so sánh chỉ số lille với chỉ số maddrey ở bệnh nhân xơ gan do rượu

Do vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứuứng dụng chỉ số Lille trong tiên lượng bệnh nhân xơ gan rượu, nghiên cứunày chúng tôi chỉ áp dụng cho đối tượng tổn thương gan do rượu có đủ tiêuchuẩ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

========

NGUYỄN THANH THỦY

NGHI£N CøU øng dông chØ sè LILLE

TRONG tiªn lîng BÖNH NH¢N x¬ GAN R¦îU

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

HÀ NỘI – 2013

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

=========

NGUYỄN THANH THỦY

TRONG tiªn lîng BÖNH NH¢N x¬ GAN R¦îU

Chuyên ngành: Nội khoa

ĐẶT VẤN ĐỀ

Trong các nguyên nhân gây xơ gan hay gặp nhất là do rượu, ở Việt namchưa có số liệu thống kê cụ thể về bệnh lý này nhưng tỷ lệ lạm dụng rượu vànghiện rượu trong nhân dân lại rất cao, theo Viện sức khỏe tâm thần tỷ lệnghiện rượu trong nhân dân ở một số địa phương từ 1,7- 6,4% dân số [1],[2], [3] Số liệu thống kê của các nước trên thế giới cho thấy tổn thươnggan do rượu gặp cao nhất trong số bệnh lý tổn thương gan gây ra bởi cácnguyên nhân khác Theo số liệu thống kê của Mỹ năm 2004 tỷ lệ ngườiuống rượu tại Mỹ là 2/3 số người trưởng thành, những người lạm dụngrượu chiếm tỷ lệ 7,4% trong đó 4,65% nghiện rượu và 3,81% sống phụthuộc vào rượu Trong số bệnh nhân tử vong do bệnh lý gan mật có 44%nguyên nhân là do bệnh gan rượu [4]

Rượu gây ra các bệnh lý tim mạch, bệnh lý hệ thần kinh như viêm dâythần kinh, các rối loạn chuyển hóa trong cơ thể [5], [6] Đặc biệt là các tổnthương ở hệ tiêu hóa như viêm loét dạ dày, viêm tụy cấp, các tổn thương ganrượu từ gan nhiễm mỡ, viêm gan rượu (VGR) đến xơ gan rượu Xơ gan rượu

có tỷ lệ ngày càng cao, tiến triển nặng dần và kèm theo nhiều biến chứng cóthể dẫn đến tử vong, hiện chưa có biện pháp điều trị triệt để trừ ghép gan Tuynhiên gan nhiễm mỡ do rượu, VGR nếu được phát hiện sớm, điều trị tích cực

và quan trọng nhất là cai rượu thì bệnh có thể hồi phục trên lâm sàng Về mặttâm thần, rượu gây tình trạng phụ thuộc rượu, biến đổi nhân cách thậm chíloạn thần do rượu [7], [8], [9]

Bệnh lý tổn thương gan do rượu đã được thế giới quan tâm nghiên cứu

từ lâu và có nhiều công trình nghiên cứu về quản lý, theo dõi, điều trị bệnhnày Đã có nhiều guideline đưa ra các khuyến cáo chỉ định theo dõi, điều trịdựa trên các chỉ số đánh giá giai đoạn xơ gan Thang điểm Child-Pugh được

áp dụng từ năm 1964 được tính điểm dựa trên 5 thông số có 2 dấu hiệu lâmsàng là cổ trướng, bệnh não gan, 3 dấu hiệu cận lâm sàng là nồng độ Albumin

huyết thanh, bilirubin huyết thanh và tỷ lệ Prothrombin Child-Pugh chia xơgan thành 3 giai đoạn A, B,C [10] Các chỉ số Maddrey (DF) và MELD được

áp dụng trong thực hành lâm sàng từ năm 1984, là một trong những thước đođánh giá mức độ trầm trọng của bệnh [11], [12] DF 32 là ngưỡng xác địnhviêm gan rượu cấp nặng, DF > 28 bắt đầu chỉ định điều trị viêm gan rượu.Chỉ số Lille được công bố trong Hepatology năm 2007, chỉ số này tiênlượng khả năng sống sót của bệnh nhân VGR trong 6 tháng đầu ở ngưỡng0,45 Tần suất sống sót trong 6 tháng ở những bệnh nhân mắc VGR vớiLilleModel > 0,45 là 25%, còn những bệnh nhân có LilleModel < 0,45 là85%, chỉ số hiệu quả này cho phép tiên lượng tỷ lệ tử vong sau 6 thángcủa bệnh nhân VGR từ ngày điều trị thứ 7 dựa vào sự thay đổi củaBilirubin và đánh giá sự thất bại của điều trị Corticoid từ đó lựa chọnbệnh nhân điều trị theo phương pháp trị liệu mới

Hiện nay tại Việt Nam chưa có một nghiên cứu nào đánh giá mức độnặng và tiên lượng tỷ lệ tử vong của bệnh nhân xơ gan rượu sau 7 ngày điềutrị dựa vào chỉ số LilleModel (Lille) Do vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứuứng dụng chỉ số Lille trong tiên lượng bệnh nhân xơ gan rượu, nghiên cứunày chúng tôi chỉ áp dụng cho đối tượng tổn thương gan do rượu có đủ tiêuchuẩn chẩn đoán và có chỉ số Maddrey đã được ứng dụng từ trước để so sánhgiá trị Chúng tôi tiến hành nghiên cứu này với hai mục tiêu:

1 Đánh giá chỉ số Lille ở bệnh nhân xơ gan rượu.

2 So sánh chỉ số Lille với chỉ số Maddrey ở bệnh nhân xơ gan do rượu.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Cơ sở sinh lý bệnh và những tổn thương gan do rượu

1.1.1 Định nghĩa nghiện rượu

Rượu là tên chung để chỉ một nhóm các chất hoá học có nhóm chứchydroxyl (OH-) trong công thức hoá học Rượu có rất nhiều loại: methylic,ethylic, butyric… Rượu dùng để uống là rượu ethylic, tên khoa học là ethanol

Tổ chức y tế thế giới trong hội nghị phân loại bệnh quốc tế lần thứ 10 đã

đưa ra định nghĩa: Người nghiện rượu là người luôn có sự thèm muốn nên

đòi hỏi thường xuyên uống rượu dẫn đến rối loạn nhân cách, thói quen, giảm khả năng hoạt động lao động nghề nghiệp, ảnh hưởng đến sức khoẻ

[13] Tài liệu này cũng nêu ra các tiêu chuẩn chẩn đoán một người được coi là

nghiện rượu khi có 3 trong 6 biểu hiện sau:

• Thèm muốn mạnh mẽ hoặc cảm thấy buộc phải uống rượu

• Khó khăn kiểm tra về thời gian bắt đầu uống và kết thúc uống cũng nhưmức độ uống hàng ngày

• Khi ngừng uống rượu thì xuất hiện trạng thái cai, cụ thể là: lo âu, trầmcảm, đau mỏi, rối loạn nhịp tim, cáu bẳn, thô bạo,…và bệnh nhân có ýđịnh uống rượu trở lại để né tránh hoặc giảm nhẹ hội chứng cai

• Có bằng chứng về số lượng rượu uống ngày càng gia tăng

• Sao nhãng những thú vui hoặc sở thích trước đây, dành nhiều thời gian

để tìm kiếm rượu, uống rượu

• Vẫn tiếp tục uống mặc dù đã hiểu rõ tác hại của rượu gây ra về cả cơthể và tâm thần

Có ≥ 3 dấu hiệu là nghiện rượu

Mức an toàn trong sử dụng rượu bia: không quá 3 đơn vị rượu/ngày đốivới nam và không quá 2 đơn vị rượu/ngày đối với nữ

Tính đơn vị rượu hay được áp dụng nhất là: Một đơn vị rượu (1 unit ofalcohol) tương đương với ~ 10g rượu nguyên chất

Tính gram rượu: Số g rượu = Lượng rượu(ml)* Nồng độ rượu(%)* 0.8

Bảng1.1 “Đơn vị rượu” được áp dụng tại một số quốc gia

Standards Drinks, International Center for Alcohol Policies (ICAP), 2005

Để đánh giá nghiện rượu đã có 2 bộ câu hỏi sau thường được sử dụng:Câu hỏi AUDIT và CAGE cụ thể như sau

Câu hỏi Audit:

WHO đưa ra: Tổng số 10 câu hỏi, chẩn đoán nghiện rượu khi: Nam > 8điểm, nữ > 4 điểm, không tính trẻ em và người già > 60 tuổi

Kết quả chẩn đoán ban đầu nghiện rượu: Độ nhạy 51 – 97%, độ đặchiệu 78 – 96%

Bộ câu hỏi AUDIT: (alcohol use disorders identification test)

1 Bạn có thường xuyên uống thức uống có cồn? Không

bao giờ

Hàng tháng hoặc ít hơn

2 đến 4 lần trong

1 tháng

2 đến 3 lần trong

1 tuần

4 lần hoặc nhiều hơn trong 1 tuần

2 Trung bình khi uống bạn uống bao nhiêu thức

uống có cồn trong 1 ngày? 1 hoặc 2 3 hoặc 4 5 hoặc 6 7 đến 9

10 hoặc nhiều hơn

3 Bạn có thường xuyên uống nhiều hơn 5 ly thức

uống có cồn trong 1 ngày?

Không bao giờ

Ít hơn hàng tháng

Hàng tháng

Hàng tuần

Hàng ngày hoặc gần như hàng ngày

4 Trong năm qua, bạn có thường xuyên cảm thấy

khong thể dừng lại được một khi đã bắt đầu uống?

Không bao giờ

Ít hơn hàng tháng

Hàng tháng

Hàng tuần

Hàng ngày hoặc gần như hàng ngày

5 Trong năm qua, bao nhiêu lần bạn không thể

kiểm soát được hành vi do uống thức uống có cồn?

Không bao giờ

Ít hơn hàng tháng

Hàng tháng

Hàng tuần

Hàng ngày hoặc gần như hàng ngày

6 Trong năm qua, bạn có thường xuyên phải uống

vào buổi sáng để làm cơ thể phấn chấn sau khi

uống say vào tối hôm trước?

Không bao giờ

Ít hơn hàng tháng

Hàng tháng

Hàng tuần

Hàng ngày hoặc gần như hàng ngày

7 Trong năm qua, bạn có thường xuyên cảm thấy

tội lỗi hay hối hận sau khi uống thức uống có cồn?

Không bao giờ

Ít hơn hàng tháng

Hàng tháng

Hàng tuần

Hàng ngày hoặc gần như hàng ngày

8 Trong năm qua, bao lần bạn không thể nhớ được

những sự việc xảy ra vào tối hôm trước do uống

thức uống có cồn?

Không bao giờ

Ít hơn hàng tháng

Hàng tháng

Hàng tuần

Hàng ngày hoặc gần như hàng ngày

9 Đã bao giờ bạn bị thương hoặc làm người khác

bị thương do say rượu chưa? Không

Có, nhưng không phải năm

trước

Có, trong năm trước

10 Đã có người thân, bạn bè, bác sỹ hay nhân viên

chăm sóc sức khỏe nào lo ngại về hành vi uống thức

uống có cồn của bạn và khuyên bạn cắt giảm chưa?

Không Có, nhưng không phải năm

trước

Có, trong năm trước

Bảng câu hỏi CAGE:

1 Bạn đã bao giờ thấy rằng mình nên cắt giảm lượng rượu uống hay chưa?

2 Mọi người đã bao giờ làm bạn khó chịu khi chỉ trích thói quen uốngrượu của bạn chưa?

3 Bạn đã bao giờ cảm thấy xấu hổ hay tội lỗi về thói quen uống rượucủa mình chưa?

4 Đã bao giờ bạn phải uống rượu vào buổi sáng để làm mình tỉnh ngủ chưa?Cách tính điểm: Mỗi câu trả lời được chấm điểm 0 hoặc 1 Tổng điểm

từ 2 trở lên có nghĩa vấn đề rất nghiêm trọng

1.1.2 Cơ sở sinh lý bệnh của tổn thương gan do rượu

1.1.2.1 Quá trình chuyển hoá của rượu trong cơ thể

Sau khi uống, rượu không được tích luỹ trong cơ thể và bị oxy hoá đặcbiệt là ở gan Một người khoẻ mạnh không thể chuyển hoá hơn 160-180gram(g) rượu/ngày Rượu làm tăng sản xuất các enzyme để phục vụ cho quátrình dị hoá, ở người nghiện rượu khi gan chưa bị ảnh hưởng có khả năngchuyển hoá rượu nhiều hơn [14]

- Dạ dày hấp thu 20% rượu theo đường uống, phần còn lại là ở ruột non

- Tốc độ hấp thu phụ thuộc: loại đồ uống, thức ăn kèm theo, nồng độrượu, bệnh tiêu hóa kèm theo, thuốc hấp thu cùng Trong điều kiện lý tưởng,80-90% được hấp thu hoàn toàn trong vòng 30-60 phút [14]

- 90% ethanol được khử bởi enzyme oxy hoá, chỉ 5-10% thải qua thận,phổi và mồ hôi ở nguyên dạng [14], [15]

Chuyển hóa của ethanol chủ yếu xảy ra ở gan Quá trình này được chia

làm 3 giai đoạn:

Giai đoạn 1: Chuyển hoá ethanol thành acetaldehyde, giai đoạn này có

3 con đường chuyển hoá [14], [15]

MEOS (CYP2E1)

Ethanol Catalase Acetaldehyde

ADH

CH3CH2OH CH3CHO

NAD+ NADH + H+

Sơ đồ 1.1 Giai đoạn 1 chuyển hoá ethanol [14], [15].

- Alcohol dehydrogenase (ADH): là con đường chuyển hoá chính Tỷ lệ

NAD / NADH thay đổi cho thấy khả năng oxy hoá khử của tế bào

- Hệ thống oxy hoá ethanol ở microsom (MEOS: Microsomal enzyme

oxidising system) trong lưới nguyên sinh chất của tế bào gan Đây là hệ thốngenzyme phụ thuộc cytochrom P450 có tác dụng oxy hoá ethanol: khi nồng độethanol thấp khả năng chuyển hoá cũng thấp, nhưng khi nồng độ cao và ởngười nghiện rượu khả năng chuyển hoá tăng lên 10% Một isoenzym quantrọng xúc tác cho quá trình oxy hoá ethanol là CYP2E1 [14], [16]

- Hệ thống peroxidase – catalase: tham gia ít hơn trong quá trình

chuyển hoá ethanol

Acetaldehyde Acetat Krebs

CH3CHO CH3COO Acetyl CoA CO2 + H2O

NAD+ NADH + H+

Sơ đồ 1.2 Giai đoạn 2, 3 quá trình chuyển hoá ethanol [14], [15]

Giai đoan 2: Chuyển acetaldehyde thành acetat nhờ enzyme ALDH

(acetaldehyde dehydrogenase) Enzym này sử dụng NAD+ như chất nhậnhydro, tạo thành dạng NADH Vì vậy, thay đổi tỷ lệ NAD+/NADH làm ảnhhưởng nhiều tới chuyển hoá ethanol [14] Các enzym ADH và ALDH bị ứcchế bởi một số thuốc: metronidazol, disulfiram…Do đó khi dùng các thuốcnày sẽ làm chậm quá trình chyển hoá ethanol và làm nặng thêm ngộ độc rượu

[15] Chính vì vậy trong lâm sàng các thuốc trên còn được sử dụng trong một

số trường hợp để cai rượu

Giai đoạn 3: Là giai đoạn đưa acetat vào chu trình Krebs chuyển hoá

thành CO2 và H2O Khả năng chuyển acetylCoA vào chu trình Krebs phụthuộc bởi lượng thiamin [14], [17], [18]

1.1.2.2 Những yếu tố nguy cơ của các bệnh gan do rượu

Không phải tất cả những người lạm dụng rượu đều dẫn đến tổn thươnggan Mặc dù mối liên quan giữa rượu và bệnh gan đã được biết đến từ rất lâu,

cơ chế chính xác của bệnh gan do rượu vẫn đang được bàn cãi Yếu tố gen,môi trường sống, lượng rượu uống và thời gian uống, giới, tình trạng dinhdưỡng, chuyển hóa và gần đây, người ta thấy yếu tố miễn dịch và cáccytokine cũng có liên quan

1.1.2.3 Cơ chế gây tổn thương gan rượu

Ảnh hưởng của acetaldehyde:

Acetaldehyde được tạo ra bởi 2 hệ thống enzym là ADH và MEOS.Nồng độ acetaldehyde trong máu tăng lên ở người nghiện rượu mạn tính Đó

là một hợp chất có tính phản ứng cao và có thể trực tiếp gây tổn thương vàhoại tử tế bào gan, tổn thương đặc trưng của viêm gan do rượu [14],[19],[20]

Nó kết hợp với phospholipid, acid amin dư thừa và các nhóm sulphydryl vàtạo ra các dẫn chất của acetaldehyde - protein, hợp chất này có thể ảnh hưởngđến hoạt tính của một số enzyme, quá trình vận chuyển protein trong tế bàonhư bài tiết glycoprotein và receptor bên trong tế bào (receptor- mediatedendocytosis) [21] Nó tác động lên các màng plasma bởi các protein khôngtrùng hợp và gây ra sự thay đổi các kháng nguyên bề mặt Quá trình peroxyhoá được ưu tiên [20]

Acetaldehyde phản ứng với serotonin, dopamine và noradrenalin, tạo ra cáchợp chất có hoạt tính dược lý đồng thời kích thích tiền collagen (procollagen) type

I và tổng hợp fibronectin từ các tế bào sáng (stellate cell) [20], [22]

Nồng độ acetaldehyde trong gan thể hiện sự cân bằng giữa tỷ lệ hìnhthành (quyết định bởi lượng rượu được uống và hoạt tính của các enzyme

3 alcohol – dehydrogenating) và tỷ lệ giáng hoá của nó qua ALDH.ALDH giảm xuống ở người nghiện rượu kéo dài cùng với sự tích luỹacetaldehyde [22]

Acetaldehyde có liên quan tới những bất thường về bài tiết protein trong

tế bào gan mà biểu hiện là sự sưng phồng của tế bào gan Cuối cùng, một sốbằng chứng cho thấy các hợp chất acetaldehyde – protein tác dụng như cáckháng nguyên lạ, gây ra phản ứng miễn dịch mà có thể góp phần tạo nên cáctổn thương ở gan [22]

Thay đổi khả năng oxy hoá khử nội bào:

Việc uống rượu lâu dài làm tăng tiêu thụ oxy vì làm tăng quá trình oxyhoá khử của NADH Nhu cầu oxy của tế bào gan tăng lên làm tăng nhanh hơn

sự thay đổi chênh lệch nồng độ oxy dọc theo chiều dài của xoang dẫn đếnthiếu oxy ở vùng 3 và do đó làm hoại tử ở vùng này Sự thay đổi oxy hoá khửnày cũng có liên quan đến cơ chế bệnh sinh của gan nhiễm mỡ, hình thành xơ,thay đổi chuyển hoá steroid và ảnh hưởng đến quá trình tạo glucose mới [20]

Hệ thống ty lạp thể:

Rượu ảnh hưởng sâu sắc đến chức năng của ty lạp thể gan và DNA [20]

Ty lạp thể bị sưng phồng lên và kết tinh bất thường, có lẽ do acetaldehyde Vềmặt chức năng, acid béo và sự oxy hoá acetaldehyde bị giảm cùng với sự suygiảm hoạt động oxy hoá của cytochrome, dung tích thở và quá trìnhphosphoryl hoá [20],[21]

Sự giữ nước và protein trong tế bào gan:

Trên các lát cắt gan chuột thực nghiệm, rượu ức chế sự tiết glycoprotein

và albumin mới được tế bào gan tổng hợp Nguyên nhân có thể doacetaldehyde kết hợp với các ống nội bào và làm hư hỏng các ống này vốn làđường dẫn của protein do tế bào gan tổng hợp [20], [21]

Nước được giữ lại tương ứng với lượng protein làm tế bào gan phồng lên

và đây là nguyên nhân chính làm gan to lên ở người nghiện rượu [20]

Tình trạng tăng chuyển hoá của tế bào gan:

Rượu làm tăng chuyển hoá trong tế bào gan vì chuyển hoá rượu qua hệthống MEOS không tạo ra năng lượng bằng cách tổng hợp ATP, hơn nữa sựchuyển hoá này còn dẫn đến làm mất năng lượng dưới dạng nhiệt [22]

Tăng lượng mỡ trong gan:

Mỡ tích trữ trong gan có thể do nguyên nhân từ bên ngoài (chế độ ăn),nhưng cũng có thể từ các acid béo hoặc lipid được tổng hợp tại gan Nguồngốc của mỡ phụ thuộc vào lượng rượu uống vào và lượng lipid chứa trongthức ăn Ở người uống rượu lâu dài các acid béo có nguồn gốc từ sự tăng tổnghợp và giảm giáng hoá của các acid béo [20]

Sự oxy hoá của rượu đòi hỏi sự chuyển đổi của NAD từ NADH VìNAD cần cho quá trình oxy hoá mỡ nên sự suy giảm của nó ức chế quá trìnhoxy hoá acid béo do đó gây ra sự tích luỹ mỡ trong tế bào gan (gan nhiễmmỡ) Sự tích luỹ mỡ trong tế bào gan mà thực chất là tích luỹ Triglycerid cóthể xảy ra trong thời gian uống rượu Nếu bỏ rượu, tình trạng oxy hoá khửbình thường sẽ được khôi phục, mỡ sẽ bị loại bỏ và tổn thương gan nhiễm mỡ

sẽ hồi phục Mặc dù tổn thương gan nhiễm mỡ thường được xem là lành tính

và có thể hồi phục, các tế bào gan nhiễm mỡ bị vỡ có thể dẫn đến hiện tượngviêm ở trung tâm, hình thành hạt, xơ hoá và có thể góp phần gây nên tổnthương gan tiến triển [21], [22]

Ảnh hưởng của độc tố lên màng tế bào:

Rượu và sản phẩm chuyển hoá của rượu là acetaldehyde làm tổn thươngmàng tế bào gan, thay đổi sự mềm mại của màng tế bào bằng cách làm thay đổihoạt động của enzyme và các protein vận chuyển trên màng tế bào Rượu cũnglàm tổn thương màng ty lạp thể và có thể làm ty lạp thể to lên ở người viêm gan

do rượu Những protein và lipid bị thay đổi bởi acetaldehyde trên bề mặt tế bào cóthể trở thành kháng nguyên lạ và khởi phát tổn thương của hệ miễn dịch [22]

Vai trò của hệ thống miễn dịch:

Uống rượu kéo dài có thể dẫn đến tổn thương gan bằng cách gây ra cácđáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào hoặc miễn dịch dịch thể với cácprotein bị biến đổi Đích của những đáp ứng miễn dịch này là các proteintrong tế bào gan bị biến đổi bởi tác động của rượu và các hợp chấtacetaldehyde - protein hoặc thể Malory Các kháng thể trực tiếp chống lại nhữnghợp chất này được tìm thấy trong huyết thanh một số bệnh nhân nghiện rượu vàchúng được sử dụng như một marker phát hiện sự lạm dụng rượu Hầu hết các tựkháng thể được xác định ở người nghiện rượu đều là các tự kháng thể chống lạicác protein nội bào và trực tiếp chống lại kháng nguyên màng, bao gồm khángthể kháng màng tế bào gan (LMA) và kháng CYP2E1 [21]

Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào đối với các dẫn chấtacetaldehyde – protein hoặc thể Mallory cũng có thể dẫn đến tổn thương gan

do rượu [20], [21] Tuy nhiên, đáp ứng qua trung gian tế bào ở người nghiệnrượu như thế nào thì vẫn chưa được biết [21]

Đáp ứng miễn dịch dịch thể: tăng nồng độ các globulin miễn dịch tronghuyết thanh, đặc biệt là IgA và sự lắng đọng IgA dọc thành của xoang gan,giảm số lượng lympho bào trong tuần hoàn [20], [21] Sự hoạt hoá lymphobào ở gan được nhận thấy ở bệnh nhân viêm gan do rượu

Gần đây có những bằng chứng cho thấy tế bào Kuffer đóng vai trò quantrọng trong quá trình khởi phát và diễn biến của bệnh gan do rượu Sau khiuống rượu, tế bào Kuffer được hoạt hoá và biến đổi thành một yếu tố độc lậptrong việc tạo ra nội độc tố ruột và giải phóng các chất trung gian hoá học như

các tiền tố gây viêm và eicasnoids Những chất này tham gia vào cơ chế bệnhsinh của bệnh gan do rượu [23].

Hiện tượng xơ hoá:

Sự tăng sinh mô liên kết ở gan thường là hậu quả của tổn thương tế bàogan ở người nghiện rượu Ở người nghiện rượu, xơ gan có thể phát triển từhiện tượng xơ hoá mà không qua quá trình viêm gan cấp do rượu [20] Cơ chếcủa hiện tượng này chưa rõ ràng Mặc dù hoại tử tế bào là nguyên nhân chínhkích thích sự hình thành xơ, nhưng cũng còn có các khả năng khác Sự thiếuoxy ở vùng 3 có thể là một yếu tố kích thích Tăng áp lực do tế bào gan to ra

là một yếu tố khác Các sản phẩm giáng hoá từ quá trình oxy hoá khử củalipid từ các tế bào mỡ cũng làm tăng sinh xơ [20]

Vai trò của các cytokine:

Một số cytokine tăng lên ở người bị bệnh gan do rượu như IL-1, IL-6,IL-8 và TNF-α Một số cytokine khác cũng tăng lên ở trong gan và huyếtthanh của bệnh nhân viêm gan do rượu [22]

Tác dụng sinh học của các cytokine có mối liên hệ chặt chẽ với các biểuhiện lâm sàng của bệnh gan do rượu (bảng 1.2)

Bảng 1.2 Các tác dụng của cytokine trong đáp ứng ở giai đoạn cấp so với

những thay đổi ở bệnh gan cấp do rượu [20]

1.1.3.1 Xét nghiệm sinh hoá

Sự thay đổi nồng độ enzyme gamma glutamyl transferase (GGT):

Là enzyme có nhiều trong các tế bào gan, ngoài ra còn có ở thận,thành ống mật, ruột, tim, não, tụy, lách [24] GGT có thời gian bán huỷdài 3 tuần [25]

Nguyên nhân tăng GGT hay gặp nhất là bệnh gan đang tiến triển [24], [26]

Ở người nghiện rượu nặng và kéo dài GGT tăng khoảng 70 – 80% bệnhnhân [27] Vì thế GGT huyết thanh được sử dụng rộng rãi để sàng lọc cho ngườilạm dụng rượu [20] Ngoài ra GGT còn giúp phân biệt bệnh nguyên phát tại gankhi có kèm theo tăng phosphatase kiềm (như trong bệnh lý xương) [25]

Thay đổi transaminase:

Đây là các enzyme nội bào giúp cho sự chuyển vận những nhóm amincủa acid amin sang những acid cetonic tạo nên mối liên hệ giữa sự chuyểnhoá protid và lipid Cụ thể 2 enzym tham gia chuyển vận amino acid aspartate(AST) và alanin (ALT) thành ketoglutaric acid [25], [28]

AST có cả trong tế bào cơ tim, cơ vân, gan, não, thận ALT chỉ có trong

tế bào gan nên ALT là dấu hiệu chỉ điểm đặc hiệu hơn của tổn thương gan[25], [28] Trong bệnh lý gan do rượu có tổn thương nhiều hệ thống ty lạp thểgây tăng cao AST hơn ALT Tỷ lệ AST/ALT thường > 2 Khi tỷ lệ AST/ALT

< 2, cần tìm nguyên nhân gây tổn thương khác ngoài rượu [29], [30]

Nồng độ transaminase huyết thanh hiếm khi tăng quá 500 IU/l Khitransaminase tăng quá cao cần xem xét liệu có ngộ độc thuốc hoặc các nguyênnhân khác như virus… phối hợp [20], [21]

Bilirubin huyết thanh: Tăng khi có ứ mật [20],[21].

Phosphatase kiềm: Có thể tăng lên đáng kể (hơn 4 lần bình thường),

đặc biệt ở những người bị ứ mật nặng và viêm gan do rượu [20]

Protein toàn phần, albumin huyết thanh:

Albumin là một loại protein chủ yếu trong huyết thanh, được tổng hợpbởi gan, có thời gian bán thải xấp xỉ 21 ngày

Trong gan người nghiện rượu có tổn thương hệ thống ty lạp thể của tếbào nhu mô gan nên gây giảm tổng hợp albumin Ngoài ra, tình trạng suy kiệtchung còn ảnh hưởng tới tổng hợp cũng như phân bố albumin [25] Như vậy,giảm albumin huyết thanh không đặc hiệu cho bệnh lý gan rượu nhưng chophép đánh giá tình trạng nặng cũng như tính chất của loại bệnh lý TheoJames R Burton (2001), giảm albumin huyết thanh gợi ý một bệnh lý gan kéodài trên 3 tuần [25]

Những thay đổi huyết thanh không đặc hiệu trong nghiện rượu cấp vàmạn bao gồm tăng acid uric, lactate và triglyceride, giảm glucose và magie.Nồng độ T3 huyết thanh thấp có thể do giảm chuyển đổi của Hydroxine thànhT3 ở gan [20]

Trường hợp xét nghiệm sinh hoá không phát hiện được tổn thương gan dorượu hoặc trong trường hợp nghi ngờ thì sinh thiết gan là cần thiết [20],[21]

1.1.3.2 Thay đổi về huyết học

Thể tích trung bình hồng cầu (MCV) tăng (> 95 fl) Sự kết hợp giữa việctăng MCV và GGT huyết thanh có thể xác định được 90% bệnh nhân phụthuộc rượu [20], [21], [31]

1.1.4 Hình ảnh siêu âm trong bệnh gan do rượu

1.1.4.1 Gan nhiễm mỡ

Độ hồi âm của nhu mô gan tăng tạo hình ảnh đặc thù gọi là “gan sáng”.Cấu trúc âm học của gan nhiễm mỡ còn mang tính chất đồng nhất Kích thướcgan có thể tăng Dựa vào 2 đặc tính là độ cản âm gia tăng và sự suy giảm âmgia tăng, có thể chia gan nhiễm mỡ thành 3 mức độ chính:

+ Mức độ 1: Gia tăng nhẹ độ cản âm lan toả trong nhu mô, mức độ suygiảm âm chưa đáng kể nên vẫn còn xác định được cơ hoành và đường bờ cáctĩnh mạch trong gan.

+ Mức độ 2: Gia tăng lan toả mức độ cản âm và mức độ suy giảm âm,khả năng nhìn thấy bờ các tĩnh mạch trong gan và cơ hoành bị giảm nhiều.+ Mức độ 3: gia tăng rõ rệt mức độ cản âm, tăng độ suy giảm âm đến mứckhông còn nhận diện được đường bờ các tĩnh mạch trong gan, cơ hoành và mộtphần nhu mô gan ở phân thuỳ sau gan phải – trên mặt cắt dưới bờ sườn

Gan nhiễm mỡ được phát hiện tốt hơn qua CT Scanner vì có thể đođược tỷ trọng của vật chất, do đó đánh giá chính xác mức độ nhiễm mỡ [32]

1.1.4.2 Viêm gan do rượu

Gan kích thước lớn hoặc bình thường

Viêm gan cấp: bờ gan còn đều, độ hồi âm của gan bình thường hoặcgiảm do hiện tượng phù nề Nhu mô gan còn đồng nhất, khoảng quanhcửa có biểu hiện dày ra và gia tăng độ hồi âm tương phản với độ hồi âmgiảm của nhu mô gan xung quanh, hiện tượng phản ứng của khoảng quanhcửa lan ra đến vùng ngoại vi

Viêm gan mạn tính: kích thước gan lớn, bờ gan không còn đều, mặt dướigan có biểu hiện lồi, đặc biệt cấu trúc nhu mô thô dạng hạt làm nhu mô gankhông đồng nhất về hồi âm, khoảng quanh cửa dày và tăng âm [32]

1.1.4.3 Xơ gan do rượu

- Gan: Kích thước thay đổi, to hoặc nhỏ hơn bình thường, đặc biệtphân thùy đuôi thường phì đại Bờ gan không đều hoặc mấp mô, gan tăngsáng với đậm dộ siêu âm đều hoặc không đều, có thể có giảm âm phía sau.Góc gan trở nên tù

- Những biến đổi của các cấu trúc mạch máu và huyết động:

+ Hình ảnh tăng áp lực tĩnh mạch cửa: Tĩnh mạch cửa: giãn to > 13 mm,Lách to > 13 cm, tĩnh mạch lách giãn to > 10 mm

+ Động mạch gan giãn và ngoằn ngoèo, Doppler thấy chỉ số trở khángđộng mạch gan tăng trong xơ gan tiến triển

+ Tĩnh mạch gan: Trên siêu âm Doppler thấy phổ Doppler tĩnh mạch ganmất dạng 3 pha mà trở thành dạng 2 pha, thậm chí 1 pha giống như phổ Dopplercủa tĩnh mạch cửa (tĩnh mạch cửa hoá tĩnh mạch gan) Theo một số tác giả, hiệntượng này có liên quan đến độ giãn của tĩnh mạch thực quản [32]

1.1.5 Thay đổi về mô bệnh học trong bệnh xơ gan do rượu

Sinh thiết gan khẳng định bệnh lý gan và có thể xác định nguyên nhân

do rượu Sinh thiết gan cũng rất quan trọng trong tiên lượng Các biến đổithường được phân thành 3 loại: gan nhiễm mỡ, viêm gan do rượu và xơ gan

1.1.5.1 Gan nhiễm mỡ

Mỡ tích luỹ ở vùng 3 và 2 Mỡ có thể dưới dạng hạt lớn làm đẩy lệchnhân tế bào gan sang một bên Một lượng ít hơn ở dạng hạt nhỏ, các hạt mỡnhỏ chứa trong bào tương của tế bào gan và nhân tế bào vẫn nằm giữa Dạngthoái hoá mỡ này được gọi là “thoái hoá dạng bọt do rượu” [20], [21]

Thay đổi về mỡ có thể được định lượng như sau:

+ dưới 25% tế bào gan có chứa mỡ

+ + 25 – 50% tế bào gan có chứa mỡ

+ + + 50 – 75% tế bào gan có chứa mỡ

+ + + + trên 75% tế bào gan có chứa mỡ

1.1.5.2 Viêm gan do rượu

Hình ảnh đầy đủ của viêm gan do rượu tương đối hiếm gặp Có các mức

độ từ nặng đến nhẹ, có thể riêng rẽ hoặc kết hợp với xơ gan [20], [21]

Thể Mallory

Hoại tử tế bào gan (hoại tử xơ cứng hyaline)

Thâm nhập bạch cầu đa nhân trung tính

Xơ hoá quanh tế bào

Xuất hiện sắc tố trong bào tương tế bào

Tắc nghẽn vi quản mật:

Các tổn thương mô bệnh học tạo nên một phổ từ viêm gan do rượu tốithiểu đến viêm gan tiến triển, có thể không hồi phục khi hoại tử lan rộng vàhình thành sẹo xơ Viêm gan do rượu mở đầu cho xơ gan Nốt tân tạo pháttriển ở những người giảm lượng rượu uống vào [20], [21]

1.1.5.3 Xơ gan

Xơ gan do rượu là xơ gan nốt nhỏ Có thể thấy cấu trúc các vùng khôngbình thường và tĩnh mạch vùng 3 rất khó tìm thấy Một lượng mỡ bị biến đổi

và viêm gan cấp có thể tồn tại đồng thời hoặc không Với sự hoại tử liên tục

và nối tiếp bởi sự xơ hoá, xơ gan có thể tiến triển từ dạng nốt nhỏ thành nốtlớn, nhưng điều này thường đi kèm với sự giảm quá trình thoái hoá mỡ Khibệnh cảnh ở giai đoạn cuối, khó có thể khẳng định nguyên nhân xơ gan dorượu nếu chỉ dựa vào mô bệnh học [20], [21]

Xơ gan có thể xuất hiện sau xơ hoá quanh tế bào mà không có hoại tử tếbào và quá trình viêm Sự tăng sinh sợi xơ cơ non và lắng đọng collagen ở vùng

3 có thể là những tổn thương đầu tiên của quá trình dẫn đến xơ gan do rượu

1.2 Xơ gan do rượu

Xơ gan do rượu là một trong những hậu quả của việc uống rượu kéo dài,

nó thường đi kèm với các tổn thương gan do rượu bao gồm gan thoái hóa mỡ

và viêm gan do rượu [33] nhưng cũng có thể không qua giai đoạn viêm gancấp và bệnh cảnh biểu hiện như bệnh lý gan giai đoạn cuối Các điểm gợi ý

nguyên nhân xơ gan do rượu bao gồm tiền sử lạm dụng rượu (có thể bị quên),gan to và các đặc điểm của người nghiện rượu [20], [21]

1.2.1 Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng: gồm hội chứng tăng áp lực

tĩnh mạch cửa và hội chứng suy tế bào gan

1.2.1.1 Hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa

Gồm cổ trướng tự do, tuần hoàn bàng hệ, lách to, giãn tĩnh mạch thựcquản và phình vị [20]

Siêu âm: giãn tĩnh mạch cửa (đường kính > 13 mm), áp lực tĩnh mạchcửa tăng > 25 cm H2O [34]

1.2.1.2 Hội chứng suy tế bào gan

- Lâm sàng: mệt mỏi, kém ăn, ăn chậm tiêu, có thể có vàng da, da

xạm đen, sao mạch, bàn tay son, phù, có thể có xuất huyết dưới da hoặc

dễ chảy máu cam, chảy máu chân răng do rối loạn đông máu, thiếu máu[20], [34], [35]

- Xét nghiệm:

+ Protein máu giảm, nhất là albumin máu giảm < 35g/l, globulin tăng, tỷ

lệ A/G đảo ngược

+ Tỷ lệ prothrombin giảm, nếu < 35% là tiên lượng nặng

+ Rối loạn điện giải do suy gan không thải bỏ được aldosterol và docường aldosterol thứ phát Thường natri máu tăng, kali máu giảm

+ Hội chứng viêm: fibrin tăng > 4g/l, LDH > 250 UI, CRP > 20mg/l, tốc

độ máu lắng tăng

+ Hội chứng hủy hoại tế bào gan: chỉ biểu hiện rõ khi có đợt viêm nhưtrong xơ gan tiến triển hoặc có đợt thiếu máu, nhiễm trùng tại gan phối hợp,thường kèm dấu hiệu suy gan gia tăng và tắc mật [34], [35]

1.2.2 Chẩn đoán xác định: dựa vào các yếu tố sau

- Chẩn đoán nghiện rượu dựa vào bộ câu hỏi Audit khi: Nam > 8 điểm,

nữ > 4 điểm, không tính trẻ em và người già > 60 tuổi

- Lâm sàng: 2 hội chứng suy tế bào gan và tăng áp lực tĩnh mạch cửa, kếthợp với các xét nghiệm của 2 hội chứng này

- Siêu âm: nhu mô gan thô dạng nốt, bờ răng cưa, tĩnh mạch cửa giãn và

có cổ trướng [34]

- Loại trừ nguyên nhân gây xơ gan khác: do virus viêm gan B, C…

1.2.3 Cơ chế hình thành cổ trướng trong xơ gan rượu

- Bình thường giữa lá thành và lá tạng màng bụng là một khoang ảo không có dịch, nếu có chỉ là một ít chất nhầy bôi trơn không đáng kể Dịch cổtrướng trong bụng chỉ xuất hiện trong trường hợp bệnh lý [36]

- Dịch cổ trướng trong xơ gan là dịch thấm, màu vàng chanh

1.2.3.1 Vai trò của áp lực (AL) thủy tĩnh, AL keo huyết tương, và AL thẩm thấu [37], [ 38]

- AL thủy tĩnh ( AL mao mạch hay AL của máu ép vào thành mạch) có xu thếđẩy nước và các chất ra khỏi lòng mạch Trong xơ gan AL thủy tĩnh tăng cao

- AL keo huyết tương: AL keo phụ thuộc chủ yếu vào nồng độ Albumin vàmột phần nồng độ Globulin, có xu hướng giữ nước và các chất ở lại lòng mạch.Bệnh nhân xơ gan có Albumin máu giảm do đó AL keo huyết tương giảm

- AL thẩm thấu tăng ở bệnh nhân xơ gan

- Kết quả là dịch thoái khỏi lòng mạch gây phù, cổ trướng, giảm thể tíchtuần hoàn hữu hiệu

1.2.3.2 Vai trò của thận và các hormone [37], [38], [39], [40]

- Bệnh nhân xơ gan có tăng tổng hợp và bài tiết hormone chống bàiniệu (ADH), hormon chuyển hóa muối nước, aldosteron, do những cơ chếkhác nhau gây ra

- ADH có tác dụng tái hấp thu nước tại ống lượn gần, ống lượn xa của thận

- Aldosteron có tác dụng giữ Na+ tại ống lượn xa của thận, gián tiếpgây giữ nước.

- Do vậy một lượng lớn Na+ và nước không được bài tiết qua thận mà

bị giữ lại gây hiện tượng thừa dịch, giảm Na+ máu do pha loãng, dịch thoát rakhỏi lòng mạch sẽ gây hiện tượng phù, cổ trướng

1.2.4 Các biến chứng của xơ gan rượu

1.2.4.1 Xuất huyết tiêu hóa

- Đây là biến chứng thường gặp trong xơ gan Nguyên nhân do vỡ búigiãn tĩnh mạch thực quản hoặc xuất huyết dạ dày, loét dạ dày, giảm các yếu tốđông máu nhưng hay gặp hơn cả là vỡ giãn tĩnh mạch thực quản với tỷ lệtrung bình là 32% trong thời gian theo dõi 2 năm [35], [41]

1.2.4.2 Hôn mê gan

- Hôn mê gan còn gọi là hội chứng não - gan, là nguyên nhân gây tửvong thông thường nhất của bệnh xơ gan Hôn mê gan thường xảy ra sau cácyếu tố thuận lợi như nhiễm khuẩn, nhiễm độc, xuất huyết tiêu hóa gâytăng NH3 máu, hoặc là giai đoạn cuối cùng của suy gan [34], [35], [41]

1.2.4.3 Nhiễm trùng

- Bệnh nhân xơ gan có sự suy giảm quá trình bảo vệ của cơ thể chống lại

vi khuẩn Giảm sức đề kháng của cơ thể là do: [42]

- Rối loạn chức năng đại thực bào của tế bào Kuffer

- Giảm năng lực hóa ứng động và quá trình opsonin hóa của bạch cầu,hậu quả của giảm bổ thể và fibronectine

- Hình thành các vòng tuần hoàn bàng hệ cửa - chủ làm giảm chức năngchống đỡ vi khuẩn của hệ thống võng nội mô trung gian

- Nhễm trùng có thể gặp ở mọi nơi, thường không phát hiện được ổnhiễm trùng, bệnh nhân dễ đi vào hôn mê gan Do đó khi có biểu hiện nhiễmtrùng cần dùng kháng sinh không độc cho gan và dự phòng hôn mê gan.

1.2.4.4 Ung thư hóa

- Đây là biến chứng muộn của xơ gan, có đến 70% - 80% bệnh nhân ungthư gan trên nền gan xơ

- Chẩn đoán chủ yếu dựa vào xét nghiệm αFP, siêu âm gan, CT- scanner.Nếu không có phương tiện thì phải soi ổ bụng để xác định chẩn đoán, có thểkèm theo sinh thiết [38], [40]

1.3.1 Bảng phân loại của Child- Pugh

Năm 1964 Child và Turcotte đã đưa ra một bảng điểm phân loại nguy

cơ phẫu thuật nối cửa chủ ở bệnh nhân xơ gan có giãn vỡ tĩnh mạch thựcquản Bảng phân loại này dựa vào 5 thông số lâm sàng và sinh hóa: Cổtrướng, bệnh não gan, tình trạng dinh dưỡng, lượng albumin và bilirubin huyếtthanh, số điểm cho mỗi thông số là từ 1 đến 3, sau đó xếp thành 3 mức độ A, B, C[10], [36], [45], [46] Độ A: 5 - 6 điểm, độ B: 6 - 9 điểm, độ C: 10 - 15 điểm.Năm 1973 Pugh và cộng sự đã sửa đổi lại bảng phân loại này để đánhgiá tiên lượng bệnh nhân xơ gan được thắt tĩnh mạch thực quản bị giãn, tìnhtrạng dinh dưỡng được thay thế bằng thời gian prothrombin hoặc INR do đóloại bỏ một phần chủ quan nhất của điểm số Sau đó bảng phân loại này đã

được sử dụng rất rộng rãi trong thực hành lâm sàng để dự báo tiên lượng ởbệnh nhân xơ gan nói chung [10], [36], [45]

Bảng điểm Child-Pugh đánh giá mức độ nặng của xơ gan năm 1973 [47]

- Child-Pugh A: 5 – 6 điểm: xơ gan mức độ nhẹ, tiên lượng tốt

- Child-Pugh B: 7 – 9 điểm: xơ gan mức độ trung bình, tiên lượng dè dặt

- Child-Pugh C: ≥ 10 điểm: xơ gan mức độ nặng, tiên lượng xấu

Qua nhiều năm việc sử dụng bảng phân loại này đã cho thấy có vàinhược điểm Thứ nhất cả mức độ cổ trướng và hội chứng não gan đều đượcđánh giá một cách chủ quan bởi bác sỹ lâm sàng Sự phổ biến của siêu âm đãgiúp phát hiện cổ trướng nhạy hơn nhưng chẩn đoán mức độ cổ trướng trênsiêu âm để phù hợp với bảng điểm Child- Pugh không rõ ràng [46], [48] Hộichứng não gan thường được đánh giá bằng các test tâm lý hoặc thấy sóngchậm trên điện não đồ, điều đó cũng không rõ ràng khi đánh giá bất thườngnào là phù hợp với bảng phân loại Child- Pugh Thứ hai, cả cổ trướng và hộichứng não gan đều có thể bị ảnh hưởng bởi các thuốc điều trị như thuốc lợitiểu, truyền albumin, lactulose Các thông số sinh hóa trong bảng phân loạinày được đưa ra một giá trị cắt tùy ý Do vậy một bệnh nhân có lượngbilirubin là 55 μmol/l sẽ có tiên lượng tốt hơn bệnh nhân có nồng độ bilirubin

là 250 µmol/l, theo bảng phân loại này thì cả hai bệnh nhân này đều có sốđiểm như nhau Viêc thay đổi nồng độ bilirubin khi được điều trị bằng liệupháp thích hợp như dùng acid ursodeoxycholic là khó để giải thích trong việc

sử dụng bảng phân loại Child- Pugh Vấn đề cũng tương tự đối với albumin ởtrong bảng phân loại Child- Pugh, nồng độ albumin 17g/l so với 25g/l làkhông có sự khác biệt.

Bảng phân loại sửa đổi của Pugh đã thay thế tiêu chuẩn prothrombin chotình trạng dinh dưỡng Tuy nhiên, prothrombin phụ thuộc rất nhiều vào độnhạy của thuốc thử thromboplastin được sử dụng khác nhau ở các phòng thínghiệm Hơn nữa bảng phân loại này không đánh giá được chức năng thận, đó

là một yếu tố tiên lượng đã được chứng minh là rất tốt trong việc dự báo tiênlượng ở bệnh nhân xơ gan cũng như tổn thương gan cấp tính

Trong những năm gần đây, nhiều bảng điểm mới đã phát triển và có giátrị trong việc khắc phục được những hạn chế của Child- Pugh

1.3.2 Bảng điểm GLASGOW tính điểm viêm gan rượu

Năm 2005 nhà bác học Forrest và cộng sự đã công bố trên tạp chí GUT:

“Phân tích các yếu tố tiên lượng tử vong trong viêm gan rượu và xác đinh nguồngốc của thang điểm Glasgow” Trong nghiên cứu này có sự tham gia của 241bệnh nhân được chẩn đoán viêm gan do rượu với các thông số: Tuổi, bạch cầumáu, ure máu, INR, bilirubin máu được thu thập ở ngày thứ nhất và ngày thứ 6 -

9 sau khi nhập viện để tiên lượng tỷ lệ tử vong ở ngày thứ 28 và 84 [49]

Bảng điểm Glasgow Alcoholic hepatitis (GAHS) [49]

gian tính điểm khi nhập viện từ ngày 1 đến ngày 7) [4]

Bảng1.3 Theo dõi tỷ lệ sống của bệnh nhân.

Điểm Glasgow Tỷ lệ sống ngày 28 (%) Tỷ lệ sống ngày 84 (%) Ngày thứ nhất

Biểu đồ so sánh tỷ lệ sống sót ở ngày thứ 28 và 84 giữa điểm Maddrey

và điểm Glasgow

Năm 2007 Forrest và các cộng sự đã thực hiện một nghiên cứu ”Thangđiểm Glasgow xác định được kết quả điều trị Corticoid ở bệnh nhân xơ ganrượu ” Trong nghiên có sự tham gia của 225 bệnh nhân với chỉ số Maddrey ≥

32 trong đó có 144 bệnh nhân sống sót sau ngày thứ 28 khi được điều trị bằng

corticoid cũng có điểm Glasgow ≥ 9 Với Glasgow ≥ 9 được đối chiếu giữabệnh nhân không điều trị bằng corticoid và bệnh nhân được điều trị bằngcorticoid thì tỷ lệ sống sau 28 ngày là 52% và 78% (p = 0,002) [50].

Bảng điểm Glasgow tính nhiều thông số nhưng mức độ nhạy trong tiênlượng bệnh nhân chỉ ở giai đoạn đầu nhập viện, tiên lượng xa thì kém hơn cácchỉ số Maddrey và chỉ số MELD Bảng điểm cũng không tính đến các chỉ sốcủa hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa, do vậy bệnh nhân VGR hay xơ gan

rượu cũng cần áp dụng bảng điểm Child – Pugh

1.3.3 Chỉ số MELD (Model for End stage Liver Disease)

Năm 2000 Malinchoc và cộng sự đã công bố trên một tạp chí “Môhình dự báo sự sống sót rất ngắn ở 231 bệnh nhân xơ gan được làm TIPS”

Họ đã phát triển một mô hình thống kê nhằm dự báo sự sống sót và sau đóxác định tỷ lệ tử vong trong vòng 3 tháng hoặc ít hơn ở bệnh nhân xơ gansau khi làm TIPS [51] Cox hồi quy đã xác định được nồng độ bilirubin vàcreatinin, INR (thay cho PT), nguyên nhân gây xơ gan là các yếu tố dự báo

sự sống sót Đặc biệt, các biến này đã được sử dụng để tính điểm số chobệnh nhân xơ gan làm TIPS lấy giá trị tiên lượng của mỗi biến nhân với hệ

số hồi quy của nó [52], [53], [54], [55]

Công thức tính điểm MELD:

R= 0.957*loge( creatinin mg/dl) + 0.378*loge( bilirubin mg/dl ) +1.120*loge ( INR) + 0.643*(nguyên nhân xơ gan: 0 cho bệnh gan do rượu và ứ mật;

1 cho viêm gan virus và bệnh gan khác)

Mô hình này đã được cho là tốt hơn so với Child- Pugh trong việc dựbáo sự sống sót Đặc biệt là bệnh nhân được phân loại là child- Pugh B có suygiảm chức năng thận

Năm 2001 cũng nhóm nghiên cứu này đã sử dụng chỉ số này để tínhđiểm cho những bệnh gan nặng và tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân xơ gan chờ được

ghép gan Từ năm 2002 chỉ số MELD đã được phát triển và được ứng dụng ởnhiều nước trên thế giới để phân loại bệnh nhân xơ gan trong danh sách chờghép gan và đáng giá nguy cơ tử vong ở bệnh nhân xơ gan nói chung trongthời gian ngắn Chỉ số MELD được thay đổi chút ít so với chỉ số ban đầu đã

áp dụng cho bệnh nhân được làm TIPS Mỗi hệ số ban đầu được nhân với 10

1.3.4 Chỉ số Maddrey

Năm 1978 Maddrey WC và cộng sự đã đưa ra chỉ số Maddrey (DF:Discrimination Function) để đánh giá tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân viêm ganrượu Sau đó DF được sử dụng để đánh giá nguy cơ tử vong ở bệnh nhân xơgan nói chung Chỉ số DF được nói đến như là yếu tố dự báo nguy cơ tử vongrất tốt trong hơn hai thập kỷ qua Chỉ số này được tính toán dựa trên kết quảxét nghiệm trong vòng 24 giờ đầu nhập viện Hai thông số sinh hóa làbilirubin và thời gian throprombin được sử dụng để tính chỉ số Maddrey.Công thức tính như sau:[41], [47]

DF = 4.6*[PT của bệnh nhân – PT chứng] + bilirubin(mg/dl)

Với DF ≥ 32 tiên lượng xấu, tỷ lệ tử vong trong vòng 30 ngày là trên 50%

Tuy nhiên chỉ số này không phải luôn được sử dụng vì nhiều trung tâmxét nghiệm dùng INR thay cho PT, PT lại phụ thuộc vào thuốc thửthromboplastin do vậy mà sẽ cho kết quả khác nhau giữa các trung tâm.

Trong viêm gan rượu mạn tính chỉ số Maddrey có độ nhạy cao thường ứngdụng trong lâm sàng Chỉ số Maddrey 32 là ngưỡng xác định viêm gan rượu cấpnặng Nếu không điều trị 50% số bệnh nhân sẽ tử vong trong vòng 2 tháng Maddrey > 28 bắt đầu có chỉ định điều trị viêm gan rượu

Maddrey ≥ 32 cần áp dụng các phương pháp điều trị triệt để như liệupháp Corticoid, Pentoxyfilin hay ghép gan

1.3.5 Các nghiên cứu sử dụng chỉ số Maddrey, MELD

Đã có nhiều bảng điểm ra đời để đánh giá mức độ nặng của xơ gan Rađời sớm nhất là thang điểm Child-Pugh ra đời năm 1964 và cải tiến vào năm

1972 Tuy nhiên khả năng tiên lượng của thang điểm Child pugh ở bệnh nhân

xơ gan vẫn còn có nhiều điểm hạn chế Đến năm 1978 chỉ số Maddrey ra đời

và ngay lập tức đã chứng minh được nhiều ưu điểm trong tiên lượng bệnhnhân xơ gan cũng như xác định thời điểm điều trị Từ đó đến nay đã có nhiềutác giả nước ngoài nghiên cứu về chỉ số DF sử dụng các điểm giới hạn khácnhau, áp dụng tiên lượng khả năng tử vong của bệnh nhân xơ gan trong cáckhoảng thời gian khác nhau: 1 tuần, 30 ngày, 90 ngày Các tác giả hay ứngdụng DF để tiên lượng bệnh nhân tử vong trong 30 ngày đầu và lấy điểm giớihạn là 32 điểm Với những bệnh nhân có DF > 32 điểm tỷ lệ tử vong trong 30ngày đầu có thể lên tới 50% [47],[57], [58]

Sheth và cộng sự (2002) theo dõi 34 bệnh nhân xơ gan rượu nhập viện từnăm 1997- 2000, thấy tỷ lệ tử vong 30 ngày đầu là 21% Ông áp dụng chỉ số

DF cho tiên lượng tử vong 30 ngày với điểm giới hạn là trên 32 điểm, độnhạy là 86%, độ đặc hiệu là 48% Bên cạnh đó tác giả cũng thấy rằng có mối

tương quan tuyến tính giữa điểm DF và mức độ tử vong, điểm càng cao thì tỷ

lệ tử vong cũng càng cao (p < 0,05) [56]

Srikureja và cộng sự theo dõi 202 bệnh nhân trong thời gian 5 năm (1997

- 2002), có 29 bệnh nhân tử vong Áp dụng chỉ số DF với điểm giới hạn là 32điểm trong tiên lượng tử vong của bệnh nhân trong 1 tuần, thấy độ nhạy đạt83%, độ đặc hiệu đạt 60%.[47]

Dunn và cộng sự (2005) áp dụng chỉ số Maddrey cho tiên lượng bệnhnhân tử vong 30 ngày đầu, lấy điểm giới hạn là 41 điểm, thấy độ nhạy đạt75%, độ đặc hiệu đạt 69% [59] Có một số tác giả lấy điểm giới hạn của chỉ

số Maddrey cao hơn hẳn

Soultati và cộng sự (2005) theo dõi 34 bệnh nhân xơ gan nhập viện, có 2bệnh nhân tử vong trong 30 ngày, 5 bệnh nhân tử vong trong 90 ngày Lấyđiểm giới hạn là 108,68 áp dụng cho tiên lượng tử vong trong 30 ngày, thấy

độ nhạy của thang điểm đạt 100%, độ đặc hiệu đạt 96,9% Cũng có mối tươngquan tuyến tính giữa điểm Maddrey và tỷ lệ tử vong trong 30 ngày vả 90ngày Điểm càng cao thì tỷ lệ tử vong 30 ngày và 90 ngày cũng càng cao với

p = 0,033 và p = 0,038 [60], [61], [62]

Bên cạnh sử dụng chỉ số Maddrey trong tiên lượng bệnh nhân xơ gan,nhiều tác giả trên thế giới đã ứng dụng chỉ số Maddrey để xác định thời điểmđiều trị cho bệnh nhân xơ gan

Theo Elliot and Adler trong trường hợp DF > 32 điểm yêu cầu điều trịCorticosteroids để làm giảm tỷ lệ tử vong cho bệnh nhân [63]

1.3.6 Chỉ số Lillemodel (Lille) [68]

Lillemodel: công thức này đã được phát triển bởi một nhóm nghiên cứubệnh học gan của Bệnh viên Đại học Lille cộng tác với bốn trung tâm khác

của Pháp, thành viên của nhóm nghiên cứu này gồm: Phillipe Mathurin,Valerie Canva, Sebastien Dharancy và Alexandre Louvet Theo công thứcLilleModel khả năng sống sót trong 6 tháng đầu được đánh giá ở ngưỡng0,45 Tần suất sống sót trong 6 tháng đầu ở những bệnh nhân mắc VGR vớiLille ≥ 0.45 là 25%, còn những bệnh nhân có Lille < 0.45 là 85%

Công thức LilleModel:

Lille = 3.19 – 0.101*(Tuổi theo năm) + 0.147*[albumin ngày 0 (g/L)] +0.0165*[Bilirubin ngày 7 (µmol/l)] - 0.206*(hệ số suy thận) - 0.0065*(bilirubin ngày 0) - 0.0096*[PT(s)]

Hệ số suy thận = 0 nếu Creatinin < 115 µmol/l

= 1 nếu Creatinin ≥ 115 µmol/l

Công thức trên thực hiện với sai số: exp (-R) / 1 + exp(-R)

LilleModel được phát triển tổng hợp tiên lượng khả năng sống sót củanhững bệnh nhân VGR Đây là một nghiên cứu đa trung tâm của Pháp đánhgiá hiệu quả của việc phối hợp điều trị pentoxifylline và corticoide lên sựsống sót sau 6 tháng của những bệnh nhân VGR nặng và được tài trợ theochương trình PHRC 2006 và được khởi đầu vào tháng 9/2007 Nhóm nghiêncứu này đã công thức hóa khả năng sống sót của bệnh nhân VGR nặng từ đóxác định những bệnh nhân có nguy cơ tử vong cao Ba nhóm nghiên cứu đãtiến hành đánh giá đáp ứng sinh học với điều trị corticoid sớm dựa vào sựgiảm vào ngày thứ 7 của bilirubin với các tiêu chí được gọi là ECBL (earlychange in bilirubin levels)

Công thức LilleModel bao gồm 5 biến tiên lượng độc lập Để tối đa hóacông thức, điểm số đã được tính toán kết hợp sự giảm sớm của bilirubin (ngày

0 – ngày 7) như một biến định lượng Điểm số của công thức này thay đổi từđiểm số của công thức thay đổi từ 0 đến 1 Công thức này tiên lượng cao tỷ lệ

tử vong ở 6 tháng Diện tích dưới đường cong là 0,85 và tỷ lệ bệnh nhân đượcphân loại dựa trên tỷ lệ tử vong là 82% Diện tích dưới đường cong của chỉ số

Lille (0,85 ± 0,04) là cao đáng kể so với chỉ số khác bao gồm chỉ số MELD(0,72 ± 0,05, p = 0,01) và Glasgow (0,67 ± 0,05, p = 0,0008)

Bệnh nhân có điểm Lille ≥ 0,45 được phân loại như kháng thuốc (khôngđáp ứng với điều trị) và tỷ lệ sống sót ở 6 tháng thấp hơn so với nhóm bệnhnhân có đáp ứng với điều trị corticoid có điểm Lille < 0,45: 25 ± 3,8% so với

85 ± 2,5%, p < 0,0001, điểm cắt này có thể xác định khoảng 75% số ca tử vongđược quan sát trong 6 tháng Số điểm Lille = 0.45 được xem là điểm cắt hiệuquả hơn tiêu chuẩn của ECBL (p = 0.001) và đề xuất điểm cắt = 9 cho chỉ sốGlasgow (p < 0,01) Với điểm cắt 0.45 của LilleModel có thể tiên lượng được75,6% số ca tử vong được quan sát trong 6 tháng, trong khi điểm cắt = 9 củaGlasgow có thể xác định được 62,5% và 64,5%, p < 0,05 Bệnh nhân được điềutrị Corticosteroid với số điểm Lille < 0.45 có sự tồn tại 6 tháng cao hơn đáng kể

so với bệnh nhân dùng giả dược với số điểm Lille < 0.45: 84,6 ± 5,1% so với63,8 ± 8.3%, p = 0.005 Sau 28 ngày điều trị tỷ lệ này vẫn cao hơn ở nhữngbệnh nhân dùng corticosteroid: 97,3 ± 1,9% so với 81,6 ± 5,5%, p = 0.003.Nhóm dùng giả dược và nhóm bệnh nhân điều trị corticosteroid cùng có điểmLille < 0.45 được chẩn đoán viêm gan rượu và số điểm Maddrey = 43 (95%

CI : 38,6 - 45,2) so với 41,4 (KTC 95% : 39,9-45,2) Ngược lại, ở những bệnhnhân với số điểm Lille ≥ 0.45 sự khác biệt về khả năng sống trong 6 tháng củabệnh nhân không có ý nghĩa thống kê giữa nhóm điều trị Corticosteroid vànhóm dùng giả dược: 27,8 ± 10 % so với 25,7 ± 7,2%

Tóm lại trên các bệnh nhân VGR nặng điểm Lille ≥ 0,45 dự báo gần80% tử vong, chỉ số hiệu quả này cho phép xác định bệnh nhân có đáp ứngvới điều trị Corticoid hay không đáp ứng điều trị lựa chọn liệu pháp điều trịthích hợp từ ngày điều trị thứ 7

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu của chúng tôi gồm tất cả các bệnh nhân đượcchẩn đoán xơ gan rượu điều trị nội trú tại khoa tiêu hóa bệnh viện Bạch Mai

từ tháng 2/2013 đến hết tháng 8/2013

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

Bệnh nhân được chẩn đoán xơ gan rượu dựa vào:

2.1.1.1 Chẩn đoán nghiện rượu: dựa vào bộ câu hỏi Audit.

Chẩn đoán nghiện rượu khi: Nam > 8 điểm, nữ > 4 điểm, không tínhtrẻ em và người già > 60 tuổi

2.1.1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán xơ gan

Xơ gan từ giai đoạn Child – pugh A trở lên, có đủ triệu chứng của haihội chứng [15],[18]

+ Hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa:

- Gồm cổ trướng tự do, tuần hoàn bàng hệ, lách to, giãn tĩnh mạch thựcquản và phình vị [20]

- Siêu âm: giãn tĩnh mạch cửa (đường kính > 13 mm), áp lực tĩnh mạchcửa tăng > 25 cm H2O [34]

+ Hội chứng suy tế bào gan: Mệt mỏi, kém ăn, ăn chậm tiêu, có thể

có vàng da, da xạm đen, sao mạch, bàn tay son, phù, có thể có xuấthuyết dưới da hoặc dễ chảy máu cam, chảy máu chân răng do rối loạnđông máu, thiếu máu [20], [34], [35]

+ Xét nghiệm:

- Protein máu giảm, nhất là albumin máu giảm < 35g/l, globulin tăng, tỷ

lệ A/G đảo ngược

- Tỷ lệ prothrombin giảm, nếu < 35% là tiên lượng nặng

- Rối loạn điện giải do suy gan không thải bỏ được aldosterol và docường aldosterol thứ phát Thường natri máu tăng, kali máu giảm

- Hội chứng viêm: fibrin tăng > 4g/l, LDH > 250 UI, CRP > 20mg/l, tốc

độ máu lắng tăng

- Hội chứng hủy hoại tế bào gan: chỉ biểu hiện rõ khi có đợt viêm nhưtrong xơ gan tiến triển hoặc có đợt thiếu máu, nhiễm trùng tại gan phối hợp,thường kèm dấu hiệu suy gan gia tăng và tắc mật [34], [35]

2.1.1.3.Chẩn đoán xác định xơ gan rượu

- Chẩn đoán nghiện rượu dựa vào bộ câu hỏi Audit khi: Nam > 8 điểm,

nữ > 4 điểm, không tính trẻ em và người già > 60 tuổi

- Lâm sàng: 2 hội chứng suy tế bào gan và tăng áp lực tĩnh mạch cửa, kếthợp với các xét nghiệm của 2 hội chứng này

- Siêu âm: nhu mô gan thô dạng nốt, bờ răng cưa, tĩnh mạch cửa giãn và

có cổ trướng [34]

- Loại trừ nguyên nhân gây xơ gan khác: do virus viêm gan B, C…

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân

- Bệnh nhân xơ gan ung thư hóa hoặc nghi ngờ ung thư: siêu âm có ổtăng âm hoặc nghi ngờ vùng tăng âm, có huyết khối tĩnh mạch cửa

- Bệnh nhân hôn mê trên nền xơ gan rượu nghi ngờ do nguyên nhânkhác: tai biến mạch máu não, ngộ độc

- Bệnh nhân không đầy đủ xét nghiệm để có thể phân loại xơ gan rượutheo Maddrey, chỉ số Lille

- Bệnh nhân có xét nghiệm HBsAg, anti HCV dương tính

2.2 Phương pháp nghiên cứu

Phương pháp nghiên cứu: mô tả tiến cứu trên cơ sở phân tích các số liệuthu nhận được từ bệnh án của các bệnh nhân trong nhóm đối tượng nghiêncứu ở trên, theo dõi theo mẫu bệnh án thống nhất.

2.2.1 Phương pháp thu nhập số liệu

Số liệu được thu thập theo một mẫu bệnh án thống nhất

Tất cả các bệnh nhân vào nghiên cứu đều được hỏi bệnh và khám mộtcách tỉ mỉ, được làm các xét nghiệm ngay trong vòng 24 giờ đầu Bệnh nhânđược theo dõi về mặt lâm sàng và xét nghiệm đánh giá lại Bilirubin sau 7ngày, tính điểm Lille ở ngày thứ 7 để nhận xét tiến triển của bệnh

Bệnh nhân được làm các xét nghiệm thường quy:

- Công thức máu: Hồng cầu, hemoglobin, bạch cầu, tiểu cầu

- Sinh hóa máu: Chức năng thận, điện giải đồ, billirubin, transaminase,protid và albumin, LDH, αFP, CRP

- Đông máu cơ bản: Tỷ lệ prothrombin, thời gian prothrombin, PT- INR

- Xét nghiệm vi sinh: HBsAg, anti HCV

- Tổng phân tích nước tiểu

- Siêu âm ổ bụng

- Nội soi dạ dày tá tràng

- Các xét nghiệm Billirubin, Creatinin, INR, tỷ lệ prothrombin, Albuminđều được lấy trong vòng 24 giờ đầu nhập viện

- Xét nghiệm đánh giá lại Bilirubin, tính điểm Lille sau 7 ngày điều trị đểđánh giá tiến triển của bệnh

2.2.2 Các chỉ số sử dụng trong nghiên cứu

Trong nghiên cứu này chúng tôi sử dụng các công thức tính điểmMELD, Child – pugh, Glasgow, Maddrey và Lille

* Phân loại giai đoạn xơ gan dựa vào bảng điểm Child – pugh.

Bảng điểm Child-Pugh đánh giá mức độ nặng của xơ gan [47]

- Child-Pugh A: 5 – 6 điểm: xơ gan mức độ nhẹ, tiên lượng tốt

- Child-Pugh B: 7 – 9 điểm: xơ gan mức độ trung bình, tiên lượng dè dặt

- Child-Pugh C: ≥ 10 điểm: xơ gan mức độ nặng, tiên lượng xấu

* Công thức tính thang điểm Glasgow

Bảng điểm Glasgow Alcoholic hepatitis (GAHS) [49]

* Công thức tính điểm MELD [47], [56]

MELD = 3.8* [Ln bilirubin (mg/dL)] + 11.2*[Ln INR] + 9.6*[Lncreatinine (mg/dL)] + 6,4

MELD > 18 là tiên lượng rất tồi nguy cơ tử vong cao, chỉ định ghép gan.MELD > 11 cần được đưa vào danh sách chờ ghép gan

* Công thức tính điểm Maddrey [41], [47]

DF = 4.6*[PT của bệnh nhân – PT chứng] + bilirubin(mg/dl)

Với DF ≥ 32 tiên lượng xấu, tỷ lệ tử vong trong vòng 30 ngày là trên 50%.Maddrey > 28 bắt đầu có chỉ định điều trị viêm gan rượu

Maddrey ≥ 32 cần áp dụng các phương pháp điều trị triệt để như liệu phápCorticoid, Pentoxyfilin hay ghép gan

* Công thức tính điểm LilleModel [68]:

Lille = 3.19 – 0.101*(Tuổi theo năm) + 0.147*[albumin ngày 0 (g/L)] +0.0165*[Bilirubin ngày 7(µmol/l)]-0.206*(hệ số suy thận) - 0.0065*(bilirubin ngày 0) - 0.0096*[PT(s)]

Hệ số suy thận = 0 nếu Creatinin < 115 µmol/l

= 1 nếu Creatinin > 115 µmol/l

Chỉ số Lille được đối chiếu với chỉ số Maddrey

2.3 Phương pháp xử lý số liệu

Các số liệu thu thập được xử lý bằng phần mềm thống kê SPSS 16.0Các kết quả được tính theo phương pháp thống kê y học Kết quả đượctính theo tỷ lệ phần trăm, trung bình cộng, độ lệch trung bình Khi so sánh 2

tỷ lệ áp dụng test X2, nếu có ít nhất một tần số quan sát ≤ 5 thì áp dụng testFisher So sánh trung bình của hai biến định lượng bằng cách sử dụng test “T”– Student Kết quả tính được có độ tin cậy > 95% hay p < 0,05 thì so sánh có

y được đánh giá như sau:

+ /r/ < 0,25: Không có tương quan tuyến tính

+ 0,25 ≤ /r/ < 0,5: Tương quan tuyến tính vừa

+ 0,5 ≤ /r/ < 0,75: Tương quan tuyến tính chặt

Như vậy: TP (true positives): Dương tính thật

FP (false positives): Dương tính giả

TN (true negatives): Âm tính giả

FN (false negatives): Âm tính thật

Dựa vào số liệu trên xác định các thông số đặc trưng cho một kết quảxét nghiệm:

+ Độ nhạy: Se = TP/(TP + FN)

+ Độ đặc hiệu: Sp = TN/(TN + FP)

Tương quan giữa độ nhạy và độ đặc hiệu được tính bằng diện tích dướiđường cong ROC (receiver operating characteristic) Để vẽ đồ thị ROC Curvephần mềm SPSS tự quy đổi độ nhạy và độ đặc hiệu sang dương tính thật vàdương tính giả Trong đó dương tính thật chính là độ nhạy, dương tính giảbằng hiệu của 1 trừ đi độ đặc hiệu Các giá trị ngưỡng chẩn đoán và giá trịngưỡng tối ưu do phần mềm SPSS 16.0 đưa ra

Giá trị của điểm Lille và Maddrey để tiên lượng bệnh được tính toándựa vào diện tích dưới đường cong ROC (AUROC)

+ Nếu AUROC > 0,9: Có gía trị tiên lượng tốt

+ Nếu AUROC từ 0,8 - 0,9: Có gía trị tiên lượng khá

+ Nếu AUROC từ 0,7 - 0,8: Có gía trị tiên lượng trung bình

+ Nếu AUROC ≤ 0,7: Có gía trị tiên lượng yếu

2.4 Khía cạnh đạo đức của đề tài