nhận xét một số tác dụng không mong muốn d- penicillamin trong điều trị ngộ độc chì ở trẻ em

Hiệnnay, có 4 loại thuốc gắp chì đang được sử dụng: Bal, EDTA, Succimer, D-penicillamin.Thuốc được ưu tiên sử dụng là Succimer, D-penicillamin chỉ làthuốc được lựa chọn khi không có các

ĐẶT VẤN ĐỀ

Trong các bệnh lý ngộ độc ở trẻ em thì ngộ độc chì đang là vấn đềthời sự, được nhiều nước trên thế giới quan tâm, ở các nước phát triển cũngnhư các nước đang phát triển Bởi: sự phổ biến, tính chất nguy hiểm đốivới tính mạng, cũng như hậu quả lâu dài đối với sự phát triển tâm thần vàthể chất của trẻ em

Chì là 1 nguyên tố có nhiều trong vỏ trái đất chiếm 0,002% trọng lượngtrái đất, dễ oxy hóa thành oxyt chì gây độc, chất này liên quan đến 150 nghề vàhơn 400 quá trình công nghệ sản xuất nhưng nó lại không có vai trò sinh lý đối

với cơ thể [26] ( nồng độ chì máu cho phép < 5µg/dl, lý tưởng là 0µg/dl, [21]).

Cùng với sự phát triển của công nghiệp thì sự ô nhiễm chì trong đất, trong nước

và trong không khí ngày càng lớn, cũng như các vật dụng có chứa chì ở xungquanh trẻ em ngày càng gia tăng [26] Ở Việt Nam có thói quen sử dụng thuốc

cam, thuốc tễ để điều trị một số bệnh thường gặp ở trẻ: tưa lưỡi, loét miệng, biếng ăn Một số thuốc này bị làm giả, trong thành phần có nhiều kim loại nặng

như chì [1] nên trẻ em Việt nam có nguy cơ bị ngộ độc chì cao Điển hình nhưnăm 2011- 2012, tại Trung tâm Chống độc- Bệnh viện Bạch Mai đã tiếp nhậnkhám và tư vấn cho 2.550 trẻ em có uống thuốc cam ở 26 tỉnh thành phía Bắc

Đã có 753 trẻ em (chiếm tỉ lệ 29,5%) với nồng độ chì máu > 10mcg/dl [16]

Ngộ độc chì là một trong những loại ngộ độc nguy hiểm, gây tổn hạinặng nề đến sức khỏe con người, đặc biệt ở trẻ em Ngộ độc chì cấp tính cóthể gây hôn mê, co giật… thậm chí tử vong [26], [30], [51] Về lâu dài, ngộđộc chì làm trẻ biếng ăn, đau bụng, nôn kéo dài, gây thiếu máu, chậm pháttriển thể chất, chậm phát triển trí tuệ (mất khả năng học tập và phục vụ) [32],[2] trở thành gánh nặng cho gia đình và xã hội Ngộ độc chì không chỉ ảnhhưởng đến tương lai mỗi đứa trẻ, hạnh phúc của mỗi gia đình mà còn ảnh hưởngđến sự phát triển kinh tế xã hội của một vùng

Do đó việc quản lý thuốc nam,vệ sinh môi trường là rất quan trọng.Tuy nhiên khi trẻ em đã bị ngộ độc chì thì vấn đề điều trị chì nhanh và an toàn

là một hành động cần thiết

Điều trị ngộ độc chì ở trẻ em bao gồm: loại bỏ khả năng tiếp xúc với chì,điều trị triệu chứng đảm bảo chức năng sống và sử dụng các thuốc gắp chì Hiệnnay, có 4 loại thuốc gắp chì đang được sử dụng: Bal, EDTA, Succimer, D-penicillamin.Thuốc được ưu tiên sử dụng là Succimer, D-penicillamin chỉ làthuốc được lựa chọn khi không có các thuốc khác vì các tác dụng khôngmong muốn của thuốc đã được báo cáo [32], [21]

Năm 2012, tại Trung tâm Chống độc- Bệnh viện Bạch Mai có nhiều trẻngộ độc chì phải nhập viện điều trị, Bộ y tế đã ban hành ‘‘Phác đồ hướng dẫnchẩn đoán và điều trị ngộ độc chì’’ Nhưng vì các điều kiện khác nhau mà cácthuốc gắp chì như BAL, EDTA, Succimer khan hiếm, không có thườngxuyên, nếu có thì rất đắt, mà trẻ em bị ngộ độc chì phần lớn là con của các giađình nông thôn điều kiện kinh tế hạn hẹp, việc điều trị ngộ độc chì thì kéo dài,nên D- penicillamin lại là một thuốc được lựa chọn

Hiện nay, thế giới đang sử dụng D-penicillamin trong ngộ độc chì liềuthấp từ 15- 20mg/ kg/ ngày Tại Việt nam chưa có công trình nghiên cứu nào

về điều trị ngộ độc chì ở trẻ em bằng D- penicillamin

Chính vì vậy chúng tôi chọn đề tài nghiên cứu:“Hiệu quả điều trị penicillamin ở trẻ em ngộ độc chì tại bệnh viện Bạch Mai ” với mục tiêu:

D-1 Đánh giá hiệu quả gắp chì của D-penicillamin ở trẻ em ngộ độc chì

với liều lựa chọn.

2 Nhận xét một số tác dụng không mong muốn D- Penicillamin trong

điều trị ngộ độc chì ở trẻ em.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

đi qua đường ống dẫn bằng hợp chất chứa chì bị ngộ độc chì [3]

Ngộ độc chì là tình trạng ngộ độc cấp tính hoặc mạn tính do hít phải hơicủa chì hay do các hợp chất chì xâm nhập vào cơ thể qua đường tiêu [37].Ngộ độc chì ở người lớn thường là bệnh nghề nghiệp hoặc do tự tử Ở trẻ

em, ngộ độc chì có thể mắc phải do môi trường bị nhiễm chì, hay thói quensinh hoạt như:

Qua hô hấp do các hạt bụi chì Bụi chì được thải ra môi trường do côngnghiệp luyện chì và luyện kim loại [26] Bụi chì thải ra do sử dụng xăng pha

chì (năm 1973 tại Canada chì trong khí thải ôtô chiếm 73% tổng chất thải có chứa chì trong môi trường [37]) Chì có trong sơn nhà các ngôi nhà, ở Mỹ

người ta thấy các ngôi nhà cũ được sơn từ năm 1976 có chứa chì, qua thờigian sơn bị bong chóc trẻ em ăn phải hoặc hít phải bụi chứa chì [32] Các hoạtđộng có nguy cơ cao làm trẻ em bị ngộ độc chì cao như sơn, hàn, làm gốm,làm đạn, pháo[26], hay là làm lưới chì (các ngư dân Việt Nam), tái chế ác quy(Văn Lâm, Hưng Yên) [1] Trẻ em cũng có thể bị ngộ độc chì từ sự hít phảibụi chì trong quần áo đi làm của bố mẹ chúng (những người làm trong môitrường có bụi chì) [26]

Qua tiêu hóa: trẻ uống nước từ nguồn nước bị nhiễm độc chì, hay từđường ống dẫn nước làm từ hợp chất của chì, dụng cụ đựng nước bị nhiễm

chì [32] Trẻ em ăn các thực phẩm trồng trên vùng đất nhiễm chì hoặc là các

thực phẩm này được nấu và đựng bằng các dụng cụ có chứa chì (nồi, chảo tựđúc, đồ gốm sứ) [21] Trẻ có thể bị nhiễm chì từ thói quen không rửa tay

trước khi ăn, hay tự cho đồ chơi vào miệng (khi chơi đồ chơi bằng nhựa có nhiều màu sắc nhiễm chì [21]) Đặc biệt, ở Việt Nam và một số nước ở vùng

Đông Nam Á thì thói quen sử dụng các thuốc dân gian (thuốc cam) để điều trịchứng tưa lưỡi và biếng ăn cho trẻ em Các thuốc này không rõ nguồn gốc cóchứa kim loại nặng như (thần sa, chu sa, mẫu đơn, thuốc cam) [10], [16]

Trẻ sơ sinh còn bị nhiễm trì do mẹ bị ngộ độc chì Chì qua hàng ràonhau thai, chì từ máu mẹ sang máu con [26], [20]

là nguyên nhân chủ yếu của việc ăn phải bụi chì Sự hấp thu chì cũng có thể

do ăn phải thức ăn bị ôi nhiễm chì: 5-10% người lớn, 60% ở trẻ em [35]

Qua đường hô hấp, sự hấp thu chì phụ thuộc vào kích thước các hạt bụichì, bụi chì càng nhỏ thì càng dễ hấp thu Một lượng chì đáng kể được vậnchuyển từ các phế nang vào hệ tuần hoàn: 30-50% lượng chì trong phế nang,

và sau đó được hấp thu gần như hoàn toàn vào máu >90% [26]

1.1.2.2 Vận chuyển

Sau khi được hấp thu, 95% chì được cố định ở hồng cầu, 5% tồn tạitrong huyết tương Dạng tồn tại trong huyết tương của chì quyết định sựkhuyếch tán đến các cơ quan khác như thận, não, xương [26], [32]

Nhóm 3: Thời gian t/2 trung bình: cơ, xương xốp Trong xương xốp, t/2khoảng 2,4 năm theo nghiên cứu của Christofferson và cộng sự [25]

Nhóm 4: Thời gian t/2 dài: xương đặc, răng, tóc, t/2 khoảng từ 9,5 năm[25] đến 27 năm trong xương chày theo nghiên cứu của Nillsson và cộng sự [46]

Thải trừ qua đường tiết niệu là chính, chiếm khoảng 75% tổng lượngchì Sự thải chì phụ thuộc vào nồng độ chì máu: thận đào thải 26% chì khinồng độ chì máu dưới 5µg/dl và 52% khi nồng độ chì máu vượt quá 15 µg/dl[39] Nhưng khi lượng chì niệu tăng thì sự tái hấp thu chì ở các ống thận cũngtăng Sự tái hấp thu chì còn tăng khi PH nước tiểu acid [60].

1.1.3 Cơ chế gây độc của chì

1.1.3.1 Cơ chế tác động của chì [26], [32]

Cơ chế gây độc của chì là khả năng tranh chấp với các cation đa hóa trịđặc biệt là cation hóa trị 2 như ion Ca2+ ở cấp độ phân tử tại các cơ quan sống.Ion chì tự do gây rối loạn cân bằng nội môi Chì tương tác với Calci ở các cấp

độ khác nhau và ức chế hệ thống vận chuyển qua màng tế bào như là các bơmion (ATPase Na+/K+) và các kênh calci

1.2.3.2 Gây độc với máu [32]

Tất cả các hợp chất của chì trừ alkyl đều gây độc tính với máu theo 2

cơ chế: Ức chế các enzym tổng hợp hemoglobine và gây độc trực tiếp lênmàng hồng cầu Hậu quả là thiếu máu

* Gây độc trực tiếp lên màng hồng cầu:

- Trong ngộ độc chì cấp, người ta quan sát thấy tình trạng thiếu máu tanmáu, trong khi ngộ độc chì mạn tính thì lại gây tình trạng thiếu máu mãn tínhhồng cầu nhỏ, nhược sắc

- Sự ức chế 2 enzyme pyrimidine-nucleotidase và adenosine-triphosphatasedẫn đến tổn thương màng hồng cầu làm tan máu gây tình trạng thiếu máu vàtăng hồng cầu lưới

* Ức chế các enzyme tổng hợp hemoglobine

Glycine Succinyl- CoA

Porphobilinogen

Coproporphyrin

Protoporphyrin Heme

Hình 1.1 Tác động của chì lên quá trình tổng hợp Hemoglobin

Chì gây ức chế sự hoạt động của enzyme ALAD (acide aminolevuliniquedehydratase), dẫn đến sự tăng đào thải ALA (acide aminolevulinique) qua nước tiểu

Ức chế hoạt động của enzyme ferrochelatase làm tăng proto-porphyrine

và sắt trong máu Protoporphyrine tự do sẽ kết hợp với kẽm tạo thànhprotoporphyrine-kẽm (PPZ)

Ức chế enzyme decarboxylase tổng hợp coproporphyrine làm tăng đàothải coproporphyrine trong nước tiểu và trong phân

Thiếu máu do ngộ độc chì thì thường ở mức độ nhẹ hoặc trung bình.Thiếu máu có thể là đẳng sắc hoặc nhược sắc với kích thước hồng cầu bìnhthường, có thể kèm theo tăng nhẹ nồng độ ferritine máu hoặc không tăng

1.1.3.2 Gây độc lên hệ thần kinh [19]

Sự phát triển để hoàn thiện hệ thần kinh của trẻ em bắt đầu từ tháng thứhai của thai kỳ, chấm dứt lúc trẻ trưởng thành Sự phát triển chia làm 4 giai

đoạn: phân chia và di chuyển tế bào (tháng thứ 2 đến tháng thứ 5 của thai kỳ), biệt hóa và tăng số lượng tế bào (tháng thứ 5 thai kỳ đến 6 tháng tuổi), myelin hóa dây thần kinh (sau sinh và kết thúc lúc 1 tuổi), trưởng thành tổ chức não (sau khi ra đời và tiếp tục đến thành niên).

Chì gây độc cả hệ thần kinh trung ương lẫn ngoại biên Sau khi xâmnhập vào các tế bào thần kinh, chì tích lũy trong ty thể Quá trình bài tiết cácchất trung gian hóa học của các noron bị rối loạn, sau đó xuất hiện sự thay đổihình thái các sợi trục và bao myelin Các chức năng thần kinh bị rối loạn ởcác cấp độ khác nhau Biểu hiện bệnh lý được gây gián tiếp bởi một số chấtchuyển hóa của porphyrin

Ở thần kinh trung ương, chì gây tổn thương nội mạc mao mạch, đặcbiệt ở tiểu não Sự vận chuyển các acid amin qua hàng rào máu não diễn ra

chậm (mà sự tổng hợp protein trong não trẻ em diễn ra rất cần mạnh mẽ).

Chì qua hàng rào nhau thai, gây độc đến não bộ thai nhi Các nghiên cứu chorằng, ở trẻ bị ngộ chì có các rối loạn tâm thần như: kích thích, quấy khóc, bồnchồn, mất ngủ, chậm phát triển tâm thần vận động Trẻ có thể chậm chạp, thờ

ơ hoặc tăng tính hung rữ Ngay ở nồng độ chì thấp chì làm giảm khả năng họctập Trong các trường hợp nặng chì có thể gây tổn thương phù não, tăng áplực nội sọ, kèm theo co giật hay rối loạn ý thức, liệt dây thần kinh sọ não cóthể tử vong nếu không được điều trị

Ở thần kinh ngoại biên, tổn thương viêm dây thần kinh ngoại biênxuất hiện muộn hơn các tổn thương hệ thần kinh trung ương Các sợi thầnkinh vận động dễ tổn thương nhất (có thể phát hiện các tổn thương này bằng

điện cơ đo tốc độ dẫn truyền xung thần kinh) Tổn thương hay gặp nhất làliệt giả tủy C7, liệt đối xứng hai bên, chọn lọc các nhóm cơ duỗi, không tổnthương các nhóm cơ ngửa, dẫn đến hiện tượng bàn tay rủ Tổn thương sợicảm giác thường kín đáo hơn

1.1.3.4 Tổn thương thận [26], [32]

Chì gây tổn thương chức năng ống thận làm tăng đào thải acetylglucosaminidase trong nước tiểu Chì cũng gây thoái hóa các tế bào ốnglượn gần làm giảm sự tái hấp thu chọn lọc các microglobuline (retinol bindingprotein, α-1-microglubuline, β-2-microglubuline), xét nghiệm thấy Microalbuminniệu Trong một vài trường hợp đặc biệt là trẻ em, người ta nhận thấy sự có mặtcủa các aminoacid, glucose trong nước tiểu và sự giảm phospho máu đồng thờithấy sự gia tăng chất này trong nước tiểu- biểu hiện hội chứng Toni-Debre-Fanconi Các tổn thương ống thận có thể hồi phục sau ngừng tiếp xúc với chì.Suy thận có thể xảy ra sau 10 đến 30 năm tiếp xúc với chì

N-1.1.3.5 Tổn thương gan

Gan đóng vai trò tích trữ và thải chì Chì làm giảm hoạt độngcytochromP450 Trong trường hợp ngộ độc chì cấp gan có thể to nhẹ, các xétnghiệm chức năng gan thay đổi không đáng kể [32]

1.1.3.6 Tổn thương tim mạch [32]

Chì tác động vào các kênh gây lên các biến đổi điện tim ở những bệnhnhân ngộ độc chì: Nhịp nhanh kịch phát trên thất, rối loạn nhịp, rối loạn dẫntruyền Trong trường hợp ngộ độc chì cấp, có hiện tượng tăng huyết áp vừaphải kèm theo trong các cơn đau bụng chì

1.1.4 Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của ngộ độc chì ở trẻ em

1.1.4.1 Lâm sàng [32],[2]

Ngộ độc cấp: Tổn thương não hay gặp hơn so với người lớn: bệnh não

do chì Trẻ có biểu hiện thờ ơ, đau đầu, nôn, quấy khóc, hoặc li bì, rối loạn ýthức, co giật, liệt thần kinh sọ, nhiều khi gặp bệnh cảnh của tăng áp lực nội sọ(chì máu >70µg/dl), thường tiên lượng tốt nếu được điều trị kịp thời Trongngộ độc chì cấp có thiếu máu: tan máu, da vàng nhợt, tiểu vàng, trẻ mệt mỏi

Ngộ độc chì mạn tính: các triệu chứng thường không rõ ràng dễnhầm với các bệnh khác: thiếu máu, chậm lớn, chậm phát triển chiều cao,nôn, táo bón, giảm khả năng tiếp thu và học tập, giảm chỉ số IQ (khi chìmáu ở khoảng 10-30µg/dl)

Trẻ sơ sinh: bà mẹ bị ngộ độc chì trước lúc mang thai hoặc trong quátrình mang thai Trẻ em sinh ra chậm phát triển tâm thần vận động, chậm pháttriển thể chất, thiếu máu

1.1.4.2 Cận lâm sàng [2], [32]

- Nồng độ chì máu: Nguy hiểm ≥ 70µg/dl, chẩn đoán xác định ≥5µg/dl

- Nồng độ chì niệu: Chì được bài tiết trong nước tiểu 0,050mg/ngày

- Xét nghiệm máu: Thiếu máu tan máu Thiếu máu đẳng sắc hoặc nhượcsắc hồng cầu nhỏ, có thể kèm theo sự xuất hiện hồng cầu hạt ưa kiềm Ngoài

ra có thể thấy men gan tăng cao

- Điện não đồ: Thấy hình ảnh sóng động kinh

- XQ-xương dài: Hình ảnh đặc xương dưới sụn ở trẻ em (so sánh cùngvới phim của trẻ bình thường có tuổi tương đương, tia chụp như nhau)

1.1.4.3 Phân độ ngộ độc chì ở trẻ em

* Theo Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa dịch bệnh Hoa Kỳ (Centers for

Disease Control and Prevention- CDC) 2002, [20]

MỨC ĐỘ Nồng độ chì

máu(µg/dL)

Khuyến cáo

I <10 Không có tình trạng ngộ độc chì Cần theo dõi

nồng độ chì máu của trẻ cho đến 6 tuổi nếu trẻtrong nhóm nguy cơ

II 10 – 24 Khám lâm sàng (tìm các dấu hiệu thiếu máu)

Kiểm soát môi trường Giảm và loại bỏ các chìphơi nhiễm Theo dõi nông độ chì máu 3-4tháng/lần

III 25 – 44 Nhập viện Kiểm soát môi trường Giảm, loại bỏ

nguồn chì phơi nhiễm

IV 45 – 69 Nhập viện cấp cứu để được điều trị Kiểm soát

môi trường Giảm, loại bỏ nguồn chì phơi nhiễm

V ≥ 70 Nhập viện cấp cứu Kiểm soát môi trường Giảm,

loại bỏ nguồn chì phơi nhiễm

*Theo phác đồ BYT [2] chia ngộ độc chì ở trẻ em thành 3 mức độ

Mức độ nặng

• Lâm sàng: Thần kinh trung ương: bệnh lý não (thay đổi hành vi, cogiật, hôn mê, phù gai thị, liệt dây thần kinh sọ, tăng áp lực nội sọ, nônkéo dài, thiếu máu kết hợp thiếu sắt, có thể có tan máu

• Xét nghiệm: Nồng độ chì máu > 70µg/dl

Mức độ trung bình (tiền sử bệnh lý não)

• Lâm sàng: Thần kinh trung ương: Tăng kích thích, ngủ lịm từng lúc, bỏchơi, quấy khóc Tiêu hóa: Nôn từng lúc, đau bụng, chán ăn.

y học cho đến cuối thời kỳ trung cổ [26]

Nguy cơ ngộ độc chì ở trẻ em là rất lớn vì chì là một kim loại có mặt rấtphổ biến trong các vật dụng sinh hoạt hàng ngày cũng như có rất nhiều trongmôi trường [26], [30]

Theo khảo sát của CDC vào năm 1978, Mỹ có 13,5 triệu trẻ em dưới 6tuổi có nồng độ chì máu ≥10µg/dl, và đến năm 2010 giảm xuống khoảng890,000 trẻ chiếm tỉ lệ 0,61%, năm 2011 tỉ lệ này còn 0,56% [21] Và hơn 1/5

số trẻ em người Mỹ gốc Phi sống trong các căn nhà cũ được xây dựng từ năm

1946 xét nghiệm có nồng độ chì máu cao [57]

Theo một thống kê khác tỷ lệ trung bình hàng năm của ngộ độc chì ở trẻ

em của Pháp là 5,9/100.000 trẻ em/năm Tỷ lệ phần trăm của trẻ em có nồng

độ chì trong máu ở trên ngưỡng 10 µg/dl tăng từ 24,5% năm 1995 lên 8,5%vào năm 2002 [31]

Ở Việt Nam ngộ độc chì ở trẻ em đã và đang được quan tâm nhiều trongmấy năm gần đây Năm 1999, tác giả Lê Hồng Phong nghiên cứu 87 trẻ em 5tuổi tại một số nhà trẻ thuộc quận Đống Đa, Hà Nội qua xét nghiệm nồng độ chìtrong các mẫu tóc thấy có tình trạng ngộ độc chì do tình trạng ô nhiễm môitrường [15] Theo tác giả Lỗ Văn Tùng (2011), nghiên cứu 109 trẻ em tại Đông

mai, Chỉ Đạo, Văn Lâm, Hưng Yên (làng nghề sản xuất chì tái chế) có 100% trẻ

có nồng độ chì máu > 10µg/dl [1] Từ cuối năm 2011 đến năm 2012, Trung tâmChống độc khám sàng lọc ngộ độc chì ở 2550 trẻ em (có uống thuốc cam) có

753 trẻ em có nồng độ chì máu > 10µg/ dl chiếm tỉ lệ 29,5% [16]

1.2 Điều trị ngộ độc chì

Tiêu chuẩn nhập viện [2]:

a, Ngộ độc trung bình và nặng (theo mức độ chì máu)

b, Hoặc diễn biến phức tạp cần theo dõi sát và thăm dò kỹ hơn

1.2.1 Điều trị không đặc hiệu [2], [32]

• Truyền máu nếu thiếu máu nặng

• Dùng thuốc chống co thắt nếu đau bụng

Điều trị để hạn chế hấp thu chì

• Xác định nguồn chì và ngừng phơi nhiễm

• Rửa dạ dày: Nếu mới uống hoặc nuốt chì dạng viên trong vòng 6h

• Rửa ruột toàn bộ: Khi có hình ảnh X-quang kim loại chì ở vị trí ruột

• Chống chỉ định: Rối loạn ý thức, suy hô hấp không cải thiện, nôn chưakiểm soát, tắc ruột thủng ruột, xuất huyết tiêu hóa

• Cách làm: Bệnh nhi ngồi hoặc Fowler 45 độ, dùng dung dịchpolyethylene glycol và điện giải như Fortrans, trẻ 9 tháng đến 12 tuổiuống 20ml/kg, trẻ từ 12 tuổi trở lên uống 1l/h, bệnh nhi uống hoặc nhỏgiọt qua sonde dạ dày, dùng cho tới khi phân nước trong và chụpXquang bụng lại thấy hết hình ảnh cản quang

• Nội soi chì lấy dị vật có chì khi:

 Có hình ảnh mảnh chí hoặc viên thuốc có chì ở vị trí dạ dày trênphim chụp Xquang.

 Mảnh chì, viên thuốc có chì vẫn còn ở đại tràng mặc dù đã rửaruột toàn bộ

• Phẫu thuật gắp chì do bị đạn chì bắn vào

1.2.2 Điều trị đặc hiệu- sử dụng các thuốc gắp chì [2], [32]

Chỉ định: thuốc gắp chì dựa trên nồng độ chì máu, tuổi và triệu chứng của bệnh nhi.

- Ngộ độc chì mức độ nặng: dùng dimercaprol (British anti-Lewisite,BAL), calcium disodium edetate (CaNa2EDTA)

- Ngộ độc chì mức độ trung bình, nhẹ: Ưu tiên dùng succimer dimercaptosuccinic acid, DMSA):

(2,3-* Khi không có hoặc không dùng được các thuốc trên: dùng D-penicillamin

• Dùng BAL, EDTA: sau đợt 1 nghỉ 2 ngày, sau đợt 2 nghỉ 5-7 ngày, cácđợt sau có thể dài hơn tùy theo nồng độ chì máu

• Succimer: thường nghỉ ít nhất 2 tuần trước khi dùng thuốc đợt tiếp theo

CH CH3

Pb Pb- D- penicillamin

Hình 1.2: Cấu tạo D- penicillamin và phức Chì- D-penicillamin [29]

Từ năm 1953, D- penicillamin đã được sử dụng trong điều trị: bệnh rốiloạn chuyển hoa đồng Wilson [60], bệnh cystein niệu, viêm khớp dạng thấp,điều trị ngộ độc kim loại nặng, viêm gan mạn tiến triển D- penicillamin tạophức với Cu, Hg, Zn, Pb và làm tăng thải các kim loại này qua nước tiểu Cơchế tạo phức với chì của thuốc có 3 giả thiết: D-Penicillamine là có chứasulfhydryl amino acid (Hình 1.2) nên khi gặp chì hình thành của một liên kết

đơn giản giữa nhóm sulfhydryl của nó và nguyên tử chì hoặc gắn với chì thành một cấu trúc vòng giữa lưu huỳnh và nitơ nguyên tử liền kề (Hình 1.2) hoặc

D- penicillamin

một nguyên tử chì liên kết hai phân tử D-penicillamine liền nhau [29] Phức bộ

chì và thuốc tạo thành được đào thải qua nước tiểu và phân hệ quả là làm giảm

nồng độ chì trong máu và giảm tác động có hại của chì lên hệ huyết học, cảithiện tình trạng thiếu máu [17, 44] Thuốc được dùng đường uống Sau khiuống D-penicillamin hấp thụ khoảng 50-70% Tác dụng của D-penicillmin cóhai pha, pha nhanh có nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết tương đạt khoảng 2giờ sau khi uống, pha chậm có nồng độ đỉnh sau 4- 6 ngày (khi thuốc gắn vàocác mô sâu) [45] Vì thế D-penicillamin không chỉ thải được chì ở máu, hồngcầu mà cả ở não, thận, gan và xương [33] Ở trong máu khoảng 80% D-penicillamin liên kết với protein huyết tương, gan là nơi chuyển hóa chủ yếuPenicillamin Chỉ rất ít thuốc được đào thải dưới dạng không biến đổi

Năm 1956 [41], D-penicillamin được sử dụng điều trị ngộ độc chì ở trẻ

em đầu tiên với nồng độ chì máu 25-40µg/dl Sau đó có nhiều nghiên cứu điềutrị D-penicillamin ở trẻ em ngộ độc chì nhưng chưa có nghiên cứu nào sử dụngthuốc này ở nồng độ chì máu >70µg/dl, hay trẻ em có bệnh não chì [24], [29]

Hiện nay, D- penicillamin được cơ quan kiểm tra thực phẩm và thuốcHoa Kỳ (Food and Drug Administration-FDA) khuyến cáo là thuốc được lựachọn thứ 3 (sau EDTA và Succimer) để điều trị ngộ độc chì ở trẻ em vì cáctác dụng không mong muốn của nó [21], [41] Theo các nghiên cứu trước đây,các tác dụng không mong muốn của D-penicillamin thường gặp: buồn nôn,nôn [51]; tăng bạch cầu ưa acid [58]; giảm bạch cầu và tiểu cầu có hồi phục[56]; ngứa, sẩn, mề đay, phù quinke, hen, đau bụng, đại tiểu tiện không tựchủ, buộc bệnh nhân phải ngừng điều trị [23], [51] Ít gặp các tổn thương vớithận protein niệu, tiểu máu vi thể [43], [56] D-penicillamine cũng làm cơ thểmất các chất dinh dưỡng cần thiết như pyridoxine (vitamin B6), kẽm, sắt,đồng, canci và một số các chất vi lượng khác Hơn nữa, hiệu quả điều trị củathuốc bị hưởng nhiều bởi chế độ ăn uống: thức ăn có sắt, canci, chất kháng

acíd làm giảm hấp thu khoảng 35% lượng thuốc uống, chế độ ăn, uống ítnước thì chì niệu thải ra ngoài ít hơn ở bệnh nhân uống nhiều nước

Xử trí tác dụng không mong muốn [2]: Chỉ nên dùng thuốc nếu không cóthuốc khác thay thế Theo dõi da, nước tiểu, công thức máu, chức năng thận, tổngphân tích nước tiểu Ngừng thuốc nếu giảm bạch cầu, sốc, biểu hiện tổn thương danặng Luôn nhớ bù các vitamin và chất khoáng trong quá trình điều trị

1.3.2 Các nghiên cứu về điều trị D-penicillamin ở trẻ em ngộ độc chì.

Trên thế giới, D- pennicillamin đã được sử dụng điều trị ngộ độc chì từlâu [17] Lần đầu tiên, năm 1957 tác giả Boulding và Baker được sử dụng đểđiều trị nhiễm độc chì vô cơ Năm 1963, một nghiên cứu lớn và chuyên sâuđầu tiên về ngộ độc chì được thực hiện bởi Goldberg và các cộng sự ởGlasgow- Scotlen Họ báo cáo phản ứng về cải thiện lâm sàng, lượng chìđược thải qua nước tiểu, coproporphyrin tiết niệu và tiểu ALA trong 9 ngườiđàn ông bị nhiễm độc chì công nghiệp được xử lý bằng D-penicillamine trongmột liều 750-1250 mg mỗi ngày cho đến 9 tuần kết quả có sự tăng dầnhemoglobin trong những người đàn ông thiếu máu sau thời gian 120 ngày.Hai tác giả cũng là người đầu tiên ghi nhận hiệu ứng độc thận trong nhiễmđộc chì bệnh nhân ngộ độc chì được điều trị bằng penicillamine Cũng như tácgiả trên đều khẳng định khả năng thải chì của D-penicillamin, tác giả Beattie

AD (1972) khuyến cáo dùng liều D-penicillamin 500mg/ngày ở trẻ sơ sinh(nhưng không thấy tác giả báo cáo về các tác dụng không mong muốn) [17].Một số các tác giả khác dùng các liều D- penicillamin thấp hơn từ 15-30mg/kg/ngày (theo bảng1.1) Từ các kết quả của các nghiên cứu này nênthuốc gắp chì D-penicillamin được khuyến cáo chỉ được lựa chọn điều trị khikhông có các thuốc gắp chì khác Và khuyến cáo chỉ định gắp chì cho trẻ em

có nồng độ chì máu < 69 µg/dl mà không có bệnh não chì [36] Năm 2005,

Hiệp hội nhi khoa Hoa Kỳ (khuyến cáo sử dụng liều D-penicillamin với liều10-15mg/kg/ngày [20]

Ở Việt Nam, Bộ y tế hướng dẫn sử dụng D-penicillamin khi không cóthuốc gắp chì khác, điều trị ở trẻ em có nồng độ chì máu < 70 µg/dl Liềukhởi đầu từ 20- 25mg/kg/ngày, tăng dần trong 2 tuần (bảng 1.2)

Tại Trung tâm Chống độc, cuối năm 2011 và đầu năm 2012, đã khám

và điều trị cho nhiều bệnh nhi ngộ độc chì đa số do uống thuốc cam Trongđiều kiện không có thuốc gắp chì khác nên D-penicillamin được chọn điều trị.Khi điều trị D-penicillamin liều 30mg/kg/ngày cho 5 trẻ em đầu tiên: gặp 2trẻ bị hạ bạch cầu Trung tâm Chống độc giảm liều điều trị D-penicillamin20mg/kg/ngày có 1 bệnh nhi bị giảm bạch cầu Cũng trong thời gian này,Trung tâm Chống độc có tiếp nhận một số bệnh nhi ngộ độc chì từ Bệnh việnNhi Trung ương chuyển sang có dùng D-penicillamin liều 10mg/kg/ngày,nhưng hiệu quả gắp chì thấp Nên Trung tâm Chống độc lựa chọn liều D-penicillamin 15mg/kg/ngày để điều trị gắp chì

Bảng 1.1: Các nghiên cứu điều trị ngộ độc chì ở trẻ em bằng

D-penicillamin Tác giả Đối tượng nghiên cứu Kết quả

Sau điều trị chì máu giảm35±21(%) với p = 0,005, không cótrường hợp nào giảm bạch cầu vàtiểu cầu, 3trường hợp nổi ban dịứng hết sau điều trị 48giờ, có sựthay đổi về trung bình bạch cầu,tiểu cầu trung bình tăng nhẹ,không có trường hợp hạ tiểu cầu

Shannon MG

(1989) [55]

Nghiên cứu 27 bệnhnhân có nồng độ chìmáu trung bình37µg/dl (từ 26- 53µg/dl), tuổi trung bình

là 33 tháng (từ 14- 72tháng), liều điều trị D-penicillamin là trungbình 27,5mg/kg/ngày(từ 15- 30 mg/kg/ngày)

Sau thời gian điều trị 10 tuần chìmáu giảm xuống 12µg/dl (9-15µg/dl) Không thấy báo cáo tácdụng không mong muốn

27,5mg/kg/ngày)

Sau 76ngày, giảm 33%(p<0,0001) Có 17trường hợp chìmáu không giảm (20,2%) Có 28trường hợp gặp tác dụng khôngmong muốn: 8 giảm bạch cầu, 7nổi ban dị ứng, 7 hạ tiểu cầu, 3tăng ure máu, 2 đau bụng

Bảng 1.1: Các nghiên cứu điều trị ngộ độc chì ở trẻ em bằng

Liều điều trị là30mg/kg/ngày

Sau điều trị 84ngày chì máu giảm31%, tăng mạnh trong 2 tuần đầu,không có sự khác biệt chì máu sau25ngày và sau 76ngày,16% bệnhnhân tăng bạch cầu acid

từ dưới 15 tuổi, tuổi từ1- 6 tuổi chiếm 98,7%,trẻ dưới 1 tuổi là 0,2%

Liều điều trị 25mg/kg/ngày Nồng

20-độ chì máu từ 70µg/dl

50-Sau điều trị 28 ngày- mục tiêu điềutrị chì máu < 50µg/dl Năm 1967còn 8,5% chì máu > 50µg/dl Năm

1968 còn 3,8%

Các tác dụng bất lợi như: nôn, tiêuchảy, tiểu máu vi thể, sốt, tăngbạch cầu ưa acid

Không thấy báo cáo về nồng độ chìniệu

Bảng 1.2: Cách sử dụng D-penicillamin theo hướng dẫn của Bộ y tế [2]

- Liều trong ngày chia thành các liềunhỏ, uống xa bữa ăn.

- Nếu không có chỉ định gắp nhanhchóng thì chỉ nên dùng trong 1 tháng,sau đó tạm nghỉ ít nhất 2 tuần trướckhi dùng thuốc đợt tiếp theo Các đợtnghỉ sau có thể 2 tuần hoặc kéo dàihơn

- Vì nhiều tác dụng phụ chỉ nên dùngliều thấp nhất có hiệu quả

Chì máu

20 – 44

Không chỉ định gắp thườngquy

Dùng thuốc gắp nếu: trẻ <2tuổi, gợi ý có triệu chứng kínđáo, chì máu 35-44 µg/dL,chì máu vẫn không giảm saungừng phơi nhiễm 2 tháng

- Dùng succimer hoặc D-penicillaminnhư trên

Chì máu

< 20

Không chỉ định gắp, Ngừngphơi nhiễm Theo dõi sự pháttriển của trẻ và nồng độ chìmáu mỗi 6 tháng

canci và yếu tố vi lượng [48].

Bệnh nhân ngộ độc chì mạn tính thường có các triệu chứng nhẹ cân,chậm phát triển chiều cao, thiếu máu thiếu sắt, táo bón nên vấn đề dinh dưỡngrất quan trọng nhất là các trẻ từ 1- 6 tuổi Theo các nghiên cứu khi điều trị chotrẻ ngộ độc chì thì việc bổ sung sắt, kẽm, đồng, canci là rất cần thiết

Sắt: là chất quan trọng trong cấu tạo hồng cầu [8] Trẻ em ngộ độc chìthường bị thiếu máu thiếu sắt [49] Mặt khác việc điều trị D- penicillamin sẽthải mất một phần sắt ra nước tiểu [45], [60] Việc bổ sung sắt qua thức ăn, vàqua thuốc Các thực phẩm chứa nhiều sắt như: gan, trứng, thịt có màu đỏ, thịt

bò, thịt lợn, cá ngừ Các rau có màu xanh cũng có hàm lượng sắt cao Trẻ cũng

có thể được bổ sung qua các chế phẩm sắt có hóa trị 2 (ferrous iron) như sulfatsắt, gluconat sắt, ascorbat sắt, lactat sắt, succinat sắt, fumarat sắt Lượng sắt cần

bổ sung hàng ngày cho trẻ là 4- 6mg/kg/ ngày[8,30] Để trẻ dễ hấp thu sắt thì cácchế phẩm này được uống xa thuốc D- penicillamin, và trẻ cần được cung cấpthêm các thức ăn có giàu vitamin C (chanh, cà chua, khoai tây) [30]

D- penicillamin cũng làm giảm hàm lượng canci máu [45] Vì vậy việc bổsung thêm canci là rất quan trọng Nhu cầu canci của trẻ em là khác nhau giữa cáclứa tuổi - Nhu cầu hàng ngày: trẻ < 1t (300- 500mg), trẻ 1- 10t (500- 700mg), trẻ

> 10t (> 1000mg) Các thực phẩm có giầu canci như: sữa, trứng, phomát, tôm, cua,

hải sản, lá rau có màu xanh đậm Cơ thể trẻ hấp thu và sử dụng canci tốt trẻ emnên được tắm nắng 15- 30 phút một ngày để cơ thể tạo ra vitamin D [30]

D- penicillamin là đồng phân hình học với L-penicillamin là một chất

độc với tế bào sống (chất đối kháng với Pyrodoxin - Vitamin B6) Khi điều trị

D-penicillamin các chuyên gia đều khuyến cáo bổ xung Vitamin B6 hàngngày Lượng vitamin B6 cần bổ xung là 25- 50mg/ngày

Mặt khác các chuyên gia cũng khuyến cáo nên bổ sung thêm kẽm,đồng, mangan, trong chế độ dinh dưỡng khi chăm sóc trẻ Cần cho trẻ uống

C

H CH2

BAL

OH SH SH

CH2

CH

nhiều nước để tăng thải chì qua nước tiểu [30]

1.4 Các thuốc gắp chì khác

1.4.1 Dimercaprol (Bristish anti –Lewisite, BAL)

Hình 1.3: Cấu tạo hóa học của BAL và Pb- BAL [29]

BAL (hình 1.3) là một thuốc giải độc ở bệnh nhân bị ngộ độc khíLewisite (một dạng khí của asen thường có trong chiến tranh) Ngày nay,người ta hòa tan BAL vào dầu lạc để tạo thành phức chất Dimercaprol Dohòa tan trong lipid, nên Dimercaprol chỉ được tiêm bắp Vào cơ thểDimercaptol sẽ kết hợp với chì để tạo thành phức (hình 1.3) Sau đó, phức chìnày được thải ra qua mật và nước tiểu [32], [57] sau 8 giờ điều trị Thuốcđược hòa tan trong lipid nên dễ dàng vào các mô như gan, não, thận, tim,hồng cầu Vì thế, Dimercaprol được chỉ định điều trị trong các bệnh não dochì (nồng độ chì máu > 70µg/dl và dùng kết hợp với EDTA) [50] Theo báocáo của tác giả Mortensen M.E (1993): trẻ em ngộ độc chì sau khi điều trịbằng Dimercaprol gặp ở 50% số bệnh nhi các triệu chứng như: sốt, nhịp timnhanh, buồn nôn, nôn, sợ hãi, chảy nước mắt, vã mồ hôi, hơi thở khó chịu, vàtăng men gan, áp xe ở vị trí tiêm, mẩn ngứa, nổi mề đay, phù quinke [57],

Pb- BAL

NaOOC CH2

CH2 N

CH2 CH2

CH2 CH2

N Ca

CH2

CH

CH2 CH

CH2

CH2 CH2

N

CH2 CH2

CH2 CH2

N Pb

CH2

COO

CH2

COO CH2

[50], [44] Ở những bệnh nhân bị thiếu men G6PD (glucose dehydrogenase phosphate) khi điều trị Dimercaprol sẽ bị tan máu nặng Ở những bệnh nhân

6-bị dị ứng với lạc sẽ gặp sốc phản vệ Ngoài ra, Dimercaprol kết hợp với sắttạo một phức gây độc cho thận Xử trí: tạm ngừng thuốc, dùng các thuốc hốngsốc phản vệ và không dùng đồng thời với sắt [2], [32]

1.4.2 Edetates (CaNa2EDTA, Calcium disodium edeta)

Hình 1.4: Cấu tạo EDTA và phức Pb- EDTA [29]

CaNa2EDTA (EDTA) (Hình 1.4) được điều trị ngộ độc chì từ năm

1950 Calci trong calci EDTA thay thế chì (hay một số kim loại hóa trị 2 và 3khác) tạo một phức vững được bài tiết qua nước tiểu [57] Thuốc không đượcdùng đường uống vì chỉ hấp thu 5% qua đường tiêu hóa, mặt khác thuốc làm

COONa

tăng hấp thu chì ở ruột (phức chì tạo thành tan trong nước cơ thể dễ hấp thuchì) [44], [50] Thuốc được dùng đường tiêm tĩnh mạch chậm hoặc tiêm bắp(trộn thuốc với procain hydroclorid trước khi tiêm để giảm đau và dùng khibệnh nhân bị phù não) [32] Sau tiêm, thuốc bắt đầu tác dụng trong vòng 1 giờ

và đỉnh thải trừ đạt trong vòng 24 - 48 giờ, phân bố chủ yếu vào dịch ngoạibào [50], thuốc không thấm vào hồng cầu và qua hàng rào máu não rất chậm

Do đó, EDTA chủ yếu có tác dụng thải chì trong xương [57] Thuốc khôngđược chuyển hóa và thải qua phân, 90% lượng CaNa2EDTA được thải ranước tiểu sau 8 giờ điều trị [57], [32] Tuy nhiên, thuốc này có nhiều bất lợi

thường gặp: Một là EDTA có thể gây ra sự phân bố lại chì từ xương đến não

và mô mềm khác như gan, thận, tim… Do đó, EDTA làm tăng nguy cơ gâybệnh não do chì và gây ra độc tính như: trên tim mạch (sóng T đảo ngược,nhịp tim không đều, hạ huyết áp), tổn thương thận (hoại tử ống lượn gần, đáimáu, protein niệu, đường niệu, suy thận cấp, độc tính với thận phụ thuộc

liều), tổn thương gan (tăng nhẹ AST, ALT) [57], [28] Hai là thuốc không qua

được hàng rào máu- não nên người ta nghi ngờ hiệu quả của trong việc thảitrong não để làm giảm những ảnh hưởng tác động của chì lên hệ thần kinh sự

phát triển trí tuệ của trẻ [53] Ba là thuốc tạo phức với chì và cả kim loại hóa

trị 2, 3 khác rồi tăng đào thải chúng qua nước tiểu nên làm cơ thể thiếu cácyếu tố vi lượng cần thiết khác như: kẽm, đồng, sắt, coban và mangan [21],[22] Một bất lợi khác của điều trị CaNa2 EDTA là chi phí cao, bệnh nhi cầnphải được nhập viện để tiêm truyền Phác đồ điều trị lâu này có thể dẫn đếntổng chi phí 30.000 USD cho một bệnh nhi [21] Xử trí các tác dụng khôngmong muốn: bệnh nhi được dùng liều thấp nhất có hiệu quả, khi truyền thuốctheo dõi điện tim và huyết áp, theo dõi số lượng nước tiểu của bệnh nhi hằngngày, làm xét nghiệm tổng phân tích nước tiểu, ure máu, creatinin máu năng

0

CH

OH 0

Hình 1.5: Cấu tạo của Succimer và phức chì với Succimer [29]

Succimer (hình 1.5), là một dạng hòa tan trong nước tương tự củadimercaprol (BAL) nên dùng được đường uống Thuốc tạo phức chọn lọc với

Pb (hình 1.5), Asen và thủy ngân ít tạo phức với các kim loại khác Các phứcnày được bài tiết ra nước tiểu và làm giảm nồng độ chì máu Sau khi uống,thuốc được hấp thu, khoảng 95% các succimer gắn với protein huyết tương vàphân bố chủ yếu trong khoang ngoại bào [36] Thời gian bán thải khoảng 48giờ, nồng độ đỉnh trong vòng 2 giờ [38] Succimer thường được sử dụng đểđiều trị cho trẻ em những người có nồng độ chì trong máu cao hơn 45µg/dl vàngười không có nguy cơ bệnh não [44] Một số lợi thế của succimer làm cho

nó được FDA khuyến cáo lựa chọn số 1 cho điều trị ngộ độc chì ở trẻ em là:(i) Không xảy ra sự phân phối lại chì từ xương đến não làm nặng thêm bệnh

não do chì (mặc dù thuốc có làm tăng ngược nồng độ chì máu [32]) (ii)Thuốc được dùng đường uống nên dễ dàng trong sử dụng và cho phép điềutrị ngoại trú sẽ giảm chi phí điều trị (iii) Succimer tạo phức chọn lọc chìnên thuốc không thải các chất: sắt, kẽm, canxi hoặc đồng… của cơ thể ranước tiểu [41], [44] (iv) Succimer đã được chứng minh là làm giảm hàmlượng chì trong các não Succimer huy động chì từ các mô mềm, não, gan,thận và máu, nhưng thuốc không có bằng chứng rõ ràng trong việc thải chìtại xương [22], [27] (v) Tác dụng không mong muốn của succimer thì ítnhất trong các thuốc thải chì, các triệu chứng hiếm gặp như: buồn nôn, nôn,tiêu chảy, mất cảm giác ngon miệng, mất vị giác, ớn lạnh, sốt, phát ban, nổi

mề đay, tiêu chảy nhẹ, tăng nhẹ men gan, giảm nhẹ trung bình bạch cầu[38], [41], [42] (vi) Succimer còn có hai nhóm SH có hoạt tính chống oxyhóa Nên nó bảo vệ các tế bào sống khỏi tác động gây độc của chì Xử trícác tác dụng không mong muốn: theo dõi công thức máu, AST, ALT Tạmdừng thuốc nếu giảm bạch cầu, AST, ALT tiếp tục tăng [2]

1.4.4 Các nghiên cứu về điều trị ngộ độc chì thuốc khác

Sachs HK

(1970) [51]

Nghiên cứu 156 trẻ em điềutrị EDTA và 454 trẻ emđiều trị EDTD + D-penicillamin trong 2 năm

1967 và 1968, nồng độ chìmáu 70- 210µg/dl (BALđược sử dụng khi có bệnhnão chì)

Chì máu giảm nhanh, chì niệuthải ra có bệnh nhi là 1,2mg/l(D-penicillamin + EDTA).Chì niệu thải ra với 555/608bệnh nhi điều trị EDTA là >1,0 mg/l

13,5µg/dl; chì niệu vào viện0,080 ± 0,047mg/l

Sau 76 đợt điều trị liệu 25mg/kg/ngày *5 ngày /đợt, chì máu giảm 27,22%, chì niệu sau 2 ngày gắp là 0,725 ± 0,493 (mg/l); sau 5 ngày là 0,597 ± 0,388 (lg/l).Chì tái phân bố sau điều trị19,5 ± 9 ngày là 5,0% Không

có trường hợp nào giảm tiểucầu, bạch cầu hay tăng men gan

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Địa điểm và thời gian thực hiện

Trung tâm Chống độc Bệnh viện Bạch Mai Hà Nội, thời gian từ tháng 1năm 2012 đến tháng 10 năm 2013

2.2 Đối tượng nghiên cứu

2.2.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

• Bệnh nhi có tuổi nhỏ hơn 16 năm

• Chẩn đoán là ngộ độc chì theo phác đồ Bộ y tế (2012) - dùng thuốc penicillamin

D-1. Lâm sàng: với triệu chứng thần kinh như co giật, hôn mê,kích thích, quấy khóc hay ngủ lịm từng lúc, thiếu máu, nônkéo dài…Có tiền sử nghi ngờ tiếp xúc với chì

2. Xét nghiệm: nồng độ chì máu >45µg/dl

3. Xét nghiệm nồng độ chì máu: từ 20µg/dl- 44 µg/dl khi có cáctriệu chứng lâm sàng,chì máu không giảm khi ngừng phơinhiễm 2 tháng

• Điểu trị thuốc D-penicillamin liều 15mg/kg/ngày, bệnh nhi không dùngbất kỳ một thuốc gắp chì trước đó 12 tuần

2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ

• Bệnh nhi có tiền sử dị ứng penicilin, các thuốc kháng sinh thuộc nhómβeta-lactam

• Bệnh nhi có bệnh về máu, dị tật bẩm sinh, tổn thương thận, viêm gan vi rút

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

Loạt ca bệnh lâm sàng

- ES là hệ số ảnh hưởng của thuốc D-penicillamin (liều 15mg/kg/ngày)

lên sự thay đổi nồng độ chì máu trước và sau điều trị hay còn được hiểu là hệ số chỉ sự khác biệt về nồng độ chì máu trước và sau điều trị bằng D-penicillamin với liều 15mg/kg/ngày Theo tác giả Shannon MK

(2000)[54] nghiên cứu điều trị ngộ độc chì ở trẻ em với liều15mg/kg/ngày có kết quả: nồng độ chì máu sau điều trị 77ngày giảmtrung bình 33% so với trước điều trị với p= 0,005) chọm ES = 0,4

- C là hằng số C phụ thuộc vào 2 chỉ số α và chỉ số power- lực củanghiên cứu (độ mạnh của nghiên cứu)

 Bệnh nhân điều trị tại bệnh viện được khám lâm sàng hàng ngày, ghinhận những diễn biến từng ngày

 Bệnh nhân được làm các xét nghiệm: xét nghiệm công thức máu; xétnghiệm nước tiểu tìm protein niệu và hồng cầu niệu; men gan AST, ALT;ure và creatinin máu; sắt huyết thanh, ferritin; canci máu, canci ion hóamáu, nồng độ chì máu, nồng độ chì niệu sau 2 ngày, 7 ngày và 30 ngàyđiều trị.

 Trong quá trình điều trị tại viện bệnh nhân gặp giảm bạch cầu, tiểu cầu,sốc phản vệ, thì ngừng thuốc gắp chì, điều trị triệu chứng, và chuyểnsang điều trị thuốc gắp chì khác

 Không giảm bạch cầu, tiểu cầu, tăng bạch cầu ưa axit, không suy thận:

→ duy trì thuốc ngoại trú 15mg/kg/ngày trong 30 ngày Nếu bệnh nhângặp các triệu chứng như: co giật, dị ứng, sốt, tiểu ít, vàng da thì quay lại

cơ sở y tế khám và liên lạc với nhóm nghiên cứu Bệnh nhi uống hếtthuốc thì khám lâm sàng, làm các xét nghiệm

 Bổ xung chế phẩm sắt, kẽm, calci

2.3.4 Các chỉ tiêu nghiên cứu

Các chỉ số nghiên cứu lâm sàng được đánh giá hằng ngày

Các chỉ số nghiên cứu độc chất, sinh hóa và huyết học được ghi nhậntại 4 thời điểm lúc vào viện, sau 2 ngày điều trị, sau 7 ngày điều trị, sau điềutrị 30 ngày kí hiệu tương ứng: T0, T2, T7, T30

* Một số đặc điểm chung nhóm nghiên cứu: được khám và làm xét nghiệm lúc vào viện

− Tuổi: tính tuổi lớn nhất, nhỏ nhất, tuổi trung bình

− Nhóm tuổi: chia theo đặc điểm sinh lý phát triển thần kinh và thể chấtcủa trẻ em: dưới 1tuổi, từ 1- 6 tuổi, trên 6 tuổi

− Giới

− Nghề nghiệp của bố mẹ bệnh nhi

− Nguyên nhân ngộ độc: thuốc cam, nguyên nhân khác

− Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu:

• Co giật

• Hôn mê: dựa theo bảng 2.1

• Thiếu máu

• Biếng ăn

• Nôn

• Táo bón

• Tiêu chảy

• Tăng AST, ALT (so sánh theo lứa tuổi theo bảng 2.4)

Bảng 2.1: Thang điểm đánh giá ý thức ở trẻ em (Glasgow) [12]

Mở

mắt

Đáp

ứng

lời

nói chuyện

* Hiệu quả điều trị D- penicillamin ở trẻ em ngộ độc chì

 Hiệu quả làm giảm nồng độ chì máu của thuốc

− Chỉ số nghiên cứu là nồng độ chì máu (µg/dl)

− Thời điểm T0, T2, T7, T30

− So sánh nồng độ chì máu (µg/dl) tại 4 thời điểm

− Hiệu quả làm giảm chì máu ở 3 mức độ ngộ độc chì của thuốc, chiađối tượng nghiên cứu thành 3 nhóm theo nồng độ chì máu

− Chỉ số nghiên cứu là chì niệu (mg/l)

− Thời điểm nghiên cứu là T0, T2, T7, T30

− So sánh nồng độ chì niệu trung bình của đối tượng nghiên cứu

 Hiệu quả về cải thiện các triệu chứng lâm sàng

− Các chỉ số nghiên cứu: co giật, hôn mê, biếng ăn, nôn, táo bón, tiêuchảy

− Thời điểm nghiên cứu: tất cả các ngày nằm viện, và sau 30 ngày điều trị

− Các chỉ số này được tổng hợp thành bảng để xem các triệu chứng lâmsàng này giảm thế nào trong 1 đợt điều trị thuốc, tính tỉ lệ phần trăm

 Hiệu quả điều trị của thuốc lên một số xét nghiệm sinh hóa máu:

− Các chỉ số nghiên cứu là AST, ALT của các bệnh nhân ngộ độcchì có tăng men gan

− Thời điểm nghiên cứu: T0, T2, T7, T30 Từ đó, ta có thể đánh giásau bao nhiêu ngày thuốc D- penicillamin làm men gan của trẻ emngộ độc chì trở về bình thường Tính tỉ lệ phần trăm

 Hiệu quả của thuốc làm cải thiện tình trạng thiếu máu

− Chỉ số nghiên cứu là Hb (hemoglobolin, g/l)

− Thời điểm nghiên cứu: T0, T2, T7, T30

− So sánh Hb trung bình tại 4 thời điểm

* Nhận xét một số tác dụng không mong muốn D- Penicillamin trong điều trị ngộ độc chì ở trẻ em.

Định nghĩa: Tác dụng không mong muốn của một thuốc là các triệu

chứng lâm sàng và cận lâm sàng trước lúc điều trị thuốc không có, nó xuấthiện sau khi dùng thuốc Các triệu chứng này được loại trừ không phải là cácnguyên nhân khác ngoài thuốc đó gây ra

 Nhận xét tình trạng tăng ngược chì máu;

− Tính tỉ lệ bệnh nhân có nồng độ chì máu thời điểm T2, T7, T30 cao hơnT0 Nhận xét nồng độ chì máu và chì niệu thay đổi trong quá trình điềutrị

− Tính tỉ lệ bệnh nhân có nồng độ chì máu thời điểm T30 cao hơn T7.Nhận xét nồng độ chì máu và chì niệu thay đổi trong quá trình điều trị

 Lâm sàng

− Chỉ số nghiên cứu: nôn, buồn nôn, đau bụng, dị ứng (nổi mẩn ngứa,phù quincke…), tiêu chảy, sốc phản vệ, đại tiểu tiện không tự chủ,hen, sốt.

− Thời điểm theo dõi: tất cả các ngày trong đợt điều trị, bệnh nhânuống thuốc ở nhà có các triệu chứng bất thường dừng thuốc và đếnngay cơ sở y tế

− Tính tỉ lệ mà bệnh nhi gặp các triệu chứng trên

 Cận lâm sàng:

− Chỉ số nghiên cứu: men gan AST, ALT, ure máu, creatinin máu,protein niệu, hồng cầu niệu, bạch cầu, bạch cầu ưa acid, tiểu cầu, sắthuyết thanh, feritin, transferin, canci máu, canci ion hóa máu

− Thời điểm nghiên cứu: T0, T2, T7, T30

− Ghi nhận đặc điểm từng trường hợp (theo lứa tuổi) gặp trong quảtrình điều trị: tăng men gan, giảm bạch cầu, tăng bạch cầu ưa acid,giảm tiểu cầu, tổn thương thận: tăng ure máu, tăng creatin máu, đáimáu vi thể, protein niệu, giảm sắt huyết thanh, giảm canci máu.Tính tỉ lệ phần trăm

− So sánh trung bình các chỉ số nghiên cứu trên tại các thời điểmnghiên cứu

2.3.5 Các tiêu chuẩn áp dụng

Xét nghiệm độc chất: Định lượng chì máu và chì niệu bằng máy quang phổ

hấp thụ nguyên tử (AAS 3300- Atomic absorption spectrometry)

− Nguyên lý dựa vào nguyên tử tự do hấp thụ ánh sáng ở bước sóngđặc trưng và lượng ánh sáng hấp thụ tương quan tuyến tính với nồng

độ của chất phân tích trong mẫu xét nghiệm

− Được thực hiện tại phòng xét nghiệm của Viện hóa học quốc gia

− Cách thức tiến hành: chì máu: sát trùng sạch tại vị trí lấy máu, lấy 3mlmáu tĩnh mạch vào ống sinh hóa (không dùng chất chống đông) Chìniệu: lấy 10 ml nước tiểu của nước tiểu 24 giờ hoặc nước tiểu ngẫu nhiên

− Đơn vị: chì máu tính theo μg/dl, chì niệu tính theo mg/l

− Giá trị của người bình thường

Chì máu < 5µg/dlChì niệu < 0.012mg/l (giá trị ở mẫu nước tiểu ngẫu nhiên)

Tổng phân tích tế bào máu: bằng phương pháp laser

− Nguyên lý: Dựa trên sự tán xạ ánh sáng khi cho chùm tia sáng chiếuqua tế bào máu Góc tán xạ sẽ thay đổi và tỷ lệ nghịch với kíchthước của tế bào máu Mắt cảm nhận quang sẽ đo góc tán xạ và đưa

ra kích cỡ của xung phù hợp Số lượng xung tương ứng với số tếbào máu đã đi qua

− Thời điểm lấy máu: vào buổi sáng, trước ăn (bú)

− Số lượng: 3ml

Tiêu chuẩn chẩn đoán giảm bạch cầu, giảm bạch cầu hạt: số lượng

bạch cầu, bạch cầu hạt của bệnh nhi nhỏ hơn giới hạn dưới của chỉ số bìnhthường (bảng 2.2)

Bảng 2.2: Số lượng bạch cầu bình thường theo tuổi ở trẻ em

(Dallman P.R.,1977) [9]

(G/L)

Bạch cầutrung tính(G/L)

Bạch cầulympho(G/L)

Bạch cầuđơn nhân(G/L)

Bạch cầu

ưa acid(G/L)

Tiêu chuẩn chẩn đoán tăng bạch cầu ưa acid: lớn hơn giá trị bạch cầu

ưa acid trong bảng 2.2

Tiêu chuẩn chẩn đoán giảm tiểu cầu: [6]

Trẻ sơ sinh số lượng tiểu cầu < 100G/lNgoài tuổi sơ sinh số lượng tiểu cầu <150G/L

Tiêu chuẩn chẩn đoán thiếu máu [8]

- Lâm sàng: Da xanh niêm mạc nhợt, móng tay khô có khía,tóc dễrụng, trẻ mệt mỏi, ít hoạt động, chóng mặt, ù tai, nặng có thể khó thởkhi gắng sức

- Cận lâm sàng: theo quy định của Tổ chức Y tế thế giới WHO: thiếumáu khi lượng hemoglobin (Hb) dưới giới hạn sau:

Trẻ sơ sinh : Hb dưới 140g/l

Trẻ 6 tháng – 6tuổi : Hb dưới 110g/l

Trẻ 6- 15 tuổi : Hb dưới 120g/l

Trẻ em 16 tuổi: Nam Hb dưới 130g/l

Nữ Hb dưới 110g/l

Sinh hóa máu:

− Các chỉ số ure, creatinin, ASAT (SGOT), ALAT (SGPT), điện giải

đồ, canxi, phospho, sắt, ferritin, transferin được xét nghiệm trướcđiều trị, sau 2 ngày, sau 7 ngày, sau 1 tháng điều trị

− Lấy 3ml máu vào ống sinh hóa vào buổi sáng, trước ăn (bú)

Chẩn đoán tăng creatinin, ure máu:

Bảng 2.3 Chỉ số ure và creatinin máu bình thường ở trẻ em [13]

Trẻ nhỏ dưới 10 27- 62

Chẩn đoán tăng men gan theo tuổi: Tăng men gan do hóa chất, nhiễm

độc tăng cả AST (SGOT) và ALT (SGPT), nhưng chủ yếu là tăng ALT, men

gan tăng khi nó cao hơn 2 lần giá trị bình thường [14]

Bảng 2.4 Chỉ số AST và ALT bình thường và tăng

(Theo Jacques Wallach MD 1994) [14]

Tăng

(U/l, 37 0 c)

Bình thường (U/l, 37 0 c)

Bình thường (U/l, 37 0 c)

Tăng (U/l, 37 0 c)

Sắt huyết thanh: < 9 µmol/lít

Feritin < 12ng/ml

Transferin tăng > 45.4 mmohl/l

Chẩn đoán giảm canci máu: [10]

Lâm sàng có thể có hoặc không có triệu chứng, kích thích, tiêu chảy,kém ăn, co giật, mạn tính (còi xương), xét nghiệm

Xét nghiệm máu toàn phần

Trẻ sơ sinh: canci máu < 1,88 mmol/ l

Trẻ lớn : canci máu < 2,00 mmol/l

2.4 Phương tiện nghiên cứu

- Đo lường: cân, thước dây dài 5m

- Thăm khám lâm sàng: ống nghe, nhiệt kế, đè lưỡi, đèn soi đồng tử, búa

− Số liệu được thu thập theo mẫu bệnh án thiết kế có sẵn

− Các số liệu được thống kê và xử lý theo các phép toán thống kê, chọn mức ýnghĩa thống kê α=0,05; β=0,2.Các số liệu được kiểm định tính chuẩn bằngsktest Biểu diễn số liệu: Trung bình ± Độ lệch chuẩn (SD)

− So sánh trước và sau điều trị: pair-sample T-test, Wilcoxon ghép cặp (nếu sốliệu không chuẩn)