đánh giá kết quả điều trị ung thư đại trực tràng tiến triển bằng phác đồ folfox 4 tại bệnh viện e

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ KIM ANH ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG TIẾN TRIỂN BẰNG PHÁC ĐỒ FOLFOX 4 TẠI BỆNH VIỆN E LUẬN VĂN THẠC

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ KIM ANH

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG TIẾN TRIỂN BẰNG PHÁC ĐỒ FOLFOX 4 TẠI BỆNH VIỆN E

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2013

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ KIM ANH

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG TIẾN TRIỂN BẰNG PHÁC ĐỒ FOLFOX 4 TẠI BỆNH VIỆN E

CHUYÊN NGÀNH: UNG THƯ

MÃ SỐ: 60.72.01.49

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS ĐOÀN HỮU NGHỊ

TS PHẠM QUỐC ĐẠT

HÀ NỘI - 2013 LỜI CẢM ƠN

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại họcTrường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trìnhhọc tập và nghiên cứu

Tôi xin gửi đến PGS.TS Đoàn Hữu Nghị, Giám đốc Bệnh viện E - thầy

Người thầy đã dìu dắt tôi, dành nhiều thời gian tận tình hướng dẫn tôi trongsuốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn.

Tôi xin gửi đến TS Phạm Quốc Đạt người đã hướng dẫn, giúp đỡ tôirất nhiều trong quá trình hoàn thành luận văn này lời cảm ơn trân trọng nhất

Tôi xin chân thành cảm ơn những lời nhận xét quý báu, những góp ýxác đáng của PGS.TS Nguyễn Văn Hiếu, Chủ tịch Hội đồng và các thầytrong Hội đồng Xin gửi tới các thầy, cô và gia đình lời chúc sức khỏe

Xin khắc sâu những kiến thức chuyên môn, những bài học kinh nghiệm

mà các thầy, cô trong Bộ môn Ung thư- Trường Đại học Y Hà Nội đã đem hếtsức mình truyền đạt cho các thế hệ sau

Tôi xin bày tỏ lòng cảm ơn của tôi tới các khoa phòng của Bệnh viện

K, Ban Giám đốc và Phòng Kế hoạch Tổng hợp của Bệnh viện E đã tạo điềukiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và thực hiện luận văn

Xin được cảm ơn anh chị em khoa Ung Bướu – bệnh viện E nơi tôicông tác, sự chia sẻ động viên của mọi người đã trở thành một phần khôngthể thiếu của luận văn

Tôi cũng xin chia sẻ nỗi đau đớn, sự mất mát mà bệnh nhân và ngườithân của họ không may phải trải qua

Xin khắc ghi trong tim mình những gì mà gia đình, những người thânthương nhất dành cho tôi, những người luôn bên tôi để có được thành côngngày hôm nay

Một lần nữa, tôi xin cảm ơn tình cảm, sự giúp đỡ nhiệt tình của thầy côđồng nghiệp, bạn bè và người thân

CS : Cộng sự

CT Scanner: Chụp cắt lớp vi tính (Computed Tomography)

EGFR : Yếu tố phát triển biểu mô

EORTC : Tổ chức nghiên cứu và điều trị ung thư châu Âu

(European Organisation for Research and Treatment of Cancer)FAP : Hội chứng đa polyp tuyến gia đình

(Familial Adenomatous Polyposis)FOLFIRI : Phác đồ hóa chất gồm 5FU, acid folinic và irinotecan

FOLFOX4 : Phác đồ hóa chất gồm 5FU, acid folinic và oxaliplatin

FUFA : Phác đồ hóa chất gồm 5FU và acid folinic

G-CSF : Yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt

(Granulocyte - Colony Stimulating Factor)IARC : Tổ chức nghiên cứu ung thư Quốc tế

MBH : Mô bệnh học

PS : Thể trạng chung (Performance Status)

RECIST : Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc

(Response Evaluation Criteria in Solid Tumours)

TB : Trung bình

UTBM : Ung thư biểu mô

UTĐTT : Ung thư đại trực tràng

VEGF : Yếu tố phát triển mạch máu

WHO : Tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization)

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 TỔNG QUAN 3

1.1 DỊCH TỄ VÀ SINH BỆNH HỌC UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG 3

1.1.1 Dịch tễ học 3

1.1.2 Sinh bệnh học 4

1.1.3 Phòng ung thư đại trực tràng 8

1.2 CÁC PHƯƠNG PHÁP CHẨN ĐOÁN UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG 9

1.2.1 Chẩn đoán lâm sàng 9

1.2.2 Chẩn đoán cận lâm sàng 10

1.2.3 Đặc điểm mô bệnh học ung thư đại trực tràng 11

1.2.4 Chẩn đoán giai đoạn sau mổ theo mô bệnh học UTĐTT 14

1.3 CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ TẠI CHỖ 17

1.3.1 Điều trị phẫu thuật 17

1.3.2 Điều trị tia xạ 19

1.4 CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ TOÀN THÂN 19

1.4.1 Điều trị hóa chất 19

1.4.2 Các thử nghiệm nhắm trúng đích trong điều trị UTĐTT tiến triển 21

1.4.3 Dược động học của thuốc trong phác đồ FOLFOX 4 23

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP 26

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 26

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 26

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 26

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 26

2.2.2 Thu thập thông tin 27

2.3. CÁC BƯỚC TIẾN HÀNH 27

2.3.1 Đánh giá lâm sàng, cận lâm sàng trước điều trị 27

2.3.3 Đánh giá hiệu quả điều trị và tác dụng phụ 29

2.4 CÁC CHỈ TIÊU, TIÊU CHUẨN ÁP DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU .30

2.5. PHÂN TÍCH VÀ XỬ LÝ SỐ LIỆU 33

2.6. KHÍA CẠNH ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 33

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 35

3.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG 35

3.1.1 Đặc điểm chung 35

3.1.2 Lâm sàng 38

3.1.3 Cận lâm sàng 39

3.2 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ 44

3.2.1 Tỷ lệ đáp ứng 45

3.2.2 Thời gian sống thêm 51

Chương 4 BÀN LUẬN 58

4.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG 58

4.1.1 Đặc điểm chung 58

4.1.2 Lâm sàng 61

4.1.3 Cận lâm sàng 62

4.2. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ 66

4.2.1 Tỉ lệ đáp ứng 66

4.2.2 Thời gian sống thêm 74

4.2.3 Một số tác dụng phụ của phác đồ 77

4.3.HƯỚNG NGHIÊN CỨU TIẾP THEO 82

KẾT LUẬN 85

KIẾN NGHỊ 87

TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1: Phân loại giai đoạn và tỷ lệ sống trên 5 năm 16

Bảng 2.2: Thang điểm đau của WHO 30

Bảng 3.1 Lý do vào viện và các điều trị từ trước 36

Bảng 3.2 Vị trí u nguyên phát và thời điểm chẩn đoán 37

Bảng 3.3 Đánh giá lâm sàng trước điều trị 38

Bảng 3.4 X-quang và CT Scanner lồng ngực 39

Bảng 3.5 Siêu âm và CT- Scanner ổ bụng - tiểu khung 40

Bảng 3.6 Vị trí di căn, tái phát và số vị trí tổn thương 41

Bảng 3.7 Chỉ số CEA 42

Bảng 3.8 Mô bệnh học 43

Bảng 3.9 Xét nghiệm huyết học và sinh hóa trước điều trị 43

Bảng 3.10 Liều và số đợt điều trị 44

Bảng 3.11 Đánh giá lâm sàng trước điều trị, sau 3 đợt và sau 6 đợt 45

Bảng 3.12 Đánh giá cận lâm sàng trước điều trị, sau 3 đợt và sau 6 đợt 46

Bảng 3.13 Đánh giá đáp ứng 48

Bảng 3.14: Đáp ứng theo liều điều trị, mô bệnh học 49

Bảng 3.15: Đáp ứng theo một số yếu tố khác 50

Bảng 3.16: Sống thêm theo toàn trạng (PS) 52

Bảng 3.17: Sống thêm theo mô bệnh học 53

Bảng 3.18: Sống thêm theo đáp ứng 54

Bảng 3.19: Sống thêm theo số vị trí tổn thương 55

Bảng 3.20 Đánh giá tác dụng phụ trên huyết học và sinh hóa 56

Bảng 3.21 Đánh giá tác dụng phụ ngoài hệ huyết học 57

Bảng 4.1: Tỉ lệ đáp ứng của UTĐTT giai đoạn muộn trong một số nghiên cứu 72

Bảng 4.2: Thời gian sống thêm trung bình toàn bộ của phác đồ FOLFOX trong một số nghiên cứu 75

Bảng 4.3: So sánh độc tính độ 3 và 4 của phác đồ FOLFOX 4 trong một số nghiên cứu (%) 82

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 1.1: Tình hình mắc và chết ung thư đại tràng trên thế giới 3

Biểu đồ 3.2 Nồng độ CEA 42

Biểu đồ 3.3 Nồng độ CEA ≥ 5 ng/ml 47

Biểu đồ 3.4 Đánh giá đáp ứng 48

Biểu đồ 3.5: Sống thêm toàn bộ và sống thêm trung bình 51

Biểu đồ 3.6: Sống thêm theo toàn trạng (PS) 52

Biểu đồ 3.7: Sống thêm theo mô bệnh học 53

Biểu đồ 3.8: Sống thêm theo đáp ứng 54

Biểu đồ 3.9: Sống thêm theo số vị trí tổn thương 55

DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Hoạt động phối hợp của Acid folinic +5FU 24

DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1: Cơ chế sinh ung thư đại trực tràng theo Vogelstein [22] 8

Sơ đồ 2.1: Sơ đồ nghiên cứu 34

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư đại trực tràng (UTĐTT) là một bệnh hay gặp ở các nước nướcđang phát triển Theo thống kê phát triển, và đang có xu hướng tăng lên ở cáccủa Tổ chức nghiên cứu ung thư Quốc tế IARC (Globocan 2008), mỗi nămước tính có 1.234.000 bệnh nhân mới mắc và có 608.000 bệnh nhân chết docăn bệnh ung thư đại trực tràng UTĐTT là ung thư phổ biến thứ 3 ở nam, thứ

2 ở nữ, là nguyên nhân gây chết thứ 4 trong các bệnh ung thư [1],[2]

Ở Việt nam, theo số liệu công bố của Tổ chức nghiên cứu ung thư Quốc

tế (Globocan 2008- IARC), mỗi năm có khoảng 7367 bệnh nhân mắc mới,

4131 bệnh nhân chết do căn bệnh ung thư đại trực tràng Tỷ lệ mắc và chết doUTĐTT đứng vị trí thứ 4 ở nam, đứng vị trí thứ 6 ở nữ [1],[ 2],[3]

Chẩn đoán ung thư đại trực tràng ngày càng được hoàn thiện, đặc biệt lànhờ các kỹ thuật nội soi ống mềm, đã giúp cho việc chẩn đoán sớm và chínhxác hơn, do vậy bệnh nhân được can thiệp và điều trị kịp thời, góp phần nângcao hiệu quả điều trị, thời gian sống thêm cho người bệnh Song ở Việt Nam,

do điều kiện kinh tế cũng như sự quan tâm chăm sóc sức khỏe còn hạn chế vìvậy nhiều bệnh nhân khi phát hiện bệnh đã ở giai đoạn muộn

Điều trị phẫu thuật ung thư đại trực tràng vẫn là phương pháp chính đểlấy bỏ khối u nguyên phát và nạo vét hạch vùng Tuy nhiên, phẫu thuật làbiện pháp điều trị tại chỗ, tại vùng, để ngăn chặn sự tái phát, lan tràn, di căn

xa cần phải có phương pháp điều trị toàn thân, và hoá trị liệu đã giúp giảiquyết được vấn đề này Hóa trị liệu đóng một vai trò ngày càng quan trọngtrong điều trị ung thư đại trực tràng, đặc biệt đem lại lợi ích cho các bệnhnhân ung thư đại trực tràng giai đoạn muộn

Từ năm 1959, Fluorouracil (5FU) đã được chấp thuận điều trị choUTĐTT di căn Năm 1987, một nhóm bác sỹ bệnh viện Mayo Clinic – đại

diện là Moertel đã đưa ra phác đồ FUFA cho kết quả tốt trong việc cải thiệntriệu chứng cũng như kéo dài thời gian sống thêm cho các bệnh nhân UTĐTTsau phẫu thuật và UTĐTT giai đoạn muộn Thời gian gần đây với sự xuấthiện của nhiều loại hóa chất mới như Oxaliplatin, Irinotecan… Các phác đồđiều trị mới như FOLFOX, FOLFIRI, XELOX, XELIRI được áp dụng đãmang lại những tiến bộ rõ rệt trong hóa trị liệu UTĐTT nói chung, cũng nhưmang lại nhiều hy vọng cho bệnh nhân UTĐTT giai đoạn muộn [4],[5],[6],[7].

Đã có nhiều nghiên cứu chứng minh vai trò của phác đồ có Oxaliplatintrong điều trị UTĐTT giúp tăng đáp ứng điều trị , kéo dài thời gian sống thêmtrung bình từ 6,2 tháng lên 9 tháng và thời gian sống thêm toàn bộ từ 14,7tháng đến 16,2 tháng so với phác đồ FUFA [8],[9],[10] Nghiên cứu N9741(2005) cũng chỉ ra rằng hóa trị bước 1 UTĐTT di căn với FOLFOX 4 có hiệuquả hơn so với IFL và có tính an toàn hơn Tăng 33% thời gian sống còn toàn

bộ 19,4 tháng so với 14,6 tháng Tăng 26% thời gian đến khi bệnh tiến triển8,7 tháng so với 6,9 tháng [11]

Tại bệnh viện E, phác đồ FOLFOX 4 đã được sử dụng trong điều trịung thư đại trực tràng từ năm 2007 nhưng chưa có một nghiên cứu nào đánhgiá hiệu quả của phác đồ này Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu áp dụngđiều trị phác đồ FOLFOX 4 cho bệnh nhân ung thư đại trực tràng tiến triển(từ tháng 1/2007 đến tháng 8/2013) với 2 mục tiêu sau:

1 Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của ung thư biểu

mô tuyến đại trực tràng tiến triển tại bệnh viện E

2 Đánh giá kết quả đáp ứng, thời gian sống thêm và một số độc tính của phác đồ FOLFOX 4 trong điều trị UTĐTT tiến triển.

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 DỊCH TỄ VÀ SINH BỆNH HỌC UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG

1.1.1 Dịch tễ học

Trên thế giới ung thư đại trực tràng ngày càng có xu hướng tăng lên nhất

là ở các nước phát triển và đang phát triển, sự phân bố rất khác biệt giữa cácnước và giữa các Châu lục, là ung thư phổ biến thứ 3 ở nam, thứ 2 ở nữ, và lànguyên nhân gây chết thứ 4 trong các bệnh ung thư Tỷ lệ mắc cao nhất ởAustralia, New Zealand, các nước Châu Âu, Bắc Mỹ, tỷ lệ thấp ở Châu Phi,Nam Trung Á, tỷ lệ mắc trung bình ở Châu Mỹ La Tinh, Đông Á, Đông Nam

Á, Tây Á, Nam Phi Tỷ lệ mắc trên 100.000 dân ở Bắc Phi 6,4; Nam Phi 13,2;Bắc Mỹ 30,1; Nam Mỹ 12,6; Đông Á 18; Đông Nam Á 13,9; Tây Âu 33,1;Bắc - Nam Âu 30,5; Australia/New Zealand 39, tuổi mắc thường gặp 20-70tuổi Tỷ lệ mắc ở nam cao hơn ở nữ 1,4/1 [1],[2]

39 33,1

30,5 30,1 12,6

18 13,9 9,2

13,2 6,4

13 1,9

1,8

9,1 7,1 8 9 5 7,1 5

Australia/New Zealand

Tây âu Bắc âu Bắc mỹ Nam mỹ Đông á Đông nam á

Việt nam Nam phi Bắc phi

Mắc Chết

Biểu đồ 1.1: Tình hình mắc và chết UTĐTT trên thế giới [1],[2]

Ở Việt Nam, theo số liệu công bố của Tổ chức nghiên cứu ung thư Quốc

tế (Globocan 2008- IARC), mỗi năm có khoảng 7367 bệnh nhân mắc mới,

4131 bệnh nhân chết do căn bệnh ung thư đại trực tràng Tỷ lệ mắc và chết doUTĐTT đứng vị trí thứ 4 ở nam, sau ung thư gan, phế quản, và dạ dày; đứng

vị trí thứ 6 ở nữ sau ung thư gan, phế quản, vú, dạ dày, ung thư cổ tử cung Tỷ

lệ mắc chuẩn theo tuổi:

+ Ở nam: 8,7/100.000 dân

+ Ở nữ: 9,6/100.000 dân

Tỷ lệ mắc nam/nữ 0,9/1, tỷ lệ mắc bắt đầu tăng nhanh sau tuổi 35, đạtcao nhất ở tuổi 65 và giảm dần sau tuổi 75 ở cả 2 giới, tỷ lệ mắc ung thư đạitrực tràng có xu hướng tăng cao ở nữ [1],[2]

1.1.2 Sinh bệnh học

Cho đến nay, người ta thấy có 3 vấn đề: Dinh dưỡng, các thương tổn tiềnung thư và yếu tố di truyền có liên quan đến sinh bệnh học ung thư đại trực tràng

1.1.2.1 Yếu tố dinh dưỡng

Ung thư đại trực tràng liên quan chặt chẽ với chế độ ăn nhiều thịt, mỡđộng vật, làm tăng lượng axit mật, làm thay đổi sự phát triển của các vi khuẩntrong ruột, các vi khuẩn này có thể biến đổi các axit mật thành các chấtchuyển hoá có khả năng tác động tới sự tăng sinh của các tế bào biểu mô ruột.Những thực phẩm có chứa các chất gây ung thư, do chuyển hóa nhưBenzopyren, Nitrosamin, aflatoxin…, những chất này có trong lạc mốc, dưakhú, thức ăn lên men, chế độ ăn ít chất xơ, thiếu các Vitamin, A, B, C, E,thiếu canxi làm tăng nguy cơ ung thư Uống nhiều rượu, nghiện thuốc lá lànhững nguyên nhân thuận lợi gây ung thư [12], [13], [14]

1.1.2.2 Các thương tổn tiÒn ung thư.

Viêm đại trực tràng chảy máu và bệnh Crohn.

Đây là những bệnh lý của đại trực tràng có liên quan đến sinh bệnh ungthư Nhiều nghiên cứu cho thấy nguy cơ bị ung thư ở những bệnh nhân viêmđại trực tràng chảy máu (20-25% ung thư hoá sau thời gian 10 năm) [15], [16]

Polyp đại tràng.

Polyp đại trực tràng là những thương tổn tiền ung thư Có nhiều loại polyp:Polyp tuyến (Adenoma), polyp tăng sản (Hyperplastic polyps) và polyploạn sản phôi (Hamartomatous polyps)

Các polyp tuyến lại được chia theo đặc tính mô học:

+ Polyp ống tuyến (Adenomatous tubules) thường là những polyp có cuống + Polyp tuyến ống nhung mao (Adenomatous tubulous - villes) 25-50%cấu trúc nhung mao

Nguy cơ ung thư hoá của polyp tuỳ theo kích thước và loại mô học Loạipolyp tăng sản ít ác tính hoá hơn trong khi polyp nhung mao có nguy cơ ung thưhoá 25 - 40% Những polyp có kích thước >2cm, nguy cơ ung thư cao [16]

1.1.2.3 Yếu tố di truyền

Yếu tố di truyền đóng vai trò quan trọng trong sinh bệnh ung thư đại trựctràng, với gen sinh ung thư và các hội chứng di truyền bao gồm: Bệnh đapolyp đại trực tràng gia đình (Familial adenomatous Polypsis: FAP) và hộichứng ung thư đại trực tràng di truyền không có polyp (Hereditarynonplyposis colorectal carcinome: HNPCC) [14]

Các hội chứng di truyền trong ung thư đại trực tràng.

* Hội chứng ung thư đại trực tràng di truyền không polyp (hội chứngLynch): Về tiền sử gia đình có nhiều thế hệ mắc UTĐTT Có thể phối hợpnhững ung thư khác như ung thư dạ dày, ruột non, thận, buồng trứng [14]

* Bệnh đa polyp đại trực tràng mang tính gia đình gồm hàng trăm, hàngngàn polyp, các polyp thường nhỏ đường kính khoảng 1cm, có cuống, gặp ởlứa tuổi trước 30, tỷ lệ ung thư hoá cao, nhất là sau tuổi 35 [14]

* Hội chứng Peutz Jeghers: bệnh di truyền gen trội nhiễm sắc thểthường Bệnh nhân có rất nhiều polyp trong toàn bộ ống tiêu hoá, đặc biệt làruột non kèm theo các vết sắc tố ở da, niêm mạc miệng [14]

Gen sinh ung thư.

Quá trình sinh bệnh ung thư liên quan chặt chẽ đến tổn thương 2 nhóm gen:gen sinh ung thư (oncogenes) và gen kháng ung thư (suppressor) Hai loại gennày bình thường trong tế bào đóng vai trò quan trọng trong kiểm soát quá trìnhsinh sản tế bào, sự biệt hoá tế bào và quá trình chết theo chương trình của tế bào(apoptosis), nhằm giúp cho sự ổn định sinh học của cơ thể

khiển sự phát triển bình thường của tế bào nhưng khi các gen này bị đột biến

sẽ dẫn đến tăng sinh tế bào một cách bất thường và gây ung thư

Gia đình gen ras gồm 3 loại K-ras, N-ras, H-ras Ras là một loại gensinh ung thư nằm ở nhiễm sắc thể 12, 13, 61, nó mã hoá cho một loại protein

G, có chức năng điều hòa đường truyền tín hiệu phân bào Nhưng khi nó bịđột biến, nó mất khả năng kiểm soát sự phân bào, dẫn đến tế bào phân chialiên tục vô độ dẫn đến ung thư Nhiều nghiên cứu cho thấy khoảng 50% các utuyến kích thước hơn 1cm và những ung thư biểu mô sớm có đột biến gen raskhi xét nghiệm [17]

Gen APC (Adenomatous poliposis coli)

Đây là gen đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển sớm của ung thưđại trực tràng Người ta tìm thấy có đột biến 80% gen APC ở các khối ung thưđại trực tràng Gen APC là một gen kháng ung thư nằm trên cánh tay dài củanhiễm sắc thể số 5 (5q21) Gen APC mã hoá một loại protein có chức năng

làm kết dính giữa các tế bào, đột biến gen APC, gặp trong bệnh đa polyp đạitrực tràng tính chất gia đình, trong các u tuyến và ung thư đại trực tràngkhông di truyền [17].

Gen P53

Gen P53 là gen kháng ung thư nằm ở cánh tay ngắn của nhiễm sắc thể

17 Khi gen P53 hoạt động bình thường nó giữ sự phát triển tế bào trong giớihạn bao gồm hãm chu kỳ tế bào, tạo điều kiện cho việc sửa chữa DNA, chếttheo chương trình, sự già của tế bào, sự biệt hóa tế bào…Do vậy người ta coigen P53 như một bảo vệ cho bộ gen phát triển bình thường Các nghiên cứucho thấy hầu hết ung thư đại trực tràng giai đoạn di căn có đột biến gen P53,

tỷ lệ đột biến gen P 53 chiếm 70-75% Sự bất hoạt của gen P53 là một yếu tốtiên lượng xấu của bệnh [18]

Gen DCC (Deleted in colorectal cancer): là một loại gen kháng ung thư

nằm ở cánh tay dài của nhiễm sắc thể 18, gặp phổ biến ở 73% ung thư đạitrực tràng, 47% các u tuyến lớn ung thư hóa [19]

Gen sửa chữa ghép cặp ADN (Mismatch repair genes -MMR).

Gen sửa chữa ghép cặp (MMR) có trách nhiệm sửa chữa các cặpnucleotide sai xảy ra trong quá trình sao chép ADN Một số gen sửa chữaghép cặp: hMSH2, hMLH1, hPMS1 và hPMS2, hMSH6, hMLH3, đây là gentương tác với gen MLH1 [20],[21]

Các tế bào có các gen sửa chữa ghép cặp bị đột biến, nó sẽ tạo ra một

bộ gen mới được gọi là microsatellite instability (MSI), phần lớn các bệnhnhân ung thư đại trực tràng di truyền không phải đa polyp có MSI cao, ngượclại ung thư đại trực tràng không di truyền có MSI thấp [20],[21]

1.1.2.4 Cơ chế sinh ung thư đại trực tràng

Ung thư đại trực tràng là một bệnh lý phức tạp về mặt di truyền học Cónhiều đột biến gen xảy ra trong quá trình hình thành và phát triển UTĐTT Ngàynay với những tiến bộ vượt bậc của công nghệ phân tử đã giải đáp khá rõ ràng cơ

chế sinh ung thư Vogelstein đã mô tả chuỗi đột biến gen trong UTĐTT bắt đầu

với sự đột biến gen APC ở nhánh dài NST số 5 gây ra biến đổi từ biểu mô bình

thường thành biểu mô tăng sản Một trong những tế bào tăng sản sẽ phát triểnthành u tuyến sớm có bộ gen được methyl hóa mức thấp Đột biến kế tiếp liên

quan đến sự tăng hoạt gen sinh ung K-ras ở nhánh ngắn NST số 12 tạo nên u tuyến trung gian Tiếp theo, gen DCC ở nhánh dài NST số 18 bị bất hoạt dẫn tới

sự phát triển u tuyến muộn với nghịch sản Đột biến gen cuối cùng được tìm

thấy trong UTĐTT là đột biến gen p53 ở nhánh ngắn NST số 17 [22].

Sơ đồ 1.1: Cơ chế sinh ung thư đại trực tràng theo Vogelstein [22]

1.1.3 Phòng ung thư đại trực tràng

Một trong những biện pháp hiệu quả nhất phòng chống ung thư nóichung, ung thư đại trực tràng nói riêng là phòng ngừa bước 1, cần phải tuyêntruyền giáo dục, nâng cao hiểu biết cho nhân dân cách phòng tránh các nguy

cơ có thể gây ung thư Tổ chức y tế thế giới khuyến cáo: Giảm tỷ lệ calo chấtbéo xuống 25-30%, đưa hoa quả và ngũ cốc nguyên hạt vào bữa ăn hàngngày, hạn chế sử dụng thức ăn muối, lên men, hun khói, hạn chế sử dụng cácgia vị như phẩm nhuộm, dầu thơm, các loại bia rượu, tăng cường tập thể dục

Loạn sản

U tuyến sớm

U tuyến TG

U tuyến muộn

Ung thư

Di căn

để nâng cao sức khỏe Phải tầm soát các đối tượng có nguy cơ cao, cácthương tổn tiền ung thư.

1.2 CÁC PHƯƠNG PHÁP CHẨN ĐOÁN UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG

1.2.1 Chẩn đoán lâm sàng

1.2.1.1 Triệu chứng cơ năng: Những triệu chứng thay đổi về bài tiết phân.

+ Hội chứng lỵ: đau quặn, mót rặn đại tiện phân có nhày máu mũi haygặp ở ung thư đại tràng trái [23]

+ Hội chứng đại tiện lỏng, nhày mũi, bán tắc ruột kiểu Koenig gặp ở ungthư đại tràng phải [23]

+ Hội chứng táo bón và tắc ruột dần dần đi đến tắc ruột hoàn toàn haygặp ở ung thư đại tràng trái [23]

+ Đại tiện phân có máu: xuất hiện với tỷ lệ 40%, đi ngoài ra máu là triệuchứng hay gặp nhất của ung thư đại trực tràng [23]

+ Rối loạn lưu thông ruột: xuất hiện với tỷ lệ 43%, đây là dấu hiệu sớm,báo động ung thư nhưng hay bị bỏ qua [23]

+ Đau bụng: xuất hiện với tỷ lệ 44%, đau có thể do bán tắc ruột, tắc ruộthoặc do u xâm lấn tổ chức xung quanh, do thủng gây viêm phúc mạc, tổnthương lan tràn ổ phúc mạc [23]

1.2.1.2 Triệu chứng toàn thân

+ Sức khỏe suy giảm: do ăn uống, tiêu hóa kém, do đau, mất máu [36]

+ Thiếu máu: do tình trạng chảy máu mạn tính kéo dài, chẩn đoánmuộn, thường là thiếu máu nhược sắc [23]

+ Gầy sút cân [6],[23]

1.2.1.3 Triệu chứng thực thể:

- Khối u trên thành bụng: do u to, có khi xâm lấn thành bụng [6],[24]

- Gan to do di căn gan: sờ thấy gan dưới bờ sườn [6]

- Bụng lổn nhổn: do di căn phúc mạc kèm theo có dịch cổ trướng [23]

- Hội chứng tắc ruột: do khối u to, chèn ép gây bít tắc lưu thông tiêuhóa bệnh nhân không đại tiện, không đánh hơi [6],[24]

- Viêm phúc mạc: biến chứng do thủng ruột khi khối u vỡ [6],[24]

- Phát hiện hạch ngoại vi: thường là hạch thượng đòn [23]

- Vàng da: do khối di căn gan, hạch ổ bụng chèn ép gây tắc mật [23]

1.2.2 Chẩn đoán cận lâm sàng

1.2.2.1 Nội soi

Cho tới nay nội soi đóng một vai trò quan trọng trong sàng lọc cũng nhưchẩn đoán ung thư đại trực tràng, góp phần làm giảm tỷ lệ mắc, tỷ lệ chếttrong ung thư đại trực tràng Những tiến bộ về máy soi, bộ phận phụ soi, kỹthuật soi đã giúp cho chẩn đoán ung thư ngày càng hoàn thiện

Nội soi ống mềm (Fiber colonoscopy).

Soi đại tràng ống mềm có thể quan sát tổn thương trên bề mặt niêm mạc,đồng thời có thể sinh thiết chẩn đoán, hoặc điều trị cắt polyp trong khi soi [25]

Nội soi capsule (capsule endoscopy).

Đây là phương pháp thu nhận hình ảnh từ video camera nhỏ gắn vào 2đầu của viên thuốc, được bệnh nhân nuốt vào, khi viên thuốc di chuyển theonhu động ruột, nó sẽ cho ta hình ảnh của niêm mạc đại tràng [26]

Siêu âm nội soi (Endoscopic ultrasound) Đây là phương pháp chẩn

đoán rất có giá trị trong ung thư trực tràng, nó có vai trò khi đánh giá sự xâmlấn của khối u ra tổ chức xung quanh, tình trạng di căn hạch [27]

1.2.2.2 Chẩn đoán hình ảnh Xquang

Chụp X quang bụng không chuẩn bị được chỉ định trong cấp cứu để

chẩn đoán tắc ruột hoặc thủng u

Chụp khung đại tràng đối quang kép ngày nay được chỉ định trong

một số trường hợp ung thư thể thâm nhiễm gây chít hẹp, phương pháp chẩnđoán nội soi thất bại [28]

Chụp cắt lớp vi tính (CT) và chụp cộng hưởng từ (MRI) Đây là

những phương pháp hiện đại, cho phép có thể xác định khối u, mức xâm lấncủa u, tình trạng di căn hạch vùng, di căn xa, các tạng ở trong ổ bụng [29]

PET Scans.

PET Scans được ứng dụng trong chẩn đoán ung thư đại trực tràng trongmột số trường hợp như các tổn thương tại chỗ ẩn, bệnh nhân chỉ có chỉ số CEAtăng cao mà các phương pháp chẩn đoán hình ảnh khác không đạt kết quả, cáctổn thương trong di căn phúc mạc, theo dõi bệnh nhân sau điều trị [30]

1.2.2.3 Các xét nghiệm

Xét nghiệm CEA (carcinoembryonic antigen)

CEA rất có giá trị trong việc phát hiện sớm, theo dõi tái phát, đánh giákết quả điều trị, tiên lượng bệnh [19],[31]

Xét nghiệm tìm máu tiềm ẩn trong phân (Test FOB-Faecal occult

blood) Là một Test sàng lọc có giá trị lớn trong sàng lọc phát hiện sớm ungthư đại trực tràng

1.2.3 Đặc điểm mô bệnh học ung thư đại trực tràng

1.2.3.1 Mô bệnh học.

* Đại thể:

Hình thể u bao gồm: Thể sùi (có cuống hoặc không có cuống), thểloét, thể loét sùi và thể thâm nhiễm Thể loét sùi chiếm khoảng 2/3 cáctrường hợp [14],[32] Thể thâm nhiễm hiếm gặp, thường gây chít hẹp lòngđại tràng

Thể sùi Khối u lồi vào trong lòng đại tràng Mặt u không đều, có thể

chia thành thuỳ, múi Màu sắc loang lổ, trắng lẫn đỏ tím Mật độ mủn bở, dễrụng vỡ chảy máu Khi u phát triển mạnh có thể hoại tử trung tâm, tạo giảmạc, lõm xuống tạo ổ loét Hay gặp ở đại tràng phải, ít gây hẹp, ít di căn hạch

hơn các thể khác [14],[32].

Thể loét Khối u là một ổ loét tròn hoặc bầu dục, mặt u lõm sâu vào

thành đại tràng, màu đỏ thẫm hoặc có giả mạc hoại tử, thành ổ loét dốc, nhẵn

Bờ ổ loét phát triển gồ lên, có thể sần sùi, mật độ đáy thường mủn, ranh giới u

rõ ràng Khối u thể loét gặp ở đại tràng trái nhiều hơn, u chủ yếu phát triển

sâu vào các lớp thành ruột và theo chu vi ruột, xâm lấn các cơ quan khác, có tỉ

lệ di căn hạch bạch huyết kèm theo cao hơn [14],[32]

Khối u thể thâm nhiễm hay thể chai Tổn thương lan toả, không rõ ranh

giới, mặt tổn thương hơi lõm, có những nốt sần nhỏ, lớp niêm mạc bạc màu,mất bóng Khi mổ thường thấy thành đại tràng chắc, cứng đỏ, thanh mạc sần.Khối u dạng này thường phát triển nhanh theo chiều dọc, chiều dày lẫn theochu vi, nhiều khi u phát triển làm ruột cứng tròn như một đoạn ống [14],[32]

U thể chít hẹp, nghẹt Thường ở đại tràng trái, nhất là đại tràng sigma, u

nhỏ, mặt u thường giống thể loét, phát triển toàn chu vi làm nghẹt khẩu kínhđại tràng, gây tắc ruột Đoạn ruột hai phía u phình ra tạo tổn thương như vànhkhăn bó chặt, u thường gây di căn hạch sớm [14],[32]

U thể dưới niêm U đội niêm mạc đại trực tràng phồng lên, niêm mạc

phía trên bình thường Vi thể thường là sarcoma cơ trơn hoặc u lympho áctính, hay gặp ở manh tràng hoặc trực tràng [14],[32]

* Vi thể:

Hầu hết các UTĐTT là ung thư biểu mô tuyến chiếm khoảng 90-95%

Tổ chức Y tế thế giới (WHO) năm 1999 đã đề xuất hệ thống phân loạicho cả khối u lành tính và ác tính của đại trực tràng [14]

- Ung thư biểu mô (UTBM - Carcinoma):

+ Ung thư biểu mô tuyến (Adenocarcinoma)

+ Ung thư biển mô tuyến nhày (Mucinous adenocarcinoma)

+ Ung thư biểu mô tuyến tế bào nhẫn (Signet-ring cell carcinoma).+ Ung thư biểu mô tế bào nhỏ (Small cell carcinoma).

+ Ung thư biểu mô tế bào vẩy (Squamous cell carcinoma)

+ Ung thư biểu mô tuyến - vẩy (Adenosquamous carcinoma)

+ Ung thư biểu mô thể tủy (Medullary carcinoma)

+ Ung thư biểu mô không biệt hoá (Undifferentiated carcinoma)

- Các khối u Carcinoid (khối u nội tiết biệt hóa cao)

+ Các khối u sản xuất ra serotonin (EC-cell)

+ Các khối u sản xuất ra chất giống glucagon (L-cell)

- U hỗn hợp ung thư biểu mô tuyến và carcinoid (Mixed adenocarcinoma)

+ U mô đệm đường tiêu hóa (Gastrointestinal stromal tumour)

+ Sarcôm cơ trơn (Leiomyosarcoma)

+ Sarcoma mạch máu (Angiosarcoma)

+ Kaposi sarcoma

+ U hắc tố ác tính (Malignant melanoma)

+ U lymphô ác tính

* Độ biệt hóa tế bào.

Xếp độ biệt hóa tế bào trong ung th biểu mô tuyến đại trực tràng, về cơbản dựa trên hình thái sự hình thành ống tuyến Được phân thành 4 mức độdựa trên tỷ lệ tế bào sắp xếp tạo thành ống tuyến trong đó: độ biệt hoá cao(well - differentiated), biệt hóa vừa (moderately differentiated), kém biệt hóa(poorly differentiated), và không biệt hóa (undifferentiated), đồng thời cũngdựa trên độ biệt hóa để xếp loại về mức độ ác tính ở 2 mức độ: độ ác tính thấp(low-grade) gồm độ biệt hoá cao và biệt hóa vừa; độ ác tính cao (high-grade)gồm loại kém biệt hóa, và loại không biệt hóa [14]

* Phân loại độ biệt hoá.

+ Độ 1 (Well differentiated ): >95% tế bào tạo cấu trúc ống tuyến.+ Độ 2 (moderately differentiated): 50-95% tế bào tạo cấu trúc ống tuyến.+ Độ 3 (poorly differentiated): 5-50% tế bào tạo cấu trúc ống tuyến.+ Độ 4 (undifferentiated): <5% tế bào tạo cấu trúc ống tuyến

Ngoài ra ung thư biểu mô tuyến nhày, ung thư biểu mô tế bào nhẫnđược xếp loại như ung thư biểu mô kém biệt hóa, ung thư biểu mô thể tủy cóMSI-H được xếp loại ung thư biểu mô không biệt hóa [14]

1.2.3.2 Xâm lấn của ung thư biểu mô đại trực tràng

* Lan rộng của u tại chỗ

Sự xâm lấn của khối u theo chiều sâu của thành đại trực tràng là mộtyếu tố có giá trị tiên lượng, theo thời gian u mới đầu ở lớp niêm mạc, sau đó

nó sẽ phá vỡ màng đáy xâm lấn lớp cơ, qua lớp cơ đến thanh mạc, trên bề mặtthanh mạc, qua thanh mạc xâm lấn vào tổ chức xung quanh

* Di căn hạch vùng.

Di căn hạch tại vùng là một yếu tố tiên lượng đáng tin cậy, là cơ sở quantrọng cho việc chỉ định có điều trị bổ trợ sau phẫu thuật [4],[38]

* Xâm lấn mạch máu, mạch bạch huyết.

Sự xâm lấn của u vào mạch máu, mạch bạch huyết cho thấy tiên lượngbệnh xấu hơn, tỷ lệ tái phát tại chỗ và di căn xa cao hơn

* Di căn xa theo đường máu

Tế bào ung thư xâm nhập vào lòng mạch theo dòng máu đến các cơquan khác, tế bào ung thư xuyên qua mao mạch gây di căn xa Ung thư đạitrực tràng hay di căn gan (25%), phúc mạc, phổi, não, xương

1.2.4 Chẩn đoán giai đoạn sau mổ theo mô bệnh học UTĐTT

Trong ung thư đại trực tràng, có nhiều cách phân loại giai đoạn, mỗi loại có

ưu điểm riêng, các phân loại giai đoạn đều dựa theo mức độ xâm lấn của ung thư

1.2.4.1 Phân loại Dukes cổ điển

Năm 1932, Cuthbert Dukes, nhà giải phẫu bệnh học người Xcốt len lần

đầu tiên đề xuất phân loại giai đoạn ung thư đại trực tràng làm 3 giai đoạn: A,

1.2.4.2 Phân loại Dukes cải tiến

Năm 1954, Astler và sau này là Coller đã cải tiến sửa đổi phân loại giaiđoạn Dukes:

- Giai đoạn A: U giới hạn ở niêm mạc, chưa di căn hạch

- Giai đoạn B1: U xâm lấn, giới hạn ở lớp cơ, chưa di căn hạch

- Giai đoạn B2: U xâm lấn lớp cơ tới thanh mạc, chưa di căn hạch

- Giai đoạn C1: U chưa xâm lấn hết thành của đại trực tràngnhưng có di căn hạch

- Giai đoạn C2: U đã xâm lấn qua thành đại tràng và có di căn hạch.Phân loại Astler và Coller giúp nhiều cho đánh giá tiên lượng so vớiphân loại Dukes cổ điển, phân loại Astler và Coller chi tiết hơn và hoàn thiệnhơn, được nhiều nước ứng dụng vào điều trị ung thư đại trực tràng[33],[34]

1.2.4.3 Phân loại TNM trong ung thư đại trực tràng theo AJCC 2010

* T: U nguyên phát

Tis: Ung thư tại chỗ, chưa phá vỡ màng đáy, khu trú ở niêm mạc

T1: U xâm lấn lớp dưới niêm

T2: U xâm lấn lớp cơ

T3: Khối u xâm lấn qua lớp cơ tới sát thanh mạc

T4a: U thâm nhiễm bề mặt thanh mạc

T4b U xâm lấn vào tổ chức xung quanh đại trực tràng

M1a: Có di căn một cơ quan, vị trí, hạch xa.

M1b: Có di căn nhiều cơ quan, phúc mạc [33],[34]

Bảng 1.1: Phân loại giai đoạn và tỷ lệ sống trên 5 năm

Giai đoạn T N M Dukes Astler và Coller Tỷ lệ sống

B 1

B 1

93%

Giai đoạn IIA

Giai đoạn IIB

Giai đoạn IIC

B 2

B 2

B 3

85% 72%

Giai đoạn IIIA

Giai đoạn IIIB

Giai đoạn IIIC

C 1

C 2

C 3

83% 64% 44% Giai đoạn IV Mọi T Mọi N M 1 D 8%

Như vậy, các phương pháp phân chia giai đoạn từ Dukes đến TNM đềuđược đánh giá bằng giải phẫu bệnh, dựa trên mức độ xâm lấn của ung thư, có

giá trị lớn để đánh giá tiên lượng, xây dựng phác đồ điều trị bệnh ung thư đạitrực tràng.

1.3 CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ TẠI CHỖ

Đặc điểm của tổ chức ung thư là phát triển xâm lấn rất mạnh vào tổchức xung quanh và di căn xa, do vậy việc điều trị cũng đòi hỏi phải kết hợpnhiều phương pháp như phẫu thuật, tia xạ và hoá chất Phẫu thuật và tia xạ cótác dụng kiểm soát tại chỗ Hoá chất vừa có tác dụng tại chỗ vừa có khả năngkiểm soát sự di căn xa

1.3.1 Điều trị phẫu thuật [35],[36]

+ Phẫu thuật Hartmann: là phẫu thuật cắt u đại tràng sigma, đóng kín

đầu ruột dưới, đưa đầu trên làm hậu môn nhân tạo tận, nối ruột có thể đượcthực hiện ở lần phẫu thuật sau Phẫu thuật áp dụng với ung thư ở đại tràngsigma hoặc phần cao trực tràng

+ Cắt đoạn đại tràng sigma-trực tràng: áp dụng cho ung thư ở

đoạn cuối của đại tràng sigma hoặc phần tiếp nối giữa đại tràng sigmavới trực tràng

+ Cắt toàn bộ đại tràng: chỉ định với các trường hợp nhiều ổ ung thư ở

cả đại tràng phải và đại tràng trái hoặc ung thư phối hợp với nhiều polyp ở cácphần khác của đại tràng, nhất là bệnh polyp tuyến gia đình-FAP

+ Cắt đại tràng mở rộng: là phẫu thuật cắt triệt căn khối ung thư tại đại

tràng kèm theo cắt bỏ các tổ chức ung thư ngoài đại tràng do xâm lấn rộngcủa u hoặc di căn xa

- Phẫu thuật tạm thời: Là các phẫu thuật chỉ nhằm giảm nhẹ các triệuchứng, biến chứng hoặc hậu quả xấu của ung thư mà không lấy bỏ triệt đểđược các khối ung thư đó

+ Cắt u không triệt để: Đây là phương pháp cắt u ở đại tràng nhằm loại

bỏ các biến chứng trực tiếp của nó như tắc ruột, chảy máu, thủng u, không cókhả năng cắt khối di căn

+ Hậu môn nhân tạo: Đây là phẫu thuật nhằm chủ động làm thoát phân

và hơi ra ngoài qua thành bụng, thực hiện khi khối u đại tràng gây tắc hoặc cónguy cơ gây tắc ruột mà không thể cắt bỏ

+ Nối tắt - dẫn lưu trong: Là phẫu thuật lập lại lưu thông tiêu hoá bằng

cách nối hồi-đại tràng hoặc đại tràng-đại tràng nhằm tạo lưu thông ruột theođường tắt, không qua đoạn ruột chứa u, thực hiện khi các khối u gây tắc ruột

mà không có khả năng cắt bỏ

* Trực tràng

- Phẫu thuật triệt căn

+ Phẫu thuật cắt đoạn trực tràng qua đường bụng: chủ yếu áp dụng

cho các ung thư trực tràng cao và trung bình, khối u sẽ được cắt gọn cùng vớihạch thành một khối, sau đó đại tràng sẽ được kéo xuống nối ngay với phầntrực tràng còn lại tận-tận

+ Phẫu thuật Park: đây là phẫu thuật nhằm bảo tồn cơ tròn áp dụng cho

một số ung thư trực tràng thấp Cắt trực tràng dưới khối u ít nhất 2 cm, bóctách niêm mạc còn lại từ bờ răng lược, hạ đại tràng xuống khâu nối vào hậumôn

+ Phẫu thuật cắt cụt đường bụng - tầng sinh môn (phẫu thuật Miles):

đây là một phẫu thuật lớn, cắt rộng u và nạo vét hạch, thậm chí khi u xâm lấn

tổ chức xung quanh, có thể lấy rộng các tạng thành một khối

+ Phẫu thuật lấy u qua đường hậu môn: chỉ áp dụng cho ung thư giai

đoạn còn sớm, tránh những thương tổn lớn cho bệnh nhân [36], [37], [38]

- Phẫu thuật tạm thời: Đối với các ung thư trực tràng xâm lấn lan rộng

không còn khả năng lấy bỏ triệt để, tiến hành làm hậu môn nhân tạo tại hố chậutrái giải quyết lưu thông

1.3.2.3 Tia xạ triệu chứng: Giảm đau, chống chèn ép, chảy máu.

1.4 CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ TOÀN THÂN

1.4.1 Điều trị hóa chất

1.4.1.1 Lịch sử phát triển chung của hoá trị liệu

Điều trị hoá chất bắt đầu từ những năm 1860, khi Asenitkali được sửdụng để điều trị bệnh bạch cầu, lúc đó kết quả điều trị còn hạn chế nên chưagây được sự chú ý Năm 1940, cùng với sự xuất hiện của Actinomycin,nitrogen mustard, các corticosteroid, điều trị hoá chất đã trở thành một vũ khíquan trọng trong điều trị ung thư Cho tới nay đã có rất nhiều các loại thuốc

ung thư ra đời, kéo theo sự xuất hiện của các phác đồ mới góp phần rất nhiềutrong việc cải thiện thời gian sống thêm cũng như chất lượng cuộc sống chobệnh nhân ung thư [4].

1.4.1.2 Lịch sử điều trị hoá chất trong ung thư đại trực tràng

Năm 1957, Heidelberger tổng hợp Fluorouracil là một dẫn chấtPirimidine thuộc nhóm ức chế chuyển hoá, chống ung thư, đóng vai trò quantrọng trong điều trị hoá chất một số loại ung thư: ung thư vú, buồng trứng,ung thư đầu cổ và ung thư đại trực tràng

Cho đến năm 1970 người ta bắt đầu tiến hành các thử nghiệm kết hợpđơn hoá chất với nhau, và phối hợp giữa hoá chất và các biện pháp miễn dịchtrong điều trị, nhằm tìm ra một phác đồ mới cải thiện hơn kết quả điều trị sau

mổ ung thư đại trực tràng Thử nghiệm đầu tiên được tiến hành là kết hợp

5-FU, và semustine, vincristin, nhưng kết quả cho thấy không có sự cải thiện vềthời gian sống thêm giữa nhóm được điều trị và nhóm phẫu thuật đơn thuần

Năm 1989, Moertel đã công bố phác đồ 5FU kết hợp levamisol cho kếtquả tăng thời gian sống thêm cao hơn so với chỉ phẫu thuật đơn thuần, đối vớibệnh nhân giai đoạn III, kết quả theo dõi sống thêm 5 năm ở nhóm điều trị hỗtrợ tỷ lệ tái phát giảm 40%, tỷ lệ chết giảm 33% [39]

Năm 1995, nhóm IMPACT đã công bố phác đồ FUFA trong điều trị bổtrợ, làm tăng thời gian sống thêm cho các bệnh nhân ung thư đại trực tràng,giảm tỷ lệ tái phát 35%, giảm tỷ lệ tử vong 22% [40]

Năm 2005, thử nghiệm X-act đã công bố sử dụng xeloda (fluoropyrimidineđường uống là tiền chất của 5FU), trong ung thư đại trực tràng sau mổ cho kếtquả tương tự như phác đồ FUFA

Năm 2004-2009, thử nghiệm MOSAIC đã công bố khi thêm oxaliplatinvào phác đồ FUFA, cho kết quả cải thiện hơn về thời gian sống thêm so vớiphác đồ FUFA, trong UTĐTT giai đoạn III sau phẫu thuật [41]

Nghiên cứu pha III của EORTC đã đưa ra kết luận: hóa trị trước và sauphẫu thuật với UTĐTT di căn gan cắt được kéo dài thời gian không bệnh tiếntriển so với phẫu thuật đơn thuần (42,4% so với 33,2%) , ít độc tính và không

có độc tính độ 4 [42]

Nghiên cứu N9741 (2005) cũng chỉ ra rằng hóa trị bước 1 UTĐTT dicăn với FOLFOX 4 có hiệu quả hơn so với IFL và có tính an toàn hơn Tăng33% thời gian sống còn toàn bộ 19,4 tháng so với 14,6 tháng Tăng 26% thờigian đến khi bệnh tiến triển 8,7 tháng so với 6,9 tháng [11]

Điều trị hoá chất trong UTĐTT hiện nay bao gồm:

Điều trị tân bổ trợ: áp dụng cho UTĐTT giai đoạn muộn, hóa chất hạ

thấp giai đoạn của u nguyên phát và hạch di căn, tạo điều kiện thuận lợi chophẫu thuật hoặc xạ trị

Điều trị bổ trợ: áp dụng cho UTĐTT giai đoạn Dukes B2, Dukes C saukhi đã được phẫu thuật triệt căn

Điều trị triệu chứng: áp dụng cho các bệnh nhân không còn khả năng

phẫu thuật triệt căn, mục đích làm giảm nhẹ triệu chứng, giảm đau, chốngchèn ép, chảy máu,

Điều trị tại chỗ (truyền hoá chất tĩnh mạch cửa): truyền hoá chất tĩnh

mạch cửa là một biện pháp can thiệp tại chỗ để điều trị di căn gan [45]

1.4.2 Các thử nghiệm nhắm trúng đích trong điều trị ung thư đại trực tràng tiến triển

Điều trị nhắm trúng đích đã được chứng minh, làm tăng tỷ lệ đápứng, cải thiện thời gian sống thêm trong điều trị ung thư đại tràng giaiđoạn muộn

Bevacizumab (Avastin®): đích là yếu tố phát triển nội mạc mạch máu

(VEGF) được tế bào ung thư tiết ra để thu hút phát triển các mạch máu mới.Bevacizumab chặn, tranh chấp VEGF và không cho chúng kết nối với phân tử

đích của chúng làm các mạch máu không được tăng sinh [43].

Cetuximab (Erbitux): là kháng thể đơn dòng gắn với thụ thể yếu tố

phát triển biểu bì(EGFR) Tế bào ung thư và tế bào bình thường dựa vào yếu

tố phát triển biểu bì này để phân chia và nhân lên Cetuximab ngăn chặn tranhchấp quá trình gắn các thụ thể này vào tế bào ung thư làm chậm và ngừngphát triển tế bào ung thư [44]

Một số phác đồ điều trị trong ung thư đại tràng tiến triển

Phác đồ FUFA (Mayo Clinic):

5FU 425 mg/m2 da /ngày TM ngày 1-5

Calcium folinate 20 mg/ m2 da/ngày TM ngày 1-5, Chu kỳ 28 ngày

Phác đồ FOLFOX 6 biến đổi:

Leucovorin 400 mg/ m2 da/ngày truyền trong 2 giờ ngày 1,15

5FU 400 mg/m2 da /ngày tiêm TM ngày 1,15

2400 mg/ m2 da /ngày truyền TM 46 giờOxalipatin 85 mg/ m2 da /ngày truyền TM ngày 1,15,chu kỳ 4 tuần

Xeloda 1250 mg/m2 uống 2 lần ngày sau khi ăn,14 ngày, chu kỳ 21 ngày

Dược động học của 5FU: 5FU thuộc nhóm thuốc chống chuyển hoá,

có thời gian bán huỷ 10 phút, nó tác động vào phase S của chu kỳ tế bào, qua

đó ngăn cản sự tổng hợp DNA, RNA

Cơ chế hoạt động: thuốc ức chế sự hoạt động của các enzym tổng hợptrong tế bào, là một tiền chất, nó được đưa vào trong quá trình chuyển hoá tíchcực khác nhau, sau đó được gắn với enzym thymidylate synthase, làm ngăncản sự tổng hợp thymidine DNA, RNA; acid folinic khi dùng cùng với 5 FU

sẽ làm tăng và kéo dài sự cản trở enzym thymidylate synthase dẫn đến làmtăng hiệu quả của 5FU

Tác dụng ngoại ý: hạ bạch cầu, hồng cầu, nôn và buồn nôn, viêm dạ dày,rụng tóc, ỉa chảy, viêm tĩnh mạch, viêm loét miệng

- Calcium folinate

Dược động học: là một muối can xi hoà tan của acid folinic, có thời gian bán huỷ là 7 giờ, cùng với 5FU nó ngăn cản kéo dài hoạt động enzym

thymidylate synthase, dẫn đến cản trở quá trình tổng hợp DNA, RNA, cuối

cùng ảnh hưởng đến sự phân bào

Hình 1.1 Hoạt động phối hợp của Acid folinic +5FU

- Oxaliplatin: Thuốc được dùng trong nghiên cứu có biệt dược

* Cơ chế tác động:

+ Eloxatin là thuốc chống ung thư thế hệ mới của dẫn chất Platin Vớidẫn chất platin tạo phức với 1,2 - diaminocyclohexane ( DACH) ( DACH -Pt) và nhóm Oxalate

+ Cơ chế tác động chủ yếu: các sản phẩm sinh chuyển hoá của Eloxatintương tác với các phân tử DNA, hình thành các liên kết chéo trong và giữacác chuỗi DNA dẫn đến gây độc tính tế bào

+ Tác dụng độc tế bào được tăng cường khi kết hợp với 5FU

* Dược động học:

+ Tại thời điểm 2h sau truyền với liều 130mg/m2, 15% liều còn tồn tạitrong máu, 85% nhanh chóng phân bố vào mô hoặc đào thải qua nước tiểu + Eloxatin được bài tiết qua nước tiểu Độ thanh thải giảm có ý nghĩa ởbệnh nhân suy giảm chức năng thận

+ Tác dụng phụ: Độc tính thần kinh, độc tính trên hệ tiêu hóa (nôn, buồnnôn, đau thượng vị ), độc tính trên hệ tạo huyết

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Bao gồm các bệnh nhân được chẩn đoán xác định là ung thư đại trựctràng tiến triển: tổn thương lan tràn và/ hoặc tái phát, di căn; được điều trị hóachất phác đồ FOLFOX 4 tại Bệnh viện E từ 01/2007 đến 08/2013

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

 Bệnh nhân được chẩn đoán là ung thư đại trực tràng không còn khả năngphẫu thuật triệt căn; tái phát; di căn có tổn thương đo được

 Mô bệnh học: ung thư biểu mô tuyến

 Thể trạng chung tốt PS ≤ 2

 Không có chống chỉ định điều trị hoá chất

 Bệnh nhân được điều trị phác đồ FOLFOX4 lần đầu hoặc bệnh nhânkhông được điều trị phác đồ có Oxaliplatin trong vòng 6 tháng

 Bệnh nhân được điều trị ít nhất 3 đợt FOLFOX4

 Có hồ sơ lưu trữ đầy đủ

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

 Mô bệnh học: không phải là ung thư biểu mô tuyến

 Có chống chỉ định điều trị hóa chất

 Không theo dõi được bệnh nhân

 Bệnh nhân bỏ dở điều trị

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

* Phương pháp nghiên cứu: Can thiệp lâm sàng không đối chứng

* Cỡ mẫu nghiên cứu:

2.2.2 Thu thập thông tin

Thu thập thông tin theo mẫu bệnh án nghiên cứu thống nhất, dựa trêncác thông tin hồi cứu từ bệnh án được lưu trữ và từ thăm khám bệnh nhân tạiphòng khám chuyên khoa

Kết thúc điều trị chúng tôi hẹn bệnh nhân đến khám lại định kỳ 3tháng/ lần trong năm đầu tiên, 6 tháng/ lần từ năm thứ 2 tại phòng khám ungbướu của bệnh viện E để đánh giá về lâm sàng, cận lâm sàng đồng thời đánhgiá tác dụng phụ sau điều trị

Những bệnh nhân không đến khám lại sẽ được theo dõi và thu thậpthông tin qua điện thoại

) 1 (





  p p Z

+ Tình trạng đi ngoài, tính chất phân

+ Tái phát sau điều trị (phẫu thuật, tia xạ, hoá chất) hoặc di căn

+ Có hoặc chưa điều trị hóa chất trước đó

* Lâm sàng: Được tiến hành trước và sau điều trị để đánh giá đáp ứng.

- Toàn trạng: Đánh giá theo tiêu chuẩn của Tổ chức Y tế thế giới(WHO)- chỉ số PS (Performance Status) (bảng 2.1)

- Đau: Vị trí, tính chất, cường độ đau được đánh giá bằng bảng thangđiểm đau của WHO 0-10 (bảng 2.2)

- X-quang phổi: Đánh giá tình trạng di căn phổi, kích thước và số vị trítổn thương

Tất cả bệnh nhân đều được chụp X-quang phổi thường quy Bệnh nhân

có nghi ngờ sẽ được chụp CT-Scanner lồng ngực

- CEA: Theo dõi, đánh giá sự tiến triển, đáp ứng với điều trị của khối uCác mức độ CEA: < 5 ng/ml; 5-10ng/ml; 11-50 ng/ml; > 50 ng/ml

* Độ mô học của ung thư biểu mô tuyến: độ biệt hoá (cao, vừa, thấp).

2.3.2 Điều trị

Sau khi các bệnh nhân được chẩn đoán là UTĐTT giai đoạn muộn có đủcác tiêu chuẩn và được đánh giá về lâm sàng, cận lâm sàng sẽ được điều trịbằng hóa chất phác đồ FOLFOX4

Phác đồ FOLFOX4:

Oxaliplatin 85 mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1, 15 (2 giờ)

Folinic acid 200 mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1, 2, 15, 16 (2 giờ)5FU 400 mg/m2 tiêm tĩnh mạch ngày 1, 2, 15, 16

5FU 600 mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1, 2, 15, 16 (22 giờ)Chu kỳ 4 tuần

Sau mỗi đợt điều trị bệnh nhân sẽ được khám lại để đánh giá lâm sàng,cận lâm sàng, đáp ứng với điều trị để có thể điều chỉnh liều thuốc cho thíchhợp Các bệnh nhân trong nghiên cứu được dùng thuốc chống nôn (Osetron)trước và sau truyền, truyền Panagin trước truyền Oxaliplatin

Tất cả các bệnh nhân trong nghiên cứu sau 3 đợt đều được đánh giá đápứng, nếu bệnh nhân có đáp ứng sẽ tiếp tục điều trị tiếp 3 đợt, nếu bệnh tiếntriển sẽ chuyển sang phác đồ khác hoặc điều trị triệu chứng

Xử trí các tình huống gặp trong quá trình điều trị: một số tình huống như

hạ bạch cầu, nhiễm khuẩn, suy giảm chức năng gan, thận sẽ được xử trí kịpthời và chỉ truyền hoá chất tiếp khi các chỉ số trở về mức độ cho phép

2.3.3 Đánh giá hiệu quả điều trị và tác dụng phụ

* Các thời điểm đánh giá: đánh giá trước điều trị, đáp ứng sau 3 và 6 chu kì

điều trị hoá chất

* Dựa vào các thông tin thu được về lâm sàng và cận lâm sàng: tình trạng

toàn thân, u, hạch dựa trên khám lâm sàng, các xét nghiệm cận lâm sàng (CTscanner lồng ngực, ổ bụng tiểu khung, CEA…) và so sánh với các thông tintrước điều trị

* Đánh giá đáp ứng với điều trị hoá chất: dựa theo tiêu chuẩn RECIST.

* Đánh giá thời gian sống thêm: sống thêm toàn bộ, sống thêm sau 1 năm.

* Đánh giá tác dụng phụ: phân độ độc tính theo tiêu chuẩn của WHO.

2.4 CÁC CHỈ TIÊU, TIÊU CHUẨN ÁP DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU

B¶ng 2.1: §¸nh gi¸ toµn tr¹ng theo WHO( PS)

4 MÊt kh¶ n¨ng hoµn toµn, kh«ng thÓ phôc vô b¶n th©n, n»m

trªn giêng toµn bé thêi gian

Bảng 2.2: Thang điểm đau của WHO

* Đánh giá đáp ứng với điều trị hoá chất dựa theo tiêu chuẩn

RECIST làm 4 mức độ

- Đáp ứng hoàn toàn: biến mất hoàn toàn các tổn thương đích

- Đáp ứng một phần: giảm trên 30% tổng đường kính lớn nhất của các

tổn thương đích so với tổng đường kính lớn nhất của các tổn thương ban đầu

- Bệnh giữ nguyên: Không có đủ tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng một

phần và cũng không đủ tiêu chuẩn đánh giá bệnh tiến triển so với tổng đườngkính lớn nhất ở mức thấp nhất từ lúc bắt đầu điều trị

- Bệnh tiến triển: tăng ít nhất 20% tổng đường kính lớn nhất của các

tổn thương đích so với tổng đường kính lớn nhất ở mức thấp nhất được ghinhận từ lúc bắt đầu điều trị

* Phương pháp đánh giá sống thêm:

Sau khi kết thúc điều trị, chúng tôi hẹn bệnh nhân đến khám lại định

kỳ 2 tháng/ lần trong năm đầu tiên, 3 tháng/ lần từ năm thứ 2 tại phòng khámung bướu của bệnh viện E để đánh giá về lâm sàng, cận lâm sàng đồng thờiđánh giá tác dụng phụ sau điều trị Những bệnh nhân không đến khám lại sẽđược theo dõi và thu thập thông tin qua điện thoại

Thời điểm gốc của nghiên cứu: thống nhất lấy ngày bắt đầu điều trị

- Ngày kết thúc nghiên cứu: 31/08/2013

- Thời gian sống thêm toàn bộ: từ thời điểm gốc của nghiên cứu cho tớithời điểm rút khỏi nghiên cứu (ngày chết do bệnh, ngày mất theo dõi, ngàykhám bệnh cuối cùng còn sống sau đó không còn thông tin nào khác)

*Đánh giá tác dụng không mong muốn

Đánh giá độc tính thần kinh: dựa vào tiêu chuẩn đánh giá độc tính và

tác dụng phụ của hóa chất của Viện ung thư quốc gia Mỹ, phiên bản 3.0

Bệnh lý thần kinh cảm giác được chia theo 5 mức độ:

- Độ 1: Không triệu chứng; mất phản xạ gân sâu hoặc dị cảm (bao gồmcảm giác kim châm) nhưng không ảnh hưởng chức năng

- Độ 2: Thay đổi cảm giác hoặc dị cảm (bao gồm cảm giác kim châm),ảnh hưởng chức năng, nhưng không cản trở sinh hoạt

- Độ 3: Thay đổi cảm giác hoặc dị cảm cản trở sinh hoạt