tình hình đặc điểm lâm sàng và căn nguyên gây dị ứng thuốc tại bệnh viện trung ương 108

ĐẶT VẤN ĐỀTrong nhiều thập kỷ qua, các tai biến do thuốc nói chung và dị ứngthuốc nói riêng vẫn là mối quan tâm của nền y học trong nước và thế giới.Ngày nay, với sự phát triển hiện đại

ĐẶT VẤN ĐỀ

Trong nhiều thập kỷ qua, các tai biến do thuốc nói chung và dị ứngthuốc nói riêng vẫn là mối quan tâm của nền y học trong nước và thế giới.Ngày nay, với sự phát triển hiện đại hóa, công nghiệp hóa, trong đó có sự pháttriển mạnh mẽ của ngành dược phẩm đã đưa ra thị trường nhiều loại thuốcmới có hiệu quả điều trị bệnh tốt, góp phần nâng cao chất lượng sống và sứckhỏe cho nhân loại Tuy nhiên, khi sử dụng thuốc đã có gây ra những phảnứng có hại cho con người trong đó có dị ứng thuốc

Dị ứng thuốc (Drug allergy) là thuật ngữ chuyên môn nói về phản ứngcủa cơ thể đối với một loại thuốc nào đó Tất cả các loại thuốc đều có thể cónhững phản ứng phụ không mong muốn, trong đó có dị ứng thuốc Các loạithuốc kháng sinh, thuốc uống, thuốc tiêm, thuốc dùng ngoài, kem mỹphẩm đều có thể gây dị ứng Tỷ lệ dị ứng thuốc trước đây từ 2,5 đến 3% dân

số, đến nay tỷ lệ tăng lên 7-8% và có xu hướng tăng dần [2], [66]

Có rất nhiều kiểu dị ứng khác nhau Có loại xảy ra trong vòng một vàingày đến vài tuần sau khi dùng thuốc Khi dị ứng thường có các dấu hiệu nhưngứa, da đỏ, nổi mụn phỏng nước Một trong những loại hình dị ứng nguyhiểm là sốc phản vệ (anaphylaxis) Loại hình này xảy ra ngay sau dùng thuốc

có thể tính bằng giây đến vài giờ với biểu hiện khó thở, thở khò khè, chân tayrun rẩy, toát mồ hôi, tim đập nhanh, hạ huyết áp, buồn nôn, đau bụng và tiêuchảy và có thể trụy tim mạch

Phản ứng có hại nói chung và dị ứng thuốc nói riêng đã được nhiều tácgiả trong và ngoài nước nghiên cứu như Nguyễn Năng An [2], Nguyễn VănĐoàn [6], Phạm Văn Hiển [12], Nguyễn Khắc Viện [24]… và Arvidson [27],Park [54],…nghiên cứu Các nghiên cứu đã đề cập nhiều khía cạnh khác nhau

và đều cho thấy tính đa dạng, phức tạp của dị ứng thuốc Theo Demoly vàcộng sự đã chỉ ra rằng những phản ứng có hại do thuốc nói chung và dị ứng

thuốc nói riêng thực sự đang còn là một gánh nặng là một thách thức vớichuyên ngành dị ứng [37].

Hiện nay, trên thị trường Việt Nam xuất hiện quá nhiều loại thuốc khácnhau, của nhiều Công ty khác nhau, thuốc giả, thuốc thật, lạm dụng thuốc,dùng thuốc không theo hướng dẫn của thầy thuốc đã và đang là những vấn đềbức xúc của ngành y tế Nhiều tác giả đã nghiên cứu các khía cạnh khác nhau

về dị ứng thuốc như các nhóm thuốc, loại thuốc hay gây dị ứng, loại hình dịứng thuốc, biểu hiện lâm sàng dị ứng loại hình chậm Nhưng các nghiên cứu

ở nước ta đa số chưa xác định chính xác thuốc gây dị ứng mà chỉ được xácđịnh qua hỏi người bệnh sử dụng thuốc gì Tại Khoa Da liễu-Dị ứng,

BVTWQĐ 108 là tuyến cuối toàn quân, Bệnh viện “hạng đặc biệt” có thu

dung một lượng bệnh nhân dị ứng trong đó có dị ứng thuốc khoảng 450-480bệnh nhân hàng năm Tại đây, có xác định nguyên nhân dị ứng thuốc bằngphản ứng tiêu bạch cầu đặc hiệu, một phản ứng có độ nhạy, độ đặc hiệu 70-75% đã xác định được các thuốc gây dị ứng với số lượng bệnh nhân khá lớn

Do vậy, chúng tôi tiến hành đề tài: “Tình hình đặc điểm lâm sàng và căn

nguyên gây dị ứng thuốc tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108” ở trên

tất cả bệnh nhân đã xác định được thuốc gây dị ứng bằng phản ứng tiêu bạchcầu đặc hiệu với mục tiêu nghiên cứu:

1 Khảo sát tình hình, yếu tố liên quan và đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân dị ứng thuốc điều trị nội trú tại khoa Da liễu-Dị ứng, BVTWQĐ 108 từ 7/2012-7/2013.

2 Tìm hiểu các thuốc gây dị ứng được xác định bằng phản ứng tiêu bạch cầu đặc hiệu và mối liên quan với hình thái lâm sàng.

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU1.1 Phân loại bệnh do thuốc và danh pháp dị ứng thuốc

1.1.1 Các tác dụng không mong muốn do thuốc

Bệnh do thuốc và hội chứng dị ứng thuốc rất phức tạp và phong phúbao gồm nhiểu thể loại khác nhau Hiện nay, người ta chia làm 6 nhóm taibiến do thuốc gây nên như sau [2]:

- Quá liều (overdosage): quá liều xảy ra do dùng quá liều thuốc theoqui định hoặc do giảm bài tiết, chậm đào thải của cơ thể và cuối cùng gâyngộ độc cấp hoặc mạn tính

- Tình trạng đặc ứng (idiosyncrasy): tình trạng xảy ra do thiếu hụt menchuyển hóa hoặc liên quan đến sự thiếu hụt men trong một số cá thể nhưngkhông có biểu hiện lâm sàng cho đến khi dùng thuốc phát bệnh ra như thiếumáu huyết tán xảy ra sau khi dùng penicillin hoặc sulfonamid ở những ai đã

có sẵn thiếu hụt men glucose-6-phosphatdehydrogenase ở màng hồng cầu

- Hiện tượng không dung nạp (intolerance): Bệnh có tính chất cá thểnhư một liều thấp chlopromazine có thể gây hạ huyết áp

- Tác dụng phụ (side efect): tác dụng dược lý ngoài mong muốn nhưbuồn nôn, đau đầu Nhưng các tác dụng này sẽ mất đi khi ngừng thuốc hoặcgiảm liều điều trị

- Phản ứng dị ứng (allergic reaction): có sự tham gia của hệ miễn dịchdịch thể hoặc miễn dịch qua trung gian tế bào

- Tác dụng thứ phát (sencondary efect): xảy ra sau khi dùng thuốc liềucao kéo dài có biểu hiện giống nhau trên mọi bệnh nhân cùng dùng một loạithuốc và không có tác dụng điều trị bệnh

1.1.2 Danh pháp dị ứng thuốc

Nhiễm độc thuốc (Toxidermie)

Dị ứng da do thuốc (Allergie cutanée de medicamenteuse).

Phản ứng thuốc (Adverse cutaneous drug reaction - ACDRS)

1.2 Tình hình dị ứng thuốc

Dị ứng thuốc thường gặp khoảng 2-3% số bệnh nhân điều trị nội trú.Nếu tính toàn bộ các biến chứng do thuốc điều trị ở bệnh nhân nội trú tỉ lệ lêntới 19% [25] Phần lớn các phản ứng thuốc là nhẹ kèm theo có triệu chứngngứa và khỏi sau khi ngừng uống thuốc [3], [4] Tuy nhiên, một số trườnghợp dị ứng thuốc nặng đe dọa tính mạng người bệnh Dị ứng thuốc có thể gâynên do dùng thuốc đường toàn thân (tiêm, uống) hoặc tại chỗ (bôi, nhỏ thuốc)

1.3 Phân loại dị ứng thuốc [4]

1.3.1 Týp I (phản ứng miễn dịch tức thì kiểu trung gian IgE: Immediate type

immunologic reactions - IgE mediated)

Thường xảy ra do thuốc (dị ứng nguyên) dùng đường tiêm (tiêm tĩnhmạch, tiêm bắp) và có khi qua đương hít phải hơi thuốc, nhỏ mắt…Thời gianxảy ra đột ngột khi đang tiêm, vừa dừng mũi tiêm hay trong vòng một vài phút.Biểu hiện bằng nổi ban mày đay (urticaria) hoặc phù mạch (Angioedema) ở da

và niêm mạc và các cơ quan khác, hoặc "cơn hen thuốc" co thắt phế quản, khóthở hoặc nặng hơn nữa là choáng phản vệ (anaphylactic shock) với các biểuhiện như tụt huyết áp, da lạnh tái, vã mồ hôi, tim nhanh nhỏ, co thắt phế quản,nghẹt thở, ngất hôn mê có thể dẫn tới tử vong

Cơ chế gây dị ứng do ở người đã có mẫn cảm với kháng nguyên hìnhthành IgE cố định trên bề mặt tế bào mastocyte (mast) và basophils, khi khángnguyên vào lần 2 xảy ra phản ứng kết hợp kháng nguyên (KN) - kháng thể(KT) làm vỡ tế bào Mast giải phóng ồ ạt histamine và một số chất trung gianhoá học khác như acetylcholin, serotonin, bradikinin SRS.A Thường do cácthuốc như penixilin, streptomycin, novocain, huyết thanh…

1.3.2 Týp II (phản ứng độc tế bào: cytotoxic reactions)

Dị nguyên là tế bào hoặc bán kháng nguyên (hapten) gắn trên bề mặthồng cầu Khi gặp kháng thể lưu hành, kháng nguyên kết hợp kháng thể có sự

tham gia của bổ thể làm vỡ hồng cầu Loại hình này IgG, IgM chiếm phầnquan trọng.

Thuốc hoặc chất hoá giáng của thuốc coi như là kháng nguyên kết hợpvới kháng thể độc tế bào (cytotoxic antibody) dẫn đến tiêu hủy các tế bào nhưtiểu cầu gây xuất huyết, hạ tiểu cầu hoặc hạ bạch cầu.Các thuốc gây nên loạinày như penicillin, cephalosporin, sulfonamides, rifampicin, quinine,salicylamide, isoniazid, chlorpromazine

1.3.3 Týp III (bệnh huyết thanh: serum Sickness, viêm mao mạch do thuốc:

Drug - induced vasculitis)

Phản ứng kháng nguyên kháng thể với điều kiện thừa dị nguyên trongdịch thể, tạo nên phức hợp hòa tan Phản ứng này có sự tham gia của bổ thể

và cả phức hợp kháng nguyên-kháng thể-bổ thể làm tổn thương thành mạch

Kháng thể là IgG hoặc ít hơn là IgM được hình thành chống lại thuốcvới sự tham gia hoạt hoá của bổ thể, phức hợp miễn dịch lắng đọng ở thànhmạch máu nhỏ gây viêm mao mạch (Vasculitis) nội mạc mạch máu bị tổnthương, kết dính tiểu cầu gây tắc nghẽn, thiếu máu, hoại tử tổ chức

Bệnh thường xảy ra trong vòng 5-7 ngày sau khi dùng thuốc (Sulfamid,penicillin, Streptomycin, PAS ) Biểu hiện bằng viêm mao mạch, tổn thươngdạng mày đay, viêm khớp, viêm thận, viêm phế nang, thiếu máu tan huyết,mất bạch cầu hạt, viêm đa dây thần kinh, viêm cơ tim, sốt, nổi ban viêm maomạch có xuất huyết

1.3.4 Týp IV

Phản ứng ngoại ban dạng sởi (Morbiliform) Phản ứng miễn dịch trunggian tế bào (cell mediated immune reaction), kiểu mẫn cảm muộn các lymphobào mẫn cảm phản ứng với thuốc giải phóng ra các cytokin gây nên một đápứng viêm da

Viêm da tiếp xúc và ban đỏ nhiễm sắc cố định thuộc loại này

Ngoài ra, còn phân loại các hình thái lâm sàng dị ứng thuốc theo cơ chế phản ứng miễn dịch tăng mẫn cảm:

- Phản ứng ngoại ban (Exanthematous): type IV, III ?

- Ban mề đay, phù mạch: type I, type III

- Ban đỏ nhiễm sắc cố định: type III ?, IV ?

- Ban mụn nước, bọng nước: type IV ?

- Hội chứng Stevens – Johnson: type III, type IV ?

- Viêm mao mạch (vasculitis): type III

- Ban dạng lichen: type IV

- Phản ứng quang dị ứng (photoallergic): type IV

1.4 Các thuốc hay gây dị ứng [2], [4]

Tất cả các thuốc đều có thể gây dị ứng Các thuốc bao gồm thuốc tiêm,truyền, thuốc uống, thuốc bôi, thuốc hít, thuốc nhỏ mắt, thuốc dùng ngoài…Sau đây là một số thuốc thường gặp trong dị ứng:

- Protein huyết thanh, vacxin, tinh chất cơ quan

- Kháng sinh Penicillin, cephalosporin, streptromycin, kanamycin,neomycin, tetracyclin, erythromycin, các sulphamid (như Biseptol…)

- Các thuốc chống lao: rifamycin, ethambutol, PAS

- Thuốc gây tê: novocain, lidocain

- Thuốc giảm đau, hạ sốt: aspirin, paracetamol, pyrazolon,(phenylbutazon, antipyrin), diclofenac

- Thuốc điều trị bệnh goute : Colchicin, allopurinol

- Thuốc chống sốt rét: Nivaquin, quinacrin

- Thuốc chống đông heparin

- Thuốc thần kinh tâm thần: gardenal, chlorpromazin

- Các thuốc cản quang có iốt

- Các thuốc kim khí nặng: muối vàng, bismuth, thủy ngân

- Các vitamin B1, B6 , PP

1.5 Chẩn đoán, điều trị và dự phòng dị ứng thuốc [2], [4], [8]

Mỗi dạng dị ứng thuốc thường có triệu chứng lâm sàng riêng và xử trícũng khác nhau Các hình thái lâm sàng của dị ứng thuốc thường gặp là:Choáng phản vệ, mày đay-phù mạch, ban đỏ nhiễm sắc cố định tái phát, dịứng thuốc loại hình chậm, hội chứng Stevens-Johnson, hội chứng Lyell, viêmmao mạch hoại tử do thuốc

1.5.1 Dạng sốc phản vệ (anaphylactic skock)

Sốc phản vệ là dạng nặng nhất và nguy hiểm nhất của dị ứng thuốc.Biểu hiện lâm sàng chủ yếu suy hô hấp, trụy tim mạch và tình trạng sốc

- Chẩn đoán dựa vào: thường sốc xảy ra ngay sau khi khi tiêm, một vài

phút, cá biệt có trường hợp sau khi uống thuốc, nhỏ thuốc vào mắt, mũi, lưỡihoặc bôi thuốc ở da, niêm mạc hoặc ngửi hơi thuốc Có trường hợp muộn hơn(sau 1 giờ hoặc lâu hơn) Xuất hiện các triệu chứng sau:

+ Bệnh nhân hốt hoảng bồn chồn, sợ hãi, mặt tái nhợt, da lạnh, trườnghợp nặng thì bệnh nhân bị ngã và ngất

+ Mạch nhanh, nhỏ, khó bắt, huyết áp tụt có thể không đo được, nhịp timnhanh nhỏ hoặc ngừng tim

+ Khó thở: do co thắt thanh quản, nghẹt thở có khi phải mở khíquản cấp cứu hoặc thở nhanh nông

+ Các triệu chứng khác có thể có hoặc không như: ban mày đay ở da,đau bụng, ỉa chảy, hôn mê

- Xử trí: phải khẩn trương, chính xác, kịp thời mới hy vọng cứu được

tính mạng của người bệnh Cần phải xử trí ngay tại chỗ xảy ra sốc phản vệ

+ Ngừng ngay đường tiếp xúc với dị nguyên

+ Thuốc adrenalin là thuốc chủ yếu: Adrenalin ống 1 mg, tiêm bắphoặc tiêm dưới da theo liều: 1/2 ống đến 1 ống người lớn (trẻ em 0,01 mg/kgcân nặng cho cả trẻ em và người lớn) Tiếp tục tiêm adrenalin liều như trên cứ10-15 phút/ 1 lần cho đến khi huyết áp trở lại bình thường

+ Ủ ấm, nằm đầu thấp, theo dõi huyết áp 10 - 15 phút/1 lần

+ Các thuốc khác: solumedron 40 mg x 1 đến 2 ống tiêm bắp thịt hoặctiêm tĩnh mạch; dimedrol 1% x 1 đến 2 ống tiêm bắp thịt Hai thuốc này tiêmngay sau khi tiêm mũi adrenalin đầu tiên.

+ Chú ý thông khí, thổi ngạt, thở oxy, hô hấp hỗ trợ (bóp bóng), mở khí

quản nếu cần thiết

Nếu bệnh nhân vẫn chưa thoát được sốc thì thiết lập một đường truyềntĩnh mạch Adrenalin để duy trì huyết áp, bắt đầu bằng 0,1 microgam/kg/phút.Điều chỉnh tốc độ theo huyết áp (khoảng 2 mg Adrenalin/1 giờ cho người lớnkhoảng 50 kg) và chuyển khoa hồi sức

- Phòng ngừa choáng phản vệ bằng cách: hỏi kĩ tiền sử dị ứng thuốc,

thử phản ứng thuốc (rạch da, nội bì) đúng quy cách, sau khi tiêm cho bệnhnhân ở lại theo dõi 15 phút

1.5.2 Mày đay cấp

Mày đay là một hình thái lâm sàng dị ứng thuốc rất hay gặp, ít nguyhiểm trừ trường hợp bị phù nề thanh quản gây suy hô hấp cấp [44], [45] Cácthuốc hay gây mày đay là kháng sinh, cảm sốt, giảm đau

- Sinh bệnh học: mày đay cấp thường phụ thuộc IgE, có cơ địa dị ứng

liên quan đến thuốc, thức ăn, ký sinh trùng Các tổn thương mày đay cấp quatrung gian IgE do các chất có hoạt tính sinh học từ tế bào mastocyt và tế bào

ái kiềm giải phóng do tác động của thuốc gây nên, các tế bào đó mẫn cảm vớikháng thể IgE típ I, tăng mẫn cảm loại quá mẫn Các chất có hoạt tính sinhhọc này không phải là cytokin được nhận dạng là IgG Nó giải phónghistamin từ cả hai loại tế bào ưa kiềm và tế bào mast ở da

- Chẩn đoán dựa vào: tiền sử dùng thuốc (bệnh nhân tiền sử hoặc đang

dùng thuốc theo đường uống, tiêm, bôi, nhỏ vào mắt, mũi ) và lâm sàng: sẩnmày đay xuất hiện đột ngột và có thể mất đi nhanh chóng (mỗi tổn thươngkhông kéo dài quá 24 giờ) không để lại vét tích gì trên da Sẩn mày đay cóđường kính khác nhau, từ 0,5 đến 1-2 cm hoặc thành mảng lớn có bờ vằn vèo.Ngứa dữ dội Các triệu chứng có thể có hoặc không có là khó thở (do co thắtphế quản), đau bụng, ỉa chảy (do phù nề ở dạ dày, ruột)

- Xử trí: ngừng ngay thuốc đang dùng Depersolon 30 mg x 1-2 ống

tiêm bắp thịt hoặc tiêm tĩnh mạch hoặc solumedrol 40 mg 1-2 lọ tiêm tĩnhmạch chậm hoặc pha dịch truyền Khi bệnh đỡ hơn thì uống presnisolon 4-viên/ngày giảm liều dần và cắt, chlopheniramin 4mg 2 viên/ngày, vitamin C,bôi kem có corticoid (fucicort, temovate, )

Ảnh 1 Mày đay cấp

1.5.3 Ban đỏ nhiễm sắc cố định tái phát (Fixed drug eruption)

- Định nghĩa: ban đỏ nhiễm sắc cố định tái phát (BĐNSCĐ) là một

phản ứng da do thuốc, đa số do thuốc uống, có đặc điểm lâm sàng là các tổnthương đỏ da hình tròn, bầu dục, nề, có khi nổi bọng nước trung tâm, trợt vànhiễm sắc ở giai đoạn thoái lui Bệnh thường tái phát sau những lần dùngthuốc, cố định ở vị trí lần trước và có thể thêm vị trí mới, thường xuất hiệnsau vài giờ dùng thuốc và sự xuất hiện tổn thương thường có báo trước bởicảm giác nóng bỏng, căng ở vị trí mà sau đó sẽ mọc tổn thương

- Căn nguyên: do dị ứng với thuốc hoặc thức ăn Các thuốc hay gây ban

đỏ nhiễm sắc cố định tái phát như thuốc kháng sinh (nhóm cyclin, β-lactam,nhóm sulphamid), metronidazol, thuốc chống viêm hạ sốt, thuốc điều trị bệnhgoutte (allopurinol, colchicin), thuốc an thần… và các thức ăn như các loạiđậu, đậu Hà lan, thực phẩm có màu

- Cơ chế sinh bệnh: có thể xem như là do mẫn cảm, tái phát khi bệnh

nhân dùng lại thuốc đã dùng hoặc có công thức hóa học gần nhau Điều đángchú ý là tổn thương tái phát bao giờ cũng xuất hiện ở vị trí trước đó đã bị và

phản ứng Prausnitz-Kustner thì âm tính còn tét nội bì thì dương tính ở vùng

da tổn thương mà thôi Như vậy, hiện tượng mẫn cảm thuộc loại đặc biệt,trong đó không có vai trò của dịch thể

- Lâm sàng: vị trí tổn thương có thể bất kỳ nơi nào, nhưng thường gặp

nhất bộ ở phận sinh dục ngoài, quanh miệng, quanh mắt, có thể ở mu bàn tay,thân mình Khi tái phát tổn thườn lại xuất hiện ở các vị trí bị lần trước và cóthể có thêm vị trí mới Tổn thương là các mảng đỏ da, hình tròn hoặc bầu dục,đương kính từ 1 đến vài cm, hơi nề, ranh giới rõ rệt, màu đỏ chói, đỏ sẫm, có

nề cộm làm gờ cao hơn, có cảm giác rát bỏng Số lượng tổn thương thường ítmột vài đám ít khi có trên 10 đám Tổn thương vùng sinh dục và miệng gâyviêm trợt và đau rát Bệnh hay tái phát do bệnh nhân những lần đầu khôngbiết do dị ứng với thuốc gì nên lại dùng thuốc làm bệnh tái phát Sau uốngthuốc 30 phút đến 8 giờ sẽ xuất hiện tổn thương, tổn thương kéo dài nếu tiếptục dùng thuốc, nếu ngừng thuốc bệnh sẽ thuyên giảm sau một vài tuần vàcàng tái phát nhiều lần vết thâm giữ lại càng rõ càng lâu

- Chẩn đoán xác định: chẩn đoán xác định dựa vào sự liên quan dùng

thuốc, vị trí, tính chất tổn thương, tính chất tái phát vào vị trí bị lần trước,nhiễm sắc tồn tại sau viêm lâu và test nội bì, test áp phát hiện được 30%

- Điều trị: điều trị tổn thương không phải là vấn đề chính mà phát hiện

ra nguyên nhân gây dị ứng mới là quyết định thành công dự phòng bệnh.Uống kháng histamin (telfast, clarytin ), corticoid liều thấp, bôi kemcorticoid, kết hợp vitamin C…Nhiễm sắc sẽ kéo dài vài tháng hoặc nhiều năm

và không đáp ứng với điều trị bằng hydroquinon

Ảnh 2 Ban đỏ nhiễm sắc cố định tái phát ở mu tay

Quan trọng là khai thác tiền sử, tìm căn nguyên, dặn dò bệnh nhânkhông dùng lại thuốc đã gây dị ứng để phòng tránh tái phát.

1.5.4 Hồng ban đa dạng (Exudativum erythema multiform)

Hồng ban đa dạng là một hội chứng phức hợp do nhiều căn nguyên Trong

đó, thuốc là một căn nguyên thường gặp Các thuốc hay gây hồng ban đa dạngnhư thuốc hạ sốt (aspirin), seduxen, digitalis, thủy ngân, penicillin, sulfamid

Lâm sàng: được Hebra mô tả từ 1960 Có rất thương tổn trên da, có thể

là dát, sẩn cục, có thể là mụn nước, bọng nước và các tổn thương đó sắp xếptheo nhiều hình dạng như hình nhẫn, hình vòng cung hoặc hình bia bắn, hìnhhuy hiệu Vị trí thường thấy ở mặt, cổ , cẳng tay, cẳng chân, mu bàn tay, bànchân Riêng ở cẳng tay thương tổn có hình bia bắn xuất hiện ở mặt duỗi, landần ra Lâm sàng có hai thể:

- Thể dát sẩn: thương tổn là những dát màu đỏ giới hạn rõ, xung quanh

có sẩn phù hoặc sẩn chắc nhưng đầu tù, có khuynh hướng lan rộng ra ngoại vi

và liên kết với nhau thành mảng, có nhiều vòng cung, màu sắc xanh xám, hơivàng, hơi đỏ, liên kết với nhau thành hình nhẫn, hình bia bắn, ở trung tâmmàu sáng hơn, tiến triển 1-5 tuần, giai đoạn cuối có bong vảy

- Thể mụn nước và bọng nước: các mụn nước cụm lại, có thể liên kếtvới nhau thành bọng nước Điển hình là bọng nước có hoại tử ở giữa, tiếp đó

là một vòng mụn nước nhỏ, ngoài ria là một vòng ban đỏ, tạo nên hình biabắn Tiến triển nặng thì chuyển thành hội chứng Stevens-Johnson

Chẩn đoán xác định: dựa vào tiền sử dùng thuốc, hình ảnh lâm sàng, và

xét nghiệm đặc hiệu để tìm nguyên nhân

Điều trị: ngừng thuốc đang dùng Corticoid dùng sớm với thể nhẹ 1mg/

kg cân nặng/24 giờ, thể trung bình 1,5-2 mg/kg cân nặng/24 giờ Có thể kếthợp kháng sinh nhóm ít gây dị ứng (macrolid), chăm sóc hộ lý hợp lý (bột talc

vô trùng, chấm thuốc sát khuẩn ) và nâng cao thể trạng bằng đường ăn uống

và tĩnh mạch

1.5.5 Nhiễm độc da dị ứng thuốc

Đây là dạng hay gặp nhất trên lâm sàng, thường là loại típ III, típ IV

1.5.5.1.Chẩn đoán

 Chẩn đoán xác định: để chẩn đoán dị ứng dạng này dựa vào:

- Tiền sử sử dụng thuốc: sử dụng thuốc trước đó nhiều giờ, nhiều ngày

và có mối liên quan với biểu hiện lâm sàng Hỏi kĩ tiền sử dùng thuốc có giátrị góp phần chẩn đoán dị ứng thuốc

- Tổn thương da dưới các dạng sau:

+ Ban đỏ, ban đỏ dạng sởi, đỏ tươi hoặc đỏ thẫm, rải rác hoặc hầu khắptoàn thân

+ Ban đỏ-mụn nước, bọng nước, sau đó dẫn đến loét trợt, vảy tiết + Ban đỏ-róc vảy, ngứa, có thể có sẩn

+ Ban mày đay

+ Ban xuất huyết và thường tiến triển nặng

+ Phù nề vùng mặt (mi mắt, môi, mặt), chân tay, có khi phù toàn thân.+ Loét niêm mạc miệng, sinh dục, mắt, mũi, hầu họng

+ Ngứa tùy theo loại hình lâm sàng

+ Xác định được thuốc gây dị ứng: test da, phản ứng tiêu bạch cầu đặchiệu, chuyển dạng lympho

 Chẩn đoán mức độ:

+ Mức độ nhẹ: các mảng da đỏ, trên nền có thể có mụn nước nhỏ, ngứa

kèm theo

+ Mức độ vừa: các mảng đỏ, trên nền có mụn nước to hơn, có khi có

phỏng nước, sau đó loét trợt, đóng vảy tiết

+ Mức độ nặng: các mảng đỏ, có các bọng nước to, có thể có các ban

xuất huyết, có tổn thương niêm mạc, có thể có dấu hiệu Nikolsky dương tính

và có thể có tổn thương nội tạng gan, thận, tuần hoàn

1.5.5.2 Các biểu hiện lâm sàng

 Nhiễm độc da dị ứng thuốc mức độ nhẹ và vừa: Đây là hình thái lâm sàng

rất hay gặp Bệnh nhân có tiền sử dùng thuốc hoặc đang dùng thuốc Lâm

sàng chủ yếu là các ban đỏ, có khi tạo thành mảng lớn, có thể có mụn nướcnhỏ, số lượng thường đối xứng hai bên cơ thể kèm thao ngứa nhiều Có khitổn thương kết hợp các sẩn đỏ to nhỏ khác nhau.

 Nhiễm độc da dị ứng thuốc nặng:

- Hội chứng Stevens-Johnson: là một dị ứng thuốc nặng biểu hiện

lâm sàng chủ yếu là trợt loét các hốc niêm mạc miệng, mắt mũi, sinh dục[32], [41], [55]

+ Tổn thương da: Da có các ban đỏ sẩn nề hình tròn (hình bia bắn)chiếm dưới 17% diện tích cơ thể Dấu hiệu Nikolsky âm tính

+ Một số triệu chứng toàn thân: sốt, mệt

+ Tổn thương nội tạng: có thể có enzym gan tăng, tổn thương thận

Ảnh 3 Hội chứng Stevens-Johnson

Hội chứng Lyell:

Hội chứng Lyell là tập hợp những triệu chứng da và nôi tạng rất nặng.Bệnh thường bắt đầu tổn thương niêm mạc, nhất là niêm mạc mắt, mũi,miệng Tổn thương da là những ban đỏ, bọng nước, những đám da bị xé rách,

bị lột da như bỏng lửa, dấu hiệu Nikolsky dương tính

+ Các thuốc hay gây hội chứng Lyell: Hội chứng Lyell do thuốc chiếm

77%, 23% tự phát, trong đó thuốc chống viêm không steroid 43%, sulfamid25%, thuốc chống co giật 10% [4]

+ Lâm sàng: Bệnh thường xuất hiện ở người đang khỏe mạnh, sau khi

sử dụng thuốc từ 10-30 ngày, sớm nhất là 1 ngày, trung bình 14 ngày và có

bệnh nhân sau 45 ngày [4] Nữ gặp gấp hai lần nam Bệnh tiến triển cấp tính trongmột vài giờ, đôi khi đột ngột xuất hiện sốt cao, rét run, đánh trống ngực, nhức đầu,mất ngủ, đau miệng ăn không ngon Bệnh tiến triển nặng dần sau 2-3 ngày vớibệnh cảnh lâm sàng đầy đủ điển hình, đôi khi bán hôn mê, sốt cao liên tục.

Tổn thương da: xuất hiện các ban đỏ giống ban sởi hoặc hồng ban lan

tỏa, hồng ban đa dạng Tiếp theo nổi phỏng nước lùng nhùng, lan rộng và lột

da, da dễ bong tạo nên những đám trợt da, dấu hiệu Nikolsky dương tính.Bệnh nhân đau rát nhiều

Tổn thương niêm mạc: viêm trợt niêm mạc môi miệng, họng hầu và có

thể viêm niêm mạc thực quản, dạ dày-ruột; viêm giác mạc, viêm loét sinh dục

Dấu hiệu toàn thân: sốt cao 39-40 độ C ở tất cả bệnh nhân, mệt mỏi,

có thể có bệnh nhân bán hôn mê, hôn mê, xuất huyết tiêu hóa, viêm phổi,viêm phế quản, phù phổi, viêm gan (tăng enzym gan), viêm cầu thận, viêmtụy, rối loạn nước điện giải

+ Tiến triển: trước năm 1960 tỷ lệ tử vong là 80-100%, theo Habif nếu

không điều trị kịp thời và đúng cách sẽ tử vong từ 25-100% do rối loạn nướcđiện giải, nhiễm khuẩn huyết là chủ yếu, nhiễm khuẩn phổi, dinh dưỡng kém(trích dẫn theo 4) và theo Fitzpatrick thì 15-25% bệnh nhân tử vong do nhiễmtrùng huyết tụ cầu, vi khuẩn Gram âm, chảy máu dạ dày (trích dẫn theo 4)

+ Các biến chứng: nhiễm khuẩn huyết, suy gan, thận, mắt (giảm thị lực

không phục hồi, dính mi, xơ cứng cùng đồ, dính kết mạc, lộn mi, lông quặm,mù), hẹp thực quản, hẹp âm đạo, thiểu dương, mất móng

+ Chẩn đoán xác định: tiền sử (77% do thuốc), lâm sàng (bọng nước,

da phồng rộp, xé rách trên nền da đỏ, bóc tác thượng bì ồ ạt cấp tính…Nikolsky dương tính), tổn thương niêm mạc mắt, môi miệng, họng, sinh dục

và tổn thương nội tạng (gan, thận, phổi, rối loạn nước điện giải ) và toànthân (sốt, mệt, bán hôn mê, hôn mê )

+ Điều trị:

- Ngừng ngay các thuốc nghi vấn

- Bệnh nhân nằm buồng cấp cứu vô khuẩn tốt, rải bột talc vô trùng trên

ga vô trùng

- Dùng các thuốc điều trị dị ứng thuốc kịp thời:

+ Corticoid toàn thân: Solumedrol 120-200 mg/ngày) qua đường tĩnhmạch (kết hợp dịch truyền) vào 8-9 giờ sáng hàng ngày Nếu tiến triển tốt: hếtsốt, không xuất hiện tổn thương mới, tổn thương khô se, toàn trạng khá hơnthì hạ liều nhanh và giảm dần rồi cắt hẳn Sau khi cắt corticoid liều cao nêncho synacthene 25 mg, 1-3 ống/ngày trong 10-15 ngày [4]

+ Bổ sung nước, điện giải: huyết thanh ngọt đẳng trương, mặn đẳngtrương, ringerlactat 1000 - 2500ml/ngày, tùy theo thay đổi điện giải

+ Thuốc kháng histamin như: telfast 60 mg, 2 viên/ngày

+ Trường hợp thiểu niệu: dùng lasix

+ Kháng sinh phổ rộng: Chọn các kháng sinh ít gây dị ứng, tốt nhất làmphản ứng tiêu bạch cầu trước khi dùng

- Chăm sóc da, niêm mạc: là vô cùng quan trọng góp phần thànhcông điều trị

+ Các vết trợt da bôi chấm, đắp gạc Jarish, nằm ga bột talc vô trùng.+ Các vết trợt ở niêm mạc miệng, sinh dục: chấm glyxerinborate 3%

hoặc lau bằng gạc natri clorua 9%.

- Dinh dưỡng: đảm bảo bổ sung dinh dưỡng cho bệnh nhân để nâng caothể trạng như nếu bệnh nhân đau họng miệng không ăn được đặt xông dạdày bơm OT hàng ngày (OT là thức ăn tinh lỏng có đủ chất dinh dưỡngcalo hàng ngày)

Ngoài ra, có thể sử dụng cyclophosphamid 100-300 mg/ ngày tiêm tĩnhmạch trong 5 ngày đầu

Ảnh 4 Hội chứng Lyell

1.6 Một số xét nghiệm chẩn đoán dị ứng thuốc [2], [8], [9]

1.6.1 Các xét nghiệm trên bệnh nhân

Hiện nay xu hướng bỏ, ít áp dụng, hoặc tiến hành một cách rất thậntrọng các loại test thử trên bệnh nhân trừ test áp, test contem (patch test) xácđịnh viêm da do hoá chất, viêm da tiếp xúc

Có các loại thử ứng trên da bệnh nhân như sau:

- Phản ứng rạch da (cutireaction): Do Blackley sử dụng từ 1873 sau

đó Von Pirquet dùng lại năm 1906

+ Dùng kim chủng đậu rạch da cẳng tay dài 0,5-1cm không chảy máu.+ Kháng nguyên thử là thuốc men, nhị hoa Pha loãng kháng nguyên 1/10 -1/20 trong NaCl 9o/oo sau 20-30 phút dùng bông tẩm NaCl 9o/oo lau sạch

+ Kết quả: dương tính là nổi sẩn mày đay có quầng viêm đỏ > 5mm.+ Tai biến: cá biệt có tai biến gây nguy hiểm tính mạng

- Phản ứng nội bì (intradermoreation): Từ 1908 Mantoux và Mandel

dùng phản ứng này trong thử ứng Tubeculin, sau đó Robert Cooke đưa vàoxét nghiệm năm 1918

+ Dùng bơm tiêm kiểu Tuberculin loại 1ml, kim nhỏ ngắn 1-2cm

+ Pha loãng kháng nguyên 1/5000 1/50.000 1/500.000 các đậm độkhác nhau

+ Tiêm nội bì - mỗi chỗ cách nhau ít nhất 3cm

+ Đọc kết quả sau 15-20-30 phút, kết quả dương tính đỏ lan rộng, sẩnmày đay, ngứa, cá biệt người khó chịu

+ Một số kháng nguyên phản ứng chậm kiểu Tuberculin sẩn đỏ nề sau6-24-48 giờ hoặc sau 4 ngày

Kháng nguyên pha là thuốc (như thuốc kháng sinh)

Có thể xảy ra choáng phản vệ sau thử nội bì nên cần chuẩn bị thuốc sẵnsàng cấp cứu

Test áp da (Patch test): Loại test này chủ yếu dùng cho chẩn đoán

viêm da, eczema tiếp xúc với hoá chất

+ Không tiến hành test này khi bệnh trong giai đoạn vượng bệnh, làmkhi bệnh đã ổn định.

+ Kháng nguyên là các hoá chất nghi ngờ dị ứng trong quá trình sảnxuất được chế sẵn pha trong các dung môi và nồng độ phù hợp (Pha trongcồn, nước, aceton…)

+ Thường thử ở vùng da dọc cột sống vùng lưng, mỗi bệnh nhân có thểlàm từ 5-10-15 test tùy theo các hoá chất tiếp xúc trong quá trình sản xuất

Cách tiến hành như sau:

+ Lau da vùng định làm test bằng ete để khô (có thể chà xát nhẹ cũng được).+ Đặt các gạc có kích thước 1cm x 1cm tẩm hoá chất định làm test trên

da, che gạc này bằng miếng nilon kích thước 3cm x 3cm rồi băng kín lại (nếulàm nhiều test, dùng bút ghi ký hiệu loại hoá chất thử ở từng vị trí)

Đọc kết quả sau 24-48 giờ:

Dương tính nhẹ: đỏ + ngứa

Dương tính vừa: đỏ + mụn nước + nề

Dương tính mạnh: bọng nước, trợt loét

Chú ý: có trường hợp dị ứng cả với băng dính cố định gạc tẩm hoá chất,

+ 24 giờ sau dung dịch kháng nguyên nghi ngờ tiêm vào chỗ đó; 40phút nếu có sẩn nề ban đỏ là dương tính

1.6.2 Thử ứng sinh vật in vitro

- Ưu điểm: không tiến hành trên người bệnh nên an toàn

- Nhược điểm: độ chính xác của các test này chưa cao, cao nhất là testchuyển dạng lympho bào cũng chỉ đạt 70%.

- Hỏi kỹ tiền sử dùng thuốc để xác định các thuốc bệnh nhân đã dùng

Nguyên lý: Dung dịch histamin gây co thắt ruột non chuột lang (ghi lại

đồ thị bằng bình Schult3 - Dale), sau đó cho huyết thanh người lành vào, ruộtnon vẫn co thắt nhưng yếu đi 30% so với cường độ cũ Huyết thanh người dịứng chỉ làm giảm co thắt ruột non chuột lang từ 0 - 10% Tức là huyết thanhngười dị ứng ít có chất ức chế tác dụng gây co thắt của histamin

- Kết dính huyết thanh histamin Latex: Các hạt polystyren latex cố địnhhistamin trên bề mặt của nó Huyết thanh người lành pha loãng 1/160-1/1280kết dính với các hạt này Huyết thanh người dị ứng chỉ có khả năng kết dính ởnồng độ đậm đặc 1/10-1/40

1.6.2.2 Phát hiện kháng thể dị ứng

 Ngưng kết hồng cầu thụ động (phương pháp Boyden):

Cách làm:

- Xử lý hồng cầu thỏ

- Gắn kháng nguyên lên bề mặt hồng cầu thỏ

- Pha loãng huyết thanh bệnh nhân thành nhiều nồng độ

- Làm phản ứng trên hồng cầu thỏ có gắn kháng nguyên với huyếtthanh bệnh nhân pha loãng nhiều loại nồng độ trên các ô nhựa làm test

- Phản ứng dương tính khi hồng cầu không lắng lại thành điểm tròn màthành một khối tròn nham nhở to hơn.

- Một số thuốc không gắn được lên bề mặt hồng cầu cừu phải gắnbenzidin vào hồng cầu rồi mới gắn tiếp được kháng nguyên

 Khuếch tán huyết thanh trên thạch:

- Nấu thạch đổ 1 lớp 5-7 mm vào đĩa Petri

- Khoét đục các lỗ tròn đường kính 5mm, 1 lỗ ở trung tâm cho huyếtthanh bệnh nhân, các lỗ xung quanh cho dung dịch thuốc nghi ngờ dị ứng(pha loãng theo một nồng độ qui định)

- Để 24-48 giờ

- Đọc kết quả - thuốc và huyết thanh sẽ khuyếch tán trên thạch, nếuhuyết thanh có kết tủa với 1 loại thuốc nghi ngờ nào đó sẽ thấy hình kết tủahình trăng khuyết về hướng lỗ đựng thuốc đó

- Nhược điểm là có loại thuốc không có khả năng khuyếch tán trong thạch,hoặc có bệnh nhân lượng kháng thể quá ít nên phản ứng không rõ hay âm tính

 Thử ứng kết dính bạch cầu (lymphocytes agglutination test):

Lấy máu, chống đông, trộn với loại thuốc gây dị ứng sau đó làm giọtđặc trên một phiến kính, nhuộm xanh methylen, soi kính hiển vi, đếm 1000bạch cầu những đám dính từ 3 bạch cầu trở lên tính riêng ra và tính tỷ lệ phầntrăm Thử nghiệm được coi là dương tính nếu chỉ số kết dính cao hơn 1/3 sovới ống chứng

 Thử nghiệm hoa hồng (test de la rosette):

Dựa vào nguyên lý tế bào lympho là loại tế bào có thẩm quyền miễndịch Nếu tiếp xúc với các hồng cầu có tẩm thuốc dị ứng nguyên sẽ có hìnhhoa hồng nghĩa là có ít nhất 4 hồng cầu trở lên bám quanh một tế bàoLympho Kết quả đọc bằng số hoa hồng trên 1000 tế bào lympho so với ốngchứng của người bình thường

 Thử ứng tán hạt bạch cầu ái kiềm của Shelley:

- Nguyên lý: bạch cầu ái kiềm rất giàu histamin

- Trong phản ứng kháng nguyên - kháng thể (KN - KT) bạch cầu áikiềm bị tán hạt, giải phóng ra histamin Làm xét nghiệm này người ta lấy bạchcầu ái kiềm của thỏ vì có đến 500 bạch cầu ái kiềm trong 1mm3 nhiều gấp 10lần so với máu người; sau đó làm 4 phiến đồ:

+ 1 phiến dàn bạch cầu ái kiềm thỏ

+ 1 phiến dàn bạch cầu ái kiềm thỏ + 1 giọt huyết thanh xét nghiệm.+ 1 phiến có bạch cầu ái kiềm + 1 giọt KN (thuốc nghi vấn)

+ 1 phiến có bạch cầu ái kiềm + 1 giọt KN + 1 giọt huyết thanh

3 phiến đầu là đối chứng thường tỷ lệ tán hạt < 20%

+ Phiến cuối là phiến phản ứng, kết luận nếu tán hạt là 50% là dươngtính, còn tán hạt 30-50% là nghi ngờ

Thử ứng này chỉ có giá trị với loại dị ứng có kháng thể lưu hành, dị ứngnhanh, loại qua trung gian tế bào (dị ứng chậm týp IV) thường âm tính

Kháng nguyên là các thuốc penixilin, aspirin, pyramydon

 Thử nghiệm chuyển dạng lympho bào:

- Đây là loại thử ứng có giá trị chẩn đoán cao dị ứng thuốc, độ chínhxác đạt 60-70%, có giá trị với cả dị ứng thể dịch cũng như dị ứng tế bào Tếbào lympho là tế bào có thẩm quyền miễn dịch, thêm kháng nguyên vào môitrường nuôi cấy tế bào lympho của bệnh nhân dị ứng có thể làm tế bàolympho tăng sinh chuyển dạng thành lymphoblast

- Phương pháp làm thử ứng này khá phức tạp cần có trang bị và kỹthuật tốt, nuôi cấy lymphocystes của bệnh nhân dị ứng trong môi trườngParker với sự có mặt của PHA (Phytohemagglutinin) và dung dịch KN thíchhợp (KN là các thuốc nghi ngờ như thuốc kháng sinh, aspirin, thuốc ngủ,thuốc gây tê…), sau 96 giờ dàn lên phiến kính đọc kết quả phải có tỷ lệchuyển dạng lymphoblast 5-10% trở lên mới có giá trị (+)

 Thử nghiệm ức chế di tản bạch cầu:

- Lấy toàn bộ bạch cầu cho vào các ống mao dẫn sau đó cho 1 ống vàohộp có môi trường nuôi cấy tế bào Parker 199 không có thuốc dị ứng, 1 ốngkhác cho vào môi trường nuôi cấy có thêm thuốc gây dị ứng

- Bình thường bạch cầu di tản ra ngoài ống mao dẫn, trong trường hợp dịứng trong ống có thuốc nghi ngờ gây dị ứng, tế bào lympho tiết ra yếu tố ứcchế di tản gọi là yếu tố ức chế di tản MIF (Migration inhibition factor).

Tính chỉ số di tản như sau:

IM = Diện tích di tản ở môi trường có thuốc

Diện tích di tản ở môi trường không có thuốcBình thường IM =1

Nếu dị ứng IM < 0,75

 Phản ứng tiêu bạch cầu bào đặc hiệu: (sẽ được trình bày sau) 1.7 Nghiên cứu về dị ứng thuốc

1.7.1 Nghiên cứu dị ứng thuốc trên thế giới

Đầu thế kỷ XVIII, Hypocrate đã đề cập đến dị ứng thuốc nhưng mô tảcòn giản đơn Diakopsky-1816 đã thông báo biểu hiện lâm sàng của tìnhtrạng không dung nạp thuốc ở một số bệnh nhân [ trích dẫn theo 3],Magendie-1839 mô tả hiện tượng shock phản vệ [trích dẫn theo 3] vàRichet-1898 và Portrier-1902 mô tả bệnh nhân shock do thuốc và thuật ngữsốc phản vệ (anaphylaxie shock) được dùng rộng rãi cho đến ngày nay [62],[63] Brocq-1901 thông báo aspirin gây ban đỏ cố định nhiễm sắc [61].Keefer-1943 thông báo dị ứng penicillin đầu tiên và Corina-1946 công bốngười bệnh đầu tiên bị trụy tim mạch do dùng penicillin và Wilisky-1954công bố ca tử vong đầu tiên do penicillin [59]

Ado và cộng sự-1961 đã nêu 1266 ca dị ứng cấp tại Matcova, trong đó

do kháng sinh 25,98%, vaccin, huyết thanh 2,8%, do dẫn chất salycilat 10,1%,vitamin 6% và cũng tại Matcova từ 1961-1972 có 3512 ca điều trị dị ứngthuốc thì có 9,8% sốc phản vệ, 1,7% tử vong, trong đó chủ yếu là dopenicillin 78%, treptomycin 14,9% [1]

Tại Mỹ, theo Fitsch và cộng sự, tỷ lệ tử vong hàng năm do do tai biến

về thuốc là 1,8% [40], [41]

Theo Usmani và cộng sự - 2007, sau 3 năm điều tra cho thấy 1616 catai biến do penicillin trong đó 99,5% có tổn thương da, có 49,07% sốc phản

vệ dẫn đến 4,45% tử vong [64]

Theo Sharma và cộng sự, tại bệnh viện Chandigarh Ấn độ từ

1994-2000 có 500 ca dị ứng thuốc, do kháng sinh 42,6%, thuốc tâm thần 22,2%,chống viêm giảm đau không steroid 18% [60]

Theo Tremlett và cộng sự - 2007, tại Canada tỷ lệ phản ứng thuốc trongcộng đồng dân cư là 6,7%, tử vong 0,32% [65]

1.7.2 Nghiên cứu dị ứng thuốc tại Việt Nam

Tại Việt Nam, dị ứng thuốc đã được quan tâm nghiên cứu từ nhiều nămqua Từ những năm 1960, Võ Văn Vinh thông báo trường hợp sốc phản vệđầu tiên do penicillin Nguyễn Năng An, Lê Văn Khang cũng đã nêu các bệnhnhân sốc phản vệ do kháng sinh [2]

Lê Văn Khang, đã nghiên cứu từ 1981-1990 cho kết quả dị ứng vớikháng sinh 80,3%, trong đó do penicillin 36,3%, ampicillin 19%, treptomycin16%, tetracyclin 12%, sulfamid chậm 7,2% Loại phản ứng tức thì 58,7% vớibiểu hiện lâm sàng là mày đay, ban đỏ, phù Quinck và loại phản ứng chậm42,3% với biểu hiện là đỏ da toàn thân, viêm da tiếp xúc dị ứng, hội chứngStevens-Johson, hội chứng Lyell [13]

Nguyễn Văn Đoàn nghiên cứu bệnh nhân tại khoa Dị ứng-Miễn dịchlâm sàng từ 1991-1995 cho thấy tỷ lệ dị ứng với kháng sinh cao nhất-72,1% với biểu hiện sốc phản vệ 2,5%, mày đay, phù Quinck 36%, đỏ datoàn thân 24,48%, viêm da dị ứng 15,8%, hội chứng Stevens-Johnson vàLyell 12,2% [6]

Nguyễn Năng An và cộng sự-1998, nghiên cứu tại Hà nội và Hà tâycho thấy tỷ lệ dị ứng với kháng sinh là 70,81%, đặc biệt là penicillin chiếm74,5%, streptomycin 20,5%, hạ nhiệt giảm đau 7,29%, thuốc an thần 3,43%,huyết thanh và vaccin 3%, vitamin các loại 2,56% [2]

Vũ Văn Minh-2000, nghiên cứu 62 bệnh nhân dị ứng điều trị tại Bệnhviện Da liễu Trung ương cho thấy 45,16% dị ứng với kháng sinh các loại,17,74% dị ứng thuốc an thần Trong đó, dị ứng bằng đường uống là 71,61%,hay gặp nhất là nông dân 27,41%, sinh viên học sinh 22,58% [14].

Phát hiện dị ứng do thuốc bằng phân hủy tế bào mastocye: NguyễnNăng An phát hiện được 76,23% [2], Nguyễn Văn Đoàn phát hiện được81,2% [8], Phan Quang Đoàn phát hiện được 80% [9], [10], [11] và Lê VănKhang là 81,2% [13]

Phát hiện dị ứng thuốc bằng phản ứng tiêu bạch cầu: Theo NguyễnNăng An, phản ứng tiêu bạch cầu đặc hiệu có khả năng phát hiện thuốc gây dịứng đạt 70,29% [2]; theo Phan Quang Đoàn đạt 80,76% [9]; theo Lê VănKhang phát hiện 87,5% bệnh nhân dị ứng với kháng sinh [13]

Phát hiện dị ứng thuốc bằng kích thích chuyển dang lympho trong dịứng chậm, theo Nguyễn Văn Đoàn cho dương tính là 76,2% [8]

Xác định hàm lượng IgE toàn phần trên bệnh nhân có tiền sử dị ứngthuốc, theo Nguyễn Năng An là 341,22 ± 33,81ng/ml [2]; Nguyễn Văn Đoànnghiên cứu trên bệnh nhân dị ứng thuốc là 1408 ± 350,5ng/ml [8], theo LêVăn Khang là 1194 ± 589,92ng/ml [13]

Phạm Công Chính-2010, nghiên cứu tổn thương da và các test pháthiện dị ứng thuốc cho thấy khi kết hợp 3 xét nghiệm: phản ứng Boyden, tiệuchuyển dạng lympho và tiêu bạch bạch cầu đặc hiệu tăng độ nhạy và độ đặchiệu chẩn đoán thuốc gây dị ứng đạt 93% [5]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP2.1 Đối tượng và vật liệu nghiên cứu

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1.1 Bệnh nhân

69 bệnh nhân dị ứng do thuốc được xác định bằng phản ứng tiêu bạch cầu đặc hiệu, điều trị nội trú tại khoa Da liễu- Dị ứng Bệnh viện TƯQĐ 108

từ tháng 7/2012 đến tháng 7/2013

2.1.1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán các loại hình dị ứng thuốc

- Tiền sử có dùng thuốc trước đó

- Tổn thương da: Tuỳ theo bệnh mà có biểu hiện lâm sàng tương ứng:Tổn thương da có thể là ban đỏ, sẩn nề, sẩn viêm, mụn nước, bọng nước…

- Tổn thương niêm mạc: mắt, miệng, sinh dục,

- Dấu hiệu Nikolsky

- Toàn thân: sốt, mệt, bán hôn mê, hôn mê

- Xác định được nguyên nhân dị ứng do thuốc

2.1.1.3 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

- Tất cả mọi bệnh nhân dị ứng thuốc đủ tiêu chuẩn chọn

- Mọi lứa tuổi, mọi giới

- Bệnh nhân có XN phản ứng tiêu BC đặc hiệu dương tính

- Bệnh nhân đồng ý nghiên cứu

2.1.1.4 Tiêu chuẩn loại trừ

- Các bệnh nhân dị ứng có xét nghiệm phản ứng tiêu bạch cầu đặc hiệukhông phát hiện có thuốc gây dị ứng

- Bệnh nhân không đồng ý hợp tác nghiên cứu

2.1.2 Vật liệu nghiên cứu

- Mẫu bệnh án nghiên cứu

- Trang thiết bị phục vụ xét nghiệm

- Hoá chất và vật liệu (phục vụ cho làm xét nghiệm phản ứng tiêu bạch

cầu đặc hiêu):

+ Citrat natri 3,8%, acid acetic 3%

+ Dị nguyên:các thuốc đã sử dụng được pha có nồng độ 0,1-1mg/ml + Máu toàn phần của bệnh nhân

+ Nước muối sinh lý 0,9%

+ Máy ly tâm, buồng đếm, pipet, ống nghiệm

+ Các loại thuốc bệnh nhân đã sử dụng nghi ngờ gây dị ứng do bệnhnhân mang đến

2.1.3 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

- Địa điểm: Khoa da liễu - Dị ứng Bệnh viện TƯQĐ 108

- Thời gian nghiên cứu: Từ tháng 7/2012 đến tháng 7/2013

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Mô tả cắt ngang, tiến cứu

2.2.2 Cỡ mẫu

Mẫu thuận tiện: Chọn tất cả các bệnh nhân dị ứng do thuốc đã được

xác định bằng phản ứng tiêu bạch cầu đặc hiệu, điều trị nội trú tại khoa daliễu-Dị ứng Bệnh viện TƯQĐ 108 từ tháng 7/2012 đến tháng 7/2013

2.2.3 Các bước tiến hành

- Lập phiếu theo mẫu thống kê đã được Hội đồng chấm đề cương thông qua

- Khám lâm sàng, xét nghiệm nguyên nhân dị ứng

- Tuyển chọn bệnh nhân, thu thập các chỉ số cần thiết vào phiếu nghiêncứu gồm: Tuổi, giới, nghề nghiệp, thời gian bị bệnh, các bệnh liên quan, cáctriệu trứng cơ năng, các loại thuốc đã dùng

- Các thể lâm sàng của dị ứng thuốc: Mày đay, nhiễm độc da dị ứngnhẹ-vừa, hồng ban đa dạng, ban đỏ cố định nhiễm sắc, hội chứng Stenvens-Johnson, hội chứng Lyell, shock phản vệ

- Chụp ảnh một số bệnh nhân điển hình

- Thu thập số liệu cần thiết vào phiếu nghiên cứu.

2.2.4 Kỹ thuật phản ứng tiêu bạch cầu đặc hiệu [9]

- Nguyên lý: Khi kháng nguyên đặc hiệu có trong máu bệnh nhân sẽ kết

hợp với kháng thể dị ứng IgE gắn trên màng tế bào bạch cầu, phức hợp KN - KThoạt hoá bổ thể, bổ thể tham gia vào quá trình phân huỷ tế bào bạch cầu

- Tiến hành kỹ thuật:

+ Bước 1: Cho vào ống nghiệm thứ nhất dung dịch citrat natri 3,8%

0,5ml + dung dịch dị nguyên (thuốc) 0,5ml + máu bệnh nhân 0,1ml Cho vàoống nghiệm thứ hai: dung dịch citrat natri 3,8% 0,5ml + dung dịch NaCl 0,9%0,5ml + máu bệnh nhân 0,1ml

+ Bước 2: Cho cả 2 ống nghiệm vào tủ ấm 37 độ C trong 2 giờ, thỉnh

thoảng lắc đều (lắc bằng tay)

+Bước 3: lấy ở mỗi ống 0,02ml cho sang 2 ống nghiệm khác tương ứng

và cho thêm vào mỗi ống 0,4ml dung dịch acid acetic 3% để phá vỡ hồng cầu.Dùng pipet hút bỏ phía trên, nhỏ vào buồng đếm Goriaep (buồng đếmGoriaep có 9 ô lớn, mối ô lớn có 16 ô trung bình)

+Bước 4: Đếm số lượng bạch cầu tại 4 ô lớn ở 4 góc Mỗi ô lớn có 16 ô

trung bình, trong mỗi ô trung bình đếm theo hình chữ chi, đếm tất cả bạch cầunằm ở cạnh trên và cạnh phải của mỗi ô

- Đánh giá kết quả:

+ Gọi số lượng BC ở ống nghiệm thứ nhất (ống 1) là B1 và số lượng

BC ở ống nghiệm thứ hai (ống 2) là B2, ta tính chỉ số bạch cầu (TBC):

2.2.5 Xử lý số liệu

Xử lý số liệu theo phương pháp thống kê y- sinh học, sử dụng phầnmềm Epi info 6.0 với các test thống kê thường dùng trong y học

Kiểm định 2 số trung bình bằng test t- student

So sánh kết quả nghiên cứu bằng nghiệm pháp  ²

Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê khi p< 0,05

2.3 Đạo đức nghiên cứu

Các bệnh nhân được tiến hành nghiên cứu sau khi được sự đồng ý củakhoa Da liễu-Dị ứng và bệnh nhân Các số liệu thu thập không ngoài mụcđích khoa học và không sử dụng với bất kỳ lý do nào khác

Chương 3 KẾT QUẢ3.1.Tình hình, yếu tố liên quan và đặc điểm lâm sàng dị ứng thuốc

3.1.1 Một số tình hình dị ứng thuốc

Chúng tôi tiến hành nghiên cứu bệnh nhân điều trị nội trú tại Khoa Daliễu-Dị ứng từ tháng 7-2012 đến thangs 7-2013, kết quả cho thấy có 1453bệnh nhân điều trị nội trú, trong đó có có 383 bệnh nhân dị ứng các loại.Trong 383 bệnh nhân dị ứng các loại có 216 bệnh nhân nghi dị ứng do thuốcđược xét nghiệm phản ứng tiêu bạch cầu đặc hiệu và xác định nguyên nhânthuốc gây dị ứng là 69 bệnh nhân

Nhận xét: bệnh nhân dị ứng nghi do thuốc chiếm 56,4%.

Bảng 3.1c: Tỷ lệ BN dị ứng do thuốc với BN nghi dị ứng do thuốc

Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân nghiên cứu theo độ tuổi (n=69)

Nhận xét: tuổi hay gặp nhất là 50-59 chiếm 24,64%

Biểu đồ 3.2 Phân bố bệnh nhân theo nghề nghiệp Nhận xét: kết quả biểu đồ 3.2, cán bộ nghỉ hưu chiếm tỷ lệ cao nhất 47,83.

3.1.2 Một số yếu tố liên quan đến dị ứng thuốc

- Lý do sử dùng thuốc:

Bảng 3.3: Lý do dùng thuốc (n=69)

Nhận xét: kết quả bảng 3.3 cho thấy lý do phải dùng thuốc là để điều trị

một số bệnh gặp nhiều nhất là bệnh Goutte 14,5%, tiếp đến bệnh dạ dày tátràng 13,11%, bệnh tăng huyết áp 11,6%, bệnh đái tháo đường 8,8%

- Bệnh kết hợp khác:

Bảng 3.4: Bệnh kết hợp (n=69)

Bệnh dạ dày – tá tràng 13 18,8

Nhận xét : Bệnh kết hợp gặp nhiều nhất là dạ dày - tá tràng chiếm

18,8%, tiếp đến là bệnh Goutte 17,4%, tăng huyết áp 15,9%, đái tháo đường13,1%, gặp ít nhất là bệnh bạch biến, lao phổi, suy thận đều chiếm 1,45%

- Thói quen dùng thuốc

Bảng 3.5: Thói quen dùng thuốc (n=69)

Biểu đồ 3.3 Thói quen dùng thuốc của bệnh nhân (n=69) Nhận xét: kết quả bàng 3.5 và biểu đồ 3.3 cho thấy bệnh nhân bị dị ứng

thuốc chủ yếu được điều trị theo đơn của bác sỹ chiếm 85,6% còn tự muathuốc sử dụng chỉ chiếm 14,4%

- Đường đưa thuốc vào cơ thể:

Bảng 3.6: Phân bố bệnh nhân theo đường sử dụng thuốc (n=69)

Nhận xét: Kết quả tại bảng 3.6 cho thấy 97,2% bệnh nhân dị ứng thuốc

bằng đường uống, đường tiêm và đường bôi đều có 1 bệnh nhân

3.1.3 Đặc điểm lâm sàng

- Thời gian dùng thuốc đến khi xuất hiện triệu chứng đầu tiên

Bảng 3.7: Thời gian dùng thuốc đến xuất hiện triệu chứng đầu tiên (n=69)

Nhận xét: kết quả bảng 3.7 cho thấy thời gian dùng thuốc đến khi phát

bệnh hay gặp nhất là 3 ngày chiếm 17,4%, từ 2-7 ngày chiếm 72,5% và sau 7ngày chiếm 18,8% Đặc biệt thời gian dùng thuốc đến khi xuất hiện triệuchứng đầu tiên trước 6 giờ chỉ có 1 bệnh nhân, chiếm 1,4%, sau 6 giờ là98,6% Trung bình thời gian từ khi dùng thuốc đến khi xuất hiện triệu chứngđầu tiên là 4,58 ngày

- Vị trí tổn thương khi xuất hiện triệu chứng đầu tiên:

Biểu đồ 3.4 Tỷ lệ phân bố vị trí tổn thương khi khởi phát bệnh (n=69)

Nhận xét: biểu đồ 3.4 cho thấy vị trí tổn thương khởi phát gặp vùng

đầu-mặt-cổ nhiều nhất, chiếm 82,9%, vùng niêm mạc ít nhất chiếm 15,9%

- Vị trí tổn thương hiện tại:

Sẩn viêm +ngứa 52 75,4

Nhận xét: Kết quả bảng 3.8 cho thấy ban đỏ gặp 100% bệnh nhân, viêm

niêm mạc chỉ gặp 4,4% và tất cả đều có triệu chứng ngứa đi kèm

- Tổn thương hiện tại:

Bảng 3.9: Tổn thương hiện tại (n=69)

Tổn thương hiện tại Số lượt bệnh nhân %

- Dấu hiệu cơ năng:

Bảng 3.10: Triệu chứng cơ năng (n=69)

Biểu đồ 3.7 Tỷ lệ gặp triệu chứng cơ năng (n=69) Nhận xét: Kết quả bảng 3.10 và biểu đồ 3.7 cho thấy ngứa nhiều là chủ

yếu, chiếm 59,4%, có 4,4% cảm giác rát bỏng (hội chứng Lyell)

- Dấu hiệu toàn thân:

Bảng 3.11: Biểu hiện toàn thân (n=69)

- Các hình thái lâm sàng của dị ứng thuốc:

Bảng 3.12 Phân bố các thể lâm sàng dị ứng thuốc (n=69)

Đỏ da toàn thân Ban đỏ nhiễm sắc cố định tái phát

Biểu đồ 3.8 Tỷ lệ gặp các hình thái lâm sàng dị ứng thuốc

Nhận xét: kết quả tại bảng 3.12 và biểu đồ 3.8 cho thấy nhóm nhiễm độc da

dị ứng chiếm nhiều nhất 50,7%, tiếp đến là mày đay cấp 18,9%, hội chứngStenven - Johnson 11,7%, đỏ da toàn thân 7,3%, và ít gặp nhất là hội chứng Lyell,hồng ban đa dạng, phù Quinck và shock phản vệ đều chỉ chiếm 1,4%

- Thay đổi xét nghiệm:

Bảng 3.13a: Kết quả xét nghiệm so với hằng số sinh học người Việt nam[5]

Nhận xét: Kết quả tại bảng 3.13a cho thấy tất cả xét nghiệm SGPT,

GGT tăng hơn so với chỉ số bình thường, đều với p<0,05

Nhận xét: Bảng 3.13b cho thấy trong 69 bệnh nhân dị ứng do thuốc có

một số bệnh nhân có tăng các chỉ số là : BC tăng 31,9%, SGPT tăng 29%,SGOP tăng 27,5%, GGT tăng 60,1%, ure tăng 17,4%, creatinin tăng 26,1%,bilirubin toàn phần tăng 7,3%

3.2 Thuốc gây dị ứng và hình thái lâm sàng

3.2.1 Thuốc bệnh nhân sử dụng gây dị ứng

3.2.1.1 Các nhóm thuốc bệnh nhân đã sử dụng gây dị ứng

Bảng 3.14: Các nhóm thuốc bệnh nhân đã sử dụng gây dị ứng (n=69)

Thuốc điều trị rối loạn chuyển hoá mỡ (lovac) 5 7,3Thuốc chống dị ứng: mekocisin,

chlopheniramin, medrol, Itametazin, dofexo 5 7,3Thuốc đông y : Thông xoang trán, viên sâm 4 5,8

Nhận xét: Kết quả tại bảng 3.14 cho thấy nhóm thuốc kháng sinh gây dị

ứng nhiều nhất, chiếm 26,1%, tiếp đến nhóm dạ dày, giảm đau, hạ sốt đều19,2%, nhóm thuốc điều trị Goutte 14,5%, tim mạch 13,1% và đặc biệt có

7,3% nguyên nhân dị ứng lại do chính thuốc chống dị ứng gây lên