đánh giá hiệu quả điều trị phối hợp terlipressin liều với albumin trong điều trị bệnh nhân xơ gan có hcgt ở khoa tiêu hóa bệnh viện bạch mai

phương pháp điều trị nội khoa cũng phát triển rất nhanh và đa dạng chủ yếu xoay quanh nghiên cứu các thuốc có tác dụng co mạch: Dopamin, Misoprostol, Saralasin, Phentolamin…nhưng hầu hết

Bộ giáo dục và đào tạo Bộ y tế

Trờng đại học y hà nội

NGUYễN QUANG HUY

Đánh giá tác dụng của terlipressin

trong điều HộI CHứNG GAN THậN ở bệnh nhân xơ gan

Luận văn thạc sĩ y học

Hà Nội - 2013

Bộ giáo dục và đào tạo Bộ y tế

Trờng đại học y hà nội

NGUYễN QUANG HUY

Đánh giá tác dụng của terlipressin trong điều HộI CHứNG GAN THậN ở bệnh nhân xơ gan

Chuyên ngành: NộI CHUNG

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hội chứng gan thận ( HCGT ) là 1 biến chứng khá phổ biến trên bệnh nhân xơ gan giai đoạn cuối Theo các nghiên cứu trên thế giới khoảng 18% bệnh nhân xơ gan có hội chứng gan thận trong năm đầu và tăng dần trong những năm tiếp theo và lên tới 40% ở năm thứ 5 của bệnh [1].Nguy cơ tử vong của HCGT là rất cao, với HCGT typ I tỷ lệ tử vong lên tới 50% trong vòng 1 tháng và typ II tiên lượng cũng rất kém dù thời gian sống có thể kéo dài hơn [1]

Ở Việt Nam dù chưa có thống kê đầy đủ song với tình trạng lạm dụng bia rượu và nhiễm virut viêm gan cao nên tỷ lệ gặp hội chứng gan thận cũng

là rất lớn

Việc quan tâm điều trị HCGT ở Việt Nam là một vấn đề rất cần thiết tuy nhiên chưa có nhiều nghiên cứu được công bố về điều trị và tiên lượng về HCGT

Thực tế trên thế gới các nghiên cứu điều trị HCGT đã được thực hiện từ những năm 70 của thế kỷ XX Biện pháp điều trị rất đa dạng bao gồm cả điều trị nội khoa và ngoại khoa.Điều trị ngoại khoa chủ yếu tạo p đặt Stent cửa - chủ ( TIPS ) làm giảm áp lực tĩnh mạch cửa do đó làm giảm giãn mạch toàn thân, giảm co mạch thận tăng lưu lượng máu hữu ích đến thận Ghép gan là phương pháp lý tưởng nhất ở bệnh nhân xơ gan có HCGT[2, 3, 4, 5, 6] Tuy nhiên đây là 1 kỹ thuật phức tạp cần đội ngũ y tế chuyên sâu với trang thiết bị hiện đại chỉ có thể thực hiện ở các trung tâm y khoa lớn.Ngoài ra còn vấn đề hiến tạng và thải ghép cũng rất phức tạp và rất khó thực hiện

Song song với các nghiên cứu điều trị ngoại khoa các nhà khoa học cũng đồng thời nghiên cứu áp dụng các phương pháp điều trị nội khoa.Các

phương pháp điều trị nội khoa cũng phát triển rất nhanh và đa dạng chủ yếu xoay quanh nghiên cứu các thuốc có tác dụng co mạch: Dopamin, Misoprostol, Saralasin, Phentolamin…nhưng hầu hết đều mang lại những kết quả điều trị nghèo nàn [7], [8].

Gần đây các thuốc co mạch nhóm Varopressin đã được nghiên cứu áp dụng trong điều trị HCGT Varopressin được biết đến là thuốc co mạch hệ thống có tác dụng nhanh và mạnh, có hiệu quả cao cải thiện chức năng thận trong điều trị HCGT nếu không có chống chỉ định.Hơn nữa với bệnh nhân xơ gan giai đoạn cuối có HCGT được điều trị bằng Varopressin có thời gian sống dài hơn chờ ghép gan và tiên lượng tốt hơn sau ghép [9], [10], [11].Đồng đẳng của Varopressin là Terlipressin khắc phục được những nhược điểm của Varopressin: tác dụng co mạch nhanh kéo dài, có ít tác dụng phụ.Tuy nhiên các nghiên cứu về Terlipressin còn chưa đầy đủ và chưa thống nhất về liều lượng áp dụng điều trị HCGT.Chính vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu:

“Đánh giá hiệu quả điều trị phối hợp Terlipressin liều với albumin trong điều trị bệnh nhân xơ gan có HCGT ở khoa Tiêu hóa bệnh viện Bạch Mai”

nhằm 2 mục tiêu:

1 Đánh giá hiệu quả điều trị phối hợp Terlipressin liều 3mg/ngày với albumin liều 10g/ ngày trong điều trị bệnh nhân xơ gan có biến chứng HCGT.

2 Đánh giá tác dụng phụ của Terlipressin liều 3mg/ngày.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Xơ gan [12]

Trên lâm sàng và các xét nghiệm cận lâm sàng thường có 2 hội chứng

cơ bản là: Hội chứng TALTMC và hội chứng suy chức năng gan

1.1.1 Hội chứng TALTMC

Trường hợp điển hình với ba triệu chứng kinh điển:

 Cổ trướng trong xơ gan được thành lập bởi hiện tượng ứ máu quá ngưỡng chịu đựng của thành mạch và thấm vào ổ bụng Dịch thấm cổ trướng có lượng protein <25g/l và phản ứng Rivalta âm tính Trên lâm sàng thấy bụng to bè hoặc sệ về phía thấp dưới rốn, rốn mất nếp nhăn

có thể lồi lên, đôi khi thấy vết rạn da, gõ đục vùng thấp, dấu hiệu sóng

vỗ dương tính…đôi khi có kèm theo tràn dịch màng phổi

 Lách to: Do hậu quả ứ máu dật lùi Lách to vừa mềm sau đó to tăng dần

 Giãn tĩnh mạch vòng nối cửa- chủ: Trên lâm sàng, khám sẽ phát hiện dược: tuần hoàn bàng hệ, giãn tĩnh mạch hậu môn gây trĩ và chảy máu khi đại tiện; giãn TMTQ

1.1.2 Hội chứng suy chức năng gan

Bình thường gan có nhiều chức năng độc lập hay phối hợp và có khả năng bù trừ tốt Khi xơ gan ở giai đoạn sớm biểu hiện suy chức năng gan có khi rất kín đáo, chỉ có ở giai đoạn muộn của xơ gan mới có biểu hiện rõ ràng Các biểu hiện chính sau đây:

- Rôí loạn tiêu hóa: Chán ăn, sợ mỡ, có hiện tượng táo bón hoặc ỉa lỏng bất thường, đầy bụng, chướng hơi…

- Phù: Lúc đầu kín đáo ở hai chi dưới, sau nặng dần có thể gây phù toàn thân và lúc này thường kèm theo cổ trướng to

- Xuất huyết dưới da và niêm mạc: Biểu hiện như chảy máu cam, chân răng hoặc dưới da từng đốm ở giai đoạn nặng chảy máu ở các đoạn nối cửa- chủ (vỡ búi giãn tĩnh mạch thực quản, hoặc tĩnh mạch trực tràng) Nguyên nhân của xuất huyết do suy chức năng gan, gan không tổng hợp đủ các yếu tố đông máu (ví dụ Prothrombin, các yếu tố V,VII, IX) do không hấp thu đủ vitamin K gây giảm sức bền thành mạch Ngoài xuất huyết, còn có hiện tượng nổi sao mạch ở ngực, cổ, vai, lưng, đầu chi …, khi có biểu hiện ở mười đầu ngón tay người ta gọi là “hội chứng bàn tay son”.

-Vàng da thường nhẹ (trừ trường hợp xơ gan mật hoặc giai đoạn muộn của xơ gan) Các biểu hiện tăng lên ở các đợt xơ gan tiến triển

-Các rối loạn chuyển hóa gluxit, lipid, protid và các rối loạn nội tiết khác gây nên các triệu chứng sau khi khám và xét nghiệm Đó là các triệu chứng của giảm glucose máu, suy giảm khỏe và khả năng lao động, giảm trí nhớ, rối loạn chức năng sinh dục

ở giai đoạn muộn khi chức năng gan bị suy giảm nặng nề, các sản phẩm độc trong máu tăng cao tạo ra các dẫn truyền thần kinh giả, bệnh nhân rơi vào tình trạng giảm trí tuệ thần kinh hoặc hôn mê

1.1.3 Các xét nghiệm cận lâm sàng:

-Các xét nghiệm sinh hóa: Điện di protein có albumin máu giảm

<40g/l, gama globulin tăng cao, tỷ lệ A/G giảm dưới 1

Các globulin miễn dịch (IgG, IgE, IgM) tăng cao

Cholesterol máu giảm, men phosphatase kiềm tăng, transaminase tăng (nếu có hoại tử tế bào gan),bilirubin tăng

- Các xét nghiệm huyết học: Thiếu máu đẳng sắc Nếu có XHTH thì sẽ

có biểu hiện thiếu máu nhược sắc và giảm tiểu cầu

Tỷ lệ prothrombin giảm

- Siêu âm: Nhu mô gan, bờ gan không đều, kích thước tĩnh mạch cửa lớn hơn bình thường (bình thường từ 0.8- 1cm) Ngoài ra có thể nhìn thấy dịch tự do trong ổ bụng.

- Soi ổ bụng và sinh thiết gan: Gan có thể thay đổi màu sắc (hồng hoặc vàng nhạt), mặt ngoài mất tính chất nhẵn bóng từ sần đến mấp mô ; bờ gan sắc mỏng, mật độ chắc Trong trường hợp cần thiết có thể sinh thiết gan để chẩn đoán xác định

1.1.4.Nguyên nhân xơ gan

 Viêm gan do virus B, C và D

 Nguyên nhân do rượu và lạm dụng rượu

Đây là 2 nguyên nhân gây xơ gan hàng đầu ở Việt Nam cũng như thế giới

 Các nguyên nhân khác:

• Nhiễm khuẩn: sán máng, giang mai, HIV

• Các bệnh chuyển hóa và di truyền: do thoái hóa mô không do rượu, bệnh Willson, thiếu hụt alpha 1 – antitripsin, ứ đọng glycogen, gan xơ hóa dạng nang, …

• Xơ gan do tắc mật

• Bệnh tự miễn: viêm gan tự miễn, xơ gan mật tiên phát, viêm đường mật xơ hóa tiên phát

• Bệnh mạch máu: hội chứng Budd – chiari, suy tim

• Xơ gan do thuốc: chống lao nhóm Isoniazid, Methotrexat, Aflatoxin…

• Do suy dinh dưỡng, Sarcoidosis, thiếu máu

1.1.5 Phân loại mức độ xơ gan

Có nhiều cách phân loại xơ gan nhưng thông dụng nhất hiện nay là phân loại mức độ xơ gan theo Child Pugh của P Cales 1986:

<35

>35

>54

Có ítít35- 5028- 3544- 54

RõNhiều

>50

<28

<44Tương ứng ChildA: Xơ gan nhẹ; < 6điểm

Tương ứng ChildB: Xơ gan TB; 6- 9 điểm

Tương ứng ChildC: Xơ gan nặng; > 9 điểm

1.1.6 Chẩn đoán hội chứng gan thận trên bệnh nhân xơ gan và phân loại

Hội chứng gan thận (HCGT) là tình trạng suy thận tiến triển - một biến chứng nặng của bệnh gan giai đoạn cuối, gặp chủ yếu ở bệnh nhân xơ gan cổ trướng tiến triển có rối loạn chức năng tuần hoàn nặng, ngoài ra có thể thấy ở suy gan cấp Theo định nghĩa mới theo hội nghị của Câu lạc bộ cổ trướng Quốc tế năm 2007, HCGT là một hội chứng có thể đảo ngược được, đặc trưng bởi tình trạng suy giảm chức năng thận do sự thay đổi đáng kể chức năng tuần hoàn, hoạt động quá mức của hệ thần kinh giao cảm và hệ renin-angiotensin Mặc dù là tổn thương chức năng, HCGT lại có tiên lượng rất tồi và điều trị hiệu quả duy nhất là ghép gan [5]

HCGT có 2 typ HCGT typ I đặc trưng bởi tình trạng suy thận tiến triển nhanh, nghĩa là tăng gấp đôi nồng độ creatinin huyết thanh ban đầu lên mức trên 226μmol/L trong vòng 2 tuần HCGT typ I có thể xuất hiện tự phát, nhưng thường sau các yếu tố thúc đẩy, đặc biệt là nhiễm trùng dịch cổ trướng Tiên lượng của HCGT typ I là rất tồi.

HCGT typ II là tình trạng suy thận tiến triển ở mức độ trung bình, nồng

độ creatinin huyết thanh từ 133 – 226μmol/L, thường tiến triển tự phát nhưng cũng có thể xuất hiện sau các yếu tố thúc đẩy HCGT typ II điển hình thường kèm cổ trướng dai dẳng Tiên lượng sống của bệnh nhân HCGT typ II thường ngắn hơn bệnh nhân xơ gan không có suy thận nhưng tốt hơn HCGT typ I

1.1.6.1.Sinh lý bệnh:

HCGT là tình trạng suy thận chức năng, được chứng minh bởi các bằng chứng sau: (1) mô bệnh học nhu mô thận bình thường, (2) có thể lấy thận ở bệnh nhân HCGT ghép tạng, tiến triển bình thường và (3) HCGT có thể đảo ngược sau khi ghép gan [13] Tình trạng bất thường chức năng thận nói chung

và HCGT nói riêng ở bệnh nhân xơ gan là một quá trình diễn biến qua các giai đoạn sau:

Giai đoạn 1: giảm bài tiết Natri niệu ở xơ gan còn bù

Bất thường chức năng thận xuất hiện đầu tiên ở bệnh nhân xơ gan là giảm khả năng bài tiết Natri, bất thường này xuất hiện trước khi tiến triển có dịch cổ trướng Trong giai đoạn này, bệnh nhân có sự tưới máu thận, mức lọc cầu thận, cân bằng nước tự do bình thường và còn khả năng đào thải Natri từ chế độ ăn Tuy nhiên khả năng bài tiết natri đã giảm một cách kín đáo, nghĩa

là giảm đáp ứng thải natri niệu khi có tăng đột ngột Natri vào cơ thể (ví dụ sau truyền dung dịch có Natri) Một biểu hiện khác là giảm khả năng thải Natri niệu khi thay đổi tư thế: bài tiết Natri niệu giảm khi đứng thẳng và tăng

hơn khi nằm so với người bình thường Ngoài ra, bệnh nhân xơ gan giai đoạn này còn có tình trạng tăng thể tích plasma, gợi ý tình trạng giữ Natri Những bất thường này xuất hiện ở bệnh nhân có tăng áp lực tĩnh mạch cửa và sức kháng tuần hoàn ngoại vi thấp, điều này cho thấy có sự liên quan với tình trạng suy giảm chức năng tuần hoàn Cụm từ xơ gan tiền cổ trướng (preascitic cirrhosis) được dùng cho giai đoạn này của bệnh, mặc dù không có nghiên cứu nào chỉ ra tình trạng sắp hình thành dịch cổ trướng Khả năng đào thải Natri của thận ở bệnh nhân xơ gan còn bù đang ở mức giới hạn và những bệnh nhân này có thể hình thành cổ trướng khi có yếu tố thúc đẩy tăng lượng Natri vào hoặc suy giảm đào thải Natri niệu.

Giai đoạn 2: giữ Natri không có hoạt hóa hệ rennin – angiotensin – aldosterone và hệ thần kinh giao cảm

Cùng với sự tiến triển của bệnh, bệnh nhân không thể đào thải lượng Natri nhập vào cơ thể hàng ngày Natri bị giữ lại sẽ gây giữ nước ở mô kẽ và tích lũy dịch ở trong khoang bụng, hình thành cổ trướng Bài tiết Natri niệu mặc dù giảm, nhưng thường cao hơn mức 10mEq/ ngày, và ở một số bệnh nhân là khoảng 50 – 90mEq / ngày Do nguyên nhân chính là mất cân bằng Natri vào – ra nên điều trị dịch cổ trướng ở giai đoạn này có thể chỉ bằng hạn chế Natri trong chế độ ăn Trong giai đoạn này, sự tưới máu thận, mức lọc cầu thận, khả năng đào thải nước tự do, hoạt độ renin huyết thanh và nồng độ hormon kháng bài niệu huyết thanh vẫn ở mức bình thường và có sự tăng nồng độ các peptid natriuretic (ANP và BNP) và hormon natriuretic trong huyết thanh Điều này cho thấy có tình trạng suy giảm chức năng tuần hoàn, mặc dù ở mức độ lớn hơn so với giai đoạn xơ gan còn bù không cổ trướng, nhưng vẫn chưa đủ đủ để kích thích hệ thần kinh giao cảm và hệ thống rennin- angiotensin- aldosterone

Giai đoạn 3: kích thích hệ thống co mạch nội sinh nhưng sự tưới máu thận và mức lọc cầu thận vẫn được bảo tồn:

Khi tình trạng giữ muối nước nhiều hơn (mức đào thải Natri niệu dưới 10mEq/ ngày), sẽ kích thích tăng hoạt động renin huyết thanh và tăng nồng

độ aldosterone và norepinephrine huyết thanh Aldosterone làm tăng hấp thu Natri ở ống lượn xa và ống góp Ngược lại hoạt động thần kinh giao cảm ở thận kích thích tái hấp thu Natri ở ống lượn gần, quai Henle và ống lượn xa Vì thế tình trạng giữ Natri ở giai đoạn này do tăng tái hấp thu ở toàn bộ nephron

Thể tích tuần hoàn, cung lượng tim và sức cản mạch máu ngoại vi ở những bệnh nhân này không thay đổi so với giai đoạn trước Tuy nhiên, rối loạn chức năng tuần hoàn thì rõ hơn bởi vì có sự tăng hoạt động của hệ thần kinh giao cảm và hệ thống renin-angiotensin để cố gắng duy trì sự ổn định của hệ tuần hoàn Huyết áp động mạch ở giai đoạn này phụ thuộc chủ yếu vào

sự tăng hoạt động của renin-angiotensine, hệ thần kinh giao cảm và hormon kháng bài niệu Việc sử dụng các thuốc ảnh hưởng đến hệ thống này (saralasin, losartan, thuốc ức chế men chuyển, clonidine và các thuốc đối kháng vasopressin VI) có thể dẫn đến hạ huyết áp và suy thận.Mặc dù angiotensin II, norephinephrine và hormon kháng bài niệu có tác dụng co mạch thận mạnh, ở giai đoạn này, sự tưới máu thận và mức lọc cầu thận vẫn bình thường hoặc chỉ giảm ở mức trung bình vì tác dụng của các chất này trên tuần hoàn thận bị đối kháng bởi hệ thống giãn mạch tại thận, đặc biệt là prostaglandin Khi xơ gan, tình trạng tưới máu thận và mức lọc cầu thận phụ thuộc phần lớn vào khả năng thận sản xuất các prostaglandin, vì thế suy thận có thể xuất hiện ở giai đoạn này nếu như các prostaglandin ở thận bị

ức chế bởi thuốc NSAIDs Các hệ thống giãn mạch khác có thể giúp duy trì

chức năng thận ở giai đoạn này là nitric oxide và các peptid natriuretic Khả năng bài tiết nước tự do của thận ở giai đoạn này giảm, do nồng độ cao hormon kháng bài niệu trong huyết thanh Tuy nhiên, chỉ có vài bệnh nhân có giảm nồng độ Natri máu nặng do hiệu quả của hormon kháng bài niệu bị đối kháng bởi prostaglandin E2 do thận sản xuất.

Giai đoạn 4: sự xuất hiện của hội chứng gan thận typ II

HRS typ 2 xuất hiện ở giai đoạn tiến triển của xơ gan, khi có sự suy giảm chức năng tuần hoàn nặng Bệnh nhân HCGT typ II có nồng độ renin, aldosterine, norepinephrine và hormon kháng bài niệu trong huyết thanh rất cao; huyết áp động mạch giảm đáng kể và nhịp tim tăng Sức kháng động mạch tăng không chỉ ở thận mà còn ở các cơ quan khác như não, cơ và da, điều này chỉ ra có tình trạng co mạch hệ thống để bù lại sự giãn động mạch nội tạng HCGT typ II thường do hoạt động quá mức của hệ thống co mạch nội sinh, hoạt động này vượt quá cơ chế giãn mạch tại thận

Mức độ giữ Natri ở HCGT typ II là rất lớn Các bệnh nhân có biểu hiện giảm mức lọc Natri và tăng tái hấp thu Natri ở ống lượn gần Sự vận chuyển Natri tới ống lượn xa là rất thấp, mà ống lượn xa lại là vị trí tác dụng của thuốc lợi tiểu Vì thế các bệnh nhân này không đáp ứng với thuốc lợi tiểu và biểu hiện tình trạng cổ trướng kháng trị Mức lọc nước tự do giảm đáng kể và hầu hết bệnh nhân biểu hiện gỉảm nồng độ Natri máu nặng Tiến triển bệnh nhân có HCGT typ II rất xấu, với tỷ lệ sống 5 tháng và 1 năm sau khi xuất hiện suy thận là 50% và 20%

Giai đoạn 5: tiến triển hội chứng gan thận typ I

Mặc dù hội chứng gan thận typ I có thể diễn biến tự phát, nhưng nó thường xuất hiện sau một yếu tố thúc đẩy, như tình trạng nhiễm trùng nặng, viêm gan cấp trên nền gan xơ (do hoại tử, do rượu, do độc chất hoặc do

virus), bệnh nhân trải qua một phẫu thuật lớn hoặc xuất huyết tiêu hóa nặng Bệnh nhân HCGT typ II đặc biệt có nguy cơ xuất hiện HCGT typ I, mặc dù HCGT typ I có thể xuất hiện ở bệnh nhân không có HCGT typ II trước đó Tiên lượng HCGT typ I rất tồi: 80% tử vong trong vòng 1 tuần sau khi khởi phát HCGT Bệnh nhân tử vong trong tình trạng suy gan, thận, suy tuần hoàn tiến tiển và hội chứng não gan.

30% bệnh nhân nhiễm trùng dịch cổ trướng sẽ tiến triển HCGT typ II Hai yếu tố dự báo sự xuất hiện HCGT typ I ở bệnh nhân nhiễm trùng dịch cổ trướng là có tăng nồng độ creatinin huyết thanh trước khi nhiễm trùng và đáp ứng viêm mạnh trong ổ bụng (biểu hiện bằng số lượng bạch cầu đa nhân trung tính trong dịch cổ trướng cao và nồng độ các cytokine (yếu tố hoại tử u TNF-

α và interleukin 6) tăng cao trong dịch cổ trướng)

HCGT typ I có thể tiến triển mặc dù tình trạng nhiễm trùng dịch cổ trướng đáp ứng nhanh với sử dụng thuốc kháng sinh vì HCGT typ I xuất hiện khi có tình trạng suy giảm nặng chức năng tuần hoàn Nghiên cứu đánh giá tình trạng huyết động và chức năng thận ở bệnh nhân nhiễm trùng dịch cổ trướng tại thời điểm chẩn đoán và 1 tuần sau thấy, mặc dù tình trạng nhiễm khuẩn được khống chế ở hầu hết các bệnh nhân, nhưng HCGT tiến triển do liên quan đến tình trạng giảm đáng kể cung lượng tim Cùng với tình trạng giãn động mạch nội tạng, giảm cung lượng tim dẫn đến giảm thể tích tuần hoàn động mạch hiệu dụng Việc điều trị bù lại thể tích tuần hoàn bằng truyền albumin tại thời điểm chẩn đoán nhiễm trùng có thể làm giảm trên 60% tỷ lệ suy thận và tử vong trong bệnh viện ở bệnh nhân nhiễm trùng dịch cổ trướng.Diễn biến tự nhiên của HCGT typ I liên quan nhiều đến tình trạng suy giảm nhanh chóng chức năng tuần hoàn hệ thống cũng như là sự thay đổi trong cơ chế giãn mạch tại thận Thận sản xuất ra các chất giãn mạch, như các prostaglandin và NO, các chất này làm giảm tác dụng của hệ thống co mạch

nội sinh trên sự tưới máu thận và mức lọc cầu thận Khi có sự giảm tưới máu thận, việc tổng hợp các chất giãn mạch có thể suy giảm Tiến triển HCGT typ

I là có liên quan đến giảm sản xuất các chất đối kháng với sự hoạt động quá mức của hệ renin-angiotensine, hệ thần kinh giao cảm và hormon kháng bài niệu Mặt khác việc hoại tử nhu mô thận do giảm tưới máu sẽ kích thích tổng hợp tại thận các chất co mạch như angiotensin II và adenosine Có thể coi như HCGT typ I được khởi đầu bằng sự suy giảm đột ngột chức năng tuần hoàn xảy ra trên bệnh nhân đã có giảm chức năng tuần hoàn trước đó nhưng còn

bù, dẫn đến hoại tử thiếu máu thận, tăng sản xuất các chất co mạch tại thận, giảm tổng hợp các chất giãn mạch thận và hậu quả cuối cùng càng làm thiếu máu thận Vòng xoắn bệnh lý này ngày càng làm suy giảm chức năng thận Việc truyền kéo dài 1- 2 tuần albumin đường tĩnh mạch và các chất co mạch (ornipressin, noradrenaline) làm cải thiện chức năng tuần hoàn và làm giảm hoạt động renin huyết thanh, nồng độ norepinephrine xuống mức bình thường hoặc gần bình thường trong 2 -3 ngày đầu điều trị, tuy nhiên mức lọc cầu thận thì vẫn có thể không tăng được sau 1 – 2 tuần điều trị; điều này cho thấy vẫn còn một khoảng cách lớn giữa việc bình thường chức năng tuần hoàn hệ thống với sự cải thiện tưới máu thận và chức năng thận Khi HCGT đã được cải thiện sau khi bồi phục thể tích tuần hoàn bằng albumin và sử dụng các thuốc co mạch, HCGT thường không tái xuất hiện sau khi dừng điều trị; điều này gợi ý tình trạng suy thận tiến triển nhanh là do hậu quả của các yếu tố thúc đẩy khác hơn là do bản thân tình trạng suy gan

1.1.5.2.Triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm:

HCGT là biến chứng thường gặp ở bệnh nhân xơ gan Bệnh nhân xơ gan

có cổ trướng, nguy cơ xuất hiện hội chứng gan thận là 18% trong 1 năm đầu

và tăng tới 40% sau 5 năm [1] Các biểu hiện lâm sàng bao gồm các triệu chứng liên quan đến tình trạng suy gan, suy thận và suy tuần hoàn

Suy thận có thể khởi phát một cách nhanh chóng hoặc từ từ, thường kèm theo

có cổ trướng, phù và hạ Natri máu do pha loãng HCGT có thể xuất hiện theo

2 bệnh cảnh lâm sàng, tùy thuộc vào mức độ và cách khởi phát suy thận HCGT typ I là tình trạng suy thận tiến triển nhanh với thiểu hoặc vô niệu và tăng nhanh nồng độ ure và creatinin huyết thanh Mức tăng creatinin huyết thanh thường không cao như bệnh nhân suy thận cấp không có xơ gan ở cùng một mức độ giảm mức lọc cầu thận (do giảm sản xuất creatinin nội sinh thứ phát do giảm khối lượng cơ ở bệnh nhân xơ gan) HCGT typ I có tiên lượng sống rất kém, thời gian sống thêm trung bình chỉ khoảng 2 tuần [1].HCGT typ II là tình trạng giảm mức lọc cầu thận từ từ và nhẹ hơn, không đáp ứng đủ tiêu chuẩn của HCGT typ I Bệnh nhân thường có biểu hiện lâm sàng tốt hơn HCGT typ I và thời gian sống thêm dài hơn Bệnh cảnh lâm sàng nổi bật là tình trạng cổ trướng dai dẳng không đáp ứng với điều trị [1].Tăng nồng độ K máu tự phát thì không thường gặp (so với suy thận cấp ở bệnh nhân không xơ gan), tuy nhiên tăng K máu có thể gặp khi bệnh nhân có dùng thuốc lợi tiểu kháng aldosterone, đặc biệt ở HCGT typ I Nhiễm toan chuyển hóa nặng, phù phổi cấp (các biến chứng thường gặp của suy thận cấp

ở bệnh nhân không xơ gan) thì hiếm gặp ở bệnh nhân HCGT [1]

Vì HCGT là tình trạng suy thận chức năng nên xét nghiệm tổng phân tích nước tiểu sẽ biểu hiện tình trạng suy thận trước thận, ví dụ như giảm nồng độ Natri niệu, tăng áp lực thẩm thấu niệu và tăng tỷ lệ áp lực thẩm thấu niệu/ áp lực thẩm thấu máu [1]

Tình trạng suy tuần hoàn ở bệnh nhân HCGT đặc trưng bởi giảm huyết

áp động mạch (phần lớn bệnh nhân có huyết áp động mạch trung bình trong khoảng 60 – 80mmHg) và giảm tổng sức kháng mạch hệ thống (total systemic vascular resistance) bất chấp tình trạng co mạch ở vài giường mạch máu Ngoài

ra có thể có thêm tình trạng giảm cung lượng tim, đặc biệt ở HCGT typ I [1]

Nhóm triệu chứng lâm sàng thứ 3 ở HCGT liên quan đến tình trạng suy gan Phần lớn bệnh nhân có tình trạng suy gan tiến triển, cụ thể là vàng da, rối loạn đông máu, suy dinh dưỡng và hội chứng não – gan Đôi khi bệnh nhân HCGT có thể chỉ suy gan ở mức trung bình, tuy nhiên nhìn chung, bệnh nhân HCGT typ I có mức độ suy gan nặng hơn typ II Các xét nghiệm đánh giá chức năng gan như bilirubin, albumin, tỷ lệ prothrombin hoặc thang điểm Child Pugh có thể giúp tiên lượng tình trạng xơ gan nhưng lại không giúp tiên lượng được nguy cơ hội chứng gan thận [13].

1.1.5.4.Các yếu tố thúc đẩy

HCGT xuất hiện chủ yếu ở bệnh nhân xơ gan tiến triển, nhưng có thể gặp

ở suy gan cấp HCGT có thể xuất hiện tự phát hoặc sau yếu tố thúc đẩy, như nhiễm khuẩn (đặc biệt là nhiễm trùng dịch cổ trướng), chọc tháo dịch ổ bụng

số lượng lớn mà không bù đủ thể tích tuần hoàn, dùng thuốc chống viêm giảm đau không steroid, các thuốc độc với thận hoặc sau phẫu thuật lớn [13].Nhiễm trùng dịch cổ trướng là nguyên nhân nhiễm khuẩn thường gặp thúc đẩy xuất hiện HCGT Khoảng 30% bệnh nhân nhiễm trùng dịch cổ trướng có tiến triển suy giảm chức năng thận (có thể không phải là HCGT đầy đủ) mà không liên quan đến việc sử dụng các thuốc kháng sinh độc với thận hoặc do trụy mạch [13, 1] Tình trạng suy thận này có thể khởi đầu là suy thận chức năng do giảm thể tích tuần hoàn hiệu dụng Khoảng 1/3 số bệnh nhân, tình trạng suy thận có thể đảo ngược sau khi khống chế được tình trạng nhiễm trùng; tuy nhiên 2/3 số bệnh nhân còn lại sẽ tiến triển suy thận đáp ứng đủ tiêu chuẩn của HCGT (phần lớn là typ I) [3] Bệnh nhân tiến triển HRS typ I sau nhiễm trùng dịch cổ trướng có tiên lượng rất tồi, với tỷ lệ tử vong trong bệnh viện gần 100% [1] Truyền albumin ngay sau khi chẩn đoán nhiễm trùng dịch cổ trướng giúp ngăn ngừa tiến triển HCGT và cải thiện được khả năng sống ở bệnh nhân xơ gan có nhiễm trùng dịch cổ trướng Nhiễm trùng dịch cổ

trướng có kèm nhiễm khuẩn huyết làm tăng tỷ lệ HCGT cao hơn nữa Tỷ lệ HCGT thấp hơn ở các trường hợp nhiễm trùng khác, như là viêm phổi, nhiễm khuẩn tiết niệu…

HCGT đã được ghi nhận ở bệnh nhân sau chọc tháo dịch màng bụng mà không bù lại thể tích tuần hoàn, mặc dù không thường gặp Vì thế người ta khuyến cáo nếu tiến hành chọc tháo dịch màng bụng số lượng lớn, nên điều trị thêm bằng truyền albumin đường tĩnh mạch

Xuất huyết tiêu hóa, điều trị lợi tiểu quá mức hoặc ỉa chảy có thể dẫn đến hội chứng gan thận, tuy nhiên thường là dẫn đến tình trạng suy thận trước thận hoặc đôi khi hoại tử ống thận cấp [13]

1.1.5.5.Chẩn đoán:

Chẩn đoán hội chứng gan thận là một chẩn đoán loại trừ [6], hiện nay dựa vào một số tiêu chuẩn chẩn đoán (xem phần dưới) Nồng độ creatinin huyết thanh tối thiểu để chẩn đoán là 1.5mg/dl (133μmol/L) vì đa số bệnh nhân xơ gan có nồng độ creatinine lớn hơn 1.5mg/dl có mức lọc cầu thận dưới 30ml/ phút Nếu bệnh nhân có sử dụng lợi tiểu, nồng độ creatinin huyết thanh nên được làm lại sau khi bệnh nhân dừng lợi tiểu vì một số bệnh nhân có thể tăng nhẹ nồng độ creatinin huyết thanh trong quá trình điều trị lợi tiểu do giảm thể tích tuần hoàn

Trong khi không có một xét nghiệm cận lâm sàng đặc hiệu sẵn có để chẩn đoán HCGT và bệnh nhân xơ gan tiến triển có thể có suy thận do các nguyên nhân khác (suy thận trước thận do giảm thể tích tuần hoàn, hoại tử ống thận cấp, tổn thương thận do thuốc hoặc viêm cầu thận), các bước quan trọng để chẩn đoán HCGT là phải loại trừ được suy thận thứ phát do giảm thể tích tuần hoàn và bệnh lý tại thận Tình trạng mất dịch qua đường tiêu hóa do nôn hoặc ỉa chảy, mất dịch qua đường tiết niệu do dùng lợi tiểu quá mức phải

được loại trừ Nếu suy thận thứ phát do giảm thể tích tuần hoàn, chức năng thận sẽ cải thiện nhanh chóng sau khi giải quyết được yếu tố thúc đẩy và bù

đủ thể tích tuần hoàn

Shock là một tình trạng thường gặp ở bệnh nhân xơ gan và có thể dẫn đến hoại tử ống thận cấp Mặc dù giảm thể tích tuần hoàn do xuất huyết đường tiêu hóa thường dễ nhận ra, shock nhiễm khuẩn có thể khó phát hiện vì triệu chứng nhiễm trùng ở một số bệnh nhân xơ gan lại rất mờ nhạt Hơn nữa tình trạng giảm huyết áp động mạch lại có thể nhầm là do bệnh gan tiến triển Một số bệnh nhân, vô niệu (do shock nhiễm khuẩn) lại là triệu chứng đầu tiên của tình trạng nhiễm trùng, vì thế có thể bị chẩn đoán nhầm là HCGT nếu không làm xét nghiệm thêm như công thức máu, dịch ổ bụng.Dùng thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs) là một nguyên nhân khác gây suy thận cấp ở bệnh nhân xơ gan có cổ trướng Việc sử dụng các thuốc này cần được loại trừ trước khi chẩn đoán HCGT Cũng vậy, bệnh nhân xơ gan có nguy cơ cao tiến triển suy thận do hoại tử ống thận cấp khi được điều trị bằng kháng sinh nhóm aminoglycosides[14]

Cuối cùng, bệnh nhân xơ gan cũng có thể tiến triển suy thận do các bệnh

lý cầu thận, trong trường hợp này, protein niệu và hồng cầu niệu là bằng chứng giúp chẩn đoán, đôi khi cần phải sinh thiết thận trong một số trường hợp đặc biệt

1.1.5.6.Tiêu chuẩn chẩn đoán và chẩn đoán phân biệt.

Tiêu chuẩn chẩn đoán HCGT của Câu lạc bộ Cổ trướng Quốc tế 1994

Tiêu chuẩn chính

• Có bệnh gan cấp hoặc mạn tính có suy gan tiến triển và tăng áp lực tĩnh mạch cửa

• Giảm mức lọc cầu thận, biểu hiện bằng tăng creatinin máu > 133μmol/L (1.5mg/dL) hoặc độ thanh thải creatinin 24h < 40mL/ phút

• Không có tình trạng sốc, nhiễm khuẩn tiến triển, hiện tại hoặc gần đây không dùng các thuốc độc với thận, không có tình trạng mất dịch đường tiêu hóa (nôn hoặc ỉa chảy nhiều lần) hoặc mất dịch đường tiết niệu (điều trị lợi tiểu quá mức làm giảm cân nặng > 0.5kg/ ngày ở bệnh nhân có cổ trướng không có phù hoặc giảm > 1kg/ ngày ở bệnh nhân cổ trướng có phù)

• Không cải thiện chức năng thận (giảm nồng độ creatinin huyết thanh dưới 133μmol/L (1.5mg/dL) hoặc tăng độ thanh thải creatinine trên 40mL/ phút) sau khi dừng thuốc lợi tiểu và bồi phục thể tích tuần hoàn bằng 1,5 lít NaCl 0,9%

• Protein niệu < 500mg/ ngày và không có biểu hiện bệnh lý nhu mô thận hoặc tắc nghẽn đường niệu trên siêu âm

Tiêu chuẩn phụ

• Thể tích nước tiểu < 500ml/ ngày

• Nồng độ Na niệu < 10mEq/L

• Áp lực thẩm thấu niệu lớn hơn áp lực thẩm thấu máu

• Hồng cầu niệu < 50 tế bào trên 1 vi trường độ phóng đại cao (high power field)

• Nồng độ Na máu < 130mEq/L

Tiêu chuẩn chẩn đoán HRS của Câu lạc bộ Cổ trướng Quốc tế 2007

• Xơ gan có cổ trướng

• Nồng độ creatinin huyết thanh > 133μmol/L (1.5mg/dL)

• Không cải thiện nồng độ creatinin huyết thanh (giảm dưới mức 133μmol/L) sau ít nhất 2 ngày điều trị bằng dừng thuốc lợi tiểu và bồi phụ thể tích tuần hoàn bằng albumin, liều khuyến cáo albumin là 1g/kg cân nặng/ ngày cho tới tối đa 100g/ ngày.

• Không có tình trạng sốc

• Gần đây hoặc hiện tại không sử dụng các thuốc độc với thận

• Không có bệnh lý nhu mô thận (biểu hiện protein niệu > 0.5g/ ngày, đái máu

vi thể (>50 hồng cầu trên 1 vi trường) và hoặc có bất thường thận trên siêu âm)Tiêu chuẩn chẩn đoán mới năm 2007 có nhiều điểm khác biệt so với tiêu chuẩn cũ năm 1997 Độ thanh thải creatinin đã được bỏ ra khỏi tiêu chuẩn chẩn đoán vì cách tính phức tạp và không đơn giản so với nồng độ creatinin huyết thanh trong thực hành lâm sàng, mặt khác nó cũng không làm tăng thêm độ chính xác trong việc dự báo tình trạng suy giảm chức năng thận ở bệnh nhân xơ gan Tình trạng suy thận khi nhiễm trùng tiến triển không có shock nhiễm khuẩn hiện nay đã được coi như là HCGT Điều này có ý nghĩa

là việc điều trị HCGT có thể bắt đầu ngay mà không phải chờ đến khi kiểm soát hoàn toàn tình trạng nhiễm trùng Việc bồi phụ thể tích tuần hoàn phải được thực hiện bằng truyền albumin chứ không phải là bằng dung dịch muối đẳng trương Và cuối cùng, các tiêu chuẩn phụ trong tiêu chuẩn chẩn đoán

1997 đã được bỏ vì chúng không cần thiết [5]

Chẩn đoán phân biệt các tình trạng suy thận ở bệnh nhân xơ gan cổ trướng

Các chỉ số Hội chứng

gan thận

Suy thận trước thận

Hoại tử ống thận cấpNồng độ Natri niệu 24

1.1.5.5.Điều trị hội chứng gan thận:

Điều trị HCGT là rất hạn chế và thường không hiệu quả Các bằng chứng sẵn có hiện nay chỉ dựa vào vài nghiên cứu với số lượng bệnh nhân hạn chế

Dự phòng HCGT

Dự phòng xuất hiện HCGT là rất quan trọng trong thực hành lâm sàng Các yếu tố thúc đẩy, ví dụ như nhiễm trùng dịch cổ trướng, xuất huyết tiêu hóa phải được điều trị tích cực để dự phòng xuất hiện HCGT Một nghiên cứu ngẫu nhiên đối chứng cho thấy truyền albumin có thể phòng tiến triển HCGT typ I ở bệnh nhân nhiễm trùng dịch cổ trướng Bệnh nhân được dùng 1.5g albumin/ kg cân nặng cơ thể trong ngày đầu tiên, sau đó 1g/kg vào ngày thứ 3 cho thấy giảm 66% tỷ lệ xuất hiện HCGT (10% so với nhóm chứng là 33%)

và giảm đáng kể tỷ lệ tử vong trong khi điều trị (10 và 29%; p< 0.01) và tỷ

lệ tử vong sau 3 tháng (22 và 41%, p<0.03) [15] Các tác giả cũng khuyến

cáo truyền albumin cho các bệnh nhân có nồng độ bilirubin huyết thanh > 68.4μmol/L hoặc creatinin huyết thanh > 88.4μmol/L [5] Tuy nhiên cần có thêm các nghiên cứu để xác định liều chuẩn nhất của albumin và các dưới nhóm bệnh nhân có chỉ định truyền albumin dự phòng Các thuốc có nguy

cơ độc với thận như kháng sinh nhóm aminoglycosides, thuốc chống viêm giảm đau không steroid, thuốc lợi tiểu, thuốc cản quang có iod thì không nên sử dụng

Điều trị thuốc

Điều trị thuốc nhằm vào mục tiêu sửa chữa lại tình trạng giảm thể tích tuần hoàn cũng như đảo ngược lại tình trạng giãn mạch nội tạng và co mạch thận Tuy nhiên các thuốc điều trị HCGT hiện nay vẫn chỉ nhằm mục đích để bắc cầu trong thời gian chờ được ghép gan

Các thuốc co mạch kết hợp với bồi phụ thể tích tuần hoàn là hướng điều trị hiện nay cho HCGT Việc sử dụng các thuốc là dẫn chất của vasopressin để làm cải thiện tưới máu thận ở bệnh nhân xơ gan đã được báo cáo cách đây gần 40 năm Hiện nay, Terlipressin, dẫn chất của vasopressin với

ít tác dụng phụ hơn đã được sử dụng trong nhiều nghiên cứu điều trị hội chứng gan thận Các nghiên cứu hiện nay cho thấy rằng: (1) mặc dù mức lọc cầu thận hiếm khi đạt về mức bình thường, nhưng khoảng thời gian ngắn điều trị bằng Terlipressin cải thiện chức năng thận tới 65% bệnh nhân HCGT typ I; (2) hiệu quả điều trị của Terlipressin được tăng cường bằng truyền albumin; (3) HCGT tái xuất hiện sau khi dừng điều trị ở khoảng 20% các bệnh nhân, tuy nhiên điều trị lại thường vẫn hiệu quả, (4) ở hầu hết các bệnh nhân, hạ Natri máu do hòa loãng được cải thiện với điều trị Terlipressin và (5) các tác dụng phụ của điều trị là không phổ biến (5 – 10%) Tuy nhiên tỷ lệ sống lâu dài của bệnh nhân HCGT typ I điều trị Terlipressin vẫn cần phải nghiên cứu thêm vì các nghiên cứu hiện nay (với số lượng bệnh nhân nhỏ) không thấy sự

khác biệt về tiên lượng sống lâu dài ở nhóm bệnh nhân được điều trị so với không điều trị.

Bệnh nhân nên được điều trị bằng Terlipressin 0.5 – 2mg cứ mỗi 4 giờ bằng tiêm tĩnh mạch bolus hoặc pha truyền liên tục kết hợp với truyền tĩnh mạch albumin với liều 1g/ kg cân nặng trong ngày đầu và sau đó liều 40g albumin mỗi ngày Terlipressin khởi liều 0.5mg cứ 4 giờ Nếu sau 3 ngày, nồng độ creatinin huyết thanh không giảm, tăng dần liều mỗi 3 ngày lên 1mg, hoặc 1,5mg, hoặc 2mg cứ mỗi 4 giờ cho tới khi nồng độ creatinin huyết thanh giảm Mục đích điều trị là giảm nồng độ creatinin huyết thanh < 133μmol/L Điều trị đơn thuần terlipressin không được khuyến cáo [13] Điều trị có thể dừng nếu nồng độ creatinin huyết thanh không giảm ít nhất 50% sau 7 ngày

sử dụng liều cao Terlipressin hoặc không giảm sau 3 ngày đầu điều trị Ở bệnh nhân có đáp ứng, điều trị kéo dài cho đến khi HCGT được đảo ngược hoặc tối đa 14 ngày [5] Terlipressin có thể gây ra các tác dụng phụ co mạch gây thiếu máu và rối loạn nhịp tim, khi xuất các tác dụng phụ này buộc phải dừng điều trị Đáp ứng hoàn toàn có thể gặp tới 60% bệnh nhân, tuy nhiên có thể tái phát lại HCGT và khi đó, tái điều trị vẫn thường có hiệu quả Ngược lại, đáp ứng một phần thường kéo theo tình trạng suy thận nặng lên và không thể đảo ngược được

Các điều trị thay thế khác bao gồm thuốc kháng chọn lọc thụ thể α1 như Midodrine, khởi liều 2.5 – 7.5mg đường uống chia 3 lần/ ngày, tăng dần

từ từ tới liều 12.5mg/ ngày, kết hợp với Octreotide khởi liều 100mg tiêm dưới

da, tăng dần đến 200mg/ ngày, chia 2 lần và Albumin 40g/ ngày truyền tĩnh mạch Các thuốc này tăng liều sao cho tăng huyết áp động mạch trung bình khoảng 15mmHg hoặc đưa huyết áp động mạch trung bình lên khoảng 90mmHg Vì Octreotide đơn thuần không làm cải thiện mức lọc cầu thận ở

bệnh nhân HCGT, dường như Midodrine đóng vai trò chính trong cải thiện mức lọc cầu thận.

Trong một nghiên cứu bước đầu cho thấy Noradrenaline (liều 0.5 – 3mg/h, tăng dần cho tới khi tăng huyết áp động mạch trung bình lên 10mmHg) kết hợp với albumin và furosemide cũng có hiệu quả và an toàn như terlipressin ở bệnh nhân HCGT Tuy nhiên, các kết quả nghiên cứu với Noradrenaline, cũng như với các thuốc khác như Dopamine, Prostaglandin (misoprostol) và N acetylcysteine, mới chỉ là bước đầu và không có đối chứng, vì thế cần phải có nhiều nghiên cứu hơn nữa trước khi đưa ra các khuyến cáo của y học dựa trên bằng chứng

Hiện nay chưa có đủ dữ liệu về sử dụng các thuốc co mạch ở HCGT typ II

Các đáp ứng điều trị khi sử dụng thuốc co mạch

• Đáp ứng hoàn toàn (đảo ngược HCGT): giảm nồng độ creatinin huyết thanh xuống dưới 133μmol/L

• Tái phát HCGT: tái phát tình trạng suy thận (creatinin huyết thanh > 133μmol/L sau khi dừng điều trị

• Đáp ứng một phần: giảm nồng độ creatinin huyết thanh ≥ 50% giá trị creatinin ban đầu, nhưng không tới mức dưới 133μmol/L

• Không đáp ứng: không có giảm creatinin huyết thanh hoặc giảm < 50% giá trị creatinin ban đầu với mức creatinin huyết thanh cuối cùng trên 133μmol/L

TIPS

Cho đến hiện này, đã có một vài nghiên cứu đánh giá vai trò của TIPS trong HCGT (tổng số khoảng 91 bệnh nhân, tuy nhiên đều là nghiên cứu không đối chứng) Kết quả nhận thấy: (1) TIPS có thể ức chế rõ rệt hoạt động

hệ giãn mạch nội sinh, đặc biệt hệ renin-angiotensin, làm giảm nồng độ creatinin ở hầu hết các bệnh nhân HCGT typ I; (2) tái xuất hiện HCGT là

hiếm gặp; (3) bệnh não gan là một biến chứng thường gặp của TIPS nhưng có thể kiểm soát được bằng thuốc; (4) ngoài ra TIPS có thể làm giảm lượng dịch

cổ trướng; (5) điều trị HCGT typ I bằng TIPS có thể cải thiện khả năng sống; (6) điều trị tiếp theo sau TIPS bằng các thuốc co mạch và albumin có thể là một hướng tiếp cận khác để làm tăng khả năng thành công lâu dài; (7) mặc dù TIPS có thể cải thiện chức năng thận và cổ trướng dai dẳng ở bệnh nhân HRS typ II, hiện quả của TIPS lên khả năng sống vẫn còn chưa xác định

Tuy nhiên hầu hết các nghiên cứu không tiến hành trên bệnh nhân HCGT

có tiền sử bệnh não gan nặng, có nồng độ bilirbin huyết thanh > 85μmol/L, hoặc Child-Pugh trên 12 điểm nên việc ứng dụng TIPS cho các bệnh nhân này

sẽ bị hạn chế

Cơ chế hoạt động của TIPS là một cầu nối bên – bên hệ thống tĩnh mạch cửa và tĩnh mạch chủ, nó cho phép làm giảm áp lực tĩnh mạch cửa (cơ chế mấu chốt sinh lý bệnh gây giãn động mạch nội tạng) Hơn nữa, TIPS làm tăng cung lượng tim và làm tăng thể tích tuần hoàn trung tâm Tác dụng đồng thời của TIPS lên tuần hoàn trung tâm và tuần hoàn nội tạng là cơ chế giúp TIPS làm cải thiện tưới máu thận, mức lọc cầu thận, sự bài tiết nước và Natri niệu

và làm giảm nồng độ Natri máu

Ghép gan

Ghép gan là điều trị tốt nhất cho HCGT, với tỷ lệ sống sau 3 năm khoảng 70% Ghép làm là điều trị hiệu quả duy nhất đối với HCGT trước khi có các thuốc co mạch và TIPS, và cho đến nay vẫn là điều trị có hiệu quả nhất Khoảng thời gian suy giảm chức năng thận là yếu tố tiên lượng chính của chức năng thận sau ghép gan Vì thế ghép gan nên được cân nhắc là một phần của quá trình điều trị ở bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ hoặc nghi ngờ xuất hiện HCGT typ I

Nếu bệnh nhân được điều trị thành công HCGT bằng các thuốc như trên, tiên lượng bệnh nhân sau ghép gan dường như tương đương với bệnh nhân

mà trước đó không bị HCGT

1.2.Vasopressin và các đồng đẳng

1.2.1 Lịch sử của thuốc: vasopressin là một hormone của tuyến yên Năm

1917, Bainbridge và Trevan đã biết rằng “chất tiết từ tuyến yên” có tác dụng làm giảm áp lực TMC ở động vật thí nghiệm Điều đó đã được biết đến như là một phát minh sinh lý học của thời đại Đến năm 1928, Clark đã nhất trí với kết quả nghiên cứu này Sau đó năm 1939, Katz và Rodbard đã mô tả cơ chế tác dụng của vasopressin lên vòng tuần hoàn cửa Nhưng mãi đến năm 1956, Kehne và cộng sự mới có một báo cáo về việc sử dụng vasopressin để điều trị XHTH do vỡ giãn TMTQ Chảy máu tiêu hóa ở hai bệnh nhân đã được kiểm soát bằng việc tiêm tĩnh mạch nhắc lại vasopressin 7 lần Tiếp theo sau đó đã

có rất nhiều báo cáo về những khía cạnh điều trị khác của vasopressin

1.2.2 Vasopressin và đồng đẳng[16, 17].

1.2.2.1.Vasopressin (hay còn gọi là hormone chống bài niệu – ADH) được tìm

thấy hầu hết động vật có vú trong đó có người ; nó được tổng hợp ở vùng dưới đồi và “cất giữ” ở thùy sau tuyến yên Phần lớn nó được giải phóng dần dần vào máu, một số ít được giải phóng thẳng vào trong não Vasopressin là hormone chống bài niệu, có cấu trúc là một chuỗi peptide, nó có tác dụng tái hấp thu các phân tử trong lòng ống thận Vasopressin đóng vai trò quan trọng trong việc lập lại cân bằng nội môi, nó điều chỉnh nước, glucose và muối trong máu Vasopressin đã được sử dùng trên 30 năm ở châu Âu ở liều thông thường nó có tác dụng co mạch tạng, giảm dòng máu đến các nhánh của hệ cửa và kết quả làm giảm áp lực TMC

- Cấu trúc: vasopressin ở người là một peptid có vòng 6 acid amin và một mạch nhánh 3 acid amin, phần còn lại ở vị trí số 8 là arginin mang điện tích dương.

- Có 2 loại receptor tiếp nhận vasopressin:

+ V1a có ở trên bề mặt tế bào cơ trơn có tác dụng co mạch

+ V1b tăng giải phóng ACTH của tuyến yên

+ V2 có tác dụng chống bài niệu gián tiếp thông qua việc gây tăng tính thấm và giảm thu gom nước của tế bào ống thận  Thiếu hormon này gây đái tháo nhạt Receptor ngoài thận giống V2 còn gián tiếp phóng thích các yếu tố đông máu: yếu tố VIIIc và yếu tố Willerbrand

- Dược động học

+ Vasopressin có thể được tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp, và có thể dùng đường mũi; vasopressin uống hấp thu rất ít Thời gian bán thải của vasopressin trong máu xấp xỉ 20 phút, dị hóa ở gan- thận theo con đường cắt liên kết disunfit và các mẩu peptid Một lượng nhỏ vasopressin được thải trừ nguyên vẹn ra nước tiểu

- Chỉ định:

+ Điều trị bệnh đái tháo nhạt: demopressin acetat (DDAVP, 1 – desamino-8-argininvasopressin) là đồng đẳng có tác dụng kéo dài của vasopressin, tác dụng lên V1 rất ít, tỷ lệ tác dụng chống bài niệu/ tăng huyết áp lớn hơn vasopressin 4000 lần Vasopressin và demopressin là lựa chọn điều trị thay thế cho bệnh đái tháo nhạt tuyến yên Điều trị demopressin trước khi đi

ngủ làm cải thiện chứng tiểu đêm bằng cách làm giảm sản xuất nước tiểu đêm.

+ Rối loạn đông máu: demopressin acetat (arginin vasopressin) còn làm tăng cường hoạt động của yếu tố VIII ở bệnh nhân hemophilia A thể nhẹ hoặc bệnh Willebrand Nó có thể được dùng để chuẩn bị cho những phẫu thuật nhỏ

ở bệnh nhân hemophillia như nhổ răng mà không cần truyền bất kỳ một yếu

tố động máu nào nếu bệnh nhân đáp ứng đầy đủ với điều trị Có thể sử dụng liều cao xịt mũi cho thấy hiệu quả và khả năng dung nạp tốt

+ Sử dụng để chẩn đoán: dùng làm tét kích thích bài tiết hormone tăng trưởng và hormone hướng vỏ thượng thận của tuyến yên, tiêm bắp 10 đơn vị vasopressin (đối với người lớn) và 0.3 đơn vị/kg (đối với trẻ em); sau đó lấy những mẫu máu để định lượng các hormone này

+ Trong sốc giãn mạch: mặc dù liều điều trị vasopressin cho sốc đã được xác lập rõ ràng là truyền tĩnh mạch trong khoảng 0.02 -0.1đơn vị/ phút, nhưng thời gian truyền chưa rõ ràng

+ Xuất huyết tiêu hóa: truyền liên tục dung dịch hòa tan của vasopressin với dung môi là dung dịch natriclorua 0.9% hoặc dung dịch glucose 5% để điều trị xuất huyết tiêu hóa trên hoặc vỡ giãn TMTQ Do tác dụng phụ tỷ lệ thuận với liều sử dụng cho nên liều điều trị vasopressin được khuyến cáo là nên dùng liều thấp nhất mà có hiệu quả cao nhất và lại hạn chế tác dụng phụ

+Hội chứng gan thận: đã được sử dụng cho tất cả các trường hợp hội chứng gan thận typ I liều 1mg/6 giờ kết hợp truyền albumin human liều 100mg/ngày trong 3 – 5 ngày cho kết quả đáp ứng khá tốt với cải thiện chức năng thận xong tỷ lệ sống chưa cao và tỷ lệ gặp tác dụng phụ trên tim mạch khá cao

Trong nghiên cứu chúng tôi sẽ sử dụng terlipressin là đồng đẳng của vasopressin (có tên thương mại là Glypressin) truyền tĩnh mạch liều thấp liên tục kết hợp cùng albumin liều 10g/ngày do đó nó có những ưu

điểm hơn varopressin trong điều trị hội chứng gan thận ở bệnh nhân xơ gan (co mạch mạnh hơn và ít tác dụng phụ hơn), phù hợp với điều kiện kinh tế của người dân Việt Nam

là tình trạng ngủ gà, lơ đãng thờ ơ, đau đầu, lẫn lộn, đái khó, tăng cân để ngăn ngừa tình trạngnặng tiếp theo như co giật, hôn mê và chết

• Đối với phụ nữ mang thai.

• Mặc dù chỉ ở liều vasopressin đầy dủ và thật cần thiết cho tác dụng chống bài niệu có thể không gây co cơ tử cung nhưng cũng có thể gây độc hại cho thai nhi và nguy hiểm cho quá trình tiếp tục mang thai  do đó chỉ sử dụng vasopressin trong trường hợp thật cần thiết

• Khi sử dụng trong cấp cứu hồi sinh tim phổi, vasopressin có thể làm giảm dòng máu đến tử cung; cho dù vậy người mẹ phải được cứu sống rồi mới nghĩ đến sự sống của thai nhi

1.2.2.2 Terlipressin (Glypressin)

- Đôi nét giới thiệu về terlipressin:

Terlipressin được Kasafirek và cộng sự tổng hợp ra năm 1966 nhờ từng bước ôxy hóa và khử amin vasopressin Sau đó được công bố lần đầu tiên vào năm 1975 bởi Cort và cộng sự trên tạp chí y học châu Âu [18] Mãi đến năm

1980 terlipressin mới được cấp phép cho chỉ định đầu tiên là điều trị XHTH

do vỡ giãn TMTQ và được phép lưu hành ở châu Âu [19]

• Terlipressin là triglycyllycin tổng hợp, đồng đẳng của vasopressin ở dạng tiền chất nó không hoạt động mà phải chuyển thành lypressin, terlipressin chuyển thành lypressin nhờ endo – và expopeptidase ở gan và thận Terlipressin được thải trừ < 2% qua thận; khoảng 0.25% - 1.27% liều tiêm tĩnh mạch được thải trừ qua nước tiểu ở dạng nguyên vẹn và 1/10 tổng lượng

là lypressin

Hình 1.1 Công thức hóa học của vasopressin - lypressin - terlipressin.

Thời gian bán thải của terlipressin là 51 – 66 phút Độ thanh thải của terlipressin trong huyết tương là 9ml/ phút ở dạng hoạt động, lypressin bị phân hủy một nửa thành glycyl sau 4-6 giờ ở trạng thái cân bằng, nồng độ lớn nhất của lypressin bằng 1/20 của terlipressin và xuất hiện sau khoảng thời gian bán thải của terlipressin là 5 phút Lypressin còn bị khử hoạt tính bởi peptidase của mô Chuyển hóa của lypressin là 6 phút Tác dụng phụ của terlipressin trên huyết áp, nhịp tim, trên da được thông báo là thấp hơn so với vasopressin và khoảng thời gian cầm máu của nó lại kéo dài hơn [20, 16, 21]

- Vai trò và tác dụng:

• Tác dụng chống bài niệu: terlipressin có hiệu quả chống bài niệu xấp xỉ 3%

so với vasopressin tự nhiên, terlipressin không có ảnh hưởng trên tuần hoàn thận khi thể tích bình thường, nhưng lại làm tăng tưới máu thận khi bệnh nhân

có giảm thể tích; tăng thải trừ kali, natri qua nước tiểu; không làm thay đổi áp lực thẩm thấu trong nước tiểu và ít khi gây hạ natri máu