Các biến chứng cấp tính của bệnh ĐTĐ thường dohậu quả của việc chẩn đoán muộn, điều trị không thích hợp, do nhiễm khuẩncấp tính hoặc xuất hiện ngay khi khởi phát ĐTĐ[2] Tại Hàn Quốc, nă
Trang 1ĐẶT VẤN ĐỀ
Đái tháo đường là một bệnh mạn tính do hậu quả của tình trạng thiếuinsulin tương đối hoặc tuyệt đối, bệnh đặc trưng bởi tình trạng tăng glucosemáu kết hợp với các rối loạn về chuyển hóa carbonhydrat, lipid và protid Cácrối loạn này có thể gây ra các biến chứng cấp tính và dần dần có thể gây racác biến chứng mạn tính Các biến chứng cấp tính của bệnh ĐTĐ thường dohậu quả của việc chẩn đoán muộn, điều trị không thích hợp, do nhiễm khuẩncấp tính hoặc xuất hiện ngay khi khởi phát ĐTĐ[2]
Tại Hàn Quốc, năm 2009 Mee Kyoung Kim và cs, nghiên cứu trên 65đối tượng bệnh nhân ĐTĐ khởi phát có xu hướng nhiễm toan ceton cho kếtquả: ĐTĐ type 2 khi mới phát hiện có tỷ lệ nhiễm toan ceton khá cao (40%)
vì vậy người ta cho rằng chính sự suy giảm chức năng tế bào beta là đặc điểmquan trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh ĐTĐ type 2 ở quần thể ngườiHàn Quốc Trong nghiên cứu này cũng thu được kết quả tuổi của bệnh nhânĐTĐ type 2 khởi phát có xu hướng nhiễm toan ceton không có sự khác biệt
có ý nghĩa so với nhóm bệnh nhân ĐTĐ type 1 mới khởi phát có xu hướngnhiễm toan ceton Nhưng tuổi trung bình của nhóm này lại thấp hơn 15,6 tuổi
so với nhóm bệnh nhân ĐTĐ type 2 khởi phát không bị nhiễm toan ceton.Trong nhóm ĐTĐ type 2 mới khởi phát có xu hướng nhiễm toan ceton thì hỏitiền sử gia đình có ý nghĩa hơn so với nhóm ĐTĐ type 1 (p=0,04) Sau testkích thích bằng glucagon định lượng C-peptid ở bệnh nhân ĐTĐ type 2nhiễm toan ceton thấp hơn so với nhóm bệnh nhân ĐTĐ type 2 không nhiễmtoan ceton (p<0.001) 80% bệnh nhân theo dõi sau 1 năm điều trị thấy có 47%bệnh nhân ĐTĐ type 2 khởi phát có xu hướng nhiễm toan ceton không cầntiếp tục điều trị bằng insulin trong khi nhóm bệnh nhân ĐTĐ type 2 khôngnhiễm toan ceton là 90% (p=0.001) [14]
Trang 2Theo nghiên cứu của Juris J.Meier từ năm 2004-2007 tại Đức trên 33bệnh nhân cho kết quả tỷ lệ C-peptid/Glucose sau 30 phút làm nghiệm phápuống 75 gram glucose có thể tiên đoán được khối lượng tế bào beta tốt hơn sovới các giá trị khác (r=0,64, p<0,0001) Chỉ số HOMA ko có ý nghĩa đánh giáchức năng tế bào beta[15]
Tại Việt Nam, có nhiều nghiên cứu về tình hình đề kháng insulin nhưnghiên cứu của Phạm Trung Hà nghiên cứu kháng insulin ở bệnh nhân ĐTĐtype 2 Nguyễn Thị Phương Thảo nghiên cứu tình trạng kháng insulin trên đốitượng bệnh nhân cao tuổi ĐTĐ type 2 có hội chứng chuyển hóa Ngô ThịTuyết Nga nghiên cứu ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 phát hiện lần đầu tại Bệnhviện Bạch Mai Trương Ngọc Dương nghiên cứu nồng độ C-peptid, IAA,insulin ở 93 bệnh nhân ĐTĐ type 1 Tuy nhiên chưa có nghiên cứu nào trênđối tượng bệnh nhân khởi phát ĐTĐ có xu hướng nhiễm toan ceton Đặc biệt
là nghiên cứu về tình trạng kháng insulin và chức năng tế bào beta trên đốitượng này thì chưa có[1], [3-9]
Trong những năm gần đây, các phương pháp điều trị đều hướng đến mụctiêu là duy trì thậm chí là khôi phục lại khối lượng tế bào beta[15] Vì vậyđánh giá được chức năng tế bào beta khi lần đầu phát hiện bệnh ĐTĐ là điềurất cần thiết và có ý nghĩa trong việc điều trị và theo dõi bệnh nhân
Do vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân khởi phát đái tháo đường có xu hướng nhiễm toan ceton” với hai mục tiêu:
1 Khảo sát đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân khởi phát đái tháo đường có xu hướng nhiễm toan ceton.
2 Đánh giá chức năng tế bào beta và đề kháng insulin ở bệnh nhân khởi phát đái tháo đường có xu hướng nhiễm toan ceton.
Trang 3CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN
1 Dịch tễ của bệnh đái tháo đường
Vào cuối thế kỷ XX, đầu thế kỷ XXI, bệnh Đái tháo đường (ĐTĐ) đãtrở thành một trong số 10 bệnh gây tử vong nhiều nhất ĐTĐ tăng nhanh ởcác nước đang phát triển Trong đó đa số là ĐTĐ type 2 Sự bùng nổ ĐTĐ vànhững biến chứng đang là thách thức lớn đối với cộng đồng
Tổng số bệnh nhân mắc ĐTĐ trên toàn thế giới ước tính 151 triệu đến
171 triệu người trong năm 2000, tăng lên 221 triệu người vào năm 2010 vàđược dự báo là tăng lên 366 triệu người vào năm 2030 [18] Tỷ lệ tử vong doĐTĐ năm 2000 ước tính là khoảng 2,9 triệu người và con số này sẽ còn tiếptục tăng [18]
Ở Việt Nam theo điều tra dịch tễ học của Tạ Văn Bình cùng cộng sựđiều tra tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ ở 4 thành phố lớn (Hà Nội, Hải Phòng, Đà Nẵng vàThành phố Hồ Chí Minh) thu được kết quả : Tỷ lệ bệnh ĐTĐ là 4,0%, nhưng điềuđặc biệt là có tới 64,9% số người mắc bệnh ĐTĐ không được phát hiện và khôngđược hướng dẫn điều trị [2] Năm 2002, một số địa phương đã tiến hành nghiêncứu tình hình mắc bệnh ĐTĐ và các yếu tố nguy cơ ở địa phương mình Kết quả
đã chứng minh bệnh ĐTĐ đang tăng nhanh không chỉ ở các khu công nghiệp vàthành phố mà còn ở vùng miền núi, trung du Điều đáng chú ý là kết quả thu được
ở Thành phố Yên Bái cho thấy tỷ lệ bệnh trên 3,0%, nhưng có tới xấp xỉ 70%người mắc bệnh ĐTĐ không được phát hiện [2]
2 Bệnh đái tháo đường
2.1 Định nghĩa ĐTĐ và tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ
Đái tháo đường (ĐTĐ) là tình trạng tăng đường huyết mạn tính đặctrưng bởi những rối lạo chuyển hóa Glucid, protid và lipid Đây là hậu quả
Trang 4của sự thiếu hụt bài tiết insulin hoặc giảm tác dụng của insulin hoặc cả hai.[2], [11]
Tăng glucose máu mạn tính thường kết hợp với sự hủy hoại, sự rối loạnchức năng và sự suy yếu chức năng của nhiều cơ quan đặc biệt là mắt, thận,thần kinh, tim và mạch máu [11]
Tiêu chuẩn của ADA-2011[11]
1 HbA1c trong máu > 6,5% được thực hiện bởi phương pháp sắc ký lỏng *
2 Đường máu lúc đói ≥ 7,0 mmol/l (126 mg/dl) khi bệnh nhân không
ăn gì trong vòng ít nhất 8 giờ *
3 Đường máu 2 giờ sau khi làm nghiệm pháp tăng đường huyết
>11,1mmol/l (200 mg/dl) Nghiệm pháp được làm đúng theo quy trình của Tổchức Y tế thế giới *
4 Đường máu bất kỳ thời điểm nào ≥11,1 mmol/l kèm theo triệu
chứng kinh điển của đái tháo đường
* Nếu bệnh nhân không có các triệu chứng rõ ràng của ĐTĐ thì các tiêu chuẩn 1 - 3 cần được làm lại lần 2 để chẩn đoán xác định chắc chắn (có thể sử dụng lại 1 trong 3 tiêu chuẩn bất kỳ)
2.2 Phân loại bệnh ĐTĐ [2],[12]
2.2.1 ĐTĐ type 1: Tế bào beta của đảo tụy bị phá hủy, đặc trưng bởi sự thiếu
hụt hoàn toàn insulin Do đó trong điều trị cần phải sử dụng insulin ngoại lai
để duy trì chuyển hóa, ngăn ngừa tình trạng nhiễm toan ceton có thể gây hôn
mê và tử vong
Có thể có các dưới nhóm sau:
a ĐTĐ type 1 do bệnh tự miễn dịch
- Chiếm 5-10 % trong tổng số bệnh nhân mắc ĐTĐ, trước đây còn gọi
là đái tháo đường phụ thuộc insulin, đái tháo đường type 1, đái tháo đườngkhởi phát tuổi vị thành niên…Thể này đặc trưng bởi sự phá hủy tế bào beta
Trang 5của đảo tụy do các chất trung gian miễn dịch Có thể tìm thấy được sự có mặtcủa các kháng thể như tự kháng thể kháng đảo tụy (ICA : islet cellautoantibodies), tự kháng thể kháng insulin, tự kháng thể kháng GAD65
(autoantibodies to glutamic acid decarboxydase), tự kháng thể kháng tyrosinphosphatase 1A-2 và 1A-2 β (autoantibodies to the tyrosin phosphatase 1A-2and 1A-2 β) Tỷ lệ tìm thấy các tự kháng thể này là 85-90 % các bệnh nhânĐTĐ type 1 Người ta thường gặp các bệnh tự miễn khác kết hợp như bệnhBasedow (Grave’s disease), viêm tuyến giáp tự miễn mạn tính Hashimoto,bệnh Addison, viêm gan tự miễn…
- Tỷ lệ tế bào beta bị phá hủy ở nhóm này rất khác nhau, có thể mức độphá hủy rất nhanh và rất cao ở trẻ nhỏ nhưng lại chậm ở người trưởng thành(thể LADA: latent autoimmune diabetes in adults)
- Ở nhiều bệnh nhân, đặc biệt là trẻ em và người trẻ tuổi, dấu hiệunhiễm toan ceton có thể là biểu hiện đầu tiên của bệnh Một số người chỉ tăngđường huyết lúc đói vừa phải nhưng bệnh nặng lên nhanh và hoặc có triệuchứng của toan ceton khi bị nhiễm trùng hoặc các stress khác Một số bệnhnhân khác, đặc biệt là ở người lớn, họ vẫn giữ được đủ chức năng tế bào beta
để tránh bị toan ceton trong nhiều năm, nhưng rốt cuộc họ vẫn phải phụ thuộcvào insulin để tồn tại và có nhiều nguy cơ bị toan ceton Càng về sau sự bàitiết insulin càng giảm đáng kể hoặc không bài tiết và hiển nhiên nồng độ C-peptid trong máu là rất thấp hoặc không định lượng được
b Đái tháo đường type 1 không rõ nguyên nhân:
Những bệnh nhân này có sự thiếu insulin thường xuyên, liên tục và có
xu hướng nhiễm toan ceton nhưng lại không tìm thấy bằng chứng về cănnguyên tự miễn dịch Thể này thường gặp ở người gốc châu Phi và châu Á.Bệnh có tính chất di truyền Phương pháp điều trị chính là dùng insulin ngoại lai
Trang 62.2.2 ĐTĐ type 2
- Trước đây còn được gọi là bệnh ĐTĐ không phụ thuộc insulin hayĐTĐ ở người lớn bệnh chiếm tỷ lệ 90-95 % tổng số bệnh nhân ĐTĐ Đặctrưng của bệnh là sự kết hợp giữa tình trạng kháng insulin và sự thiếu hụtinsulin một cách tương đối Có nhiều giả thuyết đặt ra trong cơ chế bệnh sinhcủa ĐTĐ type 2, tuy nhiên căn nguyên gây ra ĐTĐ type 2 vẫn chưa được biết
rõ Trong phần lớn thời gian điều trị bệnh nhân ĐTĐ type 2 không cần insulincho điều trị sinh tồn
- Phần lớn các bệnh nhân ĐTĐ type 2 thường thừa cân hoặc béo phì vàchính béo phì là 1 nguyên nhân gây nên tình trạng kháng insulin, đặc biệt làbéo bụng hoặc ở những bệnh nhân không có béo phì nhưng có tăng phân bố
- Bệnh nhân bị ĐTĐ type 2 hiếm khi bị toan ceton tự phát mà nguy cơtăng lên thường do stress hoặc mắc các bệnh lý khác ví dụ như nhiễm trùng
- Nguy cơ mắc ĐTĐ type 2 tăng lên theo tuổi, béo phì, ít vận động thểlực Bệnh thường gặp hơn ở những phụ nữ có tiền sử ĐTĐ thai nghén, nhữngngười bị tăng huyết áp, bị rối loạn mỡ máu và thường gặp ở 1 số chủng tộc
- Bệnh có tính chất di truyền hơn là ĐTĐ type 1, tuy nhiên yếu tố ditruyền này vẫn chưa được hiểu rõ ràng
Trang 7c Bệnh tuyến tụy ngoại tiết
- Viêm tụy mạn, xơ sỏi tụy
Trang 8- U tủy thượng thận gây tăng tiết catecholamin (Pheocromoytoma)
2.3 Cơ chế bệnh sinh của bệnh ĐTĐ
2.3.1 Cơ chế bệnh sinh của bệnh ĐTĐ type 1[2]
Về cơ chế bệnh sinh có nhiều bằng chứng cho thấy bệnh có liên quanđến cả hai loại miễn dịch dịch thể và miễn dịch tế bào Hậu quả cuối cùng của
Trang 9quá trình này là các tế bào beta bị phá hủy, không còn insulin máu, lâm sàngbiểu hiện là đái tháo đường phụ thuộc insulin.
Cho đến nay quá trình phát triển và diễn biến của đái tháo đường type
1 được chia thành các giai đoạn:
- Giai đoạn 1: Bẩm chất di truyền-Nhạy cảm gen
- Giai đoạn 2: Khởi phát quá trình tự miễn
- Giai đoạn 3: Phát triển một loạt các kháng thể
- Giai đoạn 4: Tổn thương chức năng tế bào beta, được xác định bằngtest dung nạp glucose huyết bằng đường tĩnh mạch
- Giai đoạn 5: Đái tháo đường lâm sàng
- Giai đoạn 6: Phá hủy hoàn toàn hoặc gần hoàn toàn tế bào beta, biểuhiện lâm sàng là đái tháo đường phụ thuộc insulin, giai đoạn này thường kèmtheo biến chứng
Cũng có ý kiến cho rằng chỉ nên xếp 5 giai đoạn, giai đoạn 5 bao gồm luôn cảgiai đoạn 6, giai đoạn đái tháo đường lâm sàng và các biến chứng của bệnh
2.3.2 Cơ chế bệnh sinh của bệnh ĐTĐ type 2 [2]
Cơ chế bệnh sinh của đái tháo đường týp 2 chủ yếu là kháng insulin vàrối loạn bài tiết insulin Cả hai quá trình này tương trợ nhau dẫn đến suy kiệt
tế bào Bêta
Rối loạn bài tiết insulin: Rối loạn sản xuất insulin cả về chất lượng và
số lượng
- Mất pha sớm: Rối loạn nhịp tiết
- Bất thường về số lượng insulin: Ban đầu đa tiết → suy kiệt → Thiểu tiết
- Bất thường về chất lượng insulin: Tăng pro-insulin trong máu
Kháng insulin:
- Kháng insulin ở cơ: không tổng hợp được glycogen ở cơ, chuyển hóaglucose ở cơ kém, rối loạn quá trình ôxy hóa glucose trong tế bào cơ
Trang 10- Giảm chuyển GLUT4 từ trong bào tương ra màng tế bào để vậnchuyển glucose dưới tác dụng của insulin.
- Giảm hoạt động của enzyme tổng hợp glycogen
- Giảm phosphoryl hóa để chuyển glucose thành G6P ở cơ
- Kháng insulin ở gan
Tăng glucagons dẫn đến tăng tạo glucose từ glycogen
Tăng hoạt tính enzyme phosphoenol-pyruvat-carboxykinase→tăngtạo đường ở gan
Giảm số lượng receptor ở các tổ chức phụ thuộc insulin
Mất pha sớm tiết insulin
↓Glucose tân tạo từ gan tăng
↓Tăng đường huyết do ăn uống
↓Tăng đường huyết
↓
Tế bào bêta làm việc
↓Pha insulin chậm
↓Đường huyết
↓Suy kiệt tế bào beta
↓Đái tháo đường type 2
Trang 112.4 Các biến chứng của bệnh đái tháo đường [2]
- Rối loạn chức năng cương ở nam giới bị ĐTĐ
- Suy giảm chức năng sinh dục ở nữ giới bị ĐTĐ
3 Biến chứng nhiễm toan ceton ở bệnh nhân ĐTĐ
Là một biến chứng nguy hiểm đến tính mạng người bệnh, nguyênnhân là do thiếu insulin đã gây ra những rối loạn nặng nề trong chuyển hóaprotid, lipid và carbohydrate Toan ceton là biến chứng gây tử vong hàng đầutrong các biến chứng của ĐTĐ ở trẻ em Theo thống kê ở Mỹ tử vong do toanceton chiếm 83% các nguyên nhân gây tử vong ở bệnh nhân ĐTĐ dưới 20tuổi từ năm 1990-1996 (n=116) [16]
3.1 Những đặc điểm chính trong sinh lý bệnh[2], [19]
Toan ceton do ĐTĐ gây ra do thiếu hụt insulin kèm theo sự tăng cáchormon đối kháng như glucagon, catecholamines, cortisol và growth hormon(GH) Chính điều này làm tăng glucose máu do tăng phân hủy glycogen từ
Trang 12gan, tăng tổng hợp glucose tại gan từ các aminoacid và giảm sử dụng glucose
ở mô ngoại vi (cơ vân và mô mỡ) Tăng phân hủy mô mỡ làm tăng sản xuấtthể ceton bao gồm β-hydroxybutyrate [β-OHB], aceton và acetoacetate, chínhcác sản phẩm này gây ra toan chuyển hóa Thể ceton tăng lên trong vòng từ 1-
2 giờ sau khi lượng insulin máu hạ xuống
Tăng glucose máu dẫn đến tăng thải đường niệu, kéo theo mất nước vàđiện giải Tình trạng nhiễm toan ceton còn gây nôn, làm tình trạng mất nước ởngười bệnh càng nặng nề thêm Người ta thấy nếu một người bị mất vàokhoảng 5-7 lít dịch sẽ kèm theo một lượng điện giải bị mất bao gồm:
3.2 Biểu hiện lâm sàng của nhiễm toan ceton ĐTĐ
3.2.1 Yếu tố thuận lợi
Nhiễm toan ceton nhiều khi xảy ra không rõ nguyên nhân, nhưng sẽ dễdàng xảy ra nếu người mắc bệnh ĐTĐ type 1 có thêm:
- Các bệnh nhiễm trùng như viêm phổi, viêm màng não, các nhiễmtrùng đường tiêu hóa, nhiễm trùng đường tiết niệu, cảm cúm
- Chấn thương, kể cả stress về tinh thần
- Nhồi máu cơ tim, đột quỵ
- Sử dụng các thuốc có cocain
- Sử dụng thuốc hạ glucose máu không đúng chỉ định và liều lượng
3.2.2 Các triệu chứng và dấu hiệu lâm sàng
a Các triệu chứng
- Buồn nôn và nôn
Trang 13- Khát nhiều, uống nhiều và đái nhiều
- Mệt mỏi và/hoặc chán ăn
- Suy giảm ý thức và/hoặc hôn mê
- Hơi thở có mùi ceton
>250mg/dl(13,9 mmol/l)
pH máu động mạch 7,25-7,30 7,00-7,24 <7.00Bicarbonate huyết thanh
4 Đặc điểm cấu tạo và chức năng của tuyến tụy nội tiết [10]
4.1 Sơ lược về giải phẫu:
Trang 14Tụy là cơ quan ở sâu trong ổ bụng Nằm trước các đốt sống thắt lưng
1-2, mặt trước của tụy sát với mặt sau của dạ dày Tụy nặng khoảng 70-80 gam,màu hồng nhạt, chiều dài từ 15-20 cm, chiều ngang từ 4-5 cm, chiều dày 2-3 cm
4.2 Chức năng sinh lý tụy nội tiết
Tụy nội tiết bao gồm các cấu trúc được gọi là các tiểu đảo Langerhans,mỗi tiểu đảo đường kính chỉ khoảng 0,3 mm Bao quanh tiểu đảo có nhiềumao mạch Mỗi tiểu đảo chứa 3 loại tế bào chính là tế bào alpha, beta vàdelta Những tế bào này được phân biệt với nhau bằng cấu tạo hình thái vàtính chất bắt màu khi nhuộm
- Tế bào beta chiếm tổng số 60% các loại tế bào Chúng nằm ở phầngiữa của mỗi tiểu đảo và bài tiết insulin
- Tế bào alpha chiếm 25%, bài tiết glucagons
- Tế bào delta chiếm khoảng 10%, bài tiết somatostatin
- Một số ít tế bào khác được gọi là tế bào PP, chúng bài tiết mộthormon chưa rõ chức năng và được gọi là polypeptid của tụy
4.3 Đặc điểm cấu tạo, quá trình sinh tổng hợp và chuyển hóa insulin[]
4.3.1 Đặc điểm cấu tạo của insulin
Phân tử insulin được cấu tạo bởi hai chuỗi polypeptide là chuỗi A vàchuỗi B Hai chuỗi này được nối với nhau bởi hai cầu nối disulfua Riêngchuỗi A có thêm cầu nối disunfua ở vị trí acidamin (a.a) thứ 6 và 11 Phân tửinsulin cấu tạo gồm 51 a.a, chuỗi A có 21 a.a và chuỗi B có 30 a.a Insulinphổ biến được dùng trong lâm sàng đã được chiết xuất từ bò và lợn Insulinlợn khác insulin người ở vị trí a.a thứ 30 của chuỗi B, ở lợn là analin còn ởngười là threonine Đối với bò và người thì khác nhau ở vị trí a.a số 8 và 10của chuỗi A
4.3.2 Quá trình sinh tổng hợp và bài tiết insulin
Trang 15Năm 1968 Steiner và một số tác giả khác thấy rằng insulin được giảiphóng qua hai tiền chất: Đầu tiên là preproinssulin rồi đến proinssulin.
Ở người gen điều hòa bài tiết insulin nằm trên cánh tay ngắn của nhiễmsắc thể 11 Dưới sự điều khiển của ADN/ARN, hệ võng nội mô của tế bàobeta sẽ tiết ra preproinsulin có khối lượng phân tử là 11.500 dalton Cácenzyme trong ty thể sẽ tách preproinsulin thành proinsulin có khối lượng phân
tử 9000 dalton Proinsulin là chất chưa hoạt động, được tổng hợp tại Ribosomrồi được dự trữ trong các hạt của bộ Golgi, khi các hạt đã chin 1 phân tửproinsulin sẽ tách thành 1 phân tử insulin và 1 phân tử C-peptid [20]
4.3.3 Chuyển hóa của insulin
Insulin được tách ra khỏi tụy bằng đường tĩnh mạch tụy và đường bạchhuyết Insulin vào máu sau đó được tập trung ở gan Tại đây nó bị phân hủybởi men insulinaza, men này có thể làm đứt các cầu nối disulfua tách chuỗi A
và chuỗi B nên làm insulin mất hoạt tính sinh học Khoảng 40-50% lượnginsulin nội sinh sẽ bị đào thải ngay lần đầu khi đi qua gan Khoảng 30-80%insulin trong tuần hoàn ngoại biên bị thận lọc ra, trong đó có 99% được hấpthụ lại và thoái hóa enzyme trong ống góp Chưa tới 1% insulin được lọc cómặt tại nước tiểu [23] Thời gian bán hủy của insulin là khoảng 4,3-4,8phút[24] Bình thường mỗi ngày tụy tiết ra từ 40-50 Ui insulin, nồng độ cơbản của insulin trong máu vào khoảng 10 µU/ml (tương đương với 0,4 ng/mlhay 69 pmol/l), để đảm bảo duy trì nồng độ glucose trong huyết tương từ 4.4-5.3 mmol/l Nồng độ insulin cơ bản cũng đảm bảo duy trì sự bài tiết glucosecủa gan với tốc độ là 1,9-2,1 mg/kg/phút
Chuyển hóa của proinsulin:
Trong máu luôn tồn tại insulin và một số hạt proinsulin không bị tách ra Đặcđiểm này cần lưu ý vì một số huyết thanh kháng insulin dùng trong miễn dịchphóng xạ có phản ứng chéo với proinsulin (dễ nhầm với insulin), tỷ lệ này vào
Trang 16khoảng 3-5% Proinsulin không bị hủy bởi gan và có thời gian bán hủykhoảng 26 phút dài gấp 4-5 lần thời gian bán hủy của insulin nên các phân tửproinsulin tồn tại trong máu và chiếm khoảng 12-20% lượng insulin lưuthông Khoảng 50% lượng proinsulin trong chu trình tuần hoàn ngoại biên bịthoái giáng ở thận [24]
Chuyển hóa của C-peptid
C-peptid là một chuỗi đơn gồm 31 a.a, trọng lượng phân tử 3021dalton C-peptid đảm bảo chức năng quan trọng lắp ghép kết cấu insulin 2chuỗi A và B, hình thành 2 liên kết disulfua trong phân tử proinssulin Thờigian bán hủy của C-peptid dài hơn thời gian bán hủy của insulin là 2-5 lầnnên nồng độ C-peptid trong máu ngoại vi cao hơn nồng độ insulin 5-6 lần C-peptid không được hóa giải ở gan, chỉ được bài tiết và hóa giải ở thận (bài tiếtnguyên dạng ở thận) do vậy nồng độ C-peptid trong nước tiểu cao gấp 20-50lần so với trong huyết thanh.[25], [26]
5 Đại cương về kháng insulin
Hiện nay, thuật ngữ kháng insulin dùng để chỉ tình trạng kháng insulin
ở bệnh nhân ĐTĐ, tanwg huyết áp, rối loạn chuyển hóa lipid, béo phì và đặcbiệt hay được dùng trong hội chứng chuyển hóa Tình trạng này được ghinhận ở cả những trường hợp bình thường không dùng insulin nên định nghĩakháng insulin được khái quát hơn: “Kháng insulin là sự gia tăng nồng độ insulin
Trang 17trong khi đường máu bình thường hay gia tăng” hoặc “Kháng insulin là sự khánglại tác dụng bắt giữ glucose ở tế bào do insulin, biểu hiện trên lâm sàng là sự giatăng nồng độ insulin huyết tương so với nồng độ glucose huyết tương”
Insulin làm tăng vận chuyển glucose vào tế bào, làm giảm glucose máu.Kháng insulin làm giảm đáp ứng của insulin với glucose gây tăng glucosemáu và đồng thời tăng tiết insulin
Kháng insulin tồn tại ở gan, cơ, mô mỡ và các mô ngoại vi Hình thứckháng insulin cũng rất phong phú bao gồm giảm khả năng ức chế sản xuấtglucose ở gan, giảm khả năng thu nạp glucose ở mô ngoại vi và giảm khảnăng sử dụng glucose ở các cơ quan
Năm 1998, tổ chức y tế thế giới (WHO) đã đưa ra định nghĩa: “Đượcxem là kháng insulin khi chỉ số HOMA-IR lớn hơn tứ phân vị cao nhất trongnhóm chứng”
5.2 Chỉ số HOMA-IR
Có nhiều phương pháp đánh giá tình trạng đề kháng insulin như kỹthuật “kẹp glucose” (the glucose clamp), nghiệm pháp dung nạp insulin(insulin tolerance test), nghiệm pháp dung nạp insulin đường tĩnh mạch ngắn(intravenous insulin tolerance test minimal model), định lượng insulin trước
và sau nghiệm pháp dung nạp glucose [9] nhưng phương pháp đánh giá tìnhtrạng kháng insulin bằng cách tính chỉ số HOMA-IR được coi là khả thi vàđơn giản hơn cả
Phương pháp tính chỉ số HOMA-IR phản ánh sự nhạy cảm insulin ởtình trạng cơ bản thật sự trong khi các phương pháp khác phải tiêm hay truyềnglucose (hoặc insulin)
Trang 18I0 : Nồng độ insulin lúc đói tính bằng µU/ml
G0 : Nồng độ glucose lúc đói tính bằng mmol/l
Hiện nay, HOMA-IR là chỉ số được sử dụng phổ biến nhất trong nghiên cứu
và điều trị lâm sàng nhờ khả năng đánh giá chính xác độ nhạy insulin ở trạngthái cơ bản, xét nghiệm và tính toán đơn giản hơn nhiều so với phương phápkẹp glucose hay các phương pháp thay thế khác
6 Đánh giá chức năng tế bào beta
Như chúng ta đã biết đặc điểm cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ type 1 là sự pháhủy tế bào beta sẽ dẫn đến suy giảm chức năng tế bào beta làm giảm tiếtinsulin khiến cho bệnh nhân ĐTĐ type 1 trong quá trình điều trị phải dùnginsulin ngoại lai suốt đời Nhưng cũng có nhiều nghiên cứu trong bệnh sinhcủa ĐTĐ type 2 cơ chế gây bệnh là do sự đề kháng insulin và sự suy giảmchức năng tế bào beta
6.1 Đặc điểm sinh lý của tế bào đảo tụy trong ĐTĐ type 2[2]
Thông thường, ở người trưởng thành, tế bào beta chiếm khoảng 1%khối lượng tụy; nhưng các nghiên cứu giải phẫu bệnh cho rằng ở người ĐTĐtype 2 khối lượng đảo tụy chỉ còn lại khoảng 50% so với người bình thường.Đây là điều rất đáng ngạc nhiên bởi vì chỉ với 50% còn lại này mà trong mộtthời gian rất dài tế bào beta vẫn đủ khả năng duy trì nồng độ insulin máu bìnhthường, thậm chí ở mức cao để duy trì nồng độ glucose ổn định
Trang 19Trong trường hợp người ĐTĐ type 2 thể béo, tức là tình trạng khánginsulin là chủ yếu, thì khối lượng tế bào đảo tụy không những giảm mà lạităng?
Kết quả thực nghiệm tăng glucose máu mạn tính người ta thấy khôngchỉ tăng số lượng các tế bào beta, mà còn có sự phì đại tế bào beta ở nhữngđộng vật thừa cân hoặc béo phì
6.1.1 Hiện tượng có các đảo tụy mới hình thành trong ống tụy
Nghiên cứu giải phẫu bệnh cho thấy, ở những người có một số bệnh lý
về gan, người ĐTĐ type 2, ĐTĐ type 1 giai đoạn tế bào beta bị phá hủy docác quá trình tự miễn dịch, người béo phì, có các đảo tụy mới hình thànhtrong các ống tụy
Trong trường hợp này người ta cho rằng các tế bào beta mới được hìnhthành từ hai nguồn, một từ những tế bào trưởng thành, trải qua quá trình giánphân thông thường, nguồn thứ hai từ những tế bào khác là tiền thân của tế bàobeta, được tìm thấy trong ống tụy Có lẽ đây là nguyên nhân làm tăng insulinmáu ở bệnh nhân ĐTĐ type 2?
6.1.2 Lắng đọng Amyloid ở đảo tụy
Hiện tượng lắng đọng amyloid ở đảo tụy của người bệnh ĐTĐ được mô
tả lần đầu vào năm 1990, nhưng phải đến năm 1986 mới xác định được peptidnày gồm 37 a.a, được gọi là peptid tuyến tụy (IAPP-islet amyloid polypeptid).Người ta cũng thấy rằng các a.a từ 20 đến 29, nhất là các a.a vị trí thứ 25 làrất quan trọng, nó quyết định khả năng peptid này có tạo amyloid hay không
6.2 Nghiên cứu về đánh giá chức năng tế bào beta[15]
Nghiên cứu của Juris J Meier và cộng sự tại bệnh viện St Josef, trườngđại học Ruhr của Đức từ năm 2004- 2007 cho kết quả: Tăng đường huyết xảy
ra khi insulin bài tiết ra ko đủ cho một cấp độ nhất định đề kháng insulin, và
cả ĐTĐ type 1 và type 2 đều có liên quan đến sự thâm hụt đáng kể khối lượng
