khảo sát tình trạng thiếu máu ở phụ nữ có thai không bị tiền sản giật và phụ nữ có thai bị tiền sản giật 3 tháng cuối thai kỳ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNGHỌC VIỆN QUÂN Y TRẦN THỊ VÂN ANH NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG THIẾU MÁU VÀ NỒNG ĐỘ MỘT SỐ CYTOKIN LIÊN QUAN ĐẾN TẠO MÁU Ở PHỤ NỮ CÓ THAI BÌNH THƯỜNG VÀ TIỀN

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

TRẦN THỊ VÂN ANH

NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG THIẾU MÁU VÀ NỒNG ĐỘ MỘT SỐ CYTOKIN LIÊN QUAN ĐẾN TẠO MÁU Ở PHỤ NỮ CÓ THAI

BÌNH THƯỜNG VÀ TIỀN SẢN GIẬT

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2012

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

TRẦN THỊ VÂN ANH

NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG THIẾU MÁU VÀ NỒNG ĐỘ MỘT SỐ CYTOKIN LIÊN QUAN ĐẾN TẠO MÁU Ở PHỤ NỮ CÓ THAI

BÌNH THƯỜNG VÀ TIỀN SẢN GIẬT

CHUYÊN NGÀNH: SINH LÝ BỆNH

MÃ SỐ: 62.72.04.10

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

1 GS.TS NGUYỄN VĂN NGUYÊN

2 TS NGUYỄN VIẾT TRUNG

HÀ NỘI – 2012

LỜI CẢM ƠN

Trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành bản luận án này, tôi luôn

nhận được sự quan tâm, hỗ trợ và giúp đỡ tận tình của các Thầy, Cô giáo, các cá nhân và

các đơn vị cả về vật chất, tinh thần.

Trước hết, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới Đảng ủy, Ban Giám đốc,

Phòng Sau đại học, Bộ môn Sinh lý bệnh, Bộ môn Miễn dịch, các Labo - Học viện Quân Y

đã cho phép và tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn

thành luận án.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới Đảng ủy, Ban Giám đốc, Khoa Huyết

học, Khoa Hóa sinh, Khoa Sản I, Phòng Kế hoạch tổng hợp - Bệnh viện Phụ sản Trung

ương; Đảng ủy, Ban Giám đốc, Khoa Hóa sinh -Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương

đã cho phép và tạo điều kiện giúp đỡ tôi thực hiện luận án.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới GS.TS Nguyễn Văn Nguyên - Nguyên Phó

Giám đốc Học viện Quân Y; TS Nguyễn Viết Trung - Trưởng khoa Phụ sản, Viện Quân

Y 103, Học viện Quân Y Những người Thầy đã tận tình giúp đỡ, hướng dẫn, truyền đạt

kinh nghiệm, cung cấp tài liệu và tạo mọi điều kiện cho tôi học tập, nghiên cứu và hoàn

thành bản luận án này.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới các Giáo sư, Phó giáo sư, Tiến sỹ chuyên ngành Sinh

lý bệnh, Miễn dịch, Huyết học, Sản phụ khoa và các chuyên ngành có liên quan đã quan

tâm giúp đỡ tôi hoàn thành bản luận án.

Để hoàn thành luận án tôi còn nhận được sự quan tâm của Đảng ủy, Ban Giám hiệu,

Phòng Quản lý khoa học, Bộ môn Sinh lý bệnh - Miễn dịch Trường Đại học Y Thái Bình,

Khoa Huyết học - Bệnh viện Đại học Y Thái Bình và 1120 thai phụ được điều trị tại Bệnh

viện Phụ sản Trung ương đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành nhiệm vụ học

tập của mình.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới Cha, Mẹ, Chồng, Con, những người thân trong gia

đình, bạn bè đồng nghiệp luôn giành cho tôi sự động viên giúp đỡ, chia sẻ cùng tôi những

thuận lợi, khó khăn trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu Một lần nữa tôi xin chân

thành cảm ơn !

Tác giả luận án Trần Thị Vân Anh

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu được tiến hành nghiêm túc Các số liệu và kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ một công trình nghiên cứu nào khác.

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT

BFU- E Burst Forming Unit Erythrocyte - Tế bào định hướng dòng hồng cầu CFU-Ba Colony Forming Unit Basophin - Tế bào định hướng dòng bạch cầu

hạt ưa base CFU- E Colony Forming Unit Erythrocyte - Đơn vị tạo cụm hồng cầu

CFU-Eo Colony Forming Unit Eosinophin - Tế bào định hướng dòng bạch

cầu hạt ưa acid.

CFU-GEMM Colony Forming Unit Granulocyte Erythroid Monocyte

-Megakaryocyte - Tế bào gốc định hướng dòng tuỷ CFU-G Colony Forming Unit Granulocyte - Tế bào định hướng dòng bạch

cầu hạt trung tính CFU-L Colony Forming Unit Lymphoid - Tế bào định hướng dòng lympho CFU-M Colony Forming Unit Monocyte - Tế bào định hướng dòng mono CFU-Meg Colony Forming Unit Megakaryocyte - Tế bào định hướng dòng tiểu

cầu CFU- Colony Forming Unit - Đơn vị tạo cụm

EBV Epstein Barr Virus

G-CSF Granulocyte Colony Stimulating Factor - Yếu tố kích thích tạo dòng

bạch cầu hạt GM-CSF Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor - Yếu tố kích

thích tạo dòng bạch cầu hạt đại thực bào

HELLP Hemolysis Elevated Liver Enzyme Low Platelets count

trung bình hồng cầu MCV Mean Copuscular Volum - Thể tích trung bình hồng cầu

TGF-β Tranforming Growth Factor Beta - Yếu tố tăng trưởng β

TNF-α Tumor Necrosis Factor alpha - Yếu tố hoại tử khối u α

TMTĐ Thiếu máu tương đối

TMTS Thiếu máu thực sự

TSG Tiền sản giật

ĐẶT VẤN ĐỀ

Sức khoẻ của phụ nữ nói chung và phụ nữ có thai nói riêng luôn là vấn

đề được cả xã hội quan tâm Sức khoẻ của người mẹ lúc mang thai có ảnhhưởng lớn đến sức khoẻ của thai nhi Đặc biệt ở 3 tháng cuối thai kỳ, nhiềuphụ nữ có thai xuất hiện thiếu máu và tiền sản giật

Thiếu máu là một hội chứng bệnh lý tương đối phổ biến ở phụ nữ cóthai, đặc biệt ở các nước đang phát triển [33], [56], [72] Tỷ lệ thiếu máu ởcác nước đang phát triển là 50 - 70%, các nước phát triển là 5 - 20% [138],[151] Tại Việt Nam (1996) nghiên cứu ở 53 tỉnh, thành cho thấy có 52,3%phụ nữ có thai bị thiếu máu [42], [55] Thiếu máu ở phụ nữ mang thai có thể

do nhiều nguyên nhân trong đó thiếu các yếu tố tạo máu là nguyên nhânquan trọng và hay gặp [8], [17], [33], [50], [104] Một số nguyên nhân khácgây thiếu máu ở phụ nữ có thai cũng được quan tâm trong thời gian gần đây:nhiễm độc nội sinh gây ức chế tuỷ xương và đặc biệt là thay đổi các yếu tốmiễn dịch Khi mang thai, người phụ nữ có sự thay đổi ở hệ miễn dịch đểđảm bảo cho sự tồn tại và phát triển của thai [129], [133] như thay đổi một

số cytokin liên quan đến tạo máu [38], [132] Thiếu máu làm cho người mẹ

dễ bị tai biến trong quá trình mang thai và trong khi đẻ đồng thời có thể làmthai nhi kém phát triển, giảm cân nặng, ảnh hưởng đến sự phát triển thể lực vàtrí lực của trẻ sơ sinh [4], [17], [102]

Trong quá trình mang thai, ở 3 tháng cuối thai kỳ, cùng với hiện tượngthiếu máu phổ biến người mẹ còn có thể bị tiền sản giật Tỷ lệ tiền sản giậtthay đổi theo từng khu vực trên thế giới: tại Hoa Kỳ là 5 - 6% [136], tại Pháp

là 5% [156], tại Việt Nam từ 3 - 10% [7], [12] Nguyên nhân gây bệnh và cơchế bệnh sinh của tiền sản giật hiện nay chưa được chứng minh và hiểu biếtđầy đủ nhưng giả thuyết về miễn dịch với sự xuất hiện của các globulin miễn

dịch, các cytokin, chất độc thai nghén cũng được đề cập Tiền sản giật gây

ra nhiều biến chứng nặng nề cho mẹ và con, thậm chí có thể gây tử vong [47]

Khi phụ nữ có thai thiếu máu nếu bị tiền sản giật sẽ làm gia tăng cácbiến chứng nguy hiểm đối với cả người mẹ và thai nhi

Ở 3 tháng cuối thai kỳ, cùng với thiếu máu tăng dần thì tiền sản giậtcũng thường xuất hiện Vậy giữa thiếu máu và tiền sản giật ở phụ nữ có thai

có mối liên quan nào không? Trên thế giới đã có những nghiên cứu nhận thấymột số cytokin tạo máu có vai trò trong quá trình phát sinh và biểu hiện mức

độ tiền sản giật [105], [113], [117], [148] nhưng ở Việt Nam chưa thấy cónghiên cứu về mối liên quan giữa các cytokin trong thiếu máu và tiền sản giật

ở phụ nữ có thai Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu tình trạng thiếu máu và nồng độ một số Cytokin liên quan đến tạo máu ở phụ nữ có thai bình thường và tiền sản giật” nhằm mục tiêu:

1 Khảo sát tình trạng thiếu máu ở phụ nữ có thai không bị tiền sản giật

và phụ nữ có thai bị tiền sản giật 3 tháng cuối thai kỳ.

2 Xác định nồng độ một số cytokin tạo máu và mối liên quan với mức

độ thiếu máu ở phụ nữ có thai không bị tiền sản giật và phụ nữ có thai bị tiền sản giật 3 tháng cuối thai kỳ.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 QUÁ TRÌNH TẠO MÁU VÀ VAI TRÒ CỦA CYTOKIN TRONG TẠO MÁU

1.1.1 Các thế hệ tế bào gốc tạo máu

Tế bào gốc tạo máu được tách ra từ tế bào gốc vạn năng (pluri hoặctotipotential stem cells) Dựa trên quá trình sinh sản và biệt hoá, tế bào gốctạo máu có thể chia ra các nhóm sau đây [35], [39], [53]:

1.1.1.1 Nhóm tế bào gốc tạo máu vạn năng (pluri hoặc totipotential

hemopoietic stem cells)

Là tế bào được tách ra từ tế bào gốc vạn năng (pluripotential stemcells), được ký hiệu là CFU-S (colony forming unit-spleen) Chúng có sốlượng rất nhỏ, khoảng 0,01% tổng số tế bào có nhân của tuỷ xương bìnhthường và khoảng 0,001% ở ngoại vi Tế bào này có khả năng sinh sản lớn,một tế bào gốc tạo máu vạn năng có thể tạo được 106 tế bào tạo máu đầu dòng

và tế bào đầu dòng trong một ngày có thể sản xuất được 1012 tế bào hậu duệ

1.1.1.2 Tế bào gốc tạo máu đa năng (multipotential progenitor cells)

Còn gọi là tế bào định hướng và được chia thành hai nhóm: định hướngdòng tuỷ CFU-GEMM (myloid progenitor cells) hoặc định hướng lympho CFU-

L (lymphoid progenitor cells) Các tế bào tiền thân này không có khả năng táisinh ra chính mình, mà chỉ có khả năng sinh ra các tế bào gốc đầu dòng

1.1.1.3 Tế bào gốc đơn năng (mono hoặc unipotential progenitor cells)

Tế bào này chỉ sinh ra một dòng tế bào, cho nên còn gọi là tế bào gốc đầudòng (precusor cells) Có các loại tế bào gốc đầu dòng sau đây: dòng hồng cầu BFU-

E (burst forming unit erythrocyte) và CFU-E (colony forming unit erythrocyte), dòngmẫu tiểu cầu CFU-Meg (colony forming unit megakaryocyte), dòng bạch cầu hạt

CFU-G (colony forming unit granulocyte), dòng đơn nhân CFU-M (colonyforming unit monocyte), dòng bạch cầu ái toan CFU-Eo (colony forming uniteosin), dòng bạch cầu ái kiềm CFU-Ba (colony forming unit basophin) Các

tế bào đầu dòng chỉ sinh ra các tế bào con, các tế bào con biệt hoá thành tếbào chín có chức năng cụ thể Sau đó chúng bị tiêu huỷ theo một con đường

đã định (apoptosis)

Hình 1.1 Quá trình phát triển tế bào gốc tạo máu

(Nguồn: Theo Đỗ Trung Phấn [37])

1.1.2 Quá trình tạo hồng cầu và các giai đoạn phát triển

Tế bào gốc đầu tiên của dòng hồng cầu là BFU-E, BFU-E phân bào liêntiếp tạo ra CFU-E Sau đó các tế bào dòng hồng cầu trải qua các giai đoạn sauđây [37], [53]

Hình 1.2 Các giai đoạn của quá trình sinh hồng cầu (Nguồn: Theo Nguyễn Ngọc Lanh, Đỗ Trung Phấn [28], [37])

1.1.3 Các nguyên liệu cần thiết cho quá trình tạo hồng cầu

Để tạo hồng cầu (HC) cơ thể có 2 quá trình song song: sự tạo thành tếbào HC và sự tổng hợp HGB Đây là một quá trình rất phức tạp đòi hỏi nhiềunguyên liệu như: protein, cholin, thymidin, thiamin, pyridoxin, acid folic,vitamin B12, Fe++, một số enzyme và chất xúc tác khác, trong đó vai trò quantrọng là của Fe++, acid folic, vitamin B12 và protein… [35], [53], [64], [123]

1.1.4 Vai trò của cytokin trong điều hòa sản xuất hồng cầu

Số lượng HC ở máu ngoại vi được điều hoà hằng định nhờ sự cân bằnggiữa quá trình sinh và huỷ HC nhằm cung cấp đủ oxy cho tế bào hoạt động.Quá trình này chịu ảnh hưởng của các yếu tố điều hòa thể dịch chủ yếu làcytokin Cytokin là các peptid hay glycoprotein có trọng lượng phân tử thấpkhoảng 6.000 - 80.000 dalton Cytokin có hoạt tính rất cao, có thể ở dạng hoàtan hoặc gắn lên màng tế bào, hoạt động nhờ liên kết với các thụ thể đặc hiệu

có trên bề mặt các tế bào nhiều loại thuộc hệ miễn dịch hay tế bào khác

Chúng tác dụng chủ yếu lên sự tăng trưởng, biệt hoá, di động và chức năngcủa các tế bào đích [122], [135] Hiệu quả sinh học của 1 nhóm cytokin có thểhiệp đồng, độc lập với nhau do nồng độ, trình tự của từng cytokin và trạngthái của tế bào đích Trong tạo máu các cytokin có tác dụng kích thích hoặc

ức chế quá trình tăng sinh và biệt hóa các tế bào gốc sau khi gắn vào các thụthể trên tế bào [37], [38], [39] Một số cytokin có tác dụng trực tiếp lên quátrình tạo máu như GM-CSF, IL-3, EPO một số cytokin lại có tác dụng giántiếp dương tính hoặc âm tính lên hệ tạo máu [53], [54], [154]

Hình 1.3 Vị trí tác động của cytokin trong tạo hồng cầu

(Nguồn: Theo Bagby G.C và Segal G.M 1995 [63])

1.1.4.1 Erythropoietin

Erythropoietin (EPO) là một glycoprotein có trọng lượng phân tử

30400 dalton có nhiệm vụ điều hoà sản xuất HC Trong điều kiện sinh lý bìnhthường, EPO có ở trong máu và nước tiểu Ở người, 90% EPO được tạo nên ở

trong mô ống của thận, 10% trong gan và trong bào thai EPO được tạo ra ở tếbào cận mạch dưới dạng tiền chất erythrogentin hay gọi là yếu tố tạo HC củathận Yếu tố này tác động lên 1 globulin gan sản xuất ra để thành EPO [38],[39], [52], [86] EPO liên kết với thụ thể ngoài mặt của tế bào tiền thân dòng

HC Khi thiếu máu, thiếu oxy hoặc rối loạn tuần hoàn thận nồng độ EPO tăngcao trong máu [145]

EPO tác động chủ yếu lên sự biệt hoá của các nguyên HC, chủ yếu làlên các tế bào CFU-E Cơ chế tác dụng của EPO chưa rõ ràng Người ta thấyEPO làm tăng tỷ lệ của HGB, tác động lên các tế bào BFU-E hay CFU-E.Người ta cũng thấy dưới tác dụng của EPO, glucose tăng tính thấm vào tếbào, sao chép các gen của globine và gia tăng các thụ thể của transferin EPOgiúp HC không bị tự huỷ (apoptosis) và kéo dài đời sống EPO tác động hỗtrợ cùng với nhiều yếu tố tăng trưởng (SCF, GM-CSF, IL-3, và IGF1) tạo nên

mô HC trưởng thành Tác dụng khác của EPO tuỳ thuộc vào hematocrit, vàohuyết áp cao do co mô mạch, kích thích tạo mạch, kích thích tăng trưởng nội

mô và mô trơn mạch EPO ảnh hưởng đến sự biệt hoá tế bào tuỷ xương tạo

HC, làm tăng khả năng phân chia HC và tăng tổng hợp HGB [38], [39], [52],[86], [92]

Khi có thai lượng EPO huyết thanh thường tăng hơn khi không có thai

Ở phụ nữ có thai (PNCT) bị thiếu máu, EPO huyết thanh thường tăng hơnPNCT không bị thiếu máu Khi nồng độ EPO huyết thanh giảm sẽ làm cho sốlượng HC lưới giảm [89]

1.1.4.2 Granulocyte macrophage colony stimulating factor

Granulocyte macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) làglycoprotein có trọng lượng phân tử 14 kdalton gồm 127 acid amin GM-CSFđược sản xuất bởi tế bào lympho T, đại thực bào, nguyên bào xơ và các tế bàonội mạc [38], [54] GM-CSF ảnh hưởng đến sự tăng trưởng tế bào gốc đanăng của tuỷ xương cũng như hàng loạt các tế bào máu khác, nó kích thích

tạo dòng HC đồng thời đẩy tế bào gốc đang ở pha nghỉ sang giai đoạn phânchia và kéo dài thời gian giai đoạn S (pha tổng hợp ADN) Ở nồng độ GM-CSF trung bình với sự có mặt của EPO sẽ tạo ra dòng HC qua BFU-E, tế bàonhân khổng lồ qua CFU-Meg và dòng hỗn hợp qua CFU-GEMM Nếu GM-CSF kết hợp với IL-3 thì cũng kích thích các dòng tế bào tiền thân để tạo radòng non (qua FU-blast) và các tế bào có tiềm năng tăng sinh lớn Khi GM-CSF và IL-3 bị ức chế mạnh sẽ gây thiếu máu [38], [54]

Ảnh hưởng của GM-CSF trên sự tạo máu in vivo: Sử dụng GM-CSF tái

tổ hợp sau 7-28 ngày làm tăng lượng bạch cầu trong máu ngoại vi, chủ yếu làbạch cầu hạt trung tính, bạch cầu ưa acid, một số bạch cầu đơn nhân, lymphobào và tế bào lưới Sự tăng các bạch cầu lympho T cũng xuất hiện 24-72 giờsau truyền cytokin này Sự tăng số lượng bạch cầu tỷ lệ thuận với liều sử dụngcủa thuốc Đồng thời cũng có sự tăng tạo các tế bào của tuỷ xương sau 7 ngày

GM-CSF có ích trong điều trị bệnh suy tuỷ thiếu máu [38], [54], nhất làkhi bệnh liên quan đến nhiễm khuẩn và kháng thuốc kháng sinh Khi sử dụngGM-CSF điều trị cho các bệnh nhân này thấy có sự tăng cao của bạch cầutrung tính, tăng lượng HC lưới và tiểu cầu, tác dụng này sẽ rõ rệt hơn khi điềutrị kết hợp với IL-3 [38], [39] Ngoài ra, GM-CSF còn có tác dụng làm tăng

số lượng các tế bào non trong tuỷ xương và máu

1.1.4.3 Interleukin 4

Là glycoprotein, interleukin 4 (IL-4) chủ yếu được sản sinh bởi tiểu

quần thể của những dòng lympho bào T, những tế bào bón và bạch cầu ưa

base IL-4 có vai trò kích thích tế bào gốc định hướng dòng HC (CFU-E)chuyển dạng sang tế bào tiền thân dòng HC Ngoài ra nó còn kiểm soátphân chia và hoạt hóa tế bào Mast và bạch cầu ái toan, sản xuất IgE nên

có vai trò quan trọng trong bệnh dị ứng [39], [49]

Trong tạo máu, một mình IL-4 không ảnh hưởng sự tăng sinh hoặc sự

biệt hoá của những tế bào gốc tuỷ xương invitro IL-4 tăng cường sự tăng

trưởng của những tế bào gốc khi có mặt G-CSF, IL-6 hoặc IL-1 nhưng ức chế

sự hình thành đám khi có mặt của GM-CSF, M-CSF cũng như của IL-3 IL-4hiệp đồng với EPO tạo ra sự tăng trưởng của những đơn vị dòng HC Tuynhiên, sự kết hợp của IL-3 cảm ứng sự tăng sinh và sự biệt hoá của những tiền

tế bào của bạch cầu ưa base, những tế bào bón và những bạch cầu ưa acidthành những tế bào đã trưởng thành [38], [39], [49]

1.1.4.4 Interleukin 6

Rất nhiều loại tế bào có thể sản xuất Interleukin 6 (IL-6) in vitro IL-6

không được dự trữ dưới dạng tiền chất trong các tế bào Trong viêm, các bạchcầu đơn nhân to/đại thực bào có thể phóng thích IL-6 đầu tiên Những sảnphẩm IL-1 và TNF của bạch cầu đơn nhân to/đại thực bào cảm ứng mạnh mẽphóng thích IL-6 từ những quần thể tế bào đệm Sự sản xuất IL-6 ở bạch cầuđơn nhân to bị IL-4, IL-10 và glucocorticosteroid ức chế [38], [49], [54].Ngoài ra, các tế bào khác cũng sản sinh IL-6 khi bị kích thích như tế bào nội

mô với 1/TNF hoặc oncostatin M, tế bào sụn với 1, tế bào sừng với

IL-1, tế bào đệm tuỷ xương với IL-IL-1, tế bào hình sao và vi bào thần kinh đệm vớiIL-1/TNF, tế bào nâng cuộn mạch, tế bào T, tế bào B và tế bào bón [38], [53]

IL-6 có mặt trong các dịch sinh học của rất nhiều trạng thái bệnh liênquan đến viêm Trong nghiên cứu của Kalinderis M., Papanikolaou A (2011)

và Vitoratos N (2010), ở PNCT bị tiền sản giật, IL-6 tăng lên đáng kể trong

và sau sinh [113], [148] IL-6 cũng hoạt động kiểu nội tiết tố, như sự điều hoàcác hiệu ứng hệ thống của các cơ quan đích ngoại vi trong viêm cấp tính IL-6

có thể cũng làm tăng hoạt tính tế bào giết tự nhiên in vitro, thông qua sự cảm

ứng trình diện IL-2 ở các tế bào đơn nhân máu ngoại vi nuôi cấy [38], [54]

Trong quá trình tạo máu, IL-6 có một số hoạt tính trên tế bào máu và tếbào tạo nguồn Thoạt tiên Leary và đồng nghiệp thấy IL-6 hiệp đồng với IL-3tăng cường sự tăng sinh dòng từ lách chuột và những nghiên cứu khác thấyrằng hoạt động này chủ yếu trên tế bào gốc đa năng IL-6 cũng giống yếu tốcảm ứng bạch cầu đại thực bào 2 (macrophage granulocyte including factor 2:MGI-2) và hiệp đồng với các cytokin khác trên hệ tạo máu Tương tự với G-CSF, IL-1 và yếu tố Steel, có lẽ IL-6 liên quan đến sự thúc đẩy vào chu trình

tế bào, trong khi IL-3 và GM-CSF hỗ trợ sự tăng sinh tiếp tục các tế bào gốc

đa năng Dùng IL-6 in vivo cho chuột được cấy tuỷ xương thấy có hiệu quả hỗ

trợ khôi phục sự tạo máu đa dòng, giống như khi dùng IL-6 cho chuột đượcchiếu xạ IL-6 có hoạt tính tăng cường mạnh mẽ sự tăng sinh mẫu tiểu cầu,một hoạt tính chung với IL-11 và oncostatin M Những yếu tố này hiệp đồng

với IL-3 tăng cường các quần thể tế bào xuất xứ mẫu tiểu cầu - CFU in vitro

và có thể tăng cường số lượng tiểu cầu ở chuột in vivo Hiệu quả này đượcxác nhận trên các thử nghiệm lâm sàng với mục đích tăng tiểu cầu cho bệnhnhân hoá trị liệu hoặc sau ghép tuỷ [38], [39], [49]

1.1.4.5 Interleukin 10

Interleukin 10 (IL-10) gồm 136 acid amin được nhiều loại tế bàokhác nhau sản sinh như: bạch cầu đơn nhân to được kích hoạt bằnglipopolysacharid (LPS), các tế bào B hoạt hóa bởi tụ cầu vàng bò nhóm I(Staphylococcus aureus Cowan I), các tế bào B ngay sau khi nhiễm virutEpstein Barr (EBV), các dòng tế bào B chuyển dạng do EBV, u lymphôbào Burkitt, u lympho bào trong hội chứng suy giảm miễn dịch (AIDS) vàcác tế bào T được kích hoạt và các clone tế bào T IL-10 có vai trò ức chếTNFα nên có vai trò kích thích gián tiếp dương tính trong tạo máu [30],[38], [48], [54]

Thấy protein IL-10 có trong huyết thanh của những bệnh nhân ulympho bào thể hoạt động không phải Hodgkin, đa u tuỷ, u hắc sắc tố,hoặc nhiễm trùng máu, trong dịch não - tuỷ của những bệnh nhân viêmmàng não vi khuẩn, trong dịch cổ trướng hoặc các sinh thiết của bệnhnhân ung thư buồng trứng và các tạng khác trong bụng Sự sản xuất IL-10tăng lên trong các bệnh như bệnh sốt rét, viêm khớp dạng thấp, AIDS,bệnh phong, bệnh do Leishmania nội tạng và bệnh giun chỉ bạch huyết

Một số cytokin tăng cường sự sản xuất IL-10 cảm ứng với LPS, trongkhi IFNγ, IL-4, IL-13 và chính IL-10 ức chế sự sản xuất IL-10 ở bạch cầu đơnnhân to kích hoạt bằng LPS Như vậy, IL-10 có những hoạt tính tự điều hoà[38], [49]

1.1.4.6 Tumor necrosis factor alpha

Tumor necrosis factor alpha (TNFα) là polypeptid có trọng lượng phân

tử gần 17 kDalton TNFα người bao gồm 157 acid amin TNFα được sản xuấtbởi đại thực bào rồi đi vào máu đến các mô và cơ quan Ngoài ra nó còn đượcsản xuất bởi các tế bào diệt tự nhiên NK, tế bào u sắc tố và một vài tế bàodòng ung thư ARN thông tin của TNFα cũng đã được xác định trong bạchcầu hạt, lympho bào B, T và tế bào sừng [30], [38], [65]

Trong tạo máu TNFα có tác dụng ức chế tủy, kìm hãm sự sinh sản các

tế bào gốc đa năng, các tế bào CFU-GEMM, CFU-GM, BFU-E, CFU-E TNFα còn đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của sốt, viêm, bệnh

tự miễn và có vai trò quan trọng trong điều hòa miễn dịch, chống ung thư[38], [39], [54]

Theo Tarnowska - Madra U [142] và Tosun M [144] sự gia tăngTNFα trong máu mẹ có vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của tiền sảngiật Các tác giả Vitoratos N và cộng sự [148] nhận xét TNFα tăng cao ởPNCT bị TSG cả trước và sau khi sinh 12 - 14 tuần mặc dù các dấu hiệu lâmsàng đã được giải quyết

1.2 TIỀN SẢN GIẬT

1.2.1 Khái niệm

Trong lịch sử phát triển của y học, tiền sản giật (TSG) đã có nhiều têngọi khác nhau như “Nhiễm độc thai nghén”, “Bệnh thận thai nghén”, “Nhiễmđộc do thai”, “Bệnh Albumin niệu khi có thai”, “Các rối loạn tăng huyết ápthai sản” [5], [10], [13], [14], [47] Nhưng theo tài liệu gần đây, các tác giả

đã gọi là TSG và định nghĩa TSG là tình trạng bệnh lý do thai nghén gây rathường xảy ra trong 3 tháng cuối của thai kỳ gồm 2 triệu chứng chính: tănghuyết áp và protein niệu [47], [78]

1.2.2 Nguyên nhân

Nguyên nhân gây ra TSG hiện nay còn chưa biết đầy đủ nhưng nhữngbiểu hiện lâm sàng của TSG thấy giống ở bệnh thận, ở hệ tim mạch, ở gan, ởmắt Thực chất đây là biểu hiện các rối loạn bệnh ở nhiều tạng của PNCT dothai nghén gây ra [13], [47]

từ acid arachidonic nhờ enzym cyclooxygenase Sau đó, prostaglandin chuyểnhóa thành TXA2 và PGI2 PGI2 có nhiều trong nội mạc mạch máu và mộtphần được sinh ra từ nguyên bào nuôi bánh rau PGI2 gây giãn mạch, ức chế

độ tập trung tiểu cầu; thúc đẩy tuần hoàn tử cung - rau và làm giảm trương lực

cơ bản và cơn co tử cung [13], [95], [96], [100] Với thai nghén bình thườngPGI2 có thể hoạt động bảo vệ chống lại huyết khối TXA2 có nhiếu ở môđệm và nguyên bào nuôi của bánh rau Nó là một chất làm co mạch máurất mạnh, tập trung tiểu cầu và làm giảm lưu lượng máu tử cung - rau,

tăng trương lực cơ bản và tăng cơn co tử cung Trong TSG, màng rau, bánhrau tham gia vào việc chế tiết prostaglandin Chất này chuyển hoá theo haihướng để tạo thành PGI2 và TXA2 Sự mất thăng bằng giữa PGI2 và TXA2nghiêng về phía gia tăng TXA2 sẽ góp phần làm tăng huyết áp trong TSG Vìvậy, trong thực hành lâm sàng, người ta sử dụng Aspirin liều thấp nhằm làmgiảm tác dụng của TXA2 trong dự phòng và điều trị TSG

* Thuyết về tổn thương mạch máu, trong đó các mao mạch bị tổnthương và co lại gây tăng huyết áp Thuyết này hướng vào các yếu tố nộimạch máu, trong đó có vai trò của prostacyclin Các tác giả Frishman, Warrell[94], [149] thấy có sự mất cân bằng giữa TXA2 và PGI2 ở tiền sản giật, trong

đó có sự gia tăng TXA2 và giảm PGI2 làm các mạch máu bị co thắt và gâytăng huyết áp đồng thời tăng kết dính tiểu cầu trong các động mạch tử cung -rau Ở nội mạc mạch máu có yếu tố gây giãn mạch và yếu tố gây co mạch.Trong thai nghén bình thường hai yếu tố này cân bằng nhau nhưng khi tế bàonội mạch bị tổn thương, có sự mất cân bằng giữa chúng, trong đó yếu tố gây

co mạch tăng lên Kết quả của tăng TXA2 và yếu tố gây co mạch làm chomạch máu bị co thắt và gây ra tăng huyết áp, tăng kết dính tiểu cầu Vì vậy,tổn thương nội mạc nguyên bào nuôi ở đầu thai kỳ dễ gây ra các rối loạn chứcnăng tế bào nội mạc ở các giai đoạn tiếp theo của thai kỳ [92], [96], [97]

* Thuyết về hệ renin - angiotensin - aldosteron, trong đó sự co thắt củacác động mạch đến của tiểu cầu thận làm cho tổ chức này thiếu máu và tăngtiết renin Renin tác động lên angiotensinogen để tạo ra angiotensin I.Angiotensin I sẽ bị enzym chuyển tạo ra angiotensin II gây co cơ trơnthành mạch rất mạnh và làm tăng huyết áp cùng với sự giữ nước doaldosteron gây ra Glucocorticoid và estrogen cũng làm tăng sự sản xuấtangiotensinogen từ gan nhờ cơ chế phản hồi âm tính, cơ thể giảm tiết renin[10], [13], [100]

Kích thích

Kích thích

Hình 1.4 Hệ thống renin - angiotensin - aldosteron

Progesteron Giảm lưu lượng, áp lực máu đến thậnGiảm Natri máu ở tư thế đứng

RENIN (Nguồn gốc từ thận, buồng trứng, tử

cung, bánh rau và các tạng khác

Co thắt cơ trơn mạchmáu gây tăng huyết áp

(Nguồn: Theo Ngô Văn Tài, Anton L,[47], [61].)

1.2.4 Phân loại tiền sản giật

Theo phân loại TSG của Tổ chức Y tế thế giới, hướng dẫn chuẩnquốc gia về các dịch vụ chăm sóc sức khỏe sinh sản năm 2007 và tác giảNgô Văn Tài [6], [47], tiền sản giật gồm 2 thể:

- TSG nhẹ khi có 1 trong các triệu chứng:

+ Huyết áp ≥ 140/90mmHg hoặc huyết áp tâm trương từ 90 110mmHg, đo 2 lần cách nhau 4 giờ, sau 20 tuần tuổi thai

-+ Protein niệu có thể tới (-+-+) (tương đương với < 3g/l)Ngoài ra không có các triệu chứng khác

- TSG nặng khi có 1 trong các triệu chứng:

+ Huyết áp tâm thu trên 160mm Hg hoặc huyết áp tâm trươngtrên 110 mmHg, đo 2 lần cách nhau 4 giờ, sau 20 tuần tuổi thai

+ Protein niệu (+++) (tương đương với > 3g/l) hoặc hơn

Ngoài ra có các dấu hiệu: đau đầu, chóng mặt, nhìn mờ, hoa mắt,thiểu niệu (< 400ml/24 giờ), đau vùng thượng vị, phù phổi

1.2.5 Các yếu tố nguy cơ đến sự phát sinh bệnh tiền sản giật

Nhiều tác giả đưa ra một số yếu tố nguy cơ của TSG [10], [45],[46], [123], [137] bao gồm:

1.2.5.1 Tuổi của phụ nữ có thai

Các nghiên cứu cho thấy những sản phụ trẻ tuổi có tỷ lệ mắc bệnh cao

và tỷ lệ này tăng cao đáng kể ở những sản phụ con so lớn tuổi Theo Trần HánChúc [10] sản phụ con so trên 35 tuổi có nguy cơ bị TSG gấp 2 lần so với tỷ

lệ mắc TSG chung

1.2.5.2 Số lần có thai

Những PNCT chửa con so có tỷ lệ bị sản giật cao hơn hẳn so với nhữngPNCT chửa con rạ [150]

1.2.5.3 Số lượng thai

Đa thai có tỷ lệ TSG cao hơn so với 1 thai Trong đa thai có 10% TSG[18], [41], [46], [120]

1.2.5.4 Tiền sử gia đình và sản khoa

Nghiên cứu của O' Brien W.F [125] cho thấy mối liên quan giữa tiền

sử gia đình với TSG là rất đáng kể Người mẹ đã từng bị TSG thì có tới 22%con gái bị bệnh này khi mang thai và tỷ lệ này là 39% nếu có chị và em gái đã

bị tiền sản giật Tiền sử sản giật và TSG, thai chết lưu, rau bong non cũng làyếu tố làm tăng thêm tỷ lệ phát sinh và làm nặng thêm bệnh [10], [46]

1.2.5.7 Tiền sử nội khoa

Các bệnh đái tháo đường, cao huyết áp, thận sẽ làm tăng nguy cơ bịtiền sản giật [47], [98]

lệ xuất hiện bệnh thường xảy ra vào mùa xuân và thời gian chuyển tiếp từmùa xuân sang hè.

1.2.6 Các dấu hiệu lâm sàng

Trong TSG việc chẩn đoán dựa vào 3 triệu chứng cổ điển của bệnh lý là

tăng huyết áp động mạch (HAĐM), phù, protein niệu Thực tế lâm sàng có khi

không gặp cả 3 triệu chứng trên Dấu hiệu rối loạn tăng HAĐM là triệu chứngchủ yếu để xác định bệnh:

1.2.6.1 Tăng huyết áp động mạch

Việc chẩn đoán dựa vào mức tăng HAĐM, nếu sản phụ chưa biếtHAĐM trước đó của mình là bao nhiêu thì dựa vào con số đo được tại thờiđiểm đó so với hằng số HAĐM của người bình thường và ngưỡng của nó là140/90mmHg [46], [156]

Nếu sản phụ biết con số HAĐM của mình trước đó thì người ta dựavào: huyết áp tâm thu tăng thêm 30mmHg, huyết áp tâm trương tăng thêm15mmHg, huyết áp động mạch trung bình (HAĐMTB) tăng thêm 20mmHg,được xác định theo công thức sau [68], [71], [90], [98]

HAĐMTB = Huyết áp tâm thu + (2 x Huyết áp tâm trương)3

- 6 kg ở 3 tháng cuối thai kỳ Nếu trọng lượng cơ thể tăng thêm 500g trong 1tuần hoặc trên 2250g trong 1 tháng thì sản phụ này được coi là có phù trongkhi mang thai [5], [10], [47].

1.2.6.4 Các dấu hiệu khác

Đau đầu kéo dài, tăng kích thích, tăng phản xạ, rối loạn thị lực, mờ mắt,nhìn đôi, xuất huyết võng mạc, buồn nôn, nôn, dau vùng thượng vị, có dấuhiệu ứ nước màng phổi, cổ chướng tự do ổ bụng, lượng nước tiểu ít dần [6],[10], [130]

1.2.7 Các dấu hiệu cận lâm sàng

1.2.7.1 Lượng tiểu cầu giảm

15 - 20% bệnh nhân TSG có tiểu cầu < 150 G/l [123] Số lượng tiểu cầuphản ánh trung thực nguy cơ chảy máu và rau bong non trong TSG

Theo Ngô Văn Tài [46], [47]: số lượng tiểu cầu > 150 G/l, không cóbiến chứng cho mẹ và thai nhi; số lượng tiểu cầu từ 100 - 150 G/l, có 0,62%sản phụ bị chảy máu và 0,93% sản phụ bị rau bong non; số lượng tiểu cầu <

100 G/l là dấu hiệu nặng của bệnh TSG và là 1 trong 3 tiêu chuẩn chẩn đoánhội chứng HELLP - “tan huyết, tăng enzym gan và giảm số lượng tiểu cầu’’(HELLP - Hemolysis Elevated Liver Enzyme Low Platelets count)

1.2.7.2 Enzyme gan tăng cao

Là dấu hiệu của sự huỷ hoại tế bào gan, đặc biệt trong hội chứngHELLP: ALT  70UI/l, AST  70UI/l [21], [47]

1.2.7.3 Urê huyết thanh, creatinin huyết thanh, acid uric huyết thanh tăng

Là biểu hiện của sự suy giảm chức năng thận Trong thai nghén bìnhthường, sự thanh thải urê toàn phần được tăng lên, do đó nồng độ urê trongmáu giảm xuống Trong TSG, độ thanh thải urê giảm và thể tích nước tiểugiảm xuống đã dẫn đến nồng độ urê tăng cao trong máu Những PNCT bịTSG lượng acid uric tăng cao một cách có ý nghĩa thống kê so với nhiềuPNCT có thai nghén bình thường và cũng nhận thấy rằng acid uric máu tăng,urê máu tăng cùng với creatinin máu tăng đã làm tăng yếu tố nguy cơ cho

người mẹ và sơ sinh [46], [47].

1.2.8 Ảnh hưởng của tiền sản giật tới người mẹ và thai nhi

1.2.8.1 Ảnh hưởng của tiền sản giật tới người mẹ

- Tử vong mẹ: theo thống kê của tổ chức y tế thế giới, tỷ lệ tử vong mẹ

do TSG ở các nước đang phát triển là 150/100.000 sản phụ, còn ở các nướcphát triển chỉ có 4/100.000 sản phụ [67], [68], [150]

- Sản giật: là biến chứng hay gặp nhất của tiền sản giật Theo Buga vàcộng sự [75] thì ở Đông Phi tỷ lệ TSG là 4,6%, tỷ lệ sản giật là 15% tổng sốsản phụ tiền sản giật Tại Việt Nam, theo Lê Thiện Thái tỷ lệ sản giật tại ViệnBảo vệ Bà mẹ Trẻ sơ sinh là 8,7% tổng số sản phụ TSG (giai đoạn 1991 -1995) và giảm xuống còn 5,6% vào 1996 [48]

- Rau bong non: theo Steven, Jeninifer và Steve [150], thấy 42% - 46%rau bong non là dấu hiệu của TSG, trong khi tỷ lệ rau bong non ở các PNCT

bị tiền sản giật chỉ chiếm khoảng 2,5 - 3% Rau bong non là một bệnh lý toànthân, diễn biến rất nhanh, làm trao đổi tuần hoàn giữa mẹ và thai sẽ bị giánđoạn, thai suy rồi chết [3], [47]

- Suy tim và phù phổi: PNCT bị TSG thường kèm theo rối loạn chứcnăng thất trái và biến chứng phù phổi cấp do tăng hậu gánh, phù phổi cấp còn

do giảm áp lực keo trong mạch máu, do tăng áp lực động mạch phổi Khi cóthai, hematocit giảm, giảm HC, áp lực keo giảm và khi bị TSG áp lực keocàng giảm [13], [109], [123]

- Suy thận: biến chứng này thường gặp ở những phụ nữ có bệnh thận tiềmtàng từ trước không được phát hiện hoặc đối với các trường hợp TSG nặng, đặcbiệt là trong hội chứng HELLP là một trong những nguyên nhân gây tử vong mẹ

và con [47], [78], [156]

- Suy gan: sự suy giảm chức năng gan thường gặp và nổi bật ở nhữngsản phụ có hội chứng HELLP [47], [78]

1.2.8.2 Ảnh hưởng của tiền sản giật với thai nhi

- Tử vong sơ sinh ngay sau đẻ: theo Merviel và Dumon [150] năm 1997cho thấy những PNCT bị TSG khi HAĐM từ 180/120mmHg trở lên kết hợp vớiProtein niệu trên 3g/l có tỷ lệ tử vong sơ sinh tới 50% nếu tuổi thai từ 28 - 32tuần Tại Việt Nam, theo nghiên cứu của Trần Nhật Hiển năm 1983 [18] tỷ lệ

tử vong sơ sinh sau đẻ 10,5%, của Phan Trường Duyệt [12] là 13,8% ở PNCT

bị TSG

- Sơ sinh có cân nặng thấp và sơ sinh non tháng: nghiên cứu củaMurphy và Stirrat 1997 [123] cho thấy tỷ lệ đẻ non ở PNCT bị TSG là 42%,chủ yếu là tuổi thai dưới 30 tuần Theo Phan Trường Duyệt và cộng sự [12]:

tỷ lệ sơ sinh cân nặng dưới 2500g chiếm 52% và sơ sinh non tháng chiếm24% trường hợp PNCT bị tiền sản giật Trong nghiên cứu của Ngô Văn Tài[46]: ở 320 PNCT bị TSG từ năm 1997 - 2000, tỷ lệ đẻ non là 36,3%, sơ sinhcân nặng dưới 2500g là 51,5% Những đứa trẻ sinh ra quá non và có cân nặngthấp thường có những bất lợi về phát triển trí não

- Thai chết lưu trong tử cung: là biến chứng nặng nề của TSG do gâyrối loạn tuần hoàn tử cung rau làm ngưng trệ trao đổi chất cho thai nhi TheoMabie [120], tỷ lệ thai chết lưu là 16% ở PNCT bị tiền sản giật, trong nghiêncứu của Phan Trường Duyệt và cộng sự [12] tỷ lệ này là 6,9%, của Ngô VănTài [46] là 5,3%

1.3 MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN THIẾU MÁU THAI NGHÉN

VÀ TIỀN SẢN GIẬT

1.3.1 Thay đổi sinh lý về huyết động ở phụ nữ có thai

Sự thay đổi về sinh lý của PNCT biểu hiện ở tất cả các cơ quan trong

cơ thể Các thay đổi về huyết học ở PNCT nhằm thích nghi với điều kiện sinh

lý mới được biểu hiện bằng sự thay đổi thể tích máu lưu thông và các thànhphần tế bào máu [2], [34], [80]

1.3.1.1 Thay đổi về thể tích máu lưu hành.

Rất nhiều các nghiên cứu trong những năm gần đây đều thấy có sự tăngthể tích máu mẹ lên đến 40 - 50% [2], [34], [80] Thể tích máu tăng đạt tối đa

ở cuối quý 3 của thời kỳ mang thai và giữ nguyên ở mức đó trong một vàituần trước sinh

Tăng thể tích máu trước tiên là tăng thể tích huyết tương nhưng có cả

sự tăng đáng kể số lượng HC Tăng thể tích huyết tương diễn ra rất từ từ chotới khoảng tuần thứ 12 sau đó tốc độ tăng cao lên đáng kể từ tuần 23 cho đếntuần 36 tuổi thai [80] Thể tích huyết tương tăng do [20], [29]: tăng cường hệtuần hoàn tử cung - rau thai để nuôi thai; ứ nước ở ngoại bào và lòng mạchbởi tăng tái hấp thu muối và nước ở ống thận, tăng tiết aldosteron gây ứ đọngmuối và nước, tăng tiết estrogen gây ứ đọng nước và giảm bài tiết muối, tăngtiết progesteron làm giảm trương lực cơ trơn hệ tiết niệu, gây ứ đọng và làmgiảm số lượng nước tiểu thông qua hormon chống bài niệu; thay đổi sự kiểmsoát của hậu yên đối với sự tiết nước tiểu Mặc dù không có sự tăng tiết cáchormon kháng lợi niệu khi có thai nhưng lại có sự tăng nhạy cảm đặc biệt vớicác hormon này

Thể tích HC trong máu lưu hành cũng tăng nhưng chậm và ít hơn,khoảng 300ml trong thời kỳ mang thai [2], [80] Khi thể tích máu lưu hànhhữu ích đã tăng và dừng ở mức đỉnh cao thì HC tiếp tục tăng ở tốc độ cao hơn

để bổ sung vào tuần hoàn Thể tích khối HC tăng khi mang thai do:

Gia tăng toàn bộ chuyển hóaGia tăng toàn bộ lượng Oxy tiêu thụYêu cầu có sự gia tăng về khả năng vận chuyển Oxy của máu

Gia tăng toàn bộ thể tích khối hồng cầu

- Lượng HGB toàn bộ cũng tăng trong suốt quá trình mang thai

Sự tăng thể tích huyết tương và thể tích HC làm cho thể tích máu lưuhành ở khoảng 1300ml, nhưng do thể tích huyết tương tăng sớm hơn và nhiềuhơn còn thể tích HC tăng muộn và ít hơn dẫn đến hiện tượng làm giảm độnhớt máu tạo nên tình trạng được diễn tả như là thiếu máu do pha loãng máu

ở thời kỳ có thai Sự thay đổi này làm cho tỷ lệ huyết sắc tố giảm xuống 2g/100ml máu, được thấy cả ở những PNCT không bị TSG có dinh dưỡngđầy đủ và được bổ sung sắt, acid folic Vì vậy, một số tác giả gọi là hiệntượng thiếu máu tương đối ở PNCT [16], [34], [108]

1-Sự thay đổi đáng kể trong huyết tương và thể tích HC đòi hỏi sự tăngđồng thời trong cơ chế tạo máu Trong thời gian tương đối ngắn, tuỷ xươnghoạt động phải tăng được khoảng 30% khối lượng HC lưu hành và một mứcđáng kể thể tích bạch cầu, tiểu cầu trong tuần hoàn, sau đó duy trì được mứctăng khối lượng các tế bào máu đó cho tới vài tuần trước khi sinh Quá trìnhtăng như vậy có kết hợp với sự tăng sản lan toả của hệ thống tạo máu Xétnghiệm tuỷ xương trên những PNCT không bị TSG cho thấy có sự tăng đồngnhất và lan toả của các nguyên bào tạo HC trong tuỷ xương cũng như tănghoạt động của các thành phần tuỷ xương tạo tế bào máu Kết quả quan trọngcủa những thay đổi đó đảm bảo cho nồng độ HGB bình thường là 120 -130g/l [31], [80]

1.3.1.2 Thay đổi các thành phần tế bào máu

Trong quá trình mang thai, sự thay đổi đáng kể về số lượng và thể tíchtoàn phần của HC đóng vai trò quan trọng bậc nhất đối với thiếu máu Tuynhiên những thay đổi khác của các thành phần máu cũng đóng vai trò quantrọng đáng kể Số lượng bạch cầu thường tăng mặc dù mức độ tăng rất khácnhau, số lượng bạch cầu bình thường trong thời kỳ có thai từ 10 - 14G/l, sốlượng bạch cầu thường tăng rất cao khi sinh và sau khi sinh Riêng tiểu cầu là

không thấy có thay đổi nào về số lượng, cấu trúc hay chức năng ở PNCTkhông bị TSG [2], [20], [80] Sự thay đổi các thành phần tế bào máu có vaitrò quan trọng của các cytokin trong quá trình tăng sinh và biệt hóa các dòng

tế bào máu [99]

1.3.2 Thiếu máu ở phụ nữ có thai

1.3.2.1 Định nghĩa thiếu máu và thiếu máu ở phụ nữ có thai

* Thiếu máu là tình trạng giảm số lượng HC, giảm HGB trong một đơn

vị thể tích máu gây tình trạng thiếu oxy tổ chức trong đó sự thiếu hụt HGB làquan trọng nhất [17], [28], [43]

Thiếu máu là một hiện tượng bệnh lý phát sinh khi có sự mất cân bằnggiữa hai quá trình sản xuất và tiêu hủy HC (do quá trình sản xuất HC giảmsút, do HC bị tiêu huỷ quá mức hoặc kết hợp cả hai) dẫn đến tình trạng rốiloạn vận chuyển oxy và cacbonic

* Ở PNCT có thể có thiếu máu tương đối do sự tăng không đồng đềugiữa thể tích máu huyết tương và khối lượng HC Tình trạng này không gâybệnh lý nhưng có thể làm nặng thêm tình trạng thiếu máu sẵn có của bệnhnhân [16], [34] Hiện nay người ta thừa nhận định nghĩa về thiếu máu ởPNCT của Tổ chức Y tế thế giới khi HGB của PNCT dưới 110g/l [24], [29],[52], [151]

1.3.2.2 Phân loại thiếu máu

Có nhiều cách phân loại khác nhau tuỳ theo mục đích của các tác giả.Sau đây là một số cách phân loại chính [16], [24], [28], [87], [88]:

a) Theo mức độ

Chia 3 mức thiếu máu: mức độ nặng, trung bình, nhẹ dựa vào lượnghemoglobin

b) Theo hình thái tính chất hồng cầu

Dựa vào kích thước hồng cầu kết hợp với nồng độ hemoglobin trungbình hồng cầu chia thành các loại:

- Thiếu máu đẳng sắc

- Thiếu máu nhược sắc

- Thiếu máu hồng cầu kích thước nhỏ

- Thiếu máu hồng cầu kích thước bình thường

- Thiếu máu hồng cầu kích thước to

c) Theo nguyên nhân

- Do chảy máu: cấp tính hoặc mạn tính

- Do tan máu: do bản thân HC (do rối loạn màng HC, rối loạn cấu tạoHGB, rối loạn enzym của HC) hoặc do nguyên nhân bên ngoài HC (do tronghuyết tương có các yếu tố hủy HC, chất độc, vi sinh vật )

- Do thiếu nguyên liệu tạo máu: thiếu sắt, vitamin B12, acid folic,protein

- Do tủy xương giảm hay mất chức năng tạo máu (do xơ hoá, nhiễmđộc, ung thư ) hoặc chưa rõ nguyên nhân

d) Theo cơ chế bệnh sinh

Do giảm chức năng tuỷ xương, do hủy HC hoặc do phối hợp cả hai

* Do giảm chức năng tủy xương:

- Thiếu máu tuyệt sinh, giảm sinh (tuyệt sản, giảm sản) Thiếu máu

do loạn sản tủy, do thâm nhiễm tủy

- Thiếu máu có HC khổng lồ: do thiếu vitamin B12, acid folic do cácthuốc hoặc do bẩm sinh

- Thiếu máu nhược sắc:

+ Rối loạn chuyển hóa sắt

+ Rối loạn tổng hợp hem

+ Rối loạn tổng hợp globin

* Do hủy HC (thiếu máu tan huyết):

- Thiếu máu do sai sót nguyên phát hay thứ phát trong cấu trúc màngHC: bệnh HC nhỏ hình cầu di truyền, đái HGB kịch phát ban đêm

- Thiếu máu tan huyết miễn dịch liên quan đến hoạt hóa bổ thể: dokháng thể IgM, do kháng thể IgG.

- Thiếu máu tan huyết do HC bị nhiễm kí sinh trùng sốt rét

- Thiếu máu tan huyết do rối loạn chuyển hoá trong HC: hiếu hụt enzymG6PD

- Thiếu máu tan huyết do HC chứa HGB bệnh lý: HbS, HbF

- Thiếu máu do cường lách

1.3.2.3 Nguyên nhân thiếu máu ở phụ nữ có thai

Về mặt dịch tễ học, thiếu máu ở PNCT không bị TSG do thiếu sắt vàacid folic [33], [52], [104]

a) Thiếu máu do thiếu sắt

Thiếu máu thiếu sắt chiếm đại đa số các trường hợp thiếu máu trongquá trình mang thai [16] Thiếu máu thiếu sắt thường gặp ở phụ nữ trẻ tuổi vàlớn tuổi, đẻ nhiều lần [16], [42] Theo Đào Văn Chinh (1980) thiếu máu dothiếu sắt chiếm 80% các trường hợp thiếu máu khi có thai, 10 - 20% cácPNCT có chế độ ăn đầy đủ bị thiếu máu do thiếu sắt, tỷ lệ này tăng cao hơnnhiều ở những người đẻ nhiều, đẻ dầy và cho con bú kéo dài [8]

Nghiên cứu của Hà Huy Khôi và cộng sự (1994) cho thấy: dự trữ sắtbình thường ở PNCT không thiếu máu, dự trữ sắt giảm ở PNCT bị thiếu máu,khi lượng HGB: 6 - 8g/l dự trữ sắt cạn kiệt, từ đó nhận định rằng thiếu sắt lànguyên nhân quan trọng dẫn tới thiếu máu ở các đối tượng nghiên cứu [26]

Fareh O.I và cộng sự (2005) nghiên cứu tại các Tiểu vương quốc A rậpthống nhất thấy: tỷ lệ thiếu máu do thiếu sắt chiếm 91% trong quần thể PNCT

bị thiếu máu, bệnh thalassemie chiếm 8%, thiếu folate chiếm 1% [91]

Sukrat B và Sirichotiyakul S nghiên cứu trên 648 PNCT ở bệnh việnMaharaj Nakorn Chiang Mai, Thái Lan (2006), kết quả cho thấy: tỷ lệ thiếumáu là 20,1% và phân chia theo từng quý 1, 2, 3 của thai kỳ là 17,3%, 23,8%

và 50% PNCT bị bệnh thalassemia và các bệnh khác là 56 trong tổng số 102

PNCT bị thiếu máu (54,9%) Trong 58 PNCT bị thiếu máu, có 25 trường hợpthiếu máu thiếu sắt, các nguyên nhân khác gây thiếu máu là nhiễm ký sinhtrùng (8,7%), thiếu máu do các bệnh mạn tính (2,7%), 37 trường hợp (33%)không xác định được nguyên nhân thiếu máu [141].

Nếu người mẹ ngay từ đầu chỉ có dự trữ sắt ít hoặc không có sẽ xảy ratình trạng thiếu sắt nghiêm trọng Qua nghiên cứu thấy 30% phụ nữ ở lứa tuổisinh đẻ không có dự trữ sắt Dự trữ sắt thiếu 50% ở PNCT lần đầu [104]

b) Thiếu máu do thiếu acid folic

Thiếu acid folic, quá trình phân chia tế bào bị giảm sút vì acid folictham gia tổng hợp baze purin và pyrimidin của acid nucleic [23] Acid folickhông được dự trữ trong cơ thể Trong khi có thai, cơ thể phát triển mạnh,phân bào mạnh đòi hỏi nhiều acid folic Nếu không cung cấp được, thiếu acidfolic sẽ là nguyên nhân thiếu máu ở người mẹ

Nghiên cứu của Daniel tại Mỹ cho thấy, PNCT cần ít nhất 500mg acidfolic mỗi ngày [81] Chaturachinda thấy rằng 350mg acid folic mỗi ngày sẽđảm bảo duy trì nồng độ acid folic trong huyết tương ở mức độ bình thườngcủa PNCT [80]

Ở Châu Âu, tỷ lệ bệnh khoảng 2% ở phụ nữ có thai Ở những nướcđang phát triển, tỷ lệ mắc cao hơn, thường phối hợp với nhiều nguyên nhânkhác: thiếu chất, kém hấp thu do các bệnh đường ruột [8]

c) Các nguyên nhân hiếm gặp khác

- Thiếu máu do thiếu vitamin B12: bệnh ít gặp, hiếm xảy ra trong thời

kỳ có thai Nguyên nhân có thể do rối loạn tiêu hoá, do cắt đoạn dạ dày gâymất yếu tố nội do vùng đáy dạ dày tiết ra nên không hấp thu được vitaminB12 [126]

- Thiếu máu do suy tuỷ xương: một vài trường hợp gặp suy tuỷ xươngkhông rõ nguyên nhân ở phụ nữ có thai, cơ chế bệnh sinh chưa rõ Suy tuỷ cóthể hết đi sau đẻ nhưng lại tái phát ở lần có thai sau [8], [82], [124]

- Thiếu máu do mất máu cấp: do sảy thai, thai ngoài tử cung, rau bongnon, rau tiền đạo, thai trứng [83].

1.3.3 Một số yếu tố liên quan đến thiếu máu phụ nữ có thai

1.3.3.1 Các yếu tố: tuổi, nghề nghiệp, số lần đẻ, khoảng cách giữa các lần

đẻ, môi trường sống của người mẹ

Nghiên cứu trong hai năm 1987 và 1988, ở vùng nông thôn và thànhphố Hà Nội của Hà Huy Khôi cho thấy tỷ lệ thiếu máu của PNCT ở nội thành37,1%, ở nông thôn là 59% Tỷ lệ thiếu máu tăng dần theo tuổi thai ở cả hainhóm [27]

Trong nghiên cứu của Đào Văn Chinh (1980) cho thấy tỷ lệ thiếu máutăng cao ở người đẻ dầy, đẻ nhiều cho con bú kéo dài [8]

Tại trung tâm y tế Jima - Ethiopia năm 1993 nghiên cứu 279 phụ nữ lầnđầu đến khám thai, người ta thấy tỷ lệ thiếu máu chung là 48% trong đó: nôngthôn chiếm 56%, thành phố 43,2% Tỷ lệ thiếu máu tăng theo số lần mangthai và khoảng cách giữa các lần mang thai càng dày thì tỷ lệ thiếu máu càngcao [70]

Trong nghiên cứu của Guerra E.M., Barretto O.C và cộng sự (1990)cho thấy nhóm PNCT có thu nhập < 25USD/tháng có tỷ lệ thiếu máu cao hơn.Phụ nữ mang thai trên 3 lần thì tỷ lệ thiếu máu cao hơn những PNCT dưới 3lần [101] Như vậy, nguy cơ thiếu máu và TSG có xu hướng tăng cao ở phụ

nữ đẻ nhiều lần, chửa đa thai

Nghiên cứu của Ogbeide O., Wagbatsoma V (1994) cho thấy tỷ lệthiếu máu ở PNCT độ tuổi 30 - 39 cao hơn so với các nhóm khác [126] Nhưvậy, PNCT tuổi cao có nguy cơ mắc TSG và thiếu máu

Van de Broek N.R và cộng sự nghiên cứu tại Malawi năm 2000 chothấy tỷ lệ thiếu máu ở PNCT sinh sống ở khu vực nông thôn là 72%, trong đóthiếu máu nặng chiếm 4%, tỷ lệ PNCT ở khu vực thành thị bị thiếu máu là57%, trong đó thiếu máu nặng là 4% [147] Những PNCT có đời sống khó

khăn, chế độ ăn thiếu các yếu tố vi lượng: sắt, calci, kẽm, acid folic và thừacacbonhydrat, natri có nguy cơ mắc TSG cao hơn.

Năm 2006, Belachew T., Legesse Y nghiên cứu trên 168 PNCT tớikhám bệnh tại bệnh viện trường đại học Jima - Tây nam Ethiopia, kết quả chothấy: tỷ lệ thiếu máu là 38,2% Ở những PNCT có tiền sử cường kinh, rongkinh, tỷ lệ thiếu máu cao gấp 4 lần PNCT có lượng kinh nguyệt bình thường.Những PNCT có tiền sử nhiễm giun móc, tỷ lệ thiếu máu cao gấp 2 lần nhữngPNCT không nhiễm giun móc Nếu có thai cách lần sinh trước dưới 24 thángthì tỷ lệ thiếu máu cao gấp 3 lần những PNCT có khoảng cách sinh trên 24tháng [70]

Nghiên cứu từ năm 1998 - 2003 trên 327 PNCT trong độ tuổi từ 20 -30tuổi, không hút thuốc lá, thể lực tốt, có thời gian sinh sống trên 5 năm ở vùngNis và Niska Banja (Serbia và Montennegro), Aleksandra Stankovi và cộng

sự ở khoa Y trường Đại học Nis cho thấy vai trò của sự ô nhiễm không khíthở (chỉ số chất lượng không khí - Air quanlity index) và mức độ thiếu máu ở

327 PNCT nói trên thấy rằng tần suất bị thiếu máu ở PNCT có tiếp xúc vớikhông khí bị ô nhiễm cao hơn có ý nghĩa thống kê so với tần suất thiếu máu ởPNCT tiếp xúc với không khí không bị ô nhiễm [59]

1.3.3.2 Một số bệnh mạn tính của người mẹ liên quan đến thiếu máu.

- Người mẹ bị bệnh thận, tăng huyết áp mạn tính

Trong viêm thận mạn: thiếu protein tạo HC, thiếu EPO của tổ chức cậncầu thận, ngoài ra còn do hậu quả của những chất độc không được đào thải ứlại trong máu gây ức chế tuỷ xương sinh hồng cầu [28]

Theo nghiên cứu của Ramin S.M và cộng sự (2006), bệnh thận mạntính là một bệnh ít gặp đối với thai nghén, tần suất bệnh dao động trongkhoảng từ 0,03 - 0,12% trong quần thể phụ nữ có thai Các biến chứng trongquá trình mang thai liên quan đến bệnh thận mạn tính bao gồm TSG, giảmchức năng thận, đẻ non, thiếu máu, tăng huyết áp mạn tính và mổ lấy thai Tỷ

lệ sơ sinh sống trong nhóm PNCT bị bệnh thận mạn tính trong khoảng từ 64 98%, phụ thuộc vào mức độ suy thận và bệnh tăng huyết áp đi kèm [130].

-Trong tăng huyết áp mạn tính: mạch máu bị thiểu dưỡng, xơ hoá kể cảđộng mạch thận gây thiếu máu thận ức chế sản sinh EPO dẫn đến ức chế tuỷxương sinh HC [28]

- Các bệnh đái tháo đường, cao huyết áp, bệnh thận sẽ làm tăng nguy

cơ bị thiếu máu và TSG [10], [66]

- Người mẹ mắc một số bệnh mạn tính khác như: bệnh tim, bệnh phổimãn tính Người mẹ bị nhiễm độc chì, tia X

1.3.3.3 Một số yếu tố từ phía thai và phần phụ của thai

- Đa thai: khi có thai nhu cầu dinh dưỡng của PNCT tăng để nuôidưỡng thai Trong chửa đa thai không những một thai mà nhiều thai cùng pháttriển vì thế hiện tượng thiếu máu rất hay gặp [41]

Nghiên cứu của Nguyễn Thị Kiều Oanh (2006), tỷ lệ thiếu máu trongchửa song thai chiếm 56,1%, cao gấp 1,76 lần (43,3%) ở nhóm chửa đơn thai(OR = 1,76, CI: 1,38 - 2,03) [36]

- Rau tiền đạo: rau tiền đạo là rau bám một phần hoặc hoàn toàn ở đoạndưới và cổ tử cung, làm cản trở đường ra của thai khi chuyển dạ đẻ Rau tiềnđạo gây chảy máu trong 3 tháng cuối của thời kỳ thai nghén và trong chuyến

dạ dẫn đến tình trạng thiếu máu [4], [8]

1.3.3.4 Một số cytokin điều hòa tạo máu

- EPO tác động chủ yếu lên sự biệt hoá của các nguyên hồng cầu, chủ

yếu là lên các tế bào CFU-E, giúp mô hồng cầu khỏi tự huỷ (apoptosis) đểkéo dài đời sống EPO tác động hỗ trợ cùng với nhiều yếu tố tăng trưởng(SCF, GM-CSF, IL-3, và IGF-1) tạo nên mô hồng cầu trưởng thành TheoHershkovitz R., Ohel I (2005), ở bệnh nhân tiền sản giật EPO có xu hướngtăng cao hơn [105] Nghiên cứu của Gupta G., Gupta I (2000) nhận thấy EPOtrong máu cuống rốn của trẻ sơ sinh có mẹ bị TSG và sản giật cũng cao hơn

có ý nghĩa so với trẻ được sinh ra từ người mẹ mang thai khỏe mạnh [103].Nghiên cứu của Teramo K.A., Hiilesmaa V.K (2004) cho thấy mức EPO tăngcao trong dịch ối ở bệnh nhân TSG chứng minh có dấu hiệu của tình trạngthiếu oxy mạn tính và thường kết hợp với tình trạng bệnh lý của thai [143].

- IL-4 có vai trò kích thích tế bào gốc định hướng dòng hồng cầu(CFU-E) chuyển dạng sang tế bào tiền thân dòng HC Theo Johnsson Y.,Mansouri R ở PNCT bị TSG có sự gia tăng của IL-4 như một minh chứngủng hộ giả thuyết miễn dịch trong giải thích cơ chế bệnh sinh của TSG bởi sựthay đổi Th1/Th2 [112], [121] Nghiên cứu của Tosun M và cộng sự [143],cũng cho kết quả tương tự

- IL-6 được rất nhiều loại tế bào sản xuất như nguyên bào sợi, tế bàonội mô, tế bào sừng Trong nghiên cứu của Kalinderis M., Vitoratos N ởPNCT bị TSG, IL-6 tăng lên đáng kể trong và sau sinh, có thể tăng 103-104lần trong huyết thanh trong những điều kiện nhất định [113], [148] TheoAmash A và cộng sự [60], IL-6 là một trong những trung gian tiền viêmchính của rối loạn chức năng nội mô và tăng huyết áp trong TSG Nghiên cứucủa Tarnowska - Madra U [142], Tosun M [144] cũng cho thấy có sự giatăng của IL-6 trong TSG

- IL-10 có vai trò ức chế TNFα và TNFα có tác dụng ức chế tủy Vìvậy, IL-10 có vai trò kích thích gián tiếp dương tính trong tạo máu IL-10được nhiều loại tế bào khác nhau sản sinh Lai Z., Kalkunte S [117] nhậnxét IL-10 giảm trong máu ở PNCT bị TSG liên quan đến mức độ bệnh

- TNFα có tác dụng ức chế tủy, kìm hãm sự sinh sản các tế bào gốc đanăng, các tế bào CFU-GEMM, CFU-GM, BFU-E, CFU-E Theo Tarnowska

- Madra U., Leibschang J [142] và Tosun M [144] sự gia tăng TNFα trongmáu người mẹ có vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của tiền sản giật.Các tác giả Vitoratos N., Economou E [148] nhận xét TNFα tăng cao ởPNCT bị TSG cả trước và sau khi sinh 12 - 14 tuần mặc dù các dấu hiệu lâm

sàng đã được giải quyết Sự bài tiết phân đoạn của TNFα qua nước tiểu giảmđáng kể ở PNCT bị TSG và không tương quan với mức độ protein niệu [76].Nghiên cứu này còn chỉ ra có mối tương quan giữa sự gia tăng TNFα với IL-

10 trong huyết thanh ở PNCT bị TSG

1.3.4 Các nguy cơ của thiếu máu đến người mẹ và thai nhi

Thiếu máu trong thời kỳ mang thai làm tăng nguy cơ cho người mẹnhư: tử vong, tăng tỷ lệ chảy máu trong và sau đẻ, choáng trong cuộc đẻ,nhiễm khuẩn hậu sản, chậm phục hồi sức khoẻ, ít sữa Đối với sơ sinh: tăng

tỷ lệ đẻ non, thai chết lưu Theo một số tác giả ở châu Phi có tới 1/3 tai biếnkhi đẻ là hậu quả của thiếu máu khi có thai [34], [140], [155]

Nghiên cứu của Lewellgh Tone ở Kulalampur - Malaixia từ năm 1953

- 1962 [118], của Bernard và Mohamed tại Nigeria [72] cho thấy tỷ lệ tử vong

mẹ trong PNCT bị thiếu máu nặng là 15,5‰ so với 3,5‰ PNCT không bịthiếu máu Nghiên cứu này cho thấy mối liên quan rất rõ giữa tỷ lệ tử vongcủa PNCT với thiếu máu mức độ nặng nhưng không liên quan với thiếu máumức độ vừa và nhẹ

Nghiên cứu của nhiều tác giả khác như Arturo M., Guiomar P.M.(2001), El Guindi W (2004), Lone F.W (2004), cho thấy mối tương quangiữa thiếu máu ở PNCT và một số yếu tố: rau bong non, rau tiền đạo, đẻ chỉhuy, mổ lấy thai, ngôi ngược [62], [85], [119]

Ở Việt Nam, Huỳnh Thúc Quỵ và cộng sự nghiên cứu tình hình tửvong sản phụ trong 5 năm (1977-1981) tại trường Đại học Y Huế thấy trong

số 19 trường hợp tử vong trong thai sản có 3 trường hợp bị thiếu máu làm chonguyên nhân tử vong do thiếu máu và chảy máu là nguyên nhân hàng đầu(chiếm 36,6%) của tử vong mẹ [44]

Theo Cù Minh Hiền, những PNCT có nồng độ HGB máu ≤ 100 g/l cónguy cơ đẻ con nhẹ cân và thai chậm phát triển trong tử cung cao hơn so với

mẹ có nồng độ HGB máu > 100 g/l (OR = 32,63; CI: 7,4 - 201,53) [22]

Năm 1989, Đỗ Trọng Hiếu và Lê Quỳnh Hoa nghiên cứu trên 65 PNCT

bị thiếu máu tới đẻ tại Viện bảo vệ Bà mẹ và Trẻ sơ sinh cho thấy số trẻ nhẹcân (< 2500 g) chiếm tỷ lệ 38,16% [23]

Nghiên cứu của Nguyễn Viết Trung (2003) thấy PNCT thiếu máu dễ bịcác tai biến như sảy thai, đẻ non, băng huyết, đẻ khó, mổ đẻ cao hơn so vớiPNCT không thiếu máu Chiều cao, cân nặng trung bình ở trẻ sơ sinh của cácPNCT thiếu máu thấp hơn ở trẻ sơ sinh của các PNCT không thiếu máu [52]

Nghiên cứu của Agarwal K.N tại Ấn Độ trên 418 PNCT bị thiếu máuthấy tỷ lệ trẻ nhẹ cân là 37,9% [58]

Tại Hồng Công nghiên cứu trên PNCT bị thiếu máu, Duthie S.J vàKing S.A thấy trọng lượng trung bình của trẻ sơ sinh là 2.984g so với nhómtrẻ sơ sinh có mẹ không bị thiếu máu là 3.177g [84]

Trong nghiên cứu của Kathleen M.R (2001), tỷ lệ trẻ đẻ non và trẻ nhẹcân là rất cao ở những người mẹ có nồng độ HGB thấp, các người mẹ có nồng

độ HGB < 8g/dl thì trọng lượng của trẻ sơ sinh sẽ nhỏ hơn 200 - 400g so vớitrẻ sơ sinh có mẹ không bị thiếu máu [115]

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG, ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

a) Đối tượng nghiên cứu khảo sát tình trạng thiếu máu:

Gồm 1120 PNCT 19 - 49 tuổi, có tuổi thai từ 28 tuần trở lên đếnkhám, theo dõi và điều trị tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương từ tháng10/2008 đến tháng 9/2009 được chia thành 2 nhóm:

* Nhóm PNCT bị tiền sản giật: 560 PNCT được chẩn đoán là tiềnsản giật chia thành 2 thể

- TSG nhẹ khi có 1 trong các triệu chứng:

+ Huyết áp ≥ 140/90mmHg hoặc huyết áp tâm trương từ 90 110mmHg, đo 2 lần cách nhau 4 giờ, sau 20 tuần tuổi thai

-+ Protein niệu có thể tới (-+-+) (tương đương với < 3g/l)Ngoài ra không có các triệu chứng khác

- TSG nặng khi có 1 trong các triệu chứng:

+ Huyết áp tâm thu trên 160mmHg hoặc huyết áp tâm trươngtrên 110 mmHg, đo 2 lần cách nhau 4 giờ, sau 20 tuần tuổi thai

+ Protein niệu (+++) (tương đương với > 3g/l) hoặc hơn

Ngoài ra có các dấu hiệu sau: đau đầu tăng, chóng mặt, nhìn

mờ, hoa mắt, thiểu niệu (< 400ml/24 giờ), đau vùng thượng vị, phù phổi

* Nhóm PNCT không bị TSG: 560 PNCT không bị TSG và không bịmắc các bệnh như bệnh tim, bệnh thận, bệnh tăng huyết áp, bệnh gan, bệnhBasedow, bệnh đái tháo đường và các bệnh nội, ngoại khoa liên quan đếnthiếu máu

1120 đối tượng này đều được thực hiện xét nghiệm xác định các chỉ sốhuyết học thường quy.

b) Đối tượng nghiên cứu cho đánh giá cytokin

Trong các nghiên cứu trước ở nước ngoài [52], [105], [133] , cho thấycác cytokin tạo máu biến đổi rõ ở nhóm thiếu máu và TSG điển hình nênchúng tôi chọn mẫu có chủ đích, cỡ mẫu nhỏ tối thiểu (n = 30) như sau:

* Nhóm PNCT bị tiền sản giật: Gồm 60 PNCT bị TSG chia 2 nhóm là

30 PNCT bị TSG có thiếu máu thực sự và 30 PNCT bị TSG không thiếu máu.Như vậy, mỗi đối tượng bị TSG ở các mức độ khác nhau kèm theo thiếu máuvới các mức độ khác nhau

* Nhóm PNCT không bị TSG: Chọn 30 PNCT không bị TSG có thiếumáu thực sự Trong nhóm này, chúng tôi không lựa chọn nhóm PNCT khôngthiếu máu và xin so sánh với hằng số sinh học của người Việt Nam, nghiêncứu của Phan Thị Danh [11] và một số nghiên cứu ngoài nước [65], [73] Đây cũng là điểm hạn chế của đề tài do kinh phí có hạn, bộ test kit gồm 96test đảm bảo tiến hành cho 90 mẫu nên chúng tôi đã lựa chọn đối tượngnghiên cứu như trên

90 đối tượng này đều được định lượng 6 cytokin: EPO, GM-CSF, IL-4,IL-6, IL-10, TNFα

- Tiêu chuẩn đánh giá thiếu máu ở PNCT [24], [29], [52], [70], [151]

+ HGB < 110g/l: Thiếu máu thực sự

+ 110g/l ≤ HGB < 120g/l: Thiếu máu tương đối

+ HGB ≥ 120g/l: Không thiếu máu

- Tiêu chuẩn đánh giá mức độ thiếu máu ở PNCT [24], [70]

+ 90g/l < HGB < 110g/l: Thiếu máu mức độ nhẹ

+ 70g/l ≤ HGB ≤ 90g/l: Thiếu máu mức độ vừa

+ HGB < 70g/l: Thiếu máu mức độ nặng