khảo sát tác dụng không mong muốn của bài thuốc trên một số chỉ tiêu lâm sàng và cận lâm sàng

Mặt khác, sự kếthợp giữa hai nền y học YHHĐ và YHCT đã đem lại hiệu quả điều trị ngàycàng tốt hơn với bệnh gan nói chung và bệnh viêm gan do rượu nói riêng.Xuất phát từ những lý do trên,

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

*********

PHẠM THỊ MINH HIỀN

ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG CỦA BÀI THUỐC

“SÀI HỒ SƠ CAN THANG” TRÊN BỆNH NHÂN

VIÊM GAN MẠN TÍNH DO RƯỢU

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

HÀ NỘI – 2013

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

*********

PHẠM THỊ MINH HIỀN

ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG CỦA BÀI THUỐC

“SÀI HỒ SƠ CAN THANG” TRÊN BỆNH NHÂN

VIÊM GAN MẠN TÍNH DO RƯỢU

CHUYÊN NGÀNH: Y HỌC CỔ TRUYỀN

MÃ SỐ: 60.72.60

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học

PGS.TS Nguyễn Nhược Kim

TS Trần Ngọc Ánh

HÀ NỘI - 2013

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu, kết quả trong Luận văn là trung thực và chưa được công bố trong bất kỳ một luận văn nào khác

Tác giả luận văn

Phạm Thị Minh Hiền

- Nhà giáo ưu tú – PGS TS Nguyễn Nhược Kim và TS Trần Ngọc Ánh, những người thầy

đã trực tiếp hướng dẫn, giúp đỡ, góp nhiều ý kiến quý báu, tạo điều kiện thuận lợi nhất giúp tôi trong suốt quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận văn.

- Các thầy, các cô trong hội đồng thông qua đề cương, hội đồng chấm luận văn Thạc sỹ Trường Đại học Y Hà Nội, những người thầy, người cô đã đóng góp cho tôi nhiều ý kiến quý báu

để tôi hoàn thành nghiên cứu.

- Các thầy, các cô trong khoa Y học cổ truyền Trường Đại học Y Hà Nội, những người thầy đã dạy dỗ và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.

Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:

Đảng ủy – Ban giám đốc, phòng Kế hoạch tổng hợp, khoa Nội I Bệnh viện Y học cổ truyền

-Bộ Công an - nơi tôi công tác đã thường xuyên động viên, giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi hoàn thành luận văn.

Tôi cũng xin cảm ơn tất cả những bệnh nhân đã tình nguyện tham gia nghiên cứu

Cuối cùng, tôi xin dành lòng biết ơn sâu sắc của mình tới bố mẹ và toàn thể gia đình, bạn bè, đồng nghiệp đã thường xuyên động viên và hỗ trợ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành bản luận văn này.

Xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, tháng 12 năm 2013 Phạm Thị Minh Hiền

(Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan của Mỹ) ADH Alcohol Dehydrogenase

ALD Alcoholic Liver Disease (bệnh gan do rượu)

ALDH Aldehyd Lactate Dehydrogenase

ALT Alanin Amino Transferase

AST Aspartat Amino Transferase

GAHS Glasgow alcoholic hepatitis score

(điểm Glasgow cho bệnh gan do rượu)GGT Gamma Glutamyl Transferase

HC, BC, TC Hồng cầu, Bạch cầu¸Tiểu cầu

HCV Hepatitis C virus (viêm gan virus C)

MCV Mean corpuscular volume (thể tích trung bình hồng cầu)MDF Maddrey Discriminant Function (Chỉ số Maddrey)

MELD Model for End-Stage Liver Disease

MEOS Microsomal ethanol oxidizing system

(hệ thống oxy hóa ethanol ở microsome)NAD Nicotinamide – adenin dinucleotide

NASH Nonalcoholic steatohepatitis (gan nhiễm mỡ không do rượu)

PT Prothrombin Time (thời gian prothrombin)

YHCT Y học cổ truyền

YHHĐ Y học hiện đại

Mặc dù có nhiều tác hại, việc tiêu thụ rượu ở một số nước trên thế giới

và ở Việt Nam ngày một tăng Báo cáo Y tế thế giới năm 2002 ước tính rượubia gây ra 4% gánh nặng bệnh tật và 3,2% tổng số tử vong toàn cầu, lànguyên nhân gây ra hơn 60 loại bệnh Theo số liệu thống kê của Mỹ, năm

2003 có hơn 2 triệu người mắc bệnh gan do rượu và gây tử vong 27.035người, ở Anh là 7,6 trường hợp tử vong/ 100.000 dân [1] Ở Việt Nam, theobáo cáo của tổ chức y tế thế giới năm 2011, chúng ta được xếp vào nhóm 25quốc gia tiêu thụ bia rượu nhiều nhất, đứng thứ 4 trong khu vực Đông Nam Á.Tại khoa Tiêu hóa bệnh viện Bạch Mai, hơn 40% số BN xơ gan là do rượu

Trong một nghiên cứu mới, 50% người nghiện rượu bị gan nhiễm mỡkèm tăng Trigyceride máu; 1/3 người uống rượu sẽ bị viêm gan, thậm chí bịviêm gan cấp dẫn tới tử vong; 25% bệnh viêm gan do rượu sẽ tiến triển đến

xơ gan [2] Ở những người bị viêm gan C, rượu đẩy nhanh tiến trình xơ hóatrong gan Những người đã bị xơ gan vì bất cứ lý do gì, nếu uống rượu sẽ làmsuy gan ngày nhanh hơn và bệnh diễn biến nặng hơn [3]

Bệnh lý gan rượu đã được thế giới nghiên cứu từ lâu Ở Việt Nam cũng

có nhiều nghiên cứu về các bệnh lý do rượu như: xơ gan, hội chứng cai rượu,loạn thần do rượu, các bệnh lý cấp tính ở người nghiện rượu…Tuy nhiên, cònchưa có nhiều công trình nghiên cứu về điều trị viêm gan do rượu Thêm vào

đó, những năm gần đây, tình trạng uống rượu ở nước ta ngày một gia tăng làmcho tỷ lệ viêm gan do rượu cũng ngày một tăng

Nền y học cổ truyền xưa cũng đã có nhiều kinh nghiệm điều trị bệnhbằng nguyên liệu có nguồn gốc tự nhiên Những kinh nghiệm này đã đượcđúc kết trong các bài thuốc cổ phương điều trị bệnh gan mật Mặt khác, sự kếthợp giữa hai nền y học YHHĐ và YHCT đã đem lại hiệu quả điều trị ngàycàng tốt hơn với bệnh gan nói chung và bệnh viêm gan do rượu nói riêng.

Xuất phát từ những lý do trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tàinày với mong muốn vận dụng các lý luận của y học cổ truyền và bài thuốc cổphương góp phần nâng cao hiệu quả điều trị cho bệnh nhân viêm gan do rượu

Mục tiêu của đề tài:

1 Đánh giá tác dụng điều trị của bài thuốc “Sài hồ sơ can thang” trên bệnh nhân viêm gan mạn tính do rượu.

2 Khảo sát tác dụng không mong muốn của bài thuốc trên một số chỉ tiêu lâm sàng và cận lâm sàng.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 CƠ SỞ SINH LÝ BỆNH VÀ NHỮNG TỔN THƯƠNG GAN DO RƯỢU

1.1.1 Cơ sở sinh lý bệnh của tổn thương gan do rượu

1.1.1.1 Quá trình chuyển hóa rượu trong cơ thể

Rượu (ethanol) không được tích lũy trong cơ thể, do đó quá trình oxyhóa bắt buộc xảy ra Chỉ có khoảng 20% lượng rượu đưa vào cơ thể được hấpthu bởi niêm mạc dạ dày Phần còn lại được hấp thu ở tá tràng và phần trêncủa ruột non và sẽ theo tĩnh mạch cửa đến gan Gan là cơ quan chuyển hóarượu quan trọng nhất với trên 90% lượng rượu hấp thu sẽ được chuyển hóa.Phần còn lại sẽ được thải ra ngoài qua phổi và thận Chuyển hóa rượu tại gantheo ba giai đoạn [2]

Giai đoạn 1: Chuyển hóa rượu thành Acetalhehyde được thực hiện bởi ba hệ

thống men: [2]

(1) Alcoholdehydrogenase (ADH): ADH là con đường chuyển hóa chính Tuynhiên ở người uống rượu nhiều thì hệ thống men MEOS có tầm quan trọnghơn ADH

(2) Hệ thống oxy hóa rượu ở microsome (Microsomal Ethanol OxidatingSystem – MEOS) trong lưới nguyên sinh chất của tế bào gan Đây là hệ thốngenzyme phụ thuộc cytochrome P450 có tác dụng oxy hóa rượu; khi nồng độrượu thấp khả năng chuyển hóa cũng thấp, nhưng khi nồng độ cao và ở ngườinghiện rượu khả năng chuyển hóa tăng lên 10% Cytochrom P450 2E1 (CYP2E1), một dưới type của Cytochrom P450, là một coenzyme quan trọng xúc táccho quá trình chuyển hóa rượu thành Acetaldehyde Năm 1968, Charles Lieber

đã chứng minh việc sử dụng thường xuyên thức uống có cồn sẽ gây cảm ứnglàm tăng hoạt độ hệ thống men này lên 10 lần Phản ứng giáng hóa này sẽ giảiphóng ra các gốc oxy tự do hoạt động (reactive oxygenspecies-ROS) [4]

(3) Các men Catalase: tham gia ít hơn trong quá trình chuyển hóa rượu.

Sơ đồ 1.1 Giai đoạn 1 chuyển hóa rượu [1]

Giai đoạn 2: acetaldehyde hình thành là một chất độc sẽ nhanh chóng được

oxy hóa để chuyển thành Acetate nhờ enzyme ALDH (acetaldehydedehydrogenase) Enzyme này sử dụng NAD+ như chất nhận hydro, tạo thànhdạng NADH Vì vậy thay đổi tỉ lệ NAD/ NADH làm ảnh hưởng nhiều đếnchuyển hóa rượu Các enzyme NAD và NADH bị ức chế bởi một số thuốc:metronidazole, disulfiram…khi dùng các thuốc này sẽ làm chậm quá trìnhchuyển hóa rượu và làm nặng thêm ngộ độc rượu [4]

Giai đoạn 3: là giai đoạn đưa acetate vào chu trình Krebs chuyển hóa thành CO2 và

H2O Khả năng chuyển acetyl CoA vào chu trình Krebs phụ thuộc lượng thiamin [4]

Sơ đồ 1.2 Giai đoạn 2,3 quá trình chuyển hóa rượu 1.1.1.2 Cơ chế bệnh sinh (Cơ chế gây tổn thương gan)

- Ảnh hưởng của acetaldehyde

Acetaldehyde được tạo ra bởi hai hệ thống enzym là ADH và MEOStrực tiếp gây tổn thương và hoại tử tế bào gan, tổn thương đặc trưng của viêmgan do rượu [4],[5]

Nồng độ acetaldehyde trong gan thể hiện sự cân bằng giữa tỷ lệ hìnhthành và tỷ lệ giáng hóa qua ALDH ALDH bị giảm xuống ở người nghiệnrượu kéo dài cùng với sự tích lũy acetaldehyde [6],[7].

Acetaldehyde có liên quan đến những bất thường về bài tiết proteintrong tế bào gan tạo nên sự sưng phồng của tế bào gan Ngoài ra, các hợp chấtacetaldehyde - protein tác dụng như các kháng nguyên lạ, gây ra phản ứngmiễn dịch mà có thể góp phần tạo nên các tổn thương ở gan [7]

- Thay đổi khả năng oxy hóa khử nội bào

Rượu sẽ được oxy hoá thành sản phẩm chính là acetaldehyd rồi thànhacetat hay acetylcoenzym A và các chất NAD đã bị khử (NADH) NADH khiđược sinh ra liền bám vào ty thể và nâng cao tỷ lệ NADH/NAD qua đó làmtăng trạng thái oxy hoá khử của gan

Sự tăng đáng kể tỷ lệ NADH/NAD trong tế bào gan dưới tác động củaquá trình oxy hóa rượu gây ra những hậu quả nghiêm trọng về chuyển hóa,dẫn đến nhiễm toan lactic Sự nhiễm toan này kết hợp với ceton hóa (ketosis)làm giảm bài tiết urate và dẫn đến bệnh gut Sự thay đổi oxy hóa khử nàycũng có liên quan đến cơ chế bệnh sinh của gan nhiễm mỡ, hình thành xơ,thay đổi chuyển hóa steroid và ảnh hưởng đến quá trình tạo glucose mới [6]

Kết quả của chuyển hoá rượu đã làm tăng trạng thái khử bên trong tếbào, cản trở chuyển hoá carbohydrat và lipid cùng các sản phẩm chuyển hoátrung gian khác Sự oxy hoá rượu xảy ra đồng thời với sự khử acidoxaloacetic thành malat Điều này đã làm suy yếu vòng acid citric dẫn đến sựtân tạo đường giảm sút và gia tăng tổng hợp acid béo, triglycerid dẫn tới tăng

mỡ máu Chuyển hoá rượu còn gây ra trạng thái tăng chuyển hoá cục bộ củagan từ đó làm tổn thương gan nặng thêm do thiếu oxy ở vùng xung quanh cáctiểu tĩnh mạch tận cùng ở gan

- Hệ thống ty lạp thể:

Rượu ảnh hưởng sâu sắc đến chức năng của ty lạp thể gan Ty lạp thể

bị sưng phồng lên và kết tinh bất thường Về mặt chức năng, acid béo và sựoxy hóa acetaldehyde bị giảm cùng với sự suy giảm hoạt động oxy hóa củacytochrom, dung tích thở và quá trình phosphoryl hóa [5],[6]

- Sự giữ nước và protein trong tế bào gan

Trên các lát cắt gan chuột thực nghiệm, rượu ức chế sự tiếtglycoproteinvà albumin mới được tế bào gan tổng hợp Nguyên nhân có thể

do acetaldehyde kết hợp với các ống nội bào và làm hỏng các ống này vốn làđường dẫn của protein do tế bào gan tổng hợp [5],[6]

Nước được giữ lại tương ứng với lượng protein làm tế bào gan phồnglên và đây là nguyên nhân chính làm gan to lên ở người nghiện rượu [6]

- Tình trạng tăng chuyển hóa của tế bào gan

Việc uống rượu lâu dài làm tăng tiêu thụ oxy vì làm tăng quá trình oxyhóa khử của NADH Nhu cầu oxy của tế bào gan tăng lên [5],[6]

- Tăng lượng mỡ trong gan:

Phụ thuộc vào lượng rượu uống và lượng lipid chứa trong thức ăn Saukhi uống rượu suông với số lượng lớn, các acid béo tìm thấy trong gan cónguồn gốc từ sự tăng tổng hợp, trong khi ở người uống rượu lâu dài thì có cả

sự tăng tổng hợp và giảm giáng hóa với các acid béo

Sự oxy hóa của rượu đòi hỏi sự chuyển đổi của NAD và NADH VìNAD cần cho quá trình oxy hóa mỡ nên sự suy giảm của nó ức chế quá trìnhoxy hóa acid béo, do đó gây ra sự tích lũy mỡ trong tế bào gan (gan nhiễmmỡ) NADH dư thừa có thể được khử qua quá trình chuyển đổi pyruvat thànhlactat Sự tích lũy mỡ trong tế bào gan mà thực chất là tích lũy triglycerid cóthể xảy ra trong thời gian uống rượu Nếu bỏ rượu, tình trạng oxy hóa khửbình thường sẽ được khôi phục, mỡ sẽ bị loại bỏ và tổn thương gan nhiễm mỡ

sẽ hồi phục Mặc dù tổn thương gan nhiễm mỡ thường được xem là lành tính

và có thể hồi phục, các tế bào gan nhiễm mỡ bị vỡ có thể dẫn đến hiện tượngviêm ở trung tâm, hình thành hạt, xơ hóa và có thể góp phần gây nên tổnthương gan tiến triển [5],[7]

- Ảnh hưởng của độc tố lên màng tế bào:

Ở những người lạm dụng rượu, lượng Acetaldehyde được sản sinh vớimột mức quá lớn sẽ không được chuyển hóa hết và gắn vào màng tế bào gâytổn thương tế bào thông qua các cơ chế gây độc, viêm và miễn dịch với hậuquả là quá trình tạo xơ [7]

- Vai trò của hệ thống miễn dịch

Uống rượu kéo dài dẫn đến tổn thương gan bằng cách gây ra các đápứng miễn dịch qua trung gian tế bào hoặc miễn dịch dịch thể Đích của nhữngđáp ứng miễn dịch này là các protein trong tế bào gan bị biến đổi bởi tác độngcủa rượu và các hợp chất acetaldehyde-protein hoặc thể Malory Các khángthể trực tiếp chống lại những hợp chất này được tìm thấy trong huyết thanhmột số bệnh nhân nghiện rượu và được sử dụng như một marker phát hiệnlạm dụng rượu Các nghiên cứu đã xác định được các tự kháng thể chống lạikháng nguyên màng bao gồm kháng thể kháng màng tế bào gan (LMA) vàkháng CYP2E1 [5]

Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào đối với các dẫn chấtacetaldehyde - protein hoặc thể Mallory có thể dẫn đến tổn thương gan dorượu Trong in vitro, màng tế bào gan bị biến đổi bởi acetaldehyde kích thíchquá trình mất hạt và sản xuất superoxide của bạch cầu trung tính; tương tự,thể Mallory khi được ủ với lympho bào trong môi trường nuôi cấy làm tăngquá trình hoạt hóa và sản xuất cytokin Tuy nhiên, đáp ứng qua trung gian tếbào ở người nghiện rượu như thế nào thì vẫn chưa được biết nghiên cứu đầy

đủ [7]

Đáp ứng miễn dịch dịch thể thể hiện ở sự tăng nồng độ các globulinmiễn dịch trong huyết thanh, đặc biệt là IgA và sự lắng đọng IgA dọc thànhcủa xoang gan Tổn thương của đáp ứng miễn dịch dịch thể thể hiện bằng việcgiảm số lượng lympho bào trong tuần hoàn [6],[7].

Lympho T và B được thấy ở khoảng cửa và quanh khoảng cửa Tế bàodiệt tự nhiên (NK) được tìm thấy ở quanh các tế bào gan có chứa hyaline [1]

Sự giảm lượng lympho bào trong máu ngoại vi kết hợp với tăng tỷ lệ của tếbào T hỗ trợ so với T ức chế gợi ý rằng lympho bào có liên quan đến quá trìnhviêm qua trung gian tế bào Sự hoạt hóa lympho bào ở gan được nhận thấy ởbệnh nhân viêm gan do rượu Liệu pháp ức chế miễn dịch với Glucocorticoid

có vẻ như có cải thiện cuộc sống và thúc đẩy sự hồi phục ở bệnh nhân viêmgan do rượu mức độ nặng [7]

Gần đây có những bằng chứng cho thấy tế bào Kuffer đóng vai trò quantrọng trong quá trình khởi phát và diễn biến của bệnh gan do rượu Sau khiuống rượu, tế bào Kuffer được hoạt hóa và biến đổi thành một yếu tố độc lậptrong việc tạo ra nội độc tố ruột và giải phóng các chất trung gian hóa học nhưcác tiền tố gây viêm Những chất này tham gia vào cơ chế bệnh sinh của bệnhgan do rượu [2]

- Hiện tượng xơ hóa

Sự tăng sinh mô liên kết ở gan thường là hậu quả của tổn thương tế bàogan ở người nghiện rượu Xơ hóa là do chuyển dạng của tế bào sao thành tếbào xơ non Acetaldehyd kích thích tổng hợp collagen từ tế bào sao Sựchuyển dạng của yếu tố tăng trưởng β cũng có thể là yếu tố quan trọng kíchthích sự xơ hóa ở người nghiện rượu, cytokine này do tế bào Kuffer tiết ra dođáp ứng với tình trạng uống rượu kéo dài [5],[6]

Ở người nghiện rượu, xơ gan có thể phát triển từ hiện tượng xơ hóa màkhông qua quá trình viêm gan cấp do rượu [6] Cơ chế của hiện tượng này

chưa rõ ràng Việc tăng acid lactic cũng làm tăng sự hình thành xơ nhưngdường như không đặc hiệu và liên quan đến tất cả các bệnh gan nặng.

Mặc dù hoại tử tế bào là nguyên nhân chính kích thích sự hình thành

xơ, nhưng cũng còn có các khả năng khác Tăng áp lực do tế bào gan to ra làmột yếu tố khác Các sản phẩm giáng hóa từ quá trình oxy hóa khử của lipid

từ các tế bào mỡ cũng làm tăng sinh xơ [6]

- Vai trò của các cytokine

Một số cytokine tăng lên ở người bị bệnh gan do rượu như IL-1, IL-6,IL-8 và TNF-α Một số cytokine khác cũng tăng lên ở trong gan và huyếtthanh của bệnh nhân viêm gan do rượu [7]

Có một mối liên hệ phức tạp giữa các nội độc tố, sự hoạt hóa của các tếbào mỡ và sự giải phóng các cytokine và chemokine Các nội độc tố tăng lêntrong máu người nghiện rượu [6] Điều này liên quan đến việc tăng hệ vikhuẩn đường ruột, tăng tính thấm của thành ruột và giảm khả năng thu dọnnội độc tố của hệ thống nội mạc Nội độc tố kích thích tiết ra các cytokine.Các cytokine IL-1, IL-2 và yếu tố hoại tử u TNF-α được giải phóng từ các tếbào không phải nhu mô Ở người viêm gan do rượu, TNF-α được sản xuất bởibạch cầu đơn nhân tăng lên IL-8, yếu tố hóa ứng động bạch cầu trung tính cóthể liên quan đến sự xâm nhập bạch cầu trung tính Sự xâm nhập này cũng cóthể do sự kích thích của cytokine được giải phóng từ các tế bào gan bị tổnthương do rượu [6]

Tác dụng sinh học của các cytokine có mối liên hệ chặt chẽ với cácbiểu hiện lâm sàng của bệnh gan do rượu Các cytokine kích thích sản sinhcác tế bào xơ non TGF-B hoạt hóa sự sản xuất collagen từ tế bào sao TNF-α

có thể ức chế chuyển hóa thuốc qua P450, làm tăng biểu lộ trên bề mặt củacác kháng nguyên HLA và gây độc cho gan Một số cytokine được biết đếnvới các tác dụng gây viêm; chúng góp phần tập trung bạch cầu và tạo ra các

đặc điểm viêm ở tổ chức của viêm gan do rượu [6] TNF-α có thể đóng vai tròđộc lập trong bệnh gan do rượu bằng cách thúc đẩy quá trình chết theochương trình của tế bào gan [6],[7] Các nghiên cứu chỉ ra rằng rượu làm tăng

sự nhạy cảm của tế bào gan với tác dụng gây độc của cytokine này [6]

Trong số các cytokine được xác định trong bệnh gan do rượu, TNF vàIL-8 liên quan chặt chẽ nhất với mức độ nặng của bệnh Ở những bệnh nhânviêm gan do rượu được điều trị người ta thấy việc cải thiện về lâm sàng tươngứng với việc giảm các cytokine trong máu Thêm vào đó, các thuốc ức chếTNF-α cũng cho kết quả nhất định trong điều trị viêm gan do rượu [6]

- Ngoài ra thường xuyên sử dụng một lượng lớn rượu sẽ làm tăng hoạt

động của hai enzyme khác là Xanthinoxidase và Aldehydoxidase tham giavào quá trình chuyển Acetaldehyde thành Acetate Thông qua hoạt động củahai men này, một lượng lớn các gốc tự do gây độc được giải phóng, góp phầntạo nên những tổn thương gan do rượu

1.1.1.3 Các yếu tố nguy cơ

Mặc dù mối liên quan giữa rượu và bệnh gan đã được biết đến từ rấtlâu, các yếu tố nguy cơ của bệnh gan do rượu vẫn đang được bàn cãi Rượugây độc cho gan phụ thuộc nhiều yếu tố:

- Lượng rượu uống:

Lượng rượu uống là yếu tố nguy cơ quan trọng nhất cho sự phát triểncủa bệnh gan do rượu Ngưỡng cho phát triển bệnh gan rượu ở namgiới là lượng rượu uống vào 60-80 g / ngày liên tục trong 10 năm, và 20-40g/ngày ở phụ nữ Nếu uống >160g/ngày liên tục 7 ngày thì nguy cơ viêmgan rượu sẽ xảy ra và nếu tiếp tục uống trên 8 năm thì nguy cơ xơ gan là40% [3]

Các loại rượu tiêu thụ khác nhau có thể ảnh hưởng đến nguy cơ pháttriển bệnh gan Trong một cuộc khảo sát hơn 30.000 người ở Đan Mạch, uống

bia hoặc rượu mạnh có nhiều khả năng dẫn với bệnh gan hơn uống rượu vang.Nồng độ cồn càng nhiều thì độc tính càng cao [3].

- Về giới tính: Nữ dễ bị tổn thương gan do rượu hơn nam giới.

Phụ nữ nhạy cảm gấp 2 lần với tác động gây độc cho gan của rượu Vớilượng rượu uống ít hơn và thời gian ngắn hơn đã có thể gây viêm gan do rượu

ở nữ giới và viêm gan do rượu có thể tiến triển nhanh hơn nhiều so với namgiới Phụ nữ cũng dễ tiến triển từ viêm gan thành xơ gan hơn, kể cả trườnghợp đã bỏ rượu Nguy cơ phát triển xơ gan tăng khi uống 60-80 g rượu / ngàytrong 10 năm hoặc lâu hơn ở nam giới, và 20 g/ngày ở phụ nữ Sau khi đượcphát hiện bệnh gan do rượu, nếu tiếp tục uống, tỷ lệ sống sau 5 năm là khoảng30% ở nữ và 70% ở nam giới [3]

Một số nghiên cứu chỉ ra sự khác nhau của mức rượu trong máu ở phụ

nữ so với đàn ông sau khi tiêu thụ một lượng rượu bằng nhau Điều này có thểđược giải thích bởi sự khác nhau liên quan đến lượng alcohol dehydrogenase(ADH) của dạ dày, ở nữ lượng ADH trong chất nhày của dạ dày thấp hơn dẫnđến quá trình oxy hóa của rượu giảm; sự ảnh hưởng của hormone lên chuyểnhóa của rượu đã gây ra sự khác biệt về tổn thương gan do rượu ở nữ giới [3]

- Tình trạng dinh dưỡng:

Vai trò của dinh dưỡng trong cơ chế bệnh sinh của tổn thương gan dorượu vẫn đang được tranh cãi Sự giảm protein ở người xơ gan do rượu liênquan đến mức độ nặng của bệnh gan [5],[6]

Các nghiên cứu lâm sàng cho thấy tổn thương gan liên quan chặt chẽvới tình trạng dinh dưỡng Phần lớn bệnh nhân viêm gan do rượu thể hiện tìnhtrạng thiếu protein năng lượng Tỷ lệ tử vong gia tăng liên quan trực tiếp đếnmức suy dinh dưỡng, gần 80% ở bệnh nhân suy dinh dưỡng nặng.

Nhiều nghiên cứu gần đây cho thấy chế độ ăn giàu dinh dưỡng chobệnh nhân viêm gan rượu có thể kéo dài được cuộc sống; ở bệnh nhân bệnhgan mất bù, chức năng gan không được cải thiện nếu chỉ bỏ rượu mà chế độ

ăn ít protein

Suy dinh dưỡng có thể tạo điều kiện cho tổn thương gan do rượu tiếntriển thông qua một số cơ chế Sự giảm các loại vitamin có tác dụng chốngoxy hóa như vitamin A và E có thể dẫn đến sự gia tăng các stress về oxy hóatrong gan ở người uống rượu, có thể cũng làm nặng thêm bệnh gan Chế độ ăngiàu chất béo không bão hòa thúc đẩy bệnh gan do rượu do làm tăng tích lũynhững sản phẩm giáng hóa của rượu được tạo bởi quá trình peroxy hóa lipid,trong khi đó chế độ ăn có nhiều chất béo bão hòa có thể thúc đẩy quá trình bảo vệ.Béo phì và thừa cân kết hợp với tăng nguy cơ bệnh gan do rượu Việc uống rượukéo dài cũng làm tăng hấp thu sắt từ ruột và làm tăng dự trữ sắt ở gan [5],[6]

Rượu có thể làm tăng nhu cầu về choline, acid folic và những chất dinhdưỡng khác Việc thiếu dinh dưỡng, đặc biệt là protein, có thể làm tăng độctính của rượu bằng cách làm giảm acid amin và các enzyme ở gan [6]

- Cơ địa: Ở những người bẩm sinh thiếu các yếu tố bảo vệ gan cũng góp

phần làm cho gan bị tổn thương khi uống rượu quá liều, kéo dài

- Chủng tộc:

Mặc dù không có kiểu gen đặc biệt nào liên quan đến chủng tộc nhưng

có một nguy cơ cao hơn của tổn thương gan có thể được liên quan với chủngtộc Tỷ lệ xơ gan rượu cao hơn ở nam giới Mỹ và Tây Ban Nha gốc Phi so sánhvới đàn ông da trắng và tỷ lệ tử vong cao nhất ở nam giới Tây Ban Nha Tỷ lệviêm gan do rượu ở đàn ông da màu gấp 1,7 lần so với đàn ông da trắng [3]

Những khác biệt này xuất hiện không liên quan đến sự khác biệt trong lượngrượu tiêu thụ.

- Yếu tố gen:

Yếu tố di truyền dẫn đến cả nghiện rượu và bệnh gan do rượu Một sốnghiên cứu chỉ ra rằng, khả năng uống của các cặp sinh đôi cùng trứng xấp xỉgấp hai lần khả năng uống của các cặp sinh đôi khác trứng; trong số nhữngngười uống, sinh đôi cùng trứng có nhiều khả năng có một tần số và số lượngrượu tiêu thụ tương tự nhau Điều này gợi ý về ảnh hưởng của kiểu gen

Khả năng thải trừ rượu có thể liên quan đến sự đa dạng về gen của hệthống enzym Những cá thể với các isoenzym alcohol dehydrogenase (ADH)khác nhau có khả năng thải trừ rượu khác nhau Dạng ADH2 và ADH3 lànhững dạng hoạt động mạnh hơn, có thể bảo vệ cơ thể tốt hơn vì sự gia tăngacetaldehyde nhanh hơn dẫn đến làm giảm lượng rượu được hấp thu Tuynhiên, nếu những người này uống quá nhiều rượu, acetaldehyde được sản xuấtnhiều hơn nên sẽ làm tăng nguy cơ mắc bệnh gan do rượu [6],[7]

Acetaldehyde được chuyển hóa thành acetate bởi men aldehydedehydrogenase (ALD) ALD H2 là enzym chủ yếu tham gia quá trình oxy hóaaldehyde ALD H2 dạng bất hoạt được tìm thấy ở 50% ở người Nhật vàTrung Quốc, đây có thể là nguyên nhân của việc tăng nhanh lượng aldehydekhi họ uống rượu Điều này hạn chế khả năng uống rượu của người phươngĐông và rất có thể làm giảm nguy cơ xuất hiện bệnh gan do rượu [6],[7]

Sự đa dạng về gen mã hóa các enzym liên quan đến sự hình thành xơcho thấy tầm quan trọng trong việc xác định độ nhạy cảm của cơ thể với tácđộng gây xơ hóa gan của rượu [6]

Sự hoạt hóa yếu tố hoại tử u (TNF) có liên quan đến khả năng nhạycảm với viêm gan nhiễm mỡ do rượu Khả năng nhạy cảm với tổn thương gan

do rượu có thể xuất hiện bởi sự tương tác tăng dần của một số gen [7]

Tuy nhiên, đến nay, di truyền bất thường đặc trưng cho tính dễ mẫncảm với rượu và sự phát triển của ALD chưa được xác minh chắc chắn

- Yếu tố môi trường: Trẻ em lớn lên trong gia đình nghiện rượu có tỉ lệ cao

phụ thuộc rượu hơn những trẻ em trong gia đình không uống (18% so với 5%)

- Đồng nhiễm với viêm gan virus

Có một mối quan hệ hiệp đồng rõ ràng giữa viêm gan virus mạn tính vàrượu Sự kết hợp của virus viêm gan C và rượu dẫn đến gan tổn thương hơn

so với chỉ có rượu, với bệnh ở độ tuổi trẻ hơn, đặc điểm tổn thương mô họcnghiêm trọng hơn, và giảm sự sống sót Trong một nghiên cứu về tác độngcủa nghiện rượu nặng ở bệnh nhân nhiễm viêm gan C trước đó, nguy cơ xơgan đã tăng lên 30 lần Mặc dù ngưỡng độc hại chính xác cho rượu chưa đượcbiết đến, có thể thấp hơn và không giống nhau giữa các bệnh nhân có nguy

cơ, nhưng dữ liệu này khuyên những bệnh nhân viêm gan C kiêng rượu mứctrung bình [3]

1.1.2 Các tổn thương gan do rượu:

Tổn thương gan do rượu gồm 3 hình thái:

(1) Gan nhiễm mỡ (fatty liver),

(2) Viêm gan do rượu (alcoholic hepatitis)

(3) Xơ gan do rượu (Alcoholic cirrhosis)

Các hình thái này hiếm thấy ở dạng thuần nhất và nét đặc trưng củamỗi loại có thể có ở các mức độ khác nhau của mỗi bệnh riêng lẻ

Gan nhiễm mỡ hay gặp nhất chiếm > 90% các bệnh gan do rượu, tỷ lệnhỏ hơn trong số các bệnh nhân này nếu uống nhiều rượu hơn và lâu ngày sẽtiến triển thành viêm gan do rượu và đây được coi là dấu hiệu báo trước của

xơ gan rượu Nhưng gan nhiễm mỡ thì không được coi là dấu hiệu báo trướccủa viêm gan hoặc xơ gan rượu, nó có thể hồi phục nếu thôi uống rượu

1.2 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU BỆNH GAN DO RƯỢU Ở VIỆT NAM VÀ TRÊN THẾ GIỚI

Hoàng Trọng Thảng nghiên cứu về viêm gan và xơ gan do rượu nhậnthấy: về lâm sàng có 59% bệnh nhân có gan to, về xét nghiệm có giá trị trungbình của AST là 216,92 U/l, ALT là 61,38 U/l, GGT là 531,23 U/l [8]

Mundle G và cộng sự nghiên cứu về ảnh hưởng của tuổi, lượng rượutiêu thụ và thời gian bỏ rượu đối với độ nhạy của CDT, GGT và MCV chothấy độ nhạy của GGT là 72%, của MCV là 48% và giá trị MCV trung bình ởnam là 96,4fl, ở nữ là 99,7fl [9] Hietala J và cộng sự nghiên cứu về độ nhạycủa GGT ở bệnh gan do rượu cho kết quả là nồng độ trung bình của GGThuyết thanh ở nam là 166,7 U/l, ở nữ là 130 ± 163 U/l và độ nhạy của GGT là56% [1] Tonnesen H và cộng sự nghiên cứu về thể tích trung bình hồng cầutrong bệnh gan do rượu cho thấy MCV tăng trong khoảng 50% các trườnghợp bị tổn thương gan nặng do rượu [1] Frommlet F, Kazemi L, nghiên cứuvai trò của các xét nghiệm thường quy để phân biệt bệnh gan do rượu vàkhông do rượu cho thấy tỷ lệ bệnh nhân có AST/ALT > 1 là 54% ở nhómbệnh nhân gan do rượu so với 20,7% ở nhóm không do rượu (p=0.0008),MCV tăng ở 53% bệnh nhân gan do rượu và bình thường ở nhóm không dorượu (p< 0,0001) [9]

- Năm 1978 thang điểm Maddrey ra đời và ngay lập tức đã chứng minhđược nhiều ưu điểm trong tiên lượng bệnh nhân xơ gan cũng như xác địnhthời điểm điều trị Từ đó đến nay đã có nhiều tác giả nước ngoài nghiên cứu

về thang điểm Maddrey, sử dụng các điểm giới hạn khác nhau, và áp dụngtiên lượng khả năng tử vong của bệnh nhân xơ gan trong các khoảng thời giankhác nhau như 1 tuần, 30 ngày, 90 ngày, trong đó các tác giả hay ứng dụngtrong tiên lượng bệnh nhân tử vong trong 30 ngày đầu và lấy điểm giới hạn là

32 điểm Với những bệnh nhân có điểm Maddrey > 32 điểm, tỷ lệ tử vong

trong 30 ngày đầu có thể lên tới 50% Trong nghiên cứu của Dunn và cộng

sự, áp dụng thang điểm Maddrey cho tiên lượng bệnh nhân tử vong 30 ngàyđầu, lấy điểm giới hạn là 41 điểm, thấy độ nhạy đạt 75%, độ đặc hiệu đạt 69%[10] Sheth và cộng sự (2002), theo dõi 34 bệnh nhân xơ gan rượu nhập viên

từ năm 1997-2000, thấy tỷ lệ tử vong 30 ngày đầu là 21% Ông áp dụng thangđiểm Maddrey cho tiên lượng tử vong 30 ngày với điểm giới hạn là trên 32điểm thấy độ nhạy là 86%, độ đặc hiệu là 48% Bên cạnh đó tác giả cũng thấyrằng có mối tương quan tuyến tính giữa điểm Maddrey và mức độ tử vong,điểm càng cao thì tỷ lệ tử vong cũng càng cao (p<0,05) [3]

Forrest (2005), áp dụng thang điểm Maddrey cho tiên lượng tử vong củabệnh nhân trong 28 ngày và 84 ngày, lấy điểm giới hạn là 32 điểm, theo dõi

134 bệnh nhân thấy độ nhạy/ độ đặc hiệu ở hai thời điểm lần lượt là 96%/27%

và 95%/31% [11]

Srikureja và cộng sự theo dõi 202 bệnh nhân trong thời gian 5 năm(1997-2002), có 29 bệnh nhân tử vong Áp dụng thang điểm Maddrey vớiđiểm giới hạn là 32 điểm trong tiên lượng tử vong của bệnh nhân trong 1tuần, thấy độ nhạy đạt 83%, độ đặc hiệu đạt 60% [12]

Bên cạnh sử dụng thang điểm Maddrey trong tiên lượng bệnh nhân xơgan, nhiều tác giả trên thế giới đã ứng dụng thang điểm Maddrey để xác địnhthời điểm điều trị cho bệnh nhân xơ gan Theo Ellis and Adler trong trườnghợp DF > 32 điểm yêu cầu điều trị Corticosteroids để làm giảm tỷ lệ tử vongcho bệnh nhân

Trên thế giới đã có một số tác giả điều tri thử nghiệm lâm sàng chobệnh nhân viêm gan do rượu bằng Corticosteroid Hai nghiên cứu đa trungtâm phân tích kết quả của 11 thử nghiệm lâm sàng được thiết kế ngẫu nhiênủng hộ liệu pháp dùng Corticosteroids (Prednisolon 40mg /ngày cho 4 tuần và

sau đó giảm liều dần trong vòng 2 tuần) cho bệnh nhân nặng và bệnh não gan.Kết quả cho thấy dung corticoid điểu trị đã giảm nguy cơ tử vong lên tới 25%.

Maddrey và cộng sự (1978) điều trị corticoid cho 24 bệnh nhân xơ ganthấy có 1 bệnh nhân tử vong, trong khi đó ở nhóm chứng tỷ lệ tử vong là 6/31bệnh nhân Ramond và cộng sự (1992) nghiên cứu trên 61 bệnh nhân chia làm

2 nhóm Placebo và nhóm điều trị bằng corticoid 40mg/ngày trong 28 ngàythấy tỷ lệ tử vong của nhóm chứng là 16/29 bệnh nhân trong đó ở nhóm điềutrị bằng corticoid là 4/32 ngày [3] Carithers và cộng sự (1989), điều trịcorticoid cho 35 bệnh nhân có điểm Maddrey > 32 điểm, với liều 32mg/ngày

x 28 ngày, rồi 16mg/ngày x 7 ngày, rồi 8 mg/ngày x 7 ngày thấy tỷ lệ tử vongchỉ là 2/35 bệnh nhân, trong khi đó tỷ lệ này ở nhóm không được điều trị bằngcorticoid là 11/31 bệnh nhân [3] Ngoài corticoid, nhiều thuốc kháng viêmkhác cũng đã được sử dụng ở bệnh nhân xơ gan rượu có điểm Maddrey > 32điểm và đã cho thấy những hiệu quả nhất định Một thử nghiệm lâm sàngngẫu nhiên tiến hành trên 101 bệnh nhân đã chỉ ra hiệu quả làm giảm tỷ lệ tửvong của những bệnh nhân xơ gan có điểm Maddrey > 32 điểm được điều trịbằng pentoxifylline

Một thử nghiệm lâm sàng khác tiến hành trên 19 trung tâm của Phápcho 36 bệnh nhân được sinh thiết gan khẳng định viêm gan rượu và có điểmMaddrey >32 điểm, chia làm 2 nhóm điều trị, một nhóm điều trị bằngprednislon 40mg/ngày trong 4 tuần, một nhóm điều trị kết hợp pednisolon vàinfliximab Kết quả có 7 bệnh nhân tử vong ở nhóm điều trị phối hợp, và 3bệnh nhân tử vong ở nhóm điều trị corticoid đơn thuần [13], [14]

Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên tiến hành trên 101 bệnh nhân đãchỉ ra hiệu quả làm giảm tỷ lệ tử vong của những bệnh nhân xơ gan có điểmMaddrey > 32 điểm được điều trị bằng pentoxifylline [14]

1.3 BỆNH VIÊM GAN DO RƯỢU THEO QUAN ĐIỂM CỦA YHHĐ

Viêm gan do rượu đã được F.B Mallory mô tả chi tiết từ năm 1911.Viêm gan do rượu được định nghĩa là những tổn thương mô bệnh học của tổchức gan có liên quan đến việc lạm dụng rượu

1.3.1 Lâm sàng

Khai thác tiền sử nghiện rượu từ bệnh nhân, gia đình, bạn bè bao gồm:loại rượu tiêu thụ, số lượng rượu uống, thời gian uống rượu Bệnh nên đượcnghi ngờ lâm sàng ở bệnh nhân có sử dụng rượu có độ cồn cao và kết quả lâmsàng và xét nghiệm tương thích

Bệnh cảnh lâm sàng của viêm gan do rượu khác nhau, từ không triệuchứng đến suy gan kịch phát và tử vong

Bệnh cảnh viêm gan do rượu điển hình:

- Hầu hết các bệnh nhân bị bệnh nhẹ và trung bình thường có biểu hiệncủa suy dinh dưỡng, chán ăn, buồn nôn, nôn, mệt mỏi, sụt cân, đại tiện lỏng

Sự có mặt của suy dinh dưỡng protein năng lượng là phổ biến Mức độnghiêm trọng của suy dinh dưỡng tương quan với mức độ nghiêm trọng củabệnh và hậu quả [15] [16]

- Đau hạ sườn phải

- Vàng da, vàng mắt

- Sốt: sốt thường vừa phải (ít hơn 101 độ F (38,3 độ C)), đôi khi cao tới

39 độ C Nhưng không nên gán cho sốt là triệu chứng của viêm gan rượu chođến khi loại trừ các nguyên nhân viêm nhiễm khác [17]

- Khám: gan to đau hoặc đau khi chạm vào (đa số có), lách to (1/3trườnghợp) [17]

- Nặng hơn có thể có: cổ trướng, phù, chảy máu do rối loạn đông máu,

hạ đường huyết, bệnh não gan [17],[20],[21]

- Chảy máu đường tiêu hóa trên không xảy ra nhưng thường là do loét dạdày trên nền các rối loạn đông máu Nhiễm trùng là rất phổ biến [16] [17]

Mặc dù vàng da, cổ trướng và bệnh não có thể giảm dần với kiêngrượu Nếu tiếp tục uống rượu và chế độ ăn kém dinh dưỡng có thể dẫn đếncác đợt cấp lặp đi lặp lại với các biểu hiện của bệnh gan mất bù có thể dẫn tới

tử vong [22]

1.3.2 Cận lâm sàng

1.3.2.1 Xét nghiệm sinh hóa:

- Enzyme gama glutamyl transferase (GGT)

Là enzym có nhiều trong các tế bào gan, ngoài ra còn có ở thận, thànhống mật, ruột, tim, não, tụy, lách…

Trong huyết thanh người nghiện rượu GGT tăng thường tỷ lệ thuận vớilượng rượu tiêu thụ nhưng thay đổi giữa người này với người khác Ởngười nghiện rượu nặng và kéo dài, GGT tăng ở khoảng 70-80% bệnhnhân Vì thế GGT huyết thanh được sử dụng rộng rãi để sàng lọc cho ngườilạm dụng rượu [23]

- Các transaminase:

Vì AST có cả trong tế bào cơ tim, cơ vân, gan, não, thận trong khi ALTchỉ có trong tế bào gan nên ALT là dấu hiệu chỉ điểm đặc hiệu hơn của tổnthương gan

Trong bệnh lý gan do rượu, tổn thương nhiều đến hệ thống ty lạp thể,gây tăng cao AST hơn ALT Tỷ lệ AST/ ALT thường > 2 Điều này được giảithích là do ở người nghiện rượu, sự giảm pyridoxal 5 phosphate, một dạnghoạt động của vitamin B6 cần thiết cho sự hoạt động của cả 2 enzym Mặc dùAST và ALT đều thuộc hệ enzym phụ thuộc pyridoxine, ALT phụ thuộcnhiều hơn vào pyridoxine Thêm vào đó ALT là một enzym tan trong dịch nộibào là chủ yếu, trong khi AST lại kết hợp với các bào quan Vì các bào quan

thường bị tổn thường hơn là hoại tử cả tế bào nên việc giải phóng AST từ cácbào quan có thể làm cho nồng độ AST trong huyết thanh cao hơn ALT Khi tỷ

lệ AST/ALT thấp hơn 2, cần xem xét có nguyên nhân gây tổn thương nàokhác ngoài gan rượu [5],[6],[7]

Nồng độ transaminase huyết thanh hiếm khi tăng quá 500 IU/l (thường

< 300 IU/l) Khi transaminase tăng quá cao cần xem xét liệu có ngộ độc thuốchoặc các nguyên nhân khác như virus…phối hợp [6],[7]

- Bilirubin huyết thanh

Tăng nhẹ bilirubin huyết thanh

Bilirubin huyết thanh tăng cao khi có ứ mật

- Phosphatase kiềm

Có thể tăng lên đáng kể (hơn 4 lần bình thường), đặc biệt ở nhữngngười bị ứ mật nặng và viêm gan do rượu [6],[7]

- Protein toàn phần, albumin huyết thanh

Trong gan người nghiện rượu có tổn thương hệ thống ty lạp thể của tếbào nhu mô gan nên gây giảm tổng hợp albumin Ngoài ra tình trạng suy kiệtchung cũng ảnh hưởng tới tổng hợp cũng như phân bố albumin

Như vậy, giảm albumin huyết thanh không đặc trưng cho bệnh lý ganrượu nhưng cho phép đánh giá tình trạng nặng cũng như tính chất của loạibệnh lý Theo James R Burton (2001), giảm albumin huyết thanh gợi ý mộtbệnh lý gan kéo dài trên 3 tuần [6],[7]

- Thời gian prothrombin huyết thanh: thường kéo dài

- Những thay đổi huyết thanh không đặc hiệu trong nghiện rượu cấp

và mạn bao gồm tăng acid uric, lactate và triglyceride, giảm magie, rối loạndung nạp Glucose Nồng độ T3 huyết thanh thấp có thể do giảm chuyển đổicủa Hydroxine thành T3 ở gan [6]

- Các xét nghiệm huyết thanh khác

Là các marker về lạm dụng rượu hơn là về tổn thương gan do rượu.Chúng bao gồm: glutamate dehydrogenase huyết thanh, isoenzyme ở ty lạpthể của aspartate transamin Nồng độ carbonhydrate deficienttransferrin làmột marker phản ánh sự tiêu thụ rượu quá mức mà không xác định có bệnhgan đi kèm hay không Đây là một xét nghiệm nhạy và đặc hiệu, phản ánhlượng rượu tiêu thụ quá mức trong vòng 2 tuần trước đó Tuy nhiên, xétnghiệm này hiện còn chưa phổ biến và ở nước ta chưa làm được [6]

1.3.2.2 Xét nghiệm huyết học

- Thiếu máu có thể do các nguyên nhân:

+ Do chảy máu dạ dày ruột cấp và mạn

+ Thiếu hụt dinh dưỡng (chủ yếu là acid folic và vitamin B12)

+ Cường lách (không phổ biến)

+ Ức chế trực tiếp của ethanol lên tuỷ xương: Hồng cầu to với MCV > 95 flphản ánh ảnh hưởng trực tiếp của rượu lên tủy xương cũng như thiếu máuhồng cầu to do thiếu folate, là phổ biến trong những người nghiện rượu suydinh dưỡng [5] [6]

+ Thiếu máu huyết tán có thể do tác động tăng cholesterol huyết lên mànghồng cầu làm thành những chỗ nhô ra giống như cái cựa (hồng cầu gai)

- Tăng bạch cầu là một bất thường thường xuyên gặp và quan trọng trongviêm gan do rượu Khi các nguyên nhân viêm nhiễm khác đã được loại trừ,lượng bạch cầu cao tương quan chặt chẽ với mức độ nghiêm trọng của tổnthương gan, đóng vai trò bệnh sinh quan trọng trong tổn thương gan Tuynhiên một số bệnh nhân có thể có giảm bạch cầu và tiểu cầu do cường láchhoặc do tác dụng ức chế của rượu tới tuỷ xương

- Giảm tiểu cầu có thể là kết quả của những ảnh hưởng độc hại trực tiếpcủa rượu lên tủy xương hoặc do cường lách [18]

1.3.2.3 Siêu âm: Gan kích thước lớn hoặc bình thường

- Viêm gan cấp: bờ gan còn đều, độ hồi âm của gan bình thường hoặcgiảm do hiện tượng phù nề Nhu mô gan còn đồng nhất, khoảng quanh cửa cóbiểu hiện dầy ra và gia tăng độ hồi âm Khoảng quanh cửa “sáng” hẳn lên tạo

sự tương phản với độ hồi âm giảm của nhu mô gan xung quanh, hiện tượngphản ứng của khoảng quanh cửa lan ra đến vùng ngoại vi.[24]

- Viêm gan mạn tính: kích thước gan lớn, bờ gan không còn đều, mặtdưới gan có biểu hiện lồi, đặc biệt cấu trúc nhu mô thô dạng hạt làm nhu môgan không đồng nhất về hồi âm, khoảng quanh cửa dày và tăng âm [24]

- Siêu âm còn giúp loại trừ bệnh đường mật ở những bệnh nhân vàng da

và sốt [24]

1.3.2.4 Sinh thiết làm mô bệnh học:

- Sinh thiết gan thường không cần thiết cho việc chẩn đoán viêm gan dorượu, tuy nhiên có thể sử dụng để chẩn đoán loại trừ bệnh gan cùng tồn tại vàxác định mức độ nghiêm trọng của bệnh

- Thay đổi mô bệnh học trong viêm gan do rượu:

Hình ảnh đầy đủ của viêm gan do rượu tương đối hiếm gặp Có các mức

độ từ nặng đến nhẹ, viêm gan có thể riêng rẽ hoặc kết hợp với xơ gan [5],[6].Nhìn với độ phóng đại thấp (HE x 10): tổn thương chủ yếu là thoái hoá mỡ,

xơ hoá, viêm và tổn thương tế bào gan

+ Các tế bào gan thoái hoá và hoại tử, tế bào căng phồng và thâm nhiễm bạchcầu đa nhân và lympho bào Bạch cầu đa nhân có thể bao quanh các tế bàogan bị tổn thương chứa những thể Mallory hoặc thể hyalin [6]

+ Thoái hóa bóng: không chỉ gặp trong bệnh gan do rượu mà còn xuất hiện ởnhiều bệnh lý khác như hậu quả của hoại tử tế bào gan Tế bào gan phồng lên vớicác hạt trong bào tương Nhân tế bào nhỏ và bắt màu đậm (tăng sắc) Bóng hìnhthành do sự giữ nước và mất khả năng tiết protein của các vi ống từ tế bào gan [6]

+ Thể ưa acid: biểu hiện sự chết theo chương trình [5],[6].

+ Thể Mallory: gợi ý nhiều đến viêm gan do rượu nhưng không phải là đặchiệu Chúng nằm sát nhau như các sợi nhỏ và bao quanh nhân tế bào gan ThểMallory được tìm thấy ở 76% bệnh nhân được làm sinh thiết gan để chẩnđoán bệnh gan do rượu [6],[7]

+ Ty lạp thể phồng to tạo nên các thể hình cầu trong bào tương

+ Hoại tử xơ cứng hyaline: Lắng đọng collagen xung quanh tĩnh mạch trungtâm và trong vùng xung quanh xoang, gọi là xơ chất trong trung tâm (centralhyaline scherosis) Các sợi xơ ở xung quanh xoang và tiến gần tới các tế bàobình thường hoặc thoái hóa bóng Xơ hóa quanh tế bào giống như lưới vàđược gọi là “sự xơ hóa từ từ” [6]

+ Sự xơ hóa của khoảng Disse được nhìn thấy dưới kính hiển vi điện tử Sốlượng các lỗ và độ xốp của lớp đệm xoang giảm Những thay đổi này cản trở

sự trao đổi chất giữa huyết tương và màng tế bào gan góp phần gây nên hiệntượng tăng áp lực tĩnh mạch cửa Các tổn thương ở tĩnh mạch tiểu thùy vàđoạn cuối tĩnh mạch bao gồm viêm tĩnh mạch do có xâm nhập lympho bào, sựphá hủy dần và bít tắc tĩnh mạch [6]

+ Sự ứ mật trong vi quản mật là đặc trưng của các bệnh gan do rượu và liênquan đến tiên lượng mức độ nặng của bệnh [5], [6]

+ Các tổn thương mô bệnh học từ viêm gan do rượu tối thiểu đến viêm gantiến triển, có thể không hồi phục khi hoại tử lan rộng và hình thành sẹo xơ [6].+ Nốt tân tạo phát triển ở những người giảm lượng rượu uống vào [5],[6]

1.3.2.5 Các xét nghiệm khác

Nếu bất thường gợi ý viêm gan do rượu, sàng lọc kiểm tra với các bệnhgan khác nên được thực hiện, đặc biệt là viêm gan virus, bệnh nhiễm sắc tốsắt mô di truyền

1.3.3 Chẩn đoán: Chẩn đoán được dựa trên:

- Tiền sử uống rượu rõ ràng.

- Bằng chứng lâm sàng của bệnh gan

- Hội chứng suy tế bào gan: mệt mỏi, ăn uống kém, chậm tiêu, đau tức hạsườn phải, rối loạn đại tiện (táo, nát)…

- Có thể có hội chứng ứ mật: vàng da, vàng mắt, nước tiểu vàng…

- Có thể có gan to, lách to

- Xét nghiệm: AST/ALT > 2; GGT tăng

- Siêu âm: không có vai trò trong việc khẳng định rượu là nguyên nhâncủa bệnh gan

1.3.4 Chẩn đoán phân biệt:

- Bệnh nhân nghiện rượu có thể có đồng thời các bệnh gan khác, hoặcbệnh gan không liên quan đến rượu

- Một tỷ lệ cao (25 đến 65%) nhiễm viêm gan siêu vi C đã được côngnhận ở người nghiện rượu Những bệnh nhân này có xu hướng bệnh nghiêmtrọng hơn, tỷ lệ dẫn đến ung thư biểu mô tế bào gan cao và tỷ lệ tử vong caohơn Sinh thiết gan có thể thấy bạch cầu lympho nhiều hơn bạch cầu trungtính cho thấy sự hiện diện của viêm gan siêu vi mạn tính.[17]

- Viêm gan mỡ không do rượu (Nonalcoholic steatohepatitis - NASH)

Được xem xét chủ yếu ở những bệnh nhân phủ nhận lạm dụng rượu nhưng

có đặc điểm lâm sàng gợi ý của bệnh gan do rượu (như aminotransferase cao,trong sự vắng mặt của các markers huyết thanh của bệnh viêm gan virus) [17].Gan nhiễm mỡ không phải lúc nào cũng thấy trong bệnh gan do rượutrong khi NASH thường gắn liền với mức độ lớn viêm gan nhiễm mỡ và hạtkhông bào Ứ mật thường thấy trong bệnh gan do rượu nhưng không thấytrong NASH Một vài chỉ số đã được đề xuất để phân biệt NASH bệnh gan dorượu kết hợp MCV, BMI, và tỷ lệ AST / ALT [17]

- Hemochromatosis - quá tải sắt trong nhiễm sắc tố sắt mô di truyền có

thể góp phần làm nhanh thêm xơ hóa ở những bệnh nhân bị bệnh gan dorượu [17]

1.3.5 Điều trị bệnh gan do rượu

- Bỏ rượu bia:

Quan trọng nhất của điều trị là kiêng rượu bia

Kiêng rượu đã được chứng minh là cải thiện mô học của tổn thươnggan, giảm áp lực cửa và làm giảm sự tiến triển đến xơ gan [20],[21],[25]

Bệnh nhân viêm gan rượu mức độ nhẹ và trung bình thường có tiênlượng tốt nếu họ không sử dụng rượu Sự cải thiện này có thể tương đối nhanhchóng, trong 66% bệnh nhân kiêng rượu, cải thiện đáng kể đã được quan sáttrong 3 tháng [7] Tuy nhiên, sự cải thiện này ít xảy ra hơn ở bệnh nhân nữ

Bệnh nhân với mức độ nhẹ đến trung bình viêm gan do rượu (đượcđịnh nghĩa như là số điểm Maddrey <32) mà không có bệnh não gan, có cảithiện bilirubin huyết thanh hoặc giảm số điểm Maddrey trong tuần đầu tiênnhập viện cần được theo dõi chặt chẽ Những bệnh nhân này có thể không cầncác biện pháp can thiệp y khoa khác hơn là hỗ trợ dinh dưỡng và kiêng rượu.[17], [25], [27]

- Liệu pháp dinh dưỡng:

Bệnh nhân viêm gan do rượu thường có suy dinh dưỡng protein nănglượng, hỗ trợ dinh dưỡng là một lựa chọn điều trị được ưa thích Dinh dưỡngqua đường ruột (20-30 kcal/kg/ngày) có hiệu quả lâu dài với sự giảm tỷ lệnhiễm trùng Nếu không có các dấu hiệu của hôn mê gan sắp xảy ra bệnhnhân phải ăn theo chế độ chứa ít nhất 1g protein/1kg trọng lượng cơ thể(khoảng 2000 - 3000 Kcal) [16]

Bổ sung vitamin và khoáng chất như: vitamin A,D,B1 (nhất là vitaminB1), acid folic, pyridoxine và kẽm [3],[21]

Vitamin K thường được chỉ định ở bệnh nhân có thời gian prothrombin

kéo dài, mặc dù nó thường không hiệu quả vì rối loạn đông máu là một sựphản ánh của suy gan cơ bản hơn là thiếu hụt vitamin K [17].

- Thuốc:

+ Điều chỉnh các rối loạn điện giải nếu có

+ Corticoid: Corticoid là điều trị được đề cập nhiều nhất trong viêm gan do

rượu Trong khi nhiều nghiên cứu chứng minh tính hiệu quả của việc điều trịcorticoid qua tỷ lệ sống sót ở những bệnh nhân nặng (MDF ≥ 32); Nhiềunghiên cứu lại chứng minh sự không hiệu quả và nguy cơ nhiễm trùng ởnhóm bệnh nhân này, đặc biệt là nguy cơ tử vong cao khi dùng corticoid ởnhóm bệnh nhân có MDF ≥ 54 [3],[21],[26]

Theo khuyến cáo của AASLD (Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Mỹ):Bệnh nhân bị bệnh nặng (được định nghĩa là số điểm Maddrey ≥ 32 có hoặckhông có bệnh não gan) không có chống chỉ định glucocorticoids cần đượcxem xét một quá trình điều trị bốn tuần prednisolone (40 mg/ngày, thườngdừng lại hoặc tiếp theo là giảm dần trong 2-4 tuần hoặc tùy theo tình trạnglâm sàng) Prednisolone được ưa thích hơn prednisone vì yêu cầu sau đóchuyển đổi sang prednisolone (dạng hoạt động) trong gan, một quá trình cóthể bị suy yếu trong viêm gan do rượu [3]

- Pentoxifylline: Chất ức chế phosphodiesterase, đồng thời cũng ức chế

sản xuất TNFα Theo khuyến cáo của AASLD: Bệnh nhân bị bệnh nặng(MDF ≥ 32) có thể được cân nhắc cho điều trị pentoxifylline (400 mg đườnguống × 3 lần/ngày trong 4 tuần), đặc biệt là nếu có chống chỉ định điều trịbằng steroid [3]

+ Silymarin: thành phần hoạt chất trong cây kế sữa, được cho là có ích chobệnh nhân viêm gan rượu do đặc tính chống oxy hóa của nó [17],[21].

+ Colchicine: có tác động trên trên sự hình thành mô xơ gan, bao gồm cả sự

ức chế sản xuất collagen, tăng cường hoạt động của collagenase…Tuy nhiênAASLD khuyến cáo không nên sử dụng do hiệu quả không rõ ràng của nótrên lâm sàng và có các phản ứng phụ bất lợi [3]

+ Thuốc kháng giáp trạng: Propylthiouracil (PTU) được đưa ra trong một nỗlực đảo ngược phản ứng tăng chuyển hóa, do đó làm giảm tình trạng thiếu oxyquanh trung tâm và tổn thương tế bào Tuy nhiên AASLD khuyến cáo khôngnên sử dụng do hiệu quả không rõ ràng [3]

+ Chất hoạt hóa tái tạo gan: insulin và glucagon [21]

+ Steroids đồng hóa: Oxandrolone và testosterone [21]

Một số thuốc này còn trong quá trình nghiên cứu thử nghiệm trên lâm sàng

- Ghép gan: Được xem xét ở những bệnh nhân nặng, yêu cầu phải kiêng

rượu 6 tháng trước khi cấy ghép [21]

1.3.6 Tiên lượng:

Ở những bệnh nhân bị bệnh nặng, tỷ lệ tử vong 30 ngày gần 50%,nhưng trong tất cả các bệnh nhân viêm gan do rượu tỷ lệ tử vong 30 ngàychung là khoảng 15% [16]

Sự hiện diện của suy gan biểu hiện bằng rối loạn đông máu, vàng da,và/hoặc bệnh não gan là một chỉ số tiên lượng kém Một số chỉ số tiên lượngđược sử dụng, trong đó chỉ số Maddrey được sử dụng phổ biến nhất [11]

- Chỉ số Maddrey (Maddrey discriminant function)

Maddrey WC và cộng sự đã đưa ra chỉ số Maddrey (hay còn gọi làMDF hoặc DF) để đánh giá tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân viêm gan rượu Sau đó,được sử dụng để đánh giá nguy cơ tử vong ở bệnh nhân xơ gan nói chung.Chỉ số Maddrey được nói đến như là yếu tố dự báo nguy cơ tử vong rất tốt

hơn hai thập kỷ qua Thang điểm này được tính toán dựa trên kết quả xétnghiệm trong vòng 24 giờ đầu nhập viện Công thức tính như sau [13],[14]:

DF =4.6 x[PT của bệnh nhân - PT chứng] + bilirubin TP huyết thanh (mg/dl)

PT : thời gian prothrombin

Nồng độ bilirubin (đo bằng đơn vị mg/dl)

DF ≥ 32 điểm thì tiên lượng xấu, tỷ lệ tử vong trong vòng 30 ngày là trên 50%

Nó được sử dụng để xác định sự cần thiết của glucocorticoid ở những bệnh nhânviêm gan do rượu nặng Trong một báo cáo, tỉ lệ tử vong một tháng ở những bệnhnhân DF ≥ 32 không được điều trị glucocorticoid là 35% trong trường hợp không

có bệnh não và khoảng 45% trong trường hợp có bệnh não [3],[11]

Bệnh nhân có MDF < 32 có tỷ lệ sống sót 83-90% và những bệnh nhân nàykhông cần điều trị bằng corticosteroids [12]

- Chỉ số MELD: Chỉ số MELD đã được phát triển và được ứng dụng ở

nhiều nước trên thế giới để phân loại bệnh nhân xơ gan trong danh sách chờghép gan và đánh giá nguy cơ tử vong ở bệnh nhân xơ gan nói chung trongthời gian ngắn Chỉ số MELD còn được dùng để đánh giá tỷ lệ tử vong ở bệnhnhân bị viêm gan do rượu Là yếu tố dự báo tỷ lệ tử vong 30 ngày và 90 ngàytốt nhất Điểm số được dựa trên bilirubin huyết thanh, creatinine, và INR

Công thức tính số điểm MELD là:

MELD = 9.6 × ln(Creatinin huyết thanh) + 3.8 × ln(Bilirubin huyết thanh) +11.2 × ln(INR) + 6.4

Điểm MELD càng cao thì tiên lượng càng xấu Điểm cắt của MELD đểxác định viêm gan rượu nặng là ≥ 21 điểm, liên quan với tỷ lệ tử vong trong 3tháng là 20% [5], [15]

Tuy nhiên việc sử dụng chỉ số MELD trong thực hành lâm sàng cũngchưa được quan tâm nhiều và thông dụng như chỉ số Child- Pugh

- Bảng phân loại của Child- Pugh:

Năm 1964 Child và Turcotte đã đưa ra môt bảng điểm phân loại dựa vào 5

thông số lâm sàng và sinh hóa: cổ trướng, bệnh não gan, tình trạng dinhdưỡng, lượng albumin và Bilirubin huyết thanh, số điểm cho mỗi thông số là

từ 1 đến 3, sau đó xếp thành 3 mức độ A, B, C Độ A: 5-6 điểm; Độ B: 7-9điểm; Độ C: 10-15 điểm

Năm 1973 Pugh và cộng sự đã sửa đổi lại bảng phân loại này, sau đó bảngphân loại này đã được sử dụng rất rộng rãi trong thực hành lâm sàng để dựbáo tiên lượng ở bệnh nhân bị bệnh gan nói chung và xơ gan nói riêng

Bảng 1.1 Phân loại của Child và Pugh năm 1973

Bệnh não gan Giai đoạn 0 Giai đoạn 1,2 Giai đoạn 3,4

Tỷ lệ Prothrombin (%) 54-100 44-54 <44

- Điểm Glasgow trong viêm gan rượu (GAHS) là một mô hình dự

đoán tử vong đa biến trong viêm gan do rượu bao gồm tuổi, bilirubin huyếtthanh, urê máu, thời gian prothrombin, và số bạch cầu ngoại biên Mộtnghiên cứu xác nhận ban đầu cho thấy nó tốt hơn trong dự đoán chính xác tỷ

lệ tử vong 28 ngày so với chỉ số DF Một nghiên cứu so sánh số điểm GAHS

là ít nhạy cảm hơn để dự đoán tỷ lệ tử vong một tháng và ba tháng.[17]

1.4 BỆNH VIÊM GAN DO RƯỢU THEO QUAN ĐIỂM YHCT

1.4.1 Khái niệm

Trong những y văn cổ của YHCT, người xưa đã sớm đề cập đến một sốchứng bệnh thường gặp trong lĩnh vực gan mật Trong “Hoàng đế nội kinh” –một bộ sách kinh điển nhất của YHCT Trung Quốc- ở chương “Bình nhân khítượng luận” đã mô tả chứng bệnh có biểu hiện vàng da, vàng mắt…trên lâmsàng và gọi đó là hoàng đản [28] Nguyên nhân chính của Hoàng đản là thấp

Do thấp trệ ở trung tiêu, công năng tỳ vị suy yếu, ảnh hưởng đến sơ tiết củacan đởm mà dẫn đến đởm dịch không đi theo đường bình thường mà thấm

nhập vào huyết dịch, tràn ra bì phu mà phát sinh Hoàng đản Trong bộ sách

“Kim quỹ yếu lược” đã phân Hoàng đản ra làm 5 loại: Hoàng đản, cốc đản,tửu đản, nữ lao đản và hắc đản; trong đó tửu đản là chỉ những bệnh gan mậtmạn tính có biểu hiện Hoàng đản liên quan đến uống nhiều rượu; các phươngpháp điều trị tương ứng như thanh nhiệt trừ thấp, thẩm thấp lợi niệu thoáihoàng…với các bài thuốc cổ phương điều trị có hiệu quả như: “Nhân trần caothang”, “Nhân trần ngũ linh tán”…vẫn được các thầy thuốc lâm sàng ứngdụng cho đến ngày nay Ở Việt Nam thế kỷ thứ XIV danh y Tuệ Tĩnh cũngphân Hoàng đản ra thành 5 loại, nhưng lấy Hoàng hãn thay Hắc đản; ôngcũng đưa ra một số vị thuốc để điều trị như Chi tử, Ý dĩ, Hoàng cầm…trong

bộ sách “Nam dược thần hiệu” của mình Trong “Hải Thượng y tông tâm lĩnh,Hải Thượng Lãn Ông (thế kỷ thứ XVIII) đã cho Hoàng đản là bệnh thuộc vềthấp và chủ trương dùng các vị thuốc và bài thuốc thiên về thẩm thấp lợi niệunhư bài “Tứ linh tán” hay “Ngũ linh tán”gia vị, luôn phối hợp với Nhân trần

là vị thuốc được coi là chủ dược trong điều trị Hoàng đản

Trong bệnh lý gan mật, còn một dấu hiệu cơ năng nữa thường gặp trênlâm sàng là biểu hiện đau tức vùng hạ sườn phải YHCT thường mô tả trongchứng hiếp thống “Hiếp” là vùng mạng sườn, “thống” là đau Theo YHCT,vùng mạng sườn là chỗ trú của can đởm, do vậy hiếp thống có mối liên quanchặt chẽ với rối loạn chức năng can đởm Can với chức năng điều đạt, đởm cóchức năng sơ tiết; bởi vậy khi Can khí thăng giáng thất thường, đởm dịch sơtiết bị rối loạn làm cho mạch lộ không thông, huyết ứ đình ngưng hoặc kinhmạch mất nuôi dưỡng đều có thể là những nguyên nhân dẫn đến Hiếp thống.Chứng Hiếp thống có thể khái quát thành hai loại hư và thực Thực chứng cóthể phân thành: Khí ngưng huyết ứ, Can đởm thấp nhiệt Hư chứng lại có thểphân thành: Âm hư và dương hư

Đây chính là nền tảng về mặt lý luận cho những người thầy thuốc y học

cổ truyền vận dụng để đưa ra những nguyên lý, phương pháp điều trị và chọnlựa, xây dựng những bài thuốc điều trị phù hợp với từng thể bệnh trên lâm sàng.

Trong Y học cổ truyền không có bệnh danh “Viêm gan do rượu”.Nhưng thông qua các triệu chứng lâm sàng thì Viêm gan do rượu thuộc phạm

vi chứng Hiếp thống, Hoàng đản của Y học cổ truyền

1.4.2 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh

1.4.2.1 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh chứng hiếp thống

Hiếp thống có liên quan chặt chẽ với chức năng của tạng phủ Can đởm.Trong YHCT, đặc tính của tạng Can là điều đạt, đởm có chức năng sơ tiết.Bởi vậy khi Can khí thăng giáng thất thường, đởm dịch sơ tiết bị rối loạn làmcho mạch lộ không thông, huyết ứ đình ngưng hoặc kinh mạch mất nuôidưỡng đều có thể là những nguyên nhân dẫn đến Hiếp thống

Cơ chế bệnh sinh của chứng Hiếp thống có thể khái quát như sau:

Khí ngưng: Đa phần có mối quan hệ mật thiết với tình chí bị tổnthương làm cho Can khí uất kết Cho nên thường thấy những nhân tố về tinhthần dễ dẫn đến phát bệnh hay làm bệnh nặng hơn Bên cạnh đó còn có thể do

ăn quá nhiều chất thức ăn béo mỡ, uống quá nhiều rượu kéo dài cũng có thểlàm ảnh hưởng tới lưu chuyển khí trong cơ thể, mà đưa đến khí ngưng

Huyết ứ: Khí là soái của huyết, khí ngưng lâu ngày sẽ làm huyết khôngđược lưu thông, mạch lạc mất điều hòa mà dẫn đến huyết ứ Do vậy, khíngưng và huyết ứ đồng thời tồn tại hay xuất hiện cái trước, cái sau Thườngbệnh trong thời kỳ đầu là ở khí, mà đa phần là khí ngưng Bệnh kéo dài là ởhuyết mà là huyết ứ

Can đởm thấp nhiệt, Can mạch phân bố ở vùng hạ sườn, mạch tuầnhoàn ở vùng mạng sườn Nếu như thấp nhiệt tà ôn kết ở trung tiêu thiêu đốtCan đởm, làm cho Can đởm mất đi sự sơ tiết và điều đạt, thường có thể dẫnđến Hiếp thống

Âm hư nội nhiệt: Can mạch phân bố ở vùng mạng sườn, bệnh can lâungày không khỏi, can âm dần bị thương tổn, dẫn đến nội nhiệt nhiễu động ởbên trong, làm cho lạc mạch mất sự nuôi dưỡng, thường dẫn đến Hiếp thống.

Tình chí uất ức Can mất điều đạt Can khí uất kết

Tức giận thương can khí cơ bất thống Khí ngưng huyết ứ

Sang chấn Vùng mạng sườn bị tổn thương,

ứ trệ Hoàng đản kéo Can tỳ Khí ngưng

dài không khỏi bị tổn thương huyết ứ Can lạc

bất thông

Ăn quá nhiều chất béo ngọt Thấp nhiệt Can đởm thấp nhiệt thống Uống quá nhiều rượu ôn kết Ôn mà hóa hỏa Can lạc Hồi trùng ở can đởm Can đởm thực hỏa thất

Bệnh mạn tính thể

Dùng quá nhiều các kinh lạc của can mất Can dương hư

Sơ đồ 1.3: Sơ đồ cơ chế bệnh sinh của chứng hiếp thống

1.4.2.2 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh chứng hoàng đản [28]

Nguyên nhân chính của hoàng đản là thấp Do thấp trệ ở trung tiêu,công năng tỳ vị suy yếu, ảnh hưởng đến sơ tiết của Can đởm mà dẫn đến đởmdịch không đi theo đường bình thường mà thâm nhập vào huyết dịch, tràn ra

bì phu mà phát sinh hoàng đản [28],[29]

- Tỳ vị thấp nhiệt: Ngoại cảm thấp nhiệt hoặc ăn uống không điều hòa,uống rượu quá độ lâu dần gây thành thấp nhiệt, tích kết ở tỳ vị, chưng đốt canđởm làm can mất sơ tiết, dịch đởm tràn ra ngoài mà phát hoàng đản Thấpnhiệt ứ trệ ở trung tiêu, tỳ vị vận hóa bất lợi, thăng giáng thất thường gây nên

vị quản đầy trướng, ăn kém, buồn nôn, tứ chi nặng nề, nhiệt tà thịnh bên tronghoặc nhiệt kết ở vị phủ làm cho tổn thương tân dịch: miệng khát, tiện bí; thấpnhiệt lưu ở bàng quang, khí hóa bất lợi làm tiểu tiện ít, đỏ [28],[30]

- Can đởm thấp nhiệt: Thấp nhiệt ngoại tà xâm nhập hoặc uống rượuquá độ, thấp nhiệt nội sinh chưng đốtcan đởm, làm can mất tính nhu hòa, đởmdịch tràn ra gây hoàng đản; thấp nhiệt trở trệ can đởm, khí huyết vận hànhkhông thông gây hạ sườn trướng đau; thấp nhiệt trở trệ ở trung tiêu, tỳ vị vậnhóa thất thường, thăng giáng bất lợi, sinh ra ăn kém, buồn nôn, miệng đắng,bụng trướng; thấp nhiệt trở trệ ở hạ tiêu, bàng quang khí hóa bất lợi dẫn đếntiểu vàng, đỏ [28],[30]

Đởm nhiệt ứ kết: Ăn uống không điều độ hoặc uống rượu vô độ, tạngphủ mất điều hòa, đởm phủ ứ nhiệt hoặc đởm phủ ứ nhiệt không tán, lâu ngàychưng đốt dẫn đến dịch mật sơ tiết bị trở trệ, tràn ra mà phát hoàng Đởmnhiệt ứ kết, tổn thương đến can, khí huyết ứ trệ dẫn đến mạng sườn trướngđau, cự án, đau có xu thế mạnh dần lên Đởm nhiệt ứ trệ dẫn đến can đởm khínghịch, xuất hiện miệng đắng, nôn ra dịch mật, tỳ vị do ứ nhiệt trở trệ, vậnhóa thăng giáng thất thường gây nên bụng đầy chướng, ứ nhiệt bên trongthiêu đốt dương minh hoặc xâm nhập vào thiếu dương gây nên sốt cao phiền

táo hoặc hàn nhiệt vãng lai; ứ nhiệt lưu trú ở hạ tiêu làm tiểu tiện ít đỏ, nóngrát [28],[30].

- Nhiệt độc cực thịnh: thời khí nhiệt độc xâm nhập cơ thể, can bị tổnthương, can đởm có quan hệ biểu lý nên ảnh hưởng, đởm dịch tràn ra ngoài bìphu gây hoàng đản [28]

- Nhiệt độc tiềm ẩn bên trong: Đa số do thời khí dịch độc xâm nhập, số

ít do chứng hậu thấp nhiệt chuyển hóa gây ra Dịch tà nhiệt độc bên trongthiêu đốt can đởm, dịch mật tràn ra ngoài gây hoàng đản, tổn thương âm dịchdẫn đến sốt cao, miệng khát; nhiệt bức huyết vong hành gây chảy máu cam,nôn máu, đại tiện máu…[28]

- Hàn thấp tổn tỳ: Hàn thấp ngoại tà xâm nhập hoặc tỳ vị nội thương,dương khí bị cản trở, hàn thấp nội sinh trở trệ trung tiêu dẫn đến can đởm mất

sơ tiết, đởm dịch tràn ra ngoài mà phát hoàng Dương khí bị trở trệ không thể

ôn ấm tứ chi gây sợ lạnh, tứ chi lạnh, tỳ thổ mất ôn ấm làm cho ăn ít, bụngđầy chướng, đại tiện nát [28],[30]

- Âm hư thấp trở: Ngoại cảm thấp nhiệt lâu ngày, tỳ vị nội thương,thấp nhiệt đình trệ không tán dẫn đến nhiệt tà thương âm Thấp là âm tà, tínhcủa nó là ứ trệ, tổn thương ở tỳ mà xuất hiện các hiện tượng của thấp tà tổn tỳnhư: sắc vàng tối, ăn ít, tứ chi mỏi, vị quản trướng đau, lưỡi bẩn [28],[31]

- Can tỳ huyết ứ: Thất tình nội thương, can khí uất, uống rượu vô độ,tạng phủ mất điều hòa, thấp nhiệt dịch độc đình lưu, dẫn đến khí huyết vậnhành trở trệ, ứ trệ hai bên mạng sườn, do đó can đởm không thể sơ tiết, sự lưutiết đởm dịch bị trở trệ tràn ra mà phát hoàng đản; ứ trệ hai bên hạ sườn làmcho hạ sườn đau; khí huyết vận hành bị trở trệ, bì phu mất sự nhu dưỡng hoặcbệnh lâu huyết bị tổn thương mà sắc mặt tối, chất lưỡi tím [28],[31]

Như vậy bệnh có liên quan mật thiết với 2 tạng can, tỳ