nghiên cứu một số chỉ số đông máu của phụ nữ mang thai khám tại bệnh viện phụ sản hà nội

ĐẶT VẤN ĐỀĐông cầm máu là một quá trình sinh lý rất phức tạp, là sự đan xen vàtiếp nối của hàng loạt các phản ứng sinh hóa và vật lý nhằm chấm dứt hoặcngăn cản sự mất máu của cơ thể khi

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đông cầm máu là một quá trình sinh lý rất phức tạp, là sự đan xen vàtiếp nối của hàng loạt các phản ứng sinh hóa và vật lý nhằm chấm dứt hoặcngăn cản sự mất máu của cơ thể khi thành mạch bị tổn thương Hoặc giữ chomáu ở tình trạng lỏng để lưu thông được trong lòng mạch

Trong quá trình mang thai, các yếu tố nguy cơ và liên quan đến thainghén nếu không được chăm sóc và xử lý kịp thời luôn là mối đe dọa tới tínhmạng của người mẹ và thai nhi Ngoài các biến chứng nguy hiểm như chảymáu, hội chứng DIC (Disseminated Intravascular Coagulation), Hội chứngHELLP,…là những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu cho phụ nữ mang thai.Còn có một số biến chứng khác nữa như: Tiền sản giật, sản giật, tăng huyết

áp, phù, đái tháo đường, thai chết lưu, đẻ non, dị tật thai, rau bong non, rautiền đạo…cũng đều ảnh hưởng đến quá trình mang thai cũng như quá trìnhchuyển dạ đẻ của người mẹ Trong đó có một trong những nguyên nhân là bấtthường về số lượng, chức năng của tiểu cầu cũng như tình trạng đông cầmmáu của thai phụ đóng vai trò cực kỳ quan trọng, góp phần vào việc quyếtđịnh đến sự thành công của cuộc sinh nở Chính vì vậy, việc tìm hiểu về đôngcầm máu trong sản khoa cũng như việc sử dụng các xét nghiệm đánh giá chứcnăng đông cầm máu trước sinh nhằm phát hiện sớm nguy cơ gây những bấtthường khác biến chứng chảy máu trong quá trình chuyển dạ và sinh đẻ củathai phụ đang là vấn đề rất được quan tâm hiện nay

Vì vậy để góp phần đánh giá về tình trạng đông máu và tiểu cầu ở nhữngthai phụ có biến chứng khác ngoài biến chứng chảy máu khi mang thai hay khichuyển dạ, Khoa Huyết học – Truyền máu Bệnh viện Bạch Mai phối hợp với

Bệnh viện Phụ Sản Hà Nội thực hiện đề tài: “Nghiên cứu một số chỉ số đông máu của phụ nữ mang thai khám tại Bệnh viện Phụ sản Hà Nội”

Để hoàn thiện đề tài này chúng tôi tiến hành nghiên cứu chuyên đề:

“Nghiên cứu so sánh tỷ lệ các tai biến sản khoa khác khi sinh giữa nhóm

có bất thường và nhóm không có bất thường đông máu khi mang thai”

với 2 mục tiêu sau:

1 Xác định tỷ lệ tai biến sản khoa khác ngoài chảy máu trong nhóm có

bất thường đông máu khi mang thai.

2 Xác định tỷ lệ tai biến sản khoa khác ngoài chảy máu trong nhóm

không có bất thường đông máu khi mang thai.

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Sinh lý đông cầm máu

Đông cầm máu là một quá trình sinh lý, sinh hóa phức tạp; bao gồm toàn

bộ những phản ứng xảy ra sau khi có tổn thương mạch máu Các phản ứngnày nối tiếp nhau một cách nhanh chóng nhằm tạo ra một cục máu đông bịtkín nơi có tổn thương thành mạch nhằm hạn chế sự mất máu, hàn gắn vếtthương, sau cùng là lập lại sự lưu thông bình thường của dòng máu

Quá trình đông cầm máu là sự tương tác rất phức tạp của nhiều yếu tố:yếu tố thành mạch, tiểu cầu, và các yếu tố đông máu huyết tương

Quá trình đông cầm máu diễn ra qua 3 giai đoạn chính:

- Giai đoạn cầm máu ban đầu (primary hemostasis)

- Giai đoạn đông máu huyết tương (coagulation)

- Giai đoạn tiêu sợi huyết (fibrinolysis)

1.1.1 Giai đoạn cầm máu ban đầu

Khi thành mạch bị tổn thương, lập tức xảy ra quá trình cầm máu banđầu Đó là một quá trình rất phức tạp, bao gồm các hiện tượng sau:

- Cơ chế thể dịch: khi mạch máu bị tổn thương, tế bào nội mạc giải phóng

ra chất angiotensin II; đồng thời lúc này, tại nơi tổn thương, tiểu cầu bị vỡ ra, giảiphóng serotonin hoặc thromboxan A2…là những chất gây co mạch

Sơ đồ 1.1: Cơ chế cầm máu

Kết quả là mạch máu co lại làm cho dòng chảy của máu giảm bớt Tốc

độ dòng máu chảy qua nơi co mạch bị chậm lại tạo điều kiện cho tiểu cầu kết

TỔN THƯƠNG THÀNH MẠCH

Bộc lộ các thành phần dưới nội mạc (Collagen, vWF,…)

Dính, ngưng tập tiểu cầu (khởi đầu)

Phóng thích các yếu tố tiểu cầu

Thromboxan A2, ADP…

Dính, ngưng tập tiểu cầu (mở rộng)

Đinh cầm máu ban đầu

ĐINH CẦM MÁU (to và ổn định)

Hoạt hóa XII

Yếu tố 3 TC

Phản xạ thần kinh

Tế bào

nội mạc

Seroton in

Lưu lượng

dòng máu giảm

dính vào collagen của tổ chức liên kết dưới nội mạc, do đó tạo điều kiện hoạthoá tiểu cầu và các yếu tố đông máu bằng cơ chế tiếp xúc.

Hiệu quả co mạch có ý nghĩa trong việc tham gia tạo đinh cầm máu banđầu, đặc biệt là ở những mao mạch, hoặc mạch máu nhỏ Còn nếu tổn thương

ở mạch máu lớn thì hiệu quả này rất ít, nếu không có những cơ chế khác nữa

sẽ không thể nào cầm được máu

Sự hình thành nút tiểu cầu

Khi thành mạch bị tổn thương, lớp tế bào nội mạc bị phá vỡ, các tổchức dưới nội mạc như collagen, màng nền, vi sợi, chất chun…được bộc lộ

Tiểu cầu ngay tức khắc dính vào collagen nhờ 2 cơ chế [16]:

- Lực hút tĩnh điện: tiểu cầu có điện tích âm (vì có nhiều acid sialic)

dính vào nhóm amin (-NH2) của collagen có điện tích dương

- Thông qua yếu tố von-Willebrand: vWF như một chất keo sinh học

gắn kết các phân tử GPIb và GPIIb/IIIa của tiểu cầu với collagen qua các vịtrí dính

Sự dính tiểu cầu này khởi đầu cho một hoạt động cầm máu hết sức rầmrộ: lớp tiểu cầu đầu tiên ngưng tập, thay hình đổi dạng rồi phóng thích ra tất

cả các thành phần bên trong nó Đặc biệt là phóng thích một lượng lớn ADP

và thromboxan A2 có tác dụng hoạt hoá các tiểu cầu ở gần, làm cho chúngdính vào các tiểu cầu đã được hoạt hoá lúc đầu tạo nút tiểu cầu tại nơi tổnthương, nhưng nút tiểu cầu còn nhỏ và chưa vững chắc Về sau, do hiện tượngngưng tập tiểu cầu càng tăng lên, nên nút tiểu cầu to thêm, đồng thời nhờ cóhiện tượng co cục máu mà nút tiểu cầu trở nên chắc và ổn định hơn, hìnhthành đinh cầm máu

1.1.2 Đông máu huyết tương.

1.1.2.1 Những giai đoạn qua các con đường đông máu

* Con đường đông máu nội sinh:

+ Giai đoạn tiếp xúc: đây là bước khởi đầu của con đường đông máu nộisinh Thác đông máu thực sự được hoạt hóa khi có sự cố định của các yếu tốXII, XI, kallikrien, HMWK vào bề mặt điện tích âm

Phản ứng đầu tiên trong hệ thống nội sinh là sự tiêu protein của yếu tốXII, tiếp đó XIIa sẽ xúc tác sự tiêu protein để chuyên prekallikrein thànhkallikrein nhờ vai trò chung gian của HMWK Kallikrein tạo ra lại xúc tác đểchuyển XII thành XIIa nhiều hơn [20].(sơ đồ 1.2)

Chú thích: - PL: phospholipid (yếu tố 3 tiểu cầu).

- TF: yếu tố tổ chức

- HMKW: kininogen trọng lượng phân tử cao

Sơ đồ 1.2 Cơ chế đông máu (theo M A Laffan và A E Bradshaw; ractical

haematology, 8 th edition, 1994).[21]

Đồng thời XIIa lại xúc tác chuyển yếu tố XI thành XIa Dưới tác dụngcủa XIa và sự có mặt của ion calci, yếu tố IX sẽ được thành IXa Yếu tố IXalại cùng với đồng yếu tố VIII hoạt hóa với sự có mặt của ion calci vàphospholipids (yếu tố 3 tiểu cầu) sẽ xúc tác cho sự chuyển yếu tố X thành Xa.Đến giai đoạn này ,còn có sự tham gia hợp lực của con đường đông máungoại sinh nữa.

+ Giai đoạn hoạt hóa prothrombin

Sự hoạt hóa prothrombin (yếu tố II) thành thrombin (IIa) được thựchiện nhờ phức hợp prothrombinase (gồm Xa,Va, ion calci và phospholipids).Thrombin có vai trò quan trọng thúc đẩy hoạt động diễn tiến mở rộng của quátrình đông máu: tác động lên việc chuyển XI thành XIa, VIII thành VIIIa và Vthành Va

* Con đường đông máu ngoại sinh: hoạt động khi máu tiếp xúc với yếu

tố tổ chức (tissue factor=TF).

+ Phức hợp yếu tố tổ chức- yếu tố VIIa: do TF có ái tính cao với yếu tốVII, nên khi có tổn thương thành mạch, với sự có mặt của ion calci thi TF vàVII kết hợp với nhau, nhờ đó mà yếu tố VII được hoạt hóa thành VIIa

+ Hoạt hóa yếu tố X và IX: phức hợp TF-VIIa có thể xúc tác để hoạthóa được cả yếu tố X và yếu tố IX

Yếu tố IXa với sự hiện diện của phospholipid và ion calci sẽ tạo hợpvới VIIIa để tạo nên phức hợp đẳng phân Phức hợp này sẽ hoạt hóa X thành

Xa Đến đây phức hợp Xa-Va với sự có mặt của ion calci và phospholipid sẽhoạt hóa II và IIa (thrombin)

* Sự tạo thành fibrin:

+ Thrombin được tạo ra (qua con đường ngoại sinh và nội sinh) là mộtenzym để chuyển fibrinogen thành fibrin

+ Cũng dưới sự tác động của thrombin, yếu tố XIII được hoạt hóa đểtạo thành XIIIa, sự hoạt hóa này đựoc tăng cường khi có ion calci.

Yếu tố XIIIa làm cho fibrin polyme trở thành không tan qua việc tạocác liên kết đồng hóa trị giữa các fibrin monomer đứng kề nhau và còn tạo ramối liên kết không hồi phục với các protein khác nữa (fibronectin…) nhờ đó màcục máu đông vững chắc hơn Đến đây cục máu đông hình thành, bít chỗ thànhmạch tổn thương, hoàn thành một chức năng của quá trình đông cầm máu

1.1.3 Tiêu fibrin.

1.1.3.1 Hoạt hóa plasminogen thành thành plasmin.

Khi fibrin của cục đông xuất hiện lập tức xảy ra hiện tượng kích hoạtplasminogen Tất cả các chất t-PA, urokinase, streptolinase…đều thực hiệnviệc hoạt hóa theo một cơ chế là cắt cấu trúc phân tử của plasminogen quamối liên kết với arginin và valin Trong các chất hoạt hóa plasminogen thì t-

PA có vai trò quan trọng, phát huy tác dụng sớm nhất và mạnh nhất, hiệu lựchoạt hóa tăng lên rất nhiều khi có mặt fibrin

1.1.3.2 Tác dụng của plasmin lên quá trình tiêu fibrin.

Quá trình này xảy ra do tác dụng của plasmin làm phân hủy fibrinkhông hòa tan và tạo ra các vật phẩm thoái hóa có trọng lượng phân tửthấp, hòa tan Sự thoái giáng do tác dụng của plasmin xảy ra nhiều giaiđoạn: giai đoạn sớm tạo ra các sản phẩm X và Y; giai đoạn muộn tạo ra cácsản phẩm D và E

1.2 Đông cầm máu ở phụ nữ có thai.

Khi có thai, cơ thể người phụ nữ có nhiều thay đổi lớn về giải phẫu, sinh

lý và sinh hóa

Khối lượng máu tăng cao nhất vào tháng thứ 7 thai nghén, sau đó khốilượng máu hằng định trong những tuần lễ cuối của thai nghén Sau đẻ, khối

lượng máu giảm nhanh và dần dần trở lại bình thường Do khối lượng huyếttương tăng nhiều hơn huyết cầu nên số lượng hồng cầu trong máu hơi giảm.

Tỷ lệ huyết sắc tố giảm, hematocrit giảm Độ nhớt của máu cũng giảm, máu

có xu hướng loãng làm cho máu thiếu máu nhược sắc và giảm áp lực thẩmthấu [7], [8] Các mạch máu mềm, dài và to ra, dễ giãn, do đó huyết áp độngmạch không tăng Thông thường huyết áp hơi giảm trong 3 tháng giữa và giaiđoạn đàu của 3 tháng cuối sau đó tăng lên [8] Ngược lại, huyết áp tĩnh mạch

ở nửa dưới của cơ thể tăng lên do tĩnh mạch chủ bụng bị tử cung chèn ép.Phụ nữ mang thai có sự thay đổi hệ thống đông cầm máu theo hướng

tăng đông để giảm thiểu nguy cơ chảy máu trong thời gian mang thai và đặc

biệt trong lúc chuyển dạ Các thay đổi hệ thống đông cầm máu bao gồm:

Giảm tiểu cầu do thai (Gestational Thrombocytopenia)

- Tần suất: là nguyên nhân thường gặp nhất của GTC trong thai kỳ, chiếm6-10% phụ nữ mang thai, chiếm hơn 70% các trường hợp GTC đi kèm thai

- GTC do thai xuất hiện ở hình thái giảm tiểu cầu sinh lý trên thai kỳbình thường, xảy ra trong 3 tháng giữa và 3 tháng cuối, không đi kèm với cácbiến chứng liên quan đến thai và không làm giảm tiểu cầu ở con lúc mới sinh.SLTC thường giảm, thường < 150G/l nhưng > 80G/l

- Chẩn đoán:chẩn đoán loại trừ có các tính chất:

+ Giảm tiểu cầu nhẹ, không có triệu chứng 75G/l <SLTC<150G/l + Không có tiền sử GTC trước khi có thai

+ Không có tiền sử chảy máu, xuất huyết

+ Xảy ra ở quý 2, 3 thai kỳ, không kèm theo tăng HA và Protein niệu + Không có phối hợp GTC bào thai

+ SLTC trở về bình thường 2 đến 12 tuần sau sinh

XHGTC miễn dịch (ITP: idiophathic thrombocytopaenic purpura)

- Tần suất: ITP chiếm 1% thai kỳ và chiếm 5% GTC đi kèm với thai

- Là nguyên nhân thường gặp nhất của GTC trong quý 1 thai kỳ

- Nguyên nhân : Do sự có mặt của kháng thể kháng tiểu cầu dẫn đếntiểu cầu bị hệ thống lưới nội mô nhận ra và bị tiêu huỷ ở lách

- GTC thường rất nặng nề trong thai kỳ và có nguy cơ làm GTC con lúcmới sinh ra do kháng thể kháng tiểu cầu của mẹ truyền cho con qua rau thai

- Chẩn đoán : khó, biểu hiện giống GTC do thai nhưng có lưu ý :

+ SLTC < 75G/l

+ Có tiền sử GTC trước khi có thai hoặc trong 3 tháng đầu thai kỳ + Không kèm theo tăng HA và Protein niệu

+ SLTC không hồi phục sau sinh

1.3 Các nghiên cứu về rối loạn đông máu ở phụ nữ có thai

1.3.1 Nghiên cứu trên thế giới

Liu XH, Jiang YM, Shi H và cộng sự nghiên cứu 232 phụ nữ mang thaithấy PT(s), INR, APTT(s), r APTT giảm, SLTC giảm dần trong thời kỳ mang

thai Ngược lại, các sản phẩm thoái giáng của fibrin huyết tương tăng lênđáng kể trong thời kỳ thai nghén.

Mehmet A Osmana ao lu (2003) xác định vai trò của các chất ức chếđông máu trong cơ chế sinh bệnh của tiền sản giật thông qua việc nghiên cứu

20 trường hợp nhẹ, 25 trường hợp nặng và 45 phụ nữ mang thai có huyết ápbình thường Kết quả là Protein S, Protein C và nồng độ Fibrinogen thay đổikhông có giá trị nhưng sự giảm AT III và số lượng tiểu cầu dường như có ýnghĩa trong việc dự đoán tiền sản giật

G M Savelia, V S Efimove và cộng sự năm 1994 nghiên cứu sự biếnđổi quá trình đông máu ở phụ nữ có thai có nguy cơ tiền sản giật cho thấy bấtthường trong hoạt động của AT III là điểm đánh dấu của sự tăng đông và bắtđầu hơn 2 tuần trước khi bắt đầu các dấu hiệu lâm sàng của tiền sản giật

Một nghiên cứu của Kam PC, Thompson SA cho thấy nguyên nhângi¶m tiểu cầu do thai là thường gặp nhất, chiếm trên 75% các trường hợpgiảm tiểu cầu trong thai kỳ

Lain KY, Robert JM 2002 nhận thấy tiền sản giật và hội chứng HELLP

là nguyên nhân gây giảm tiểu cầu trong thai kỳ, chiếm 21% các trường hợp.Theo Cunningham FG số lượng tiểu cầu sẽ về bình thường 3- 5 ngày sau sinh

1.3.2 Nghiên cứu trong nước.

Đoàn Thị Bé Hùng (2007) nghiên cứu tỷ lệ và nguyên nhân các rối loạnđông máu thường gặp trong sản khoa tại Bệnh viện Hùng Vương cho thấy tỷ

lệ các rối loạn đông máu trước sinh qua các bất thường các xét nghiệm PT,APTT, Fibrinogen, số lượng tiểu cầu theo thứ tự 31,8%, 13,6%, 17,3%,46,4% Tỷ lệ nguyên nhân gây rối loạn đông máu thường gặp ở sản phụ trướcsinh là bệnh lý giảm tiểu cầu (46,4%), bệnh lý tiền sản giật (18,2%), hộichứng HELLP (8,2%), rau bong non (6,4%), các nguyên nhân khác (2,7%)

Trần Thị Khảm (2008) đã nghiên cứu một số chỉ số hoá sinh huyết học

ở sản phụ TSG tại Bệnh viện phụ sản trung ương cho thấy SLTC, nồng độfibrinogen có liên quan chặt chẽ với bệnh lý TSG nhẹ và TSG nặng

Như vậy ở Việt Nam cho tới nay chưa có nghiên cứu nào về tình trạngđông cầm máu ở phụ nữ có thai Vì vậy, việc nghiên cứu vấn đề này là rất cầnthiết, giúp cho công tác quản lý thai sản cũng như xử trí các tai biến sản khoađược tốt hơn

CHƯƠNG 2ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Gồm 100 phụ nữ mang thai có bất thường xét nghiệm vòng đầu và 101thai phụ không có bất thường về xét nghiệm vòng đầu đủ tiểu chuẩn nghiêncứu được đưa vào theo dõi dọc

Tiêu chuẩn loại trừ:

Loại trừ khỏi nhóm nghiên cứu các thai phụ lúc đầu có đăng ký vàkhám và quản lý thai nghén ở Bệnh viện phụ sản nhưng sau đó lại không sinhhoặc không điều trị các biến chứng liên quan đến thai sản tại Bệnh viện

2.2 Phương pháp nghiên cứu.

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Sử dụng phương pháp nghiên cứu tiến cứu có đối chứng Mỗi thai phụ

có một phiếu nghiên cứu theo mẫu thống nhất

2.2.2 Các thông số nghiên cứu:

2.2.2.1 Thông tin chung

- Tuổi mẹ, nơi cư trú, tuổi thai

- Khám nội khoa, sản khoa

- Khám nội khoa, sản khoa

- Hỏi tiền sử bệnh tật

- Khám lâm sàng nội khoa, sản khoa:

+ Thứ tự lần sinh: lần 1, lần 2, lần 3…

+ Bệnh lý mẹ: đái tháo đường, tăng huyết áp

+ Hội chứng xuất huyết: Biểu hiện xuất huyết sau sinh và chảy máu sau

đẻ bao gồm: chảy máu từ vùng rau bám với số lượng trên 500ml xảy ra trongvòng 24 giờ sau đẻ

+ Sử dụng máu và chế phẩm máu

+ Bệnh lý và tai biến sản khoa:

Đẻ non: Đẻ non là tất cả các trường hợp đẻ trước khi được 37 tuần(259 ngày) và sau khi được 28 tuần

Thai lưu: Thai chết lưu là tất cả các trường hợp thai bị chết mà cònlưu lại trong buồng tử cung trên 48 giờ

Tiền sản giật: Tiền sản giật là sự xuất hiện cao huyết áp với proteinniệu và/hoặc phù do thai nghén Tiền sản giật - sản giật thường xảy ra sautuần lễ thứ 20 của thai kỳ và chấm dứt sau 6 tuần sau đẻ

Dị tật thai,

Cân nặng thai nhi,

2.2.2.2 Thông số đông cầm máu:

- Thực hiện một số xét nghiệm đông cầm máu:

 Xét nghiệm số lượng tiểu cầu ở máu ngoại vi,

 Xét nghiệm đông máu cơ bản (APTT, PT và fibrinogen),

2.2.3 Phương tiện và vật liệu nghiên cứu

- Khám lâm sàng: thu thập thông tin theo mẫu bệnh án nghiên cứu thống

nhất (Phụ lục II)

- Lấy mẫu máu xét nghiệm: