nghiên cứu hiệu quả của phác đồ antagonist trong điều trị vô sinh ở người bệnh có hội chứng buồng trứng đa nang bằng thụ tinh trong ống nghiệm

Chính vì vậy chúng tôi tiếnhành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu hiệu quả của phác đồ Antagonist trong điều trị vô sinh ở người bệnh có hội chứng buồng trứng đa nang bằng thụ tinh trong ốn

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hội chứng buồng trứng đa nang (HCBTĐN) được phát hiện và mô tả lầnđầu tiên vào năm 1935 bởi hai bác sỹ phụ khoa người Mỹ là Ivring F.Stein vàMicheal L.Leventhal [1] Từ đó đến nay đã có những bước tiến dài trong việchiểu biết về cơ chế bệnh sinh, các vấn đề sức khỏe liên quan đến hội chứngnày Năm 2003, Hội sinh sản người và nội tiết châu Âu cùng với Hội Y họcsinh sản Hoa Kỳ (ESHRE/ASRM) tổ chức Hội nghị đồng thuận tại Rotterdam(Hà Lan) thống nhất đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán, năm 2007 là Hội nghị đồngthuận tổ chức tại Thessaloniki (Hy Lạp) thống nhất chiến lược điều trị cho cácvấn đề sức khỏe liên quan đến HCBTĐN [2, 3]

Một trong những vấn đề sức khỏe quan trọng nhất của người bệnh cóHCBTĐN đó là rối loạn khả năng phóng noãn và vô sinh Ở Bệnh viện Phụsản Trung Ương, chỉ định hỗ trợ sinh sản do buồng trứng đa nang (BTĐN) là4,6% [4] Trong nhóm vô sinh do không phóng noãn thì nguyên nhân doBTĐN chiếm 51,6-75% [5]

Để điều trị vô sinh do HCBTĐN về cơ bản có một số phương pháp sau[3]: Kích thích phóng noãn bằng CC, AI hay Gonadotropin và kết hợp với thụtinh nhân tạo (IUI); Phẫu thuật nội soi đốt điểm buồng trứng; thụ tinh trongống nghiệm (IVF/ICSI); trưởng thành noãn trong ống nghiệm (IVM)

Trong thực tế có một tỷ lệ khá lớn các trường hợp vô sinh do HCBTĐNthất bại với các phương pháp như IUI hay đốt điểm buồng trứng hoặc có thêmcác yếu tố vô sinh khác như tinh trùng yếu, tắc vòi TC…Những trường hợpnhư vậy sẽ được chỉ định làm thụ tinh trong ống nghiệm

Có 3 phác đồ KTBT chính được sử dụng trong kỹ thuật IVF hiện nay làphác đồ ngắn, phác đồ dài và phác đồ Antagonist Theo một số nghiên cứutrên thế giới thì phác đồ Antagonist có nhiều ưu điểm hơn cả, như tính chấtKTBT giống chu kỳ sinh lý hơn, không có hiện tượng hình thành nang chứcnăng, rút ngắn thời gian KTBT, lượng thuốc dùng ít hơn, thời gian tiêm thuốc

ít hơn so với phác đồ dài ( Down regulation) và đặc biệt lợi ích lớn nhất là ítnguy cơ QKBT hơn so với các phác đồ khác kể cả là trên đối tượng nguy cơcao là người bệnh có HCBTĐN [6] Tuy nhiên, theo tổng quan tài liệu chothấy ở Việt Nam chưa có tác giả nào tiến hành nghiên cứu kết quả IVF sửdụng phác đồ Antagonist ở nhóm đối tượng này Chính vì vậy chúng tôi tiến

hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu hiệu quả của phác đồ Antagonist trong điều trị vô sinh ở người bệnh có hội chứng buồng trứng đa nang bằng thụ tinh trong ống nghiệm” với 2 mục tiêu:

1 Đánh giá kết quả kích thích buồng trứng bằng phác đồ Antagonist ở người bệnh có hội chứng buồng trứng đa nang được điều trị bằng thụ tinh trong ống nghiệm.

2 Đánh giá kết quả thụ tinh trong ống nghiệm ở người bệnh có hội chứng buồng trứng đa nang kích thích buồng trứng bằng phác đồ Antagonist.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Các thành phần của trục dưới đồi, tuyến yên, buồng trứng

1.1.1 Vùng dưới đồi

Vùng dưới đồi là một cấu trúc thuộc não trung gian, nằm quanh não thất

ba và nằm chính giữa hệ viền (limbic) Các nơ-ron của vùng dưới đồi tậptrung thành nhiều nhân và chia thành nhiều nhóm nhân và phân bố ở ba vùng

là vùng dưới đồi trước, vùng dưới đồi giữa và vùng dưới đồi sau Các nơ-ronnày ngoài chức năng dẫn truyền xung động thần kinh còn có chức năng tổnghợp và bài tiết các hormone [7-9]

Trong số các hormone giải phóng do vùng dưới đồi tiết ra, có hormonegiải phóng FSH và LH (GnRH-Gonadotropin Releasing Hormone) GnRHđược vận chuyển theo hệ mạch cửa đi xuống thùy trước tuyến yên [7, 8].GnRH được bài tiết theo nhịp (Pulsaltile secretion) cứ 1-3 giờ một lần, mỗilần kéo dài trong vài phút (2-4 phút) Tác dụng của GnRH là kích thích tế bàothùy trước tuyến yên tổng hợp cả hai hormone FSH và LH Nếu vắng GnRHhay đưa GnRH vào dòng máu đến tuyến yên liên tục thì cả LH và FSH đềukhông được bài tiết Sự bài tiết GnRH theo tần số và biên độ thích hợp đảmbảo cho sự bài tiết các Gonadotropins diễn ra một cách bình thường Đó làmột cơ chế quan trọng của điều hòa phóng noãn và chu kỳ kinh nguyệt [7-9]

1.1.2 Hệ thần kinh trung ương

Quá trình tương tác giữa đại não, hệ viền, và vùng dưới đồi thông quacác chất trung gian hóa học Một trong số 7 nhóm trung gian hóa học được biếtđến là nhóm các neuropeptids Có tới hơn 50 loại neuropeptids, trong số này thìcác opioat nội sinh (các endorphin, enkephalin và dynorphin) có vai trò quantrọng trong điều hòa hoạt động chức năng của trục dưới đồi-tuyến yên [9]

1.1.3 Tuyến yên

Tuyến yên gồm có thùy trước và thùy sau FSH và LH được bài tiết từthùy trước tuyến yên Bản chất hóa học của FSH và LH đều là cácGlycoprotein, cấu tạo gồm 2 chuỗi α và β, trong đó chuỗi α là giống nhau ở cảhai chất và chỉ khác nhau ở chuỗi β FSH kích thích các nang noãn phát triển,kích thích tăng sinh lớp tế bào hạt để từ đó tạo thành lớp vỏ (lớp áo) của nangnoãn LH phối hợp với FSH làm phát triển nang noãn tới chín, gây phóngnoãn, kích thích những tế bào hạt và lớp vỏ còn lại phát triển thành hoàng thể,kích thích lớp tế bào hạt của nang noãn và hoàng thể bài tiết ra estrogen vàprogesterone [7, 8]

1.1.4 Buồng trứng

Mỗi người phụ nữ có hai buồng trứng Kích thước mỗi buồng trứngtrưởng thành là 2,5x2x1cm và nặng từ 4-8 gam Buồng trứng có nhiều nangnoãn, số lượng của chúng giảm liên tục theo thời gian Đến tuổi dậy thì chỉcòn khoảng 300.000-400.000 nang noãn có khả năng phóng noãn Tuy nhiên,trong suốt thời kỳ sinh sản chỉ có khoảng 400-500 nang phóng noãn [7, 8] Buồng trứng bài tiết ra hai hormone chính là estrogen và progesterone,ngoài ra hoàng thể còn bài tiết một hormone khác nữa là Inhibin Estrogen gồm

3 loại là estrone (E1), estradiol ( E2) và estriol (E3) Estradiol là chất có tác dụngchính trên các cơ quan sinh sản, được các tế bào hạt của nang noãn sản xuất ratheo cơ chế hai tế bào-hai gonadotropin Progesterone do các tế bào của hoàngthể tiết ra dưới tác động của LH Vai trò chính của progesterone là chuẩn bị nộimạc tử cung cho phôi làm tổ và duy trì thai kỳ [10]

1.2 Hoạt động của trục dưới đồi-tuyến yên-buồng trứng trong sinh lý sinh sản

1.2.1 Hoạt động và cơ chế điều hòa hoạt động của trục dưới đồi-tuyến buồng trứng trong sinh lý sinh sản

Hình 1.1 Sơ đồ trục dưới đồi - tuyến yên - buồng trứng 1.2.1.2 Cơ chế điều hòa hoạt động của trục dưới đồi-tuyến yên-buồng trứng [8, 10]

Để điều hòa hoạt động nội tiết sinh sản, các hormone sinh dục của buồngtrứng không chỉ đến tác động tại các cơ quan đích mà đồng thời chúng cũng

có những tác động ngược trở lại lên vùng dưới đồi-tuyến yên gọi là cơ chếphản hồi Có hai cơ chế phản hồi chính là phản hồi âm và phản hồi dươngtrong một chu kỳ Thứ tự các hoạt động và các cơ chế phản hồi diễn ra trongmột chu kỳ như sau:

Vào đầu chu kỳ kinh, nồng độ các steroid sinh dục đã tụt giảm từ cuốipha hoàng thể của chu kỳ trước và trở về mức thấp Nồng độ thấp cáchormone này tạo ra một phản hồi âm tính, kích thích vùng dưới đồi tăng bàitiết GnRH, tuyến yên tăng bài tiết LH và đặc biệt là FSH Như vậy cùng với

sự thoái triển của hoàng thể, thì một đoàn hệ các nang noãn mới đã đượcchiêu mộ và phát triển nhờ sự tăng nồng độ FSH Quá trình này bắt đầu từcuối pha hoàng thể của chu kỳ trước kéo dài sang đầu pha nang noãn của chu

kỳ kế tiếp Các nang noãn này sẽ chế tiết nhiều estrogen

Đến giữa pha nang noãn, nồng độ cao estrogen đã tạo ra một phản hồi âmlên vùng dưới đồi, tuyến yên, làm giảm tiết FSH Thêm vào đó, các nang noãnphát triển cũng sản xuất ra inhibin-B, có tác dụng ức chế sự bài tiết FSH từ tuyếnyên Sự giảm nồng độ FSH đã tạo điều kiện cho một nang noãn có nhiềureceptor nhất với FSH tiếp tục phát triển trội lên Các nang còn lại sẽ thoái triển.Vào cuối pha nang noãn, khi nang vượt trội đạt kích thước 18-25mm,nồng độ estradiol do nang noãn này tiết ra tăng lên rất cao (280-300pg/ml),tạo một phản hồi dương tác động lên vùng dưới đồi làm tăng tiết một lượnglớn GnRH, làm tuyến yên tăng tiết LH và FSH FSH vào thời điểm này có tácdụng làm xuất hiện các thụ thể của LH trên tế bào hạt LH được tạo ra sẽ gắn vớicác thụ thể của nó trên tế bào hạt, kích thích quá trình sản xuất progesterone Tuy

nhiên lượng LH được tiết ra nhiều hơn đáng kể so với FSH, đạt mức rất caotrong máu nhưng không duy trì lâu mà giảm đột ngột ngay sau đó (do sự phảnhồi dương của estradiol giảm xuống), tạo ra hiện tượng gọi là đỉnh LH Đỉnh LH

có tác dụng làm nang noãn vượt trội trưởng thành và phóng noãn Hiện tượngphóng noãn xảy ra sau đỉnh LH khoảng 24-36 giờ

Sự phóng noãn đánh dấu chu kỳ chuyển sang pha hoàng thể Đến giữa phahoàng thể, các tế bào hoàng thể tiết ra estrogen và progesterone (cùng với cảinhibin-A) với nồng độ cao, có tác dụng chuẩn bị nội mạc tử cung thuận lợi chophôi làm tổ Đồng thời nồng độ cao của hai hormone này tạo một phản hồi âm lênvùng dưới đồi và tuyến yên, làm giảm xung GnRH, dẫn đến giảm nồng độ FSH Nếu có thai và hoàng thể được duy trì, thì nồng độ cao của ba hormonetrên cũng được duy trì theo suốt đời sống của của hoàng thể, đến tuần thứ 12-

14 của thai kỳ Nếu không có hiện tượng làm tổ và phát triển của phôi, thìhoàng thể sẽ thoái hóa, nồng độ estrogen và progesterone giảm nên khôngduy trì được phản hồi âm lên vùng hạ đồi, tuyến yên Hiện tượng thoát ức chếxảy ra, FSH tăng trở lại, giúp khởi động lại một chu kỳ mới

1.2.2 Sự phát triển của nang noãn và sự phóng noãn

1.2.2.1 Sự sinh noãn [10]

Noãn bào của bé gái được hình thành từ tế bào mầm nguyên thủy Bắt đầu từtuần thứ 4-6 của thai kỳ, có sự nguyên phân để tăng số lượng nguyên bào noãn,đạt tối đa 7 triệu nguyên bào noãn ở tuần thứ 20 (với bộ nhiễm sắc thể 2n)

Từ tuần thứ 8 trở đi, một số các nguyên bào noãn bước vào giảmphân I và bị block ở kỳ trước của giảm phân I, các noãn này trở thànhnoãn sơ cấp có bộ NST 2n kép

Đến tuần thứ 20 thì tất cả các nguyên bào noãn bước vào giai đoạn giảmphân I Bên cạnh đó, một số noãn sơ cấp sẽ thoái hóa dần Do đó sau tuần 20,

số lượng noãn bào ngày càng giảm

Khi mới sinh ra, mỗi bé gái chỉ còn khoảng 1 triệu noãn ở trên hai buồngtrứng, là các noãn sơ cấp, đang bị block ở kỳ trước của giảm phân I và chứa

bộ NST 2n kép Các nang này ở trạng thái không hoạt động và chúng vẫn tiếptục bị mất dần do hiện tượng “chết theo chương trình”

Chỉ khi đến thời điểm dậy thì (số lượng nang noãn lúc này chỉ cònkhoảng 300000 nang), có hoạt động nội tiết của trục dưới đồi-tuyến yên-buồng trứng, cụ thể là khi có đỉnh LH, noãn sơ cấp với vượt qua block này,tiếp tục hoàn thành giảm phân I, cho ra noãn thứ cấp và thể cực thứ nhất cùngchứa bộ NST n kép Thể cực thứ nhất bị tiêu biến, noãn thứ cấp bước vàogiảm phân II Tuy nhiên noãn thứ cấp lại bị block ở trung kỳ (metaphase) củagiảm phân II, nên còn được gọi là noãn MII

Chỉ khi có sự xâm nhập của tinh trùng, noãn MII mới tiếp tục giảm phân đểphóng thích cực cầu thứ hai và còn lại bộ NST n đơn để thụ tinh với tinh trùng

1.2.2.2 Cấu trúc của một nang noãn trưởng thành

Cấu trúc của một nang de Graaf từ ngoài vào trong gồm tế bào vỏ ngoài,

tế bào vỏ trong, hệ thống lưới mao mạch, màng đáy, lớp các tế bào hạt,khoang chứa dịch nang, noãn, các lớp tế bào hạt quanh noãn [11]

Hình 1.2 Cấu trúc nang noãn trưởng thành

1.2.2.3 Sự phát triển nang noãn và phóng noãn

Sự chiêu mộ nang noãn [10-12]:

Có 2 dạng chiêu mộ là chiêu mộ ban đầu (chiêu mộ sơ cấp) và chiêu mộ

Chọn lọc nang noãn [10-12]

Vào giai đoạn đầu của pha nang noãn (khoảng ngày 7 của chu kỳ), cácnang noãn thứ cấp bước vào giai đoạn chọn lọc để phát triển Quá trình nàychịu sự chi phối của FSH

Dưới tác động của nồng độ FSH ngày càng tăng, các nang noãn thứ cấptăng kích thước Khi các nang noãn phát triển và tăng kích thước sẽ sản xuất

ra ngày càng nhiều estrogen theo cơ chế hai tế bào-hai gonadotropin (sẽ đượctrình bày ở phần sau)

Vượt trội [10-12]

Hiện tượng này xảy ra vào giữa chu kỳ (khoảng ngày 8-10 của chu kỳ).Khi nồng độ estrogen (chủ yếu là estradiol) tăng cao sẽ có tác dụng điều hòangược âm tính lên vùng dưới đồi và tuyến yên, làm giảm tiết FSH Chỉ nangnoãn nào có nhiều thụ thể với FSH nhất mới tiếp tục phát triển trội lên, cácnang còn lại sẽ thoái hóa Thông thường chỉ có một nang phát triển vượt trộitrong một chu kỳ

Phóng noãn

Nang noãn trội sẽ tiếp tục tăng kích thước và tiết ra nhiều estradiol Đếngiữa chu kỳ, nồng độ cao estradiol gây ra phản hồi dương tính lên vùng dướiđồi, tuyến yên, tạo đỉnh LH Đỉnh LH xuất hiện sau đỉnh estradiol khoảng 24h

và kéo dài khoảng 48-50 giờ [10, 11, 13] Đỉnh LH cần phải được duy trì ítnhất trong 14-27 giờ để đảm bảo cho sự trưởng thành hoàn toàn của noãn [11,12] Tác dụng của đỉnh LH là làm noãn trưởng thành vượt qua block thứ nhấtcủa giảm phân I và tạm dừng ở block thứ II của giảm phân II (noãn MII), vàgây phóng noãn, hoàng thể hóa các tế bào hạt [10] Noãn MII được phóngthích sau đỉnh LH trung bình khoảng 34-38 giờ [10, 12]

Cơ chế gây phóng noãn của đỉnh LH như sau: Đỉnh LH làm hoàng thểhóa các tế bào hạt, tăng tổng hợp progesterone và prostaglandin trong nang.Progesterone làm tăng hoạt động của các men ly giải (đã được tạo ra từ giữachu kỳ do đỉnh FSH) cùng với prostaglandin gây vỡ nang [12]

1.3 Sinh lý của sự thụ tinh

1.3.1 Sự di chuyển của tinh trùng

Tinh trùng được sinh ra trong ống sinh tinh, di chuyển đến đuôi của màotinh mất khoảng 72 ngày Tinh trùng vào dịch nhầy cổ tử cung và sau đó lênvòi tử cung trong vòng vài phút nhưng chỉ có khoảng vài trăm tinh trùng tiếpcận với noãn [12, 14]

1.3.2 Sự di chuyển của noãn

Sau khi phóng noãn, noãn và các tế bào hạt quanh noãn (cumulus) nằm ởđoạn bóng của vòi tử cung Sự di chuyển của noãn phụ thuộc vào sự co bópcủa cơ trơn và dịch tiết của tế bào lông rung của vòi tử cung Noãn di chuyển

trong vòi tử cung khoảng 80 giờ, trong đó 90% thời gian này là ở giai đoạnbóng của vòi tử cung [12].

1.3.3 Sự thụ tinh

Thời gian sống có khả năng thụ tinh của noãn người được ước tínhkhoảng 12-24 giờ Tuy nhiên, noãn chưa trưởng thành được nuôi cấy trongống nghiệm có thể thụ tinh sau 36 giờ nuôi trong tủ cấy Đối với tinh trùngcũng vậy, người ta ước đoán thời gian có khả năng thụ tinh là 48-72 giờ Đầu tiên tinh trùng phải di chuyển trong đường sinh dục nữ (cổ tử cung,

tử cung và ống dẫn trứng) để đến vị trí thụ tinh Khoảng vài trăm nghìn tinhtrùng đến 1/3 ngoài của vòi tử cung để tham gia vào quá trình thụ tinh vớinoãn [14] Quá trình di chuyển trong đường sinh dục nữ, tinh trùng đượctrưởng thành hơn, đầu tinh trùng được hoạt hóa, tạo điều kiện để phản ứngcực đầu có thể xảy ra [7, 15]

Khi tinh trùng tiếp xúc với noãn, tinh trùng phải vượt qua 3 hàng rào đểhoàn thành quá trình thụ tinh: Vượt qua hàng rào thứ nhất là lớp tế bào hạtquanh noãn và khối gò mầm; vượt qua hàng rào thứ hai là tinh trùng gắn vàomàng trong suốt và xảy ra phản ứng cực đầu (acrosomal reaction) để đầu tinhtrùng xuyên qua màng trong suốt của noãn vào khoang quanh noãn; vượt quahàng rào thứ 3 là màng bào tương của noãn để giải phóng vật chất di truyềncủa tinh trùng [7] [15, 16]

Ngay sau đó vỏ bọc xung quanh nhân tinh trùng vỡ ra Cùng lúc đó, cácthành phần trong noãn cũng được hoạt hóa Noãn tiếp tục quá trình giảm phân

II, hình thành thể cực thứ hai Ở thời điểm này bộ NST của noãn mới trởthành bộ nhiễm sắc thể đơn bội n nhiễm sắc thể Tiền nhân cái và tiền nhânđực được hình thành từ bộ nhiễm sắc thể đơn bội (n) của noãn và tinhtrùng Hai tiền nhân từ từ tiến lại gần nhau và hợp nhất thành nhân của hợp

tử có bộ nhiễm sắc thể 2n Quá trình phân chia của hợp tử bắt đầu để hìnhthành phôi [7, 15, 16]

1.3.4 Sự di chuyển của noãn đã được thụ tinh vào buồng tử cung

Sau khi được thụ tinh, hợp tử phải mất từ 3-4 ngày để di chuyển vàobuồng tử cung Hợp tử vừa di chuyển vừa phân chia tạo thành phôi và đượcnuôi dưỡng bằng dịch của vòi tử cung Phôi dâu 8 tế bào đi vào buồng tử cungtrở thành phôi nang có từ 30-200 tế bào trước khi làm tổ [7, 12]

1.3.5 Sự làm tổ của phôi

Sự làm tổ trong niêm mạc tử cung xảy ra khoảng ngày thứ 5-7 sau khiphóng noãn và đó cũng là lúc niêm mạc tử cung đã được chuẩn bị sẵn sàngđón phôi làm tổ Phôi nang cấy vào lớp đệm của niêm mạc tử cung, bắt đầubằng sự mất đi màng trong suốt làm cho phôi nở (hatching), khoảng 1-3 ngàysau khi phôi dâu vào buồng tử cung [12] Hiện tượng làm tổ được bắt đầubằng sự phát triển của tế bào lá nuôi (trophoblast cells) trên bề mặt túi phôi.Những tế bào này bài tiết enzyme phân giải protein làm tiêu hủy các tế bàobiểu mô của niêm mạc tử cung đồng thời lấy chất dinh dưỡng bằng hiệntượng thực bào để nuôi phôi Các tế bào lá nuôi phát triển ăn sâu vào niêmmạc tử cung làm cho túi phôi vùi sâu vào niêm mạc tử cung Ngay khi hiệntượng làm tổ xảy ra, các tế bào lá nuôi của phôi và các tế bào niêm mạc tửcung tại chỗ đều tăng sinh nhanh để tạo ra rau thai và các màng thai Tronghai tuần đầu, phôi phát triển nhờ chất dinh dưỡng lấy từ dịch niêm mạc tửcung Sau đó hệ thống mạch máu của phôi phát triển và nguồn dinh dưỡngnuôi phôi được lấy từ máu mẹ qua rau thai [7]

1.4 Vô sinh và các nguyên nhân gây vô sinh

1.4.1 Định nghĩa vô sinh

Vô sinh được định nghĩa là tình trạng cặp vợ chồng có quan hệ tình dụctrung bình 2-3 lần/ tuần, không sử dụng bất cứ một biện pháp tránh thai nào

mà người vợ vẫn chưa có thai [17, 18]

Tỷ lệ vô sinh thay đổi từ 10-18% [17] Tỷ lệ vô sinh ở Mỹ năm 1995 vàokhoảng 10% Ở Việt Nam, theo tác giả Nguyễn Viết Tiến và Ngô Văn Toàn,vào năm 2009, tỷ lệ vô sinh chiếm khoảng 7,7% dân số

Có thể phân loại vô sinh ở một cặp vợ chồng theo một số cách sau:

 Vô sinh nguyên phát: Chưa từng có thai lần nào

 Vô sinh thứ phát: Đã từng có thai

 Vô sinh nam: Nguyên nhân hoàn toàn do chồng

 Vô sinh nữ: Nguyên nhân hoàn toàn do vợ

 Vô sinh không rõ nguyên nhân: Không tìm được nguyên nhân cụ thểnào gây vô sinh

 Vô sinh do cả nam và nữ: Tìm thấy nguyên nhân gây vô sinh ở cả vợ

và chồng

1.4.2 Các nguyên nhân vô sinh

Trên thế giới, tỷ lệ các nguyên nhân vô sinh cũng có sự thay đổi theo thờigian điều tra Theo một thống kê thì nguyên nhân vô sinh do nữ chiếm 40%, vôsinh do nam chiếm 40%, vô sinh không rõ nguyên nhân chiếm 20% [19]

Ở Việt Nam, điều tra tại Viện bảo vệ Bà mẹ và Trẻ sơ sinh từ 1993-1997trên 1000 trường hợp vô sinh, tỷ lệ vô sinh nữ chiếm 54%, vô sinh do namchiếm 36% và vô sinh không rõ nguyên nhân chiếm 10% [17]

Các nguyên nhân vô sinh do nữ bao gồm nguyên nhân do vòi tử cungchiếm 35%, do rối loạn phóng noãn chiếm 35%, do lạc nội mạc tử cungchiếm 20%, không rõ nguyên nhân chiếm 10% [18, 19] Các nguyên nhân vôsinh do nam bao gồm nguyên nhân bất thường về tinh dịch đồ (26,4%), dãntĩnh mạch thừng tinh ( 12,3%), do suy tinh hoàn ( 9,4%), do tắc ống dẫn tinh

(6,1%), và các nguyên nhân khác như các yếu tố bẩm sinh, mắc phải, miễndịch, rối loạn cương, không xuất tinh [18].

1.5 Vô sinh do rối loạn phóng noãn

Theo WHO chia làm 3 loại rối loạn phóng noãn [20]

1.5.1 Suy trục dưới đồi tuyến yên

Biểu hiện vô kinh, nồng độ FSH, LH, E2 đều thấp, nồng độ prolactinbình thường

1.5.2 Rối loạn trục dưới đồi-tuyến yên-buồng trứng

Thường biểu hiện vô kinh hoặc kinh ít, kinh thưa Tiêu biểu của nhómnày là các trường hợp có hội chứng buồng trứng đa nang

Trong 3 loại rối loạn phóng noãn thì loại rối loạn này thường gặp nhất

1.5.3 Suy buồng trứng

Biểu hiện suy sớm buồng trứng: nồng độ FSH và LH tăng cao, E2 thấp

1.6 Thụ tinh trong ống nghiệm

1.6.1 Đại cương

Từ năm 1978, Louise – Brown đứa trẻ đầu tiên được sinh ra nhờ kỹ thuậtTTTON đã đánh dấu bước phát triển đột phá trong việc điều trị vô sinh Từ đóđến nay, kỹ thuật này ngày càng phát triển và không ngừng được hoàn thiện ởnhiều nước trên thế giới trong đó có Việt Nam

TTTON (IVF) là một quy trình bao gồm nhiều bước (sẽ được đề cập ởphần sau) Hiện nay trên thế giới, TTTON chiếm 50% các chu kỳ điều trị với kỹthuật hỗ trợ sinh sản

1.6.2 Các chỉ định

1.6.2.1 Vô sinh do vòi tử cung

Đây là chỉ định phổ biến nhất của TTTON Theo Nguyễn Xuân Huy, tạiBệnh viện Phụ sản Trung ương năm 2003, chỉ định TTTON do tắc vòi tửcung là 81,9% [4]

Theo SART (2008), yếu tố vòi tử cung là chỉ định đứng hàng thứ 3trong điều trị hỗ trợ sinh sản (8%), sau yếu tố nam (17%) và giảm dự trữbuồng trứng (12%) [21]

Chỉ định IVF ở nhóm đối tượng này nên được đặt ra khi không có thaisau một năm phẫu thuật nội soi tái tạo vòi, những bệnh nhân lớn tuổi hoặc có

dự trữ buồng trứng giảm, tắc hoàn toàn cả hai bên vòi tử cung Nếu có ứ dịchvòi tử cung thì nên cắt vòi tử cung trước khi làm IVF để loại bỏ hoàn toàndịch viêm có hại gây độc cho phôi và niêm mạc tử cung [21]

1.6.2.2 Vô sinh do chồng

Vô sinh nam chiếm khoảng 18,8% các trường hợp làm hỗ trợ sinh sản tại

Mỹ [22] Theo SART (2008), thì vô sinh nam chiếm khoảng 17% Tại Bệnhviện Phụ sản Trung ương (2003), chỉ định làm TTTON do tinh trùng yếuchiếm tỷ lệ 8,5% [4]

Kỹ thuật tiêm tinh trùng vào bào tương của noãn (ICSI) đã cho phépnhững trường hợp nam giới có rất ít tinh trùng vẫn có cơ hội được làm cha

1.6.2.4 Do rối loạn phóng noãn

Không phóng noãn là nguyên nhân thường gặp trong điều trị vô sinh,chiếm khoảng 6% các chỉ định hỗ trợ sinh sản tại Mỹ Lý do phổ biến trongnhóm nguyên nhân này là các người bệnh có HCBTĐN Trong số các trườnghợp được chỉ định TTTON ở Bệnh viện Phụ sản Trung ương (2003) có 4,6%

do BTĐN [4]

1.6.2.5 Vô sinh không rõ nguyên nhân

Tỷ lệ vô sinh không rõ nguyên nhân thay đổi từ 10-30% Đây không phải

là khái niệm mang tính tuyệt đối vì các nguyên nhân vô sinh có thể được pháthiện muộn trong những lần thăm khám sau và trong quá trình điều trị TạiBệnh viện Phụ sản Trung ương chỉ định TTTON do vô sinh không rõ nguyênnhân là 5,8%

1.6.2.6 Vô sinh do miễn dịch

Các yếu tố miễn dịch gần như ảnh hưởng đến mọi bước trong quá trìnhsinh sản do quá trình phá hủy các giao tử bởi kháng thể kháng tinh trùng hayngăn cản sự phân chia và phát triển sớm của phôi Có thể chỉ định bơm tinhtrùng lọc rửa vào buồng tử cung hoặc có thể TTTON [24]

1.6.2.7 Thụ tinh nhân tạo thất bại

Người bệnh thụ tinh nhân tạo không thành công, sau khi thăm khám lại mộtcách đầy đủ để loại trừ các nguyên nhân khác, có thể tiến hành TTTON Thườngchỉ định TTTON sau 3-6 chu kỳ thụ tinh nhân tạo thất bại.Tuy nhiên chỉ địnhcòn phụ thuộc vào các yếu tố khác, như người bệnh tuổi cao thì có thể phải chỉđịnh sớm hơn Theo J.Mck Tabot và M.Lawrence thì tỷ lệ thành công của kỹthuật TTTON cao gấp 3 lần kết quả thụ tinh nhân tạo [25]

1.6.2.8 Hiến noãn và hiến phôi (Donation of eggs and embryo).

Trong hiến noãn: đứa con sẽ là kết quả của tinh trùng chồng, noãn củangười hiến và môi trường tử cung của người vợ khi có thai và khi đẻ

1.6.2.8 Mang thai hộ

Mang thai hộ được chỉ định cho những trường hợp bị cắt tử cung hay tửcung bị dị dạng nặng mà vẫn còn buồng trứng TTTON được thực hiện từtrứng của người vợ và tinh trùng của người chồng Người mang thai hộ sẽđược chuyển phôi, mang thai và đẻ Ở Việt Nam, Bộ y tế đang kiến nghị vớiQuốc hội để ra nghị định mới cho phép mang thai hộ.

1.6.3 Chống chỉ định TTTON

- Vợ hoặc chồng (người cho noãn, mang thai hộ) có HIV (+)

- Vợ (người cho noãn, mang thai hộ) có các bệnh lý nội khoa có thể nguyhiểm đến tính mạng khi kích thích buồng trứng hay khi có thai

- Vợ hoặc chồng bị các bệnh lý di truyền có thể truyền cho con

1.6.5 Kích thích buồng trứng trong thụ tinh trong ống nghiệm

1.6.5.1 Nguyên lý của kích thích buồng trứng

Nguyên lý của sự kích thích buồng trứng là dùng FSH ngoại sinh hay nộisinh nhằm tác động vào quá trình phát triển của nang noãn nhằm [26]:

- Gia tăng số lượng các nang noãn nhỏ phát triển tới giai đoạn trưởng thành

- Vượt qua các giai đoạn chọn lọc, vượt trội của các nang noãn

- Giảm đi sự thoái hóa của các nang noãn và vì thế có nhiều các nangnoãn phát triển đến giai đoạn trưởng thành

- Nội mạc tử cung được chuẩn bị tốt với estradiol được chế tiết ra từ cácnang noãn, thuận lợi cho quá trình làm tổ của phôi

Cơ sơ khoa học và nguyên lý của kích thích buồng trứng trong các chu kỳ hỗtrợ sinh sản được hiểu biết thông qua các khái niệm “ ngưỡng FSH”, “ trần LH”

và sự tác động của FSH-LH theo cơ chế “hai tế bào-hai Gonadotropin”

 “Ngưỡng” FSH (FSH threshold)

FSH có vai trò quan trọng trong quá trình chiêu mộ thứ cấp, chọn lọc vàvượt trội của nang noãn Ngưỡng FSH là lượng FSH cần cho sự phát triển củanang noãn Ngưỡng FSH cho các nang noãn khác nhau là khác nhau, cho nên

nếu muốn có nhiều nang noãn phát triển, cần cung cấp lượng FSH vượt quagiá trị ngưỡng của các nang noãn kém nhậy cảm nhất với FSH Từ khái niệm

về giá trị ngưỡng FSH, việc tăng cung cấp FSH trong giai đoạn sớm của chu

kỳ là yếu tố tiên quyết cho quá trình chiêu mộ nang noãn Duy trì hàm lượngFSH ở trên ngưỡng của các nang vượt trội cho đến giai đoạn nang noãntrưởng thành sẽ tạo điều kiện cho nhiều nang noãn cùng phát triển và vượttrội, là yếu tố quan trọng của kích thích buồng trứng có kiểm soát [27]

 “Trần” LH ( LH ceiling)

Các thụ thể của LH có mặt ở trên các tế bào vỏ và xuất hiện ở cả trên tếbào hạt được kích thích đầy đủ bởi FSH LH có vai trò trong việc tổng hợpestrogen, duy trì sự vượt trội của nang noãn, làm trưởng thành hoàn toàn nangnoãn và gây phóng noãn Tuy nhiên LH cần ở dưới một giá trị trần nhất định

vì khi LH tăng quá cao, vượt qua giá trị trần thì sẽ làm giảm sự tăng trưởngcủa nang noãn và khởi phát quá trình thoái hóa các nang noãn nhỏ (khôngvượt trội được nữa) và hoàng thể hóa sớm các nang noãn vượt trội (trước thờiđiểm các nang này trưởng thành hoàn toàn và phóng noãn) Các nang noãntrưởng thành càng đề kháng nhiều hơn với LH (giá trị trần cao hơn so với cácnang noãn nhỏ) Vì vậy, trong quá trình kích thích buồng trứng, nồng độ LHkhông nên vượt quá giá trị trần của nang noãn trưởng thành nhất [27]

 Thuyết hai tế bào, hai gonadotropins trong kích thích buồng trứng (two cells, two gonadotropins)

Hai tế bào là tế bào hạt và tế bào vỏ Hai gonadotropins là FSH và LH.Vào đầu chu kỳ, nồng độ FSH tăng dần sẽ gắn vào các thụ thể của nó trên tếbào hạt, khởi động tiến trình chọn lọc và phát triển của các nang thứ cấp,đồng thời hoạt hóa enzyme tạo vòng thơm (aromatase enzyme) Trong quátrình phát triển, LH do tuyến yên tiết ra sẽ gắn với các thụ thể của nó trên tếbào vỏ, kích thích tế bào vỏ của nang sản xuất androgen Androgen được vậnchuyển qua tế bào hạt, và được enzyme aromatase của tế bào hạt thơm hóa

thành estrogen Estrogen sẽ khởi phát đỉnh LH làm cho noãn trưởng thành, đểgây phóng noãn và phát triển hoàng thể [10, 13].

1.6.5.2 Phác đồ Antagonist kích thích buồng trứng trong TTTON

Khi sử dụng antagonist, tuyến yên sẽ bị ức chế bài tiết LH và FSH trongvòng 8 giờ Sử dụng antagonist trong pha nang noãn sẽ ức chế tuyến yên bàitiết LH tránh hiện tượng xuất hiện đỉnh LH sớm FSH được được cho từ ngày 2đến ngày 4 của chu kỳ Liều FSH khởi đầu phụ thuộc vào các yếu tố tiên lượng

dự trữ và đáp ứng của buông trứng (tuổi, nội tiết cơ bản, AFC, BMI, AMH)

Bổ sung GnRH antagonist: Trên lâm sàng có thể sử dụng hai phác đồ là phác

đồ dùng đa liều và phác đồ dùng đơn liều Trong phác đồ đa liều antagonistdùng liều 0,25mg tiêm hằng ngày vào giữa pha nang noãn (ngày thứ 6-7) Còntrong phác đồ đơn liều, antagonist dùng 3mg liều duy nhất vào thời điểm cónhiều khả năng xuất hiện đỉnh LH nhất Thời điểm sử dụng antagonist có thể

cố định (ngày thứ 6 chu kỳ với phác đồ đa liều và ngày thứ 7 với phác đồ đơnliều) hoặc khi siêu âm có ít nhất 1 nang ≥ 14mm (nang vượt trội) thì bắt đầudùng antagonist Theo dõi sự phát triển của nang noãn trên siêu âm và địnhlượng nội tiết LH, E2 Điều chỉnh lượng FSH tùy thuộc vào số lượng nang pháttriển và nồng độ E2 hCG khi có ít nhất 2 nang có đường kính ≥17mm Chọchút trứng được thực hiện 34-36 giờ sau hCG [27-29]

Phác đồ antagonist có nhiều lợi điểm như: giảm liều gonadotropins sửdụng, giảm thời gian dùng thuốc, kích thích giống với chu kỳ sinh lý bìnhthường nên làm giảm hình thành nang chức năng, giảm nồng độ E2 và giảmnguy cơ quá kích buồng trứng (OHSS), giảm số chu kỳ bị hủy do quá kích

Đa số các nghiên cứu trong các phân tích gộp không cho thấy sự khác biệt vềcác tỷ lệ noãn trưởng thành, noãn thu được, số phôi được chuyển, tỷ lệ chu kỳphải hủy và tỷ lệ có thai lâm sàng, tỷ lệ thai tiến triển, tỷ lệ sẩy thai, tỷ lệ sơsinh sống tính trên tổng số các trường hợp có thai lâm sàng ở phác đồantagonist so với phác đồ dài agonist Các nghiên cứu trong từng nhóm đốitượng cụ thể cũng cho những kết quả ủng hộ việc sử dụng phác đồ antagonist

[30] Tuy nhiên, cũng có những kết quả bất lợi đã được công bố khi sử dụngphác đồ này, đó là: giảm số lượng nang noãn thu được, giảm tỷ lệ có thai lâmsàng, giảm tỷ lệ sơ sinh sống và tăng nguy cơ sẩy thai sớm [31].

Cần có thêm nhiều nghiên cứu với thiết kế chuẩn để làm cơ sở chắc chắnhơn cho việc áp dụng rộng rãi hơn phác đồ này trong thực hành lâm sàng

1.6.6 Các kết quả không mong muốn của thụ tinh trong ống nghiệm

1.6.6.1 Chửa đa thai

Đa thai là nguy cơ cao nhất của TTTON Các kỹ thuật hỗ trợ sinh sảnlàm tăng tỷ lệ đa thai lên 10 lần so với chu kỳ tự nhiên Một điều nghịch lý là

tỷ lệ đa thai phụ thuộc vào số phôi chuyển nhưng số phôi chuyển càng cao thì

tỷ lệ thành công càng cao Người càng trẻ thì tỷ lệ đa thai càng cao Ở nhómtuổi dưới 35, tỷ lệ song thai có thể tới 40% khi chuyển 2 phôi [22]

Theo điều tra liên bang của Trung tâm kiểm soát bệnh tật Hoa Kỳ(CDC), tại Mỹ năm 2009 thì tỷ lệ đa thai tính chung chiếm 47% trong tổng sốtrẻ được sinh từ các chu kỳ hỗ trợ sinh sản, so với 3% ở quần thể chung [32]

Đa thai có nguy cơ cao hơn về các bất thường bẩm sinh, các biến chứngsản khoa như tăng huyết áp, tiền sản giật, sản giật và đẻ non và nhẹ cân Vớisong thai một bánh rau 2 buồng ối thì có thêm nguy cơ xuất hiện hội chứngtruyền máu (twin-twin transfusion syndrome) [22] Ở Mỹ (2009) ghi nhân tỷ

lệ trẻ nhẹ cân được sinh từ các chu kỳ hỗ trợ sinh sản là 6% tổng số trẻ đẻ nhẹcân; tỷ lệ trẻ đẻ nhẹ cân và sinh non trong tổng số trẻ sinh ra từ các chu kỳ hỗtrợ sinh sản là 32% (so với 8% ở quần thể chung) và 33,4% [32]

Để giảm tỷ lệ đa thai cần giảm số phôi chuyển vào buồng tử cung vàgiảm thiểu thai (với đa thai từ 3 thai trở lên) Tuy nhiên ngay cả ở Mỹ (2009)thì tỷ lệ chuyển 1 phôi cũng còn khá thấp (lần lượt là 7%, 3% và 0,5% ở cácnhóm tuổi < 35, 3-40 và > tuổi) [32]

1.6.6.2 Thai ngoài tử cung

Tỷ lệ thai ngoài tử cung của các chu kỳ hỗ trợ sinh sản cao hơn so với bìnhthường (4-5% so với 1-2%) Nghiên cứu tại một trung tâm HTSS ở Nigeria, tỷ lệthai ngoài tử cung là 7,8% (5 trong tổng số 64 trường hợp có thai lâm sàng) [33].Nguy cơ bị thai ngoài tử cung sau thụ tinh trong ống nghiệm tăng lên ở các bệnhnhân có tiền sử tắc vòi tử cung, phẫu thuật vùng chậu đặc biệt phẫu thuật lạc nộimạc tử cung, tiền sử chửa ngoài tử cung [18, 22, 34].

1.6.6.3 Quá kích buồng trứng

QKBT là một trong những biến chứng nghiêm trọng nhất của KTBT.Theo y văn tỷ lệ QKBT trong các chu kỳ HTSS có thể tới 30% Tại Trungtâm HTSS Bệnh viện Phụ sản Trung ương năm 2006 tỷ lệ QKBT là 8,7%.QKBT được chia thành 3 mức độ: nhẹ, vừa và nặng (Gorlan, 1999) TheoKlemetti và cộng sự (2005) tỷ lệ quá kích nặng sau chu kỳ kích thích đầu tiên

là 1,4% [35] Các yếu tố nguy cơ QKBT gồm có: tuổi trẻ < 33 (Lee TH vàcs), HCBTĐN (PCOS), tiền sử đáp ứng quá mức/quá kích trước đó, số nangthứ cấp ≥ 14 nang (Kwee và cs) hoặc ≥ 24 (Humaidan và cs), số noãn chọchút được ≥ 11 noãn, Anti Mullerian Hormone (AMH) ≥ 3,5ng/ml (Lee TH và

cs, Nardo LG và cs), nồng độ E2 ngày tiêm hCG (nếu E2 ≥ 5000ng/L tiênlượng quá kích nặng) [36] Theo Nguyễn Minh Hồng (2006) thì các yếu tốnguy cơ cao của QKBT gồm: HCBTĐN (tăng 3 lần), số lượng nang noãn >

20 nang ngay trước thời điểm chọc hút noãn (tăng 10 lần), nồng độ E2 (ngàytiêm hCG) > 4000 (tăng 7 lần), số lượng nang noãn chọc hút được > 20 nang(tăng 6 lần), tình trạng có thai sau chuyển phôi (tăng 2 lần) [37]

Để phòng ngừa QKBT, có các biện pháp sau: cá thể hóa phác đồ KTBT(liều lượng thuốc, số ngày sử dụng, thời điểm sử dụng áp dụng khác nhau chotừng cá thể), ngừng gonadotropins (coasting), điều chỉnh liều hCG theo từng

cá thể, sử dụng GnRH agonist thay cho hCG vào thời điểm trước chọc hútnoãn (với phác đồ GnRH antagonist), tiêm hCG khi E2 đã giảm, hủy chu kỳ-đông phôi toàn bộ và không chuyển phôi, truyền albumin trong và ngay saukhi chọc hút noãn, không hỗ trợ pha hoàng thể bằng hCG mà thay bằng

progesterone [36] Đối với các trường hợp BTĐN thì trưởng thành noãn non(IVM) giúp tránh được hoàn toàn nguy cơ QKBT [38, 39].

1.6.7 Các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng của buồng trứng và kết quả TTTON

1.6.7.1 Tuổi

Các nghiên cứu đều cho thấy tỷ lệ có thai giảm khi tuổi của người vợ tănglên vì tuổi là một yếu tố tiên lượng dữ trữ buồng trứng và hơn thế nữa, tuổi làyếu tố liên quan đến chất lượng nang noãn Ngoài ra, tuổi cao của người vợ cònliên quan đến sự gia tăng tỷ lệ sẩy thai và các dị tật bẩm sinh [40-44]

Với những trường hợp trên 40, thì tuổi là yếu tố tiên lượng chính cho khảnăng có thai (Cai Q.F và cs) ( [41]

Theo Vũ Thị Bích Loan thì tỷ lệ có thai ở nhóm tuổi > 35 là 26,8%,trong khi đó nhóm dưới 35 tuổi tỷ lệ có thai là 42,4% (OR = 1,581; CI 95%:1,035-3,851) [43]

Theo Thái Thị Huyền (2013), nghiên cứu kết quả TTTON của nhóm phụ

nữ trên 40 tuổi, tại Trung tâm HTSS Bệnh viện Phụ Sản Trung Ương cho tỷ lệ

có thai lâm sàng là 16,75 %

Trong số các yếu tố AMH, AFC, nồng độ FSH cơ bản và tuổi thì tuổi làyếu tố tiên đoán duy nhất cho tỷ lệ sơ sinh sống [45]

1.6.7.2 FSH ngày 3 của chu kỳ

Nồng độ FSH đầu chu kỳ liên quan đến đáp ứng của buồng trứng vàngười ta cũng ghi nhận nồng độ FSH tăng lên cùng với tuổi của người phụ nữ.Nồng độ FSH ngày 3 dưới 10mIU/L là bình thường, từ 10-15 mIU/L làgiá trị giới hạn Khi nồng độ FSH ngày 3 trên 15mIU/L là bất thường và giảm

dự trữ buồng trứng [22, 46]

Nghiên cứu của Chen S.L và cộng sự ở nhóm phụ nữ dưới 35 tuổi chiathành 3 nhóm A, B và C có nồng độ FSH ngày 3 lần lượt là 10-14.99, 15-

19.99 và >/=20 IU/L, cho thấy nhóm A có số noãn trung bình thu được nhiềuhơn và có tổng liều GnRH thấp hơn so với nhóm B và C [47]

Tuy nhiên các nghiên cứu cũng cho thấy nồng độ FSH cơ bản không có

ý nghĩa dự đoán về chất lượng phôi, tỷ lệ thụ tinh, tỷ lệ làm tổ, tỷ lệ có thai, tỷ

lệ sơ sinh sống và tỷ lệ sẩy thai [47, 48]

1.6.7.3 Số lượng nang thứ cấp (AFC)

Số lượng nang noãn thứ cấp được đánh giá bằng siêu âm đầu dò âm đạo

từ ngày 2-4 của chu kỳ kinh Các nghiên cứu đều đưa ra nhận định rằng AFC

có ý nghĩa tiên lượng đáp ứng của buồng trứng vì AFC thấp dự báo số nangnoãn thu được ít và nguy cơ phải hủy chu kỳ cao, thời gian và tổng liều lượngGonadotropins nhiều hơn các trường hợp có AFC ở mức bình thường [45, 49-52] Các bệnh nhân có số nang thứ cấp < 4 nang thì tỷ lệ hủy bỏ chu kỳ caohơn so với những bệnh có trên 4 nang thứ cấp (41% so với 6,4%), tỷ lệ có thaithấp hơn trong TTTON [22, 46] Một nghiên cứu khác của Jayaprakasan.K thìkhông trường hợp nào có AFC < 4 đạt được kết quả có sơ sinh sống đồng thờicũng có ý nghĩa tiên đoán đáp ứng kém với giá trị tiên đoán dương tính là67% [53] Theo Mutlu và cộng sự (2013) thì giá trị tiên lượng của AFC chođáp ứng kém của buồng trứng tốt hơn so với AMH [45] Cùng với AMH,AFC giúp tiên lượng QKBT [54] Nguy cơ quá kích trung bình và nặng là2,2% khi AFC < 24, tăng lên 8,6% với AFC ≥ 24 [53]

Tuy nhiên cũng như nồng độ FSH cơ bản, AFC không có ý nghĩa trongviệc tiên lượng chất lượng phôi, tỷ lệ làm tổ, có thai lâm sàng và tỷ lệ sơ sinhsống do AFC không có ý nghĩa xác định chất lượng nang noãn [45, 49, 51]

không thay đổi trong chu kỳ kinh nguyệt, khi người phụ nữ mang thai, đangđiều trị với GnRH đồng vận hay dùng thuốc tránh thai ngắn hạn Vì vậy ngườibệnh có thể thực hiện xét nghiệm AMH ở bất kỳ thời điểm nào [55].

Gần đây vai trò của AMH trong dự đoán đáp ứng của buồng trứng đượcnghiên cứu bởi nhiều tác giả Tuy nhiên ngưỡng dự báo đáp ứng kém vàQKBT của AMH rất khác nhau ở các nghiên cứu này

 Usta.T và cs trong một bài tổng quan đưa ra giá trị tiên lượng với đápứng cao/quá kích buồng trứng của AMH là ≥3.5 ng/ml [56]

 Kunt.C và cs sự tìm ra ngưỡng dự báo của AMH cho đáp ứng kémcủa buồng trứng là 2.97 ng/ml (độ nhậy 100% và độ đặc hiệu 89,6%)

 Theo Mutlu m.F và cộng sự thì ngưỡng giá trị AMH tiên lượng đápứng kém là 0,94 ng/mL (độ nhậy 70% và độ đặc hiệu 86%) [45]

 Theo Vương Thị Ngọc Lan và cs, ngưỡng dự báo của AMH với đápứng kém là 1,51ng/ml và với đáp ứng cao là 3,97ng/ml [55]

Vai trò của AMH như một yếu tố tiên lượng khả năng có thai còn đangđược bàn cãi [57-59]

1.6.7.5 Inhibin B

Inhibin B do tế bào hạt sản xuất trong quá trình phát triển nang noãn.Theo Lin W.Q và cs, nồng độ Inhibin B sau khi đạt được hiệu quả điều hòagiảm (down-regulation) có liên quan thuận chiều với số nang noãn thu được (r

= 0.435, P < 0.01), nhưng không liên quan với kết quả có thai [60] Ngưỡng

dự báo đáp ứng kém là 15ng/ml (độ nhậy 95.5% và độ đặc hiệu 50%) [60]

1.6.7.6 Estradiol ngày 3 của chu kỳ

E2 ngày 3 tăng có thể tiên lượng đáp ứng kém của buồng trứng mặc dùFSH ngày 3 bình thường Hàm lượng E2 ngày 3 không khác biệt theo tuổi củangười phụ nữ Giá trị E2 ngày 3 trong việc tiên lượng đáp ứng của buồng trứngvẫn còn bàn cãi và không có liên quan giữa E2 ngày 3 và tỷ lệ có thai [46, 61]

1.6.7.7 Độ dày và dạng của niêm mạc tử cung ngày chuyển phôi

Độ dày và dạng của niêm mạc tử cung ngày cho hCG có ý nghĩa tiênlượng khả năng làm tổ và có thai Theo Nguyễn Thị Thu Phương (2006), tỷ lệ

có thai lâm sàng ở nhóm có độ dày nội mạc TC > 10mm cao hơn gấp 2,24 lần

so với nhóm có độ dày nội mạc tử cung < 10mm (p<0,01) [62] Trong mộtnghiên cứu khác của Kuc P và cs, tỷ lệ có thai lâm sàng cao nhất ở nhóm có

độ dày nội mạc tử cung từ 12-13mm cho cả 2 phác đồ dài Agonist và phác đồAntagonist (lần lượt là 61.6% và 58.8%) [63] Một số nghiên cứu tại ViệtNam cho thấy khi NMTC < 7mm, không có trường hợp nào có thai lâm sàng[64] hoặc có duy nhất một trường hợp có thai lâm sàng nhưng thai chết lưu ởtuần thứ 8 [43] Theo Chen S.L và cộng sự (2010), khi chiều dày nội mạc TC

< 7mm đồng thời không có dạng 3 lá thì không có trường hợp nào thai nghénđược duy trì đến quý II [65] Tuy nhiên Kumbak B và cs nghiên cứu kết quảIVF trên những trường hợp có độ dày nội mạc TC < 7mm lại cho kết quả tỷ lệ

có thai lâm sàng là 26%, sẩy thai là 31% và tỷ lệ sơ sinh sống là 17% [66] Nhiều nghiên cứu đều cho kết luận nội mạc tử cung dạng 3 lá là yếu tốtiên lượng tốt cho kết quả IVF [63, 65, 67]

1.6.7.8 Chất lượng phôi

Chất lượng phôi khi chuyển là yếu tố quan trọng quyết định sự thànhcông của các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản Các chứng cứ đều cho thấy tỷ lệ có thaigiảm khi chất lượng phôi chuyển giảm

Theo Vũ Thị Bích Loan (2008) tỷ lệ có thai lâm sang giảm từ 41,4% khi

có ≥ 2 phôi độ 3, xuống còn lần lượt là 27,8% và 7,7% khi có một hoặc không

1.7.1 Lịch sử phát hiện

Stein và Leventhal là hai nhà phụ khoa đầu tiên của Mỹ phát hiện và mô tảhội chứng này vào năm 1935 Hai ông đã mô tả 7 trường hợp người phụ nữ vôkinh, có buồng trứng to và nhiều nang Các trường hợp này sau khi được mổ cắtgóc buồng trứng thì kinh nguyệt trở về bình thường [1] Mười năm sau đó, trongmột báo cáo trên tạp chí Sản phụ khoa Mỹ, Stein lần đầu tiên nhấn mạnh sự kếthợp của các triệu chứng trên với các triệu chứng khác như rậm lông, béo phì và

từ đó hội chứng Stein-Leventhal được định nghĩa bao gồm các triệu chứng: vôkinh, rậm lông, béo phì, buồng trứng to và có nhiều nang [69]

Đến năm 1958, Mc Arthur và đồng nghiệp quan sát thấy có tình trạngtăng cao nồng độ LH trong máu ở những phụ nữ có BTĐN [70]

Năm 1976, Kahn và cs đưa ra mối liên quan giữa BTĐN và tình trạngkháng Insulin [70, 71] Điều này được nhắc lại bởi Burghen và cộng sự vàonăm 1980 [70, 72]

Năm 1981, Swanson và cs mô tả hình ảnh buồng trứng đa nang trên siêu

âm [73] [74]

Năm 1985, Adams đưa ra các tiêu chuẩn chấn đoán HCBTĐN một cáchhoàn chỉnh nhất và đây cũng là tiêu chuẩn được các nhà khoa học Châu Âu sửdụng [70, 74, 75]

Tháng 4 năm 1990, tại Mỹ, NIH (National Institute of Health) đưa ra tiêuchuẩn chẩn đoán HCBTĐN (PCOS) Theo tiêu chuẩn này yêu cầu bệnh nhânphải có đầy đủ các triệu chứng cường androgen trên lâm sàng và cận lâmsàng, có rối loạn phóng noãn Tuy nhiên hình ảnh buồng trứng đa nang trênsiêu âm lại không được đưa vào [70, 76]

Ngược lại, các nhà phụ khoa Châu Âu trong giai đoạn này lại lấy hai tiêuchuẩn chính để chẩn đoán HCBTĐN (theo Adams và cs., 1985) là có hìnhảnh buồng trứng đa nang trên siêu âm và có rối loạn kinh nguyệt [75, 76]

Phải đến tháng 5 năm 2003, trong Hội nghị đồng thuận tại Rotterdam,Hiệp hội sinh sản người và phôi học châu Âu và Hội Y học sinh sản Hoa Kỳ(ESHRE/ASRM) đã thống nhất đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán HCBTĐN [2].Tháng 10 năm 2007, tại hội thảo ở Thessaloniki, Hy Lạp, ESHRE/ASRM

đã đưa ra đồng thuận về chiến lược điều trị vô sinh HCBTĐN [3]

1.7.2 Tần suất mắc bệnh

Tần suất của HCBTĐN khá thay đổi ở các nghiên cứu khác nhau Điềunày ra do các tác giả chưa có sự thống nhất về tiêu chuẩn chấn đoán và cácnghiên cứu được thực hiện ở các cộng đồng khác nhau

Theo Adams và cs (1986), HCBTĐN chiếm tới 75% các trường hợp vôsinh do không phóng noãn [74, 75]

Theo Polson và cs (1988), tần suất của HCBTĐN là 22% [77] Trong mộtnghiên cứu tương tự ở 100 người phụ nữ Ả rập bình thường, Gadir (1992) thấy tầnsuất HCBTĐN là 16% [74, 78]

Năm 1998, Knochenhauer và cs sử dụng tiêu chuẩn chẩn đoán của NIH,nghiên cứu trên 195 phụ nữ da đen và 174 phụ nữ da trắng ở Miền Nam nước

Mỹ, cho thấy tần suất hội chứng này lần lượt là 4,7% và 3,4% Một nghiêncứu khác ở Hy Lạp cũng sử dụng tiêu chuẩn chẩn đoán trên thì tỷ lệHCBTĐN là 6,7%

Nghiên cứu của Michelmore sử dụng tiêu chuẩn chẩn đoán của các nhà phụkhoa Châu Âu, trong 230 phụ nữ tình nguyện, tuổi từ 18-25, cho tỷ lệ là 26% [76] Năm 2000, Lobo và Carmia cho biết tỷ lệ này là 4-7% [74, 79]

Theo tiêu chuẩn ESHRE/ASRM (2003) thì HCBTĐN xuất hiện ởkhoảng 5-10% phụ nữ trong độ tuổi sinh sản [2]

1.7.3 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng

1.7.3.1 Đặc điểm lâm sàng

 Rối loạn kinh nguyệt: Thường biểu hiện theo kiểu kinh thưa (chu kỳ

kinh nguyệt > 35 ngày hay có kinh < 8 lần/ năm) hay vô kinh ( không cókinh> 6 tháng), hoặc vòng kinh ngắn (khoảng cách giữa 2 lần hành kinh < 24ngày) Ngoài ra một số tác giả còn đề cập đến rong kinh như một hình thái rốiloạn kinh nguyệt gặp trong HCBTĐN [74] Tuy nhiên rối loạn kinh nguyệtthể rong kinh hiện này không được đưa vào tiêu chuẩn chẩn đoán HCBTĐNtheo đồng thuận ESHRE/ASRM [2]

Rối loạn kinh nguyệt là dấu hiệu quan trọng và thường thấy nhất trongHCBTĐN Trong nghiên cứu của Nguyễn Thị Mai Anh (2001) thì rối loạn kinhnguyệt (kinh ít, kinh thưa, vô kinh, rong kinh) chiếm tỷ lệ 95,8% các trường hợpbệnh nhân được chẩn đoán HCBTĐ [74] Theo các nghiên cứu của nhiều tác giả,rối loạn kinh nguyệt kiểu kinh thưa là hay gặp nhất, xảy ra ở khoảng 62-90%,tiếp đến là vô kinh gặp ở 5-7% người bệnh [80]

 Dấu hiệu lâm sàng của cường androgen:

Tần suất cường androgen được chẩn đoán qua lâm sàng hay cận lâmsàng ở người bệnh HCBTĐN Việt Nam có vẻ thấp hơn so với các chủng tộckhác như châu Âu, Hoa Kỳ hay Nam Á [80]

- Rậm lông: là một chỉ điểm lâm sàng chính của cường androgen Biểuhiện rậm lông có thể ở một hoặc nhiều vị trí: ria mép, lông chân kiểu nam,tay, lông mu mọc lên phía rốn, lông ngực, lông ở lưng hay vai, mọc râu Đa

số các tác giả sử dụng thang điểm Ferriman-Gallwey cải tiến để đánh giá tìnhtrạng rậm lông của người bệnh Theo Koivunen R (2000) có khoản 92% phụ

nữ rậm lông có hình ảnh BTĐN trên siêu âm [70, 81] Theo Nguyễn Thị MaiAnh (2001) tỷ lệ rậm lông gặp ở 88,9% các trường hợp [74] Theo những nghiêncứu gần đây, tần suất rậm lông khi được chẩn đoán bằng các dấu hiệu như có riamép, lông bụng và ngực là 20-43%, khoảng 54% nếu sử dụng thang điểmFerriman-Gallway (Trần Thị Lợi và cs, 2009) [80, 82] Tuy nhiên đồng thuậnESHRE/ASRM nhấn mạnh khi sử dụng rậm lông như một chỉ điểm của cường

androgen thì cần lưu ý: chưa có trị số tham khảo về đặc điểm này ở quần thểbình thường, đánh giá rậm lông là khá chủ quan, trong thực hành lâm sàng cácbác sỹ ít khi sử dụng hệ thống đánh giá chuẩn Ferriman – Gallway và rậm lôngthường ít biểu hiện ở phụ nữ gốc Đông Á so với các dân số khác Do vậy việcđịnh lượng nồng độ một số nội tiết để xác định tình trạng cường androgen là cầnthiết [2, 70, 80]

- Mụn trứng cá: Tần suất chính xác của cường androgen ở những ngườibệnh có mụn trứng cá trong các nghiên cứu là rất khác nhau, chủ yếu do chưa

có sự thống nhất trong cách đánh giá mụn trứng cá [80] Theo một số nghiêncứu cho thấy có khoảng ¾ phụ nữ bị mụn trứng cá có hình ảnh buồng trứng

đa nang trên siêu âm [70] Tỷ lệ mụn trứng cá ở các bệnh nhân có HCBTĐNtrong nghiên cứu của Nguyễn Thị Mai Anh là 37,5%[74] Một số nghiên cứukhác thấy tỷ lệ mụn trứng cá xảy ra trong 39-50% các trường hợp (Phạm ChíCông và cs., 2009; Trần Thị Lợi và cs., 2008) [80, 82, 83]

- Hói đầu kiểu nam giới: là một chỉ điểm của cường androgen nhưngđược nghiên cứu ít hơn các dấu hiệu khác Ngoài ra, hói đầu đơn thuần có vẻkhông đủ mạnh để chẩn đoán cường androgen, ngoại trừ ở các người bệnh córối loạn phóng noãn [80] Nguyễn Thị Mai Anh (2001) chỉ thấy 2 trường hợp

có hói đầu kiểu nam (kèm theo có phì đại âm vật và giọng nói khàn), đượccho là có tình trạng cường androgen nặng với định lượng testosterone rất cao(9nmol/l và 14nmol/l) Trong hai bệnh nhân này thì có một bệnh nhân sau đóđược chẩn đoán là có khối u nam tính hóa buồng trứng [74] Trong mộtnghiên cứu khác, các tác giả thấy tỷ lệ hói đầu kiểu nam là 0% (Trần ThịNgọc Hà và cs., 2007) [80, 84]

- Béo phì: Biểu hiện này thường được đề cập ở người mắc HCBTĐN, nhất

là ở khu vực Châu Âu và Mỹ Ngược lại béo phì rất ít xẩy ra trong người bệnhHCBTĐN Việt Nam Béo phì ở người bị HCBTĐN thường theo kiểu trung tâm,được đánh giá bằng cách sử dụng chỉ số khối cơ thể (BMI), chỉ số vòng bụng

hay tỉ số eo hông (Waist-hip ratio) [80] Béo phì có thể chiếm tới 30-50% phụ nữ

có BTĐN [70, 81] Nghiên cứu tại Việt Nam (Nguyễn Thị Mai Anh, 2001) thì tỷ

lệ béo phì chỉ chiếm tỷ lệ rất thấp 5,6% [74] Nhiều nghiên cứu khác cho thấychỉ số BMI > 23 kg/m² xảy ra trong khoảng 9-20% người bệnh (Vương ThịNgọc Lan và cs., 2009; Phạm Chí Kông và cs., 2009; Trần Thị Ngọc Hà và cs.,2007) [80, 83-85] Đa số người bệnh HCBTĐN Việt Nam thuộc dạng trung bìnhhay gầy với BMI trung bình là 20,7+/- 2,3 (Vương Thị Ngọc Lan và cs.,) [80,85] Tỷ số eo hông trung bình là 0,82 +/- 0,05 (Trần Thị Lợi và cs., 2008) [82].Người ta cũng nhận thấy rằng cân nặng có vai trò quan trọng trong thúc đẩy cáctriệu chứng của HCBTĐN biểu hiện trên lâm sàng Kiểm soát cân nặng có thểgiúp cải thiện tiên lượng của HCBTĐN [70, 80]

1.7.3.2 Biểu hiện cận lâm sàng

 Các biểu hiện trên xét nghiệm của cường Androgen

Chẩn đoán cường androgen trên cận lâm sàng được thực hiện bằng cáchđịnh lượng testosterone trong máu Định lượng testosterone toàn phần có độnhạy kém trong chẩn đoán cường androgen Định lượng testosterone tự do cógiá trị dự báo cao hơn nhưng có nhiều khó khăn trong phương pháp địnhlượng trực tiếp testosterone tự do Do đó hiện nay chỉ số testosterone tự do(FTI) được khuyến cáo sử dụng để chẩn đoán cường androgen [80] Ở ViệtNam trong đa số các nghiên cứu, chẩn đoán cường androhen thực hiện bằngđịnh lượng testosterone toàn phần Tỉ lệ người bệnh có tăng testosterone toànphần (> 3,5nmol/l) dao động 35-45,5% (Vương Thị Ngọc Lan và cs., 2009;Phạm Chí Công và cs., 2009; Trần Thị Ngọc Hà và cs., 2007) [80, 83-85] Chỉ

có một nghiên cứu sử dụng chỉ số FTI như là chỉ điểm của cường androgentrên cận lâm sàng cho thấy tỉ lệ người bệnh có tăng FTI ( > 5,9) là 60,9%( Giang Huỳnh Như và cs., 2007) [80, 86]

 Hình ảnh buồng trứng đa nang trên siêu âm

Có sự hiện diện của ≥12 nang noãn có kích thước 2-9mm trên một mặtcắt và/hay tăng thể tích buồng trứng ( > 10ml) Ngưỡng này cho phép chẩn

đoán HCBTĐN với độ nhạy và độ đặc hiệu tốt nhất (độ đặc hiệu là 99% và độnhạy 75% [76, 87].

Tuy nhiên khi đánh giá hình ảnh BTĐN cần lưu ý [80]:

+ Đặc điểm phân bố của các nang ở vùng ngoại vi của buồng trứng, tăngthể tích và độ dày trên siêu âm của mô đệm buồng trứng không còn đượcquan tâm như trước đây Chỉ có một buồng trứng thỏa mãn yêu cầu cũng đủ

1.7.4 Tiêu chuẩn chẩn đoán

Theo đồng thuận của ESHRE/ASRM tại Rotterdam (2003), thì HCBTĐNđược chẩn đoán khi người bệnh có ít nhất 2 trong 3 tiêu chuẩn sau [2]:

- Rối loạn phóng noãn hay không phóng noãn

- Cường androgen được chẩn đoán bằng các dấu hiệu lâm sàng và/haycận lâm sàng

- Hình ảnh buồng trứng đa nang trên siêu âm

1.8 Điều trị vô sinh do hội chứng buồng trứng đa nang

1.8.1 Chiến lược điều trị chung

Điều trị HCBTĐN hiện tại chủ yếu là điều trị các triệu chứng do hộichứng này gây ra Điều trị tận gốc hội chứng này không thể thực hiện được do

cơ chế bệnh sinh chưa được hiểu rõ Nhìn chung có thể chia người bệnhHCBTĐN thành 2 nhóm, nhóm có hiếm muộn và nhóm không có hiếm muộn

Điều trị hiếm muộn cho người bệnh HCBTĐN chú trọng đến các biện phápgây phóng noãn Nhóm không hiếm muộn thường đi khám bệnh vì các triệuchứng liên quan đến rối loạn kinh nguyệt, cường androgen hay hội chứngchuyển hóa, do đó, điều trị cho nhóm này tập trung vào triệu chứng chính màngười bệnh than phiền [3, 88]

1.8.2 Điều trị vô sinh cho nhóm người bệnh mong muốn có thai

Mục tiêu là áp dụng cho các trường hợp mà HCBTĐN là nguyên nhânchính hoặc duy nhất gây vô sinh Đối với các trường hợp có các nguyên nhân

vô sinh phối hợp, hướng xử trí sẽ tùy từng trường hợp cụ thể

Đối với nhóm người bệnh mong muốn có thai, điều trị chủ yếu là gây phóngnoãn đơn noãn để tránh các nguy cơ HCQKBT và đa thai Tuy nhiên gây phóngnoãn ở người bệnh HCBTĐN luôn là một thách thức cho các bác sỹ lâm sàng dokhó tiên đoán được đáp ứng buồng trứng của những phụ nữ này [88]

1.8.3.1 Gây phóng noãn không dùng thuốc bằng cách giảm cân

Một số nghiên cứu quan sát đã ghi nhận giảm cân giúp cải thiện tỉ lệphóng noãn tự nhiên (Pasquali và cs, 2003; Moran và cs., 2006) và tỉ lệ cóthai khi bệnh nhân giảm được ít nhất 5% trọng lượng cơ thể (Kiddy và cs.,1992) [88] Một nghiên cứu khác của Orvieto R và cs cho thấy nhóm ngườibệnh HCBTĐN có BMI ≤ 25 có tỷ lệ thụ tinh cao hơn (ở cả hai phác đồKTBT là phác đồ dài Agonist và phác đồ Antagonist) và tỷ lệ có thai cao hơn(khi điều trị bằng phác đồ dài Agonist) so với nhóm người bệnh HCBTĐN cóBMI ≥ 25 [89]

1.8.3.2 Gây phóng noãn bằng Clomiphene Citrate [80]

Clomiphen Citrate (CC) là lựa chọn đầu tay cho những phụ nữHCBTĐN hiếm muộn, không có các yếu tố đi kèm khác như bất thường tinhtrùng hay tổn thương, tắc ống dẫn trứng Các yếu tố chính tiên lượng kết quảđiều trị với CC là béo phì, cường androgen và tuổi của người phụ nữ Đề

kháng CC xảy ra trong 30% các người bệnh HCBTĐN Liều CC được khuyếncáo từ 50mg-150mg/ngày Thời gian điều trị nên được giới hạn tới 6 chu kỳgây phóng noãn Nếu vẫn không có kết quả, nên cân nhắc sử dụnggonadotrophin hay nội soi đốt điểm buồng trứng.

1.8.3.3 Thuốc tăng nhậy cảm Insulin-metformin [80]

Thuốc tăng nhậy cảm insulin-metformin được sử dụng với mục đích phụchồi phóng noãn tự nhiên do tình trạng kháng insulin được cho là có vai tròtrong việc gây không phóng noãn ở những người bệnh này Tuy nhiên, theo cácphân tích gộp, tỉ lệ phóng noãn và có thai của nhóm người bệnh sử dụngmetformin không khác biệt so với nhóm dùng giả dược (Tang và cs., 2010; Lord

và cs., 2003) [90, 91] Metformin dùng trước và trong chu kỳ hỗ trợ sinh sảnkhông làm tăng tỉ lệ có thai và tỉ lệ trẻ sinh sống (Tso và cs 2010) [92] Theo tácgiả Vũ Văn Tâm thì tỷ lệ phóng noãn và có thai của nhóm dùng metformin phốihợp với CC cao hơn hẳn nhóm dùng metformin đơn thuần [93]

Kháng Insulin và rối loạn dung nạp đường huyết xảy ra ở các người bệnhbéo phì Do đó, metformin được khuyến cáo sử dụng cho các trường hợpHCBTĐN béo phì và có kết quả test dung nạp đường huyết bất thường.Metformin có tác dụng hỗ trợ giảm cân thông qua cơ chế tăng nhạy cảmInsulin và giảm cường androgen [80]

1.8.3.5 Gây phóng noãn bằng gonadotropin trong các chu kỳ IUI [80]

Gây phóng noãn với gonadotropin được xem là lựa chọn thứ hai sau CC

ở những người bệnh thất bại với CC

Phác đồ:

 Phác đồ tăng liều dần (Step-up protocol): Liều đầu FSH sử dụng đượckhuyến cáo từ 25-50IU/ngày trong 14 ngày (Leader và cs., 2006; Alsina vàcs., 2003) Sau đó bệnh nhân được siêu âm, nếu chưa có nang > 10mm, thì

tăng liều thêm 25-37.5 IU/ngày trong vòng 5 ngày Tiếp tục tăng liều cho đếnkhi có nang vượt trội Bất cứ khi nào có nang vượt trội, giữ nguyên liều đang

sử dụng đến khi nang đạt kích thước 17-18mm để gây phóng noãn

 Phác đồ giảm liều dần (Step-down protocol): Phác đồ này có liều đầuFSH cao nhằm đạt được nồng độ ngưỡng FSH, sau đó giảm liều dần khi có sựphát triển của nang noãn trên siêu âm Tuy nhiên phác đồ này thường kém antoàn hơn phác đồ tăng liều dần

 Ngoài ra có thể vừa kết hợp phác đồ tăng liều dần sau đó giảm liềudần để giảm nguy cơ đáp ứng quá mức của buồng trứng

Theo dõi đáp ứng của buồng trứng

Theo dõi bằng siêu âm theo dõi sự phát triển của nang noãn và địnhlượng E2 trong những trường hợp có nguy cơ quá kích cao

Dừng chu kỳ điều trị: Theo đồng thuận Thessaloniki của ESHRE/ASRM

(2008), nên dừng chu kỳ điều trị nếu bệnh nhân dưới 38 tuổi mà có trên 2 nangnoãn ≥ 16mm hay có trên 1 nang noãn ≥ 16mm và trên 2 nang noãn ≥ 14mm,nhằm giảm thiểu nguy cơ quá kích buồng trứng và đa thai

1.8.3.6 Nội soi đốt điểm buồng trứng [80]

Nội soi đốt điểm buồng trứng là lựa chọn hàng thứ hai cho những ngườibệnh kháng CC [94] Các kỹ thuật mổ nội soi như xẻ dọc buồng trứng hay cắtgóc buồng trứng không được khuyến cáo sử dụng cho người mắc HCBTĐN

do nguy cơ suy buồng trứng và dính sau mổ cao

đốt điện hay laser (Farquhar và cs., 2007) [97] Số điểm đốt được đa số cáctác giả áp dụng là 4-10, tuy nhiên, càng đốt nhiều điểm, nguy cơ suy buồngtrứng sau mổ càng cao trong khi hiệu quả của đốt nhiều điểm hơn chưa đượcchứng minh Do đó, đốt 4 điểm được xem là đã có hiệu quả mà ít biến chứng(Malkawi và cs., 2005) [98] Một nghiên cứu so sánh đốt điểm cả hai bênbuồng trứng với đốt điểm một bên, cho thấy không có sự khác biệt về tỷ lệ cóthai nhưng nhóm đốt điểm một bên buồng trứng có nguy cơ dính sau mô thấphơn nhóm đốt điểm cả hai bên [99]

Hiện nay quy tắc “Tứ quý” được khuyến cáo sử dụng trong kỹ thuậtnội soi đốt điểm BTĐN: tạo 4 điểm đốt, độ sâu mỗi điểm đốt 4mm, sử dụngdòng điện 40w, thời gian đốt 4 giây

Thời gian theo dõi đáp ứng của HCBTĐN sau mổ nội soi đốt điểmbuồng trứng là từ 3-6 tháng Không có bằng chứng để khuyến cáo lặp lại đốtđiểm BTĐN, nếu thực hiện lần đầu không hiệu quả

1.8.4 Thụ tinh trong ống nghiệm

1.8.4.1 Chỉ định điều trị vô sinh do hội chứng buồng trứng đa nang bằng thụ tinh trong ống nghiệm

- Kích thích phóng noãn thất bại với CC, Gonadotropin hay đốt điểmbuồng trứng

- Có yếu tố vô sinh khác phối hợp khác như:

+ Tắc vòi tử cung

+ Tinh trùng ít, tinh trùng yếu

1.8.4.2 Các phác đồ kích thích buồng trứng sử dụng trong thụ tinh trong ống nghiệm điều trị vô sinh do hội chứng buồng trứng đa nang [80]

Có hai phác đồ chính được sử dụng để kích thích buồng trứng trong TTTON

ở người bệnh HCBTĐN là phác đồ dài Agonist và phác đồ Antagonist

Gần đây có nhiều nghiên cứu, phân tích gộp và tổng quan hệ thống chothấy, với phác đồ Antagonist, vẫn có thể đạt được kết quả thụ tinh trong ống

nghiệm tương đương với phác đồ Agonist, mà lại giảm được tỷ lệ quá kíchbuồng trứng, đặc biệt là các trường hợp quá kích vừa và nặng, biến chứng nguyhiểm ảnh hưởng nghiêm trọng đến sức khỏe của người bệnh [100-105].

Những lợi điểm của việc sử dụng phác đồ Antagonist trong TTTON chongười bệnh HCBTĐN sẽ được trình bày chi tiết hơn ở phần sau

1.9 Các nghiên cứu trên thế giới về sử dụng phác đồ GnRH-ant phối hợp với FSH trong thụ tinh trong ống nghiệm điều trị vô sinh do hội chứng buồng trứng đa nang

Hầu hết các nghiên cứu là các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng nhằm

so sánh kết quả TTTON giữa phác đồ dài Agonist với phác đồ Antagonist ởngười bệnh có HCBTĐN

 Nghiên cứu của Hosseini và cs., (2010): 112 người bệnh vô sinh có

hội chứng buồng trứng đa nang được chia thành 2 nhóm làm IVF sử dụng phác

đồ GnRH antagonist (cetrorelix) và nhóm sử dụng phác đồ GnRH agonist(buserelin) để kích thích buồng trứng Kết quả cho thấy tỷ lệ có thai sinh hóa

và có thai lâm sàng, số trứng chọc hút được cao hơn và tỷ lệ QKBT thấp hơn ởnhóm sử dụng phác đồ antagonist so với nhóm còn lại [100]

 Lainas và cs., (2010): Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng

so sánh 2 phác đồ kích thích buồng trứng trong TTTON ở người bệnhHCBTĐN: nhóm được kích thích buồng trứng với phác đồ dài GnRH agonist(n = 110) (nhóm A) và nhóm được dùng phác đồ GnRH antagonist linh hoạt(n = 110) (nhóm B) Kết quả: Không có sự khác nhau về tỷ lệ có thai tiếntriển ở nhóm A so với nhóm B (lần lượt là 50.9 so với 47.3%, 95% CI: -9.6 ÷+16.8%) Tần suất xuất hiện QKBT mức độ II ở nhóm A thấp hơn so với ởnhóm B (40.0 so với 60.0%, khoản tin cậy 95% : -7.1 đến -32.9%, P < 0.01).Thời gian kích thích buồng trứng (10 so với 12 ngày, khoảng tin cậy 95%: +1đến +2, P < 0.001) và lượng gonadotrophin dùng ở nhóm A cũng thấp hơn(1575 so với 1850 IU, CI 95%: từ -25 đến -400, P < 0.05)

 Mancini F và cs (2011): Các tác giả phân tích gộp 5 nghiên cứu,

gồm 269 chu kỳ Ant và 303 chu kỳ Ago Kết quả: tỷ lệ có thai lâm sàng (phântích gộp từ cả 5 nghiên cứu) là tương đương giữa nhóm sử dụng phác đồAntagonist (137/269) so với nhóm sử dụng phác đồ Agonist (172/303) (OR:0.80 CI: [0.57-1.11]); tần suất xuất hiện QKBT (phân tích gộp từ 5 nghiêncứu) ở nhóm Ant (13/269) thấp hơn so với ở nhóm Ago (35/303) (OR: 0.47CI: [0.24-0.92]); không có sự khác biệt về tỷ lệ sẩy thai (phân tích gộp từ 3trong 5 nghiên cứu) giữa 2 nhóm (10/77 ở nhóm Anta so 9/88 ở nhóm Agovới OR: 1.29 CI: [0.49-3.36])

 Choi Min Hye và cs (2012): Thử nghiệm lâm sàng này cũng cho thấy

không có sự khác biệt giữa kết quả IVF ở nhóm được sử dụng phác đồAntagonist và nhóm sử dụng phác đồ Agonist [106]

 Kaur Harpreet và cs ( 2012): Đây cũng là một thử nghiệm lâm sàng

có đối chứng so sánh kết quả TTTON giữa phác đồ dài Agonist với phác đồAntagonist Nghiên cứu cũng cho kết quả tương tự các nghiên cứu trên, đó làmặc dù số noãn trưởng thành và số lượng noãn thu được ở phác đồ Agonist lànhiều hơn nhưng không có sự khác biệt về tỷ lệ có thai lâm sàng và tỷ lệ sơsinh sống giữa 2 phác đồ, đồng thời tỷ lệ QKBT ở phác đồ Agonist cao hơn

có ý nghĩa so với phác đồ Antagonist [101]

 Pundir Jyotsna và cs ( 2012): Phân tích gộp này (gồm 9 thử nghiệm

lâm sàng có đối chứng) nhằm tìm hiểu xem liệu TTTON với phác đồAntagonist có làm giảm tỷ lệ xuất hiện HCQKBT so với sử dụng phác đồ dàiAgonist hay không Các tác giả nhận thấy chưa có sự thống nhất về định nghĩa

và phân loại về mức độ nặng của các trường hợp QKBT Không có sự khác nhau

về tần suất các trường hợp QKBT mức độ nặng ở cả hai nhóm (OR: 0.61; 95%

CI 0.23 to 1.64) Nhưng khi gộp các trường hợp quá kích vừa và nặng vào thànhmột biến số là QKBT thì phác đồ Antagonist có tần suất QKBT thấp hơn hẳn sovới ở phác đồ Agonist (OR: 0.60; 95% CI 0.48-0.76; P<0.0001) [107]

 Xiao, Jinsong và cs (2013): Phân tích gộp mới nhất này (phân tích

gộp 7 thử nghiệm lâm sàng có đối chứng so sánh hiệu quả TTTON giữa phác

đồ Antagonist với phác đồ dài Agonist) cũng cho kết luận tương tự với cácnghiên cứu và các phân tích gộp trước đó: tỷ lệ có thai lâm sàng là tương tựgiữa 2 phác đồ, tuy nhiên, TTTON với phác đồ Antagonist giúp làm giảmnguy cơ QKBT so với phác đồ dài Agonist [105]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Các bệnh nhân làm IVF tại Trung tâm hỗ trợ sinh sản bệnh viện Phụ sảnTrung Ương được chẩn đoán xác định có hội chứng buồng trứng đa nang theotiêu chuẩn chẩn đoán của ESHRE/ASRM (2004), trong thời gian từ tháng1/2014 đến tháng 12/2014

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng nghiên cứu:

- Có HCBTĐN chẩn đoán theo tiêu chuẩn của ESHRE/ASRM (2004).Người bệnh được chẩn đoán có HCBTĐN khi có ít nhất 2 trong 3 tiêu chuẩn sau:

 Rối loạn phóng noãn hoặc không phóng noãn

 Cường androgen được chẩn đoán bằng các dấu hiệu lâm sàngvà/hay cận lâm sàng

 Hình ảnh buồng trứng đa nang trên siêu âm

- Được KTBT với phác đồ Antagonist

- Đồng ý tham gia vào nghiên cứu

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ:

- Người bệnh có HCBTĐN được KTBT bằng phác đồ ngắn hoặc phác đồ dài

- Những trường hợp cho-nhận noãn

2.1.3 Thời gian nghiên cứu:

Từ tháng 1/2014 đến tháng 12/2014

2.1.4 Địa điểm nghiên cứu:

Trung tâm HTSS bệnh viện Phụ sản Trung Ương

2.2 Phương pháp nghiên cứu:

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả tiến cứu

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu:

n=Z¿ ¿

Trong đó:

n: là số trường hợp cần nghiên cứu

Z1−∝/ 2 = 1,96 là hệ số tin cậy với độ tin cậy 95%

p là tỷ lệ có thai ở nhóm bệnh nhân có hội chứng buồng trứng đa nang đượclàm IVF/ICSI, theo Lainas T.G thì tỷ lệ có thai ở nhóm bệnh nhân vô sinh do hộichứng buồng trứng đa nang điều trị bằng IVF/ICSI là 47,3% [103]

ε = 0,2 là sai số mong đợi tương đối

Tính ra cỡ mẫu: n = 107

2.3 Các biến số nghiên cứu:

2.3.1 Các biến số về đặc điểm của đối tượng nghiên cứu:

2.3.1.1 Tuổi của bệnh nhân

2.3.1.2 Chiều cao

2.3.1.3 Cân nặng

2.3.1.4 BMI: Tính bằng công thức: BMI = Cân nặng (kg)/chiều cao(m)² (kg/ m²)

2.3.1.5 Đặc điểm kinh nguyệt

 Tuổi có kinh lần đầu

 Kinh thưa

 Hói đầu kiểu nam

2.3.1.7 Thời gian vô sinh:

+ Thất bại sau KTBT với CC và IUI

+ Thất bại sau KTBT với gonadotropin và IUI+ Drilling thất bại

- Có HCBTĐN và nguyên nhân vô sinh do chồng

- Có HCBTĐN và nguyên nhân vô sinh do yếu tố vòi TC

- Có HCBTĐN và nguyên nhân vô sinh khác