đánh giá đáp ứng giãn mạch qua trung gian dòng chảy bằng siêu âm động mạch cánh tay ở bệnh nhân tiền đái tháo đường

Khi bị tổn thương, các tế bào nội mạc tại chỗ mất khả năng tiết raprostacyclin, tiểu cầu lập tức tách ra khỏi dòng máu để tập trung vào chỗ đó vàkết dính lại, phóng thích ra nhiều chất t

Có đến 80 % trường hợp tử vong sớm ở người ĐTĐ là do bệnh lý timmạch [5] Những thay đổi bệnh lý của mạch máu xảy ra rất sớm, ngay ở giaiđoạn tiền ĐTĐ [6], nhưng người bệnh không biết để điều trị nên các biếnchứng ngày càng trở nên trầm trọng hơn.

Với các biến chứng tim mạch và thần kinh nguy hiểm trong giai đoạntiền ĐTĐ và ĐTĐ, nên vấn đề tầm soát tiền ĐTĐ và dự báo nguy cơ ĐTĐ là

một việc hết sức cần thiết và cấp bách trong bối cảnh đại dịch đang hoànhhành ảnh hưởng đến trên 366 triệu người trên toàn thế giới, và cứ 7 giây cómột người tử vong vì đái tháo đường như hiện nay[7]

Xơ vữa động mạch là nguyên nhân của các biến cố tim mạch thường gặp

ở bệnh nhân ĐTĐ như nhồi máu cơ tim, tai biến mạch máu não, bệnh lý mạchmáu ngoại biên [8] Mặc dù căn nguyên và các yếu tố nguy cơ gây XVĐM trênbệnh nhân ĐTĐ còn nhiều điểm chưa sáng tỏ, tuy nhiên gần đây người ta chorằng rối loạn chức năng nội mạc là yêú tố sớm, quan trọng gây XVĐM [9],[10].Trong thập niên 90, một số phương pháp thăm dò không xâm nhập đã phát triển

để đánh giá chức năng nội mạc Trong đó, siêu âm tần số cao khảo sát độngmạch cánh tay khi làm nghiệm pháp xung huyết để đánh giá sự giãn mạch quatrung gian dòng chảy phụ thuộc nội mạc đã phát triển, có nhiều hứa hẹn đượcxem là dấu hiệu chỉ điểm của bệnh mạch máu ở giai đoạn sớm

Phương pháp đánh giá chức năng nội mạc không xâm nhập này cũng chokết quả phù hợp các các phương pháp thăm dò xâm nhập khác Phương phápnày đã được đưa ra ra ứng dụng ở nhiều đối tượng có nguy cơ XVĐM như béophì, tăng huyết áp, tăng cholesterol… Kết quả cho thấy những người có yếu tốnguy cơ XVĐM thường giảm đáp ứng giãn mạch qua trung gian dòng chảy(FMD) tại động mạch cánh tay.Vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài này với mụctiêu:

1. Đánh giá đáp ứng giãn mạch qua trung gian dòng chảy (FMD) bằng kỹ thuật siêu âm động mạch cánh tay khi làm nghiệm pháp gây xung huyết ơ nhóm người “bình thường” và nhóm bệnh nhân tiền đái tháo đường.

2. Tìm hiểu mối tương quan giữa đáp ứng giãn mạch qua trung gian dòng chảy với một số yếu tố nguy cơ xơ vữa động mạch ơ bệnh nhân tiền đái tháo đường.

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Khái quát về tiền đái tháo đường

1.1.1 Định nghĩa và tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh Đái tháo đường

1.1.1.1 Định nghĩa

Đái tháo đường là rối loạn chuyển hóa của nhiều nguyên nhân,bệnh đượcđặc trưng bởi tình trạng tăng đường huyết mạn tính phối hợp với rối loạnchuyển hóa carbonhydrat, lipid và protein do thiếu hụt của tình trạng tiếtinsulin, tác dụng của insulin hoặc cả hai[11]

1.1.1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường

*Theo tiêu chuẩn chẩn đoán của WHO năm 1998[12]

+ Đường máu lúc đói ≥126 mg/dl (7,0mmol/l)

Đường máu bất kỳ thời điểm nào ≥200mg/dl có kèm theo các triệuchứng lâm sàng hoặc đường máu 2 giờ sau làm nghiệm pháp tăng đườngmáu ≥11,1 mmol/l

*Theo tiêu chuẩn của ADA 2011: [13]

+HbA1C ≥ 6,5%, làm tại phòng xét nghiệm đủ tiêu chuẩn

+Đường máu đói ≥126 mg/dl (7,0mmol/l)

+Đường máu 2 giờ ≥200 mg/dl (11,1 mmol/l) khi làm test dung nạpGlucose

+Bệnh nhân có triệu chứng cổ điển của đái tháo đường hay tăng đườngmáu trầm trọng kèm theo xét nghiệm đường máu ngẫu nhiên ≥200 mg/dl(11,1 mmol/l).

1.1.2 Định nghĩa và tiêu chuẩn chẩn đoán tiền đái tháo đường

1.1.2.1 Định nghĩa [14]

Tiền ĐTĐ là tình trạng suy giảm chuyển hóa glucose,bao gồm hai tìnhhuống: rối loạn dung nạp glucose máu lúc đói (IFG) và rối loạn dung nạpglucose (IGT) Cả 2 tình huống này đều tăng glucose máu,nhưng chưa đạtmức chẩn đoán ĐTĐ thực sự

122.Tiêu chuẩn chẩn đoán tiền ĐTĐ

*Theo WHO năm 1999

Theo WHO chẩn đoán tiền ĐTĐ khi có ít nhất một trong hai tiêu chuẩn sau:+ IGT: Nếu mức glucose huyết tương ở thời điểm 2 giờ sau nghiệm pháptăng glucose máu đường uống từ 7,8 mmol/l (140 mg/dl) đến 11,0 mmol/l(198 mg/dl) và glucose huyết tương lúc đói < 7,0 mmol/l (126 mg/dl)

+ IFG: Nếu lượng glucose huyết tương lúc đói (sau ăn 8 giờ) từ 6,1mmol/l (110 mg/dl) đến 6,9 mmol/l (125 mg/dl) và lượng glucose huyếttương ở thời điểm 2 giờ (nếu đo) của nghiệm pháp tăng đường máu dưới7,8 mmol/l (<140 mg/dl)

*Theo ADA 2013 chẩn đoán xác định tiền ĐTĐ khi có ít nhất mộttrong các tiêu chuẩn sau [15]

+ Rối loạn dung nạp glucose (IGT): Nếu mức glucose huyết tương ởthời điểm 2 giờ sau nghiệm pháp tăng glucose máu đường uống từ 7,8mmol/l (140 mg/dl) đến 11,0 mmol/l (199 mg/dl) và glucose huyết tươnglúc đói <7,0 mmol/l (126 mg/dl)

+ Suy giảm dung nạp glucose máu lúc đói (IFG): nếu lượng glucosehuyết tương lúc đói (sau ăn 8 giờ) từ 5,6 mmol/l (100mg/dl) đến 6,9mmol/l (125 mg/dl).).

+ HbA1C: 5,7 – 6,4%

1.1.3 Nghiệm pháp tăng đường huyết (theo WHO) [11]

1.1.3.1 Điều kiện tiến hành nghiệm pháp:

Bảng 1.1 Tóm tắt các dạng chuyển hóa đường [16]

Xét nghiệm Đường máu 2 giờ sau uống glucose ( mmol/l)

< 7,8 7,8 – 11,0 ≥ 11,1Đường máu

1.2 Cấu tạo và chức năng nội mạc mạch máu

Nội mạc mạch máu (sau đây gọi tắt là nội mạc) được hình thành từ mộtlớp tế bào mỏng nằm trong lòng hệ thống mạch máu, nơi tiếp xúc trực tiếp vớidòng máu Kể từ khi được phát hiện bằng kính hiển vi đến những năm đầuthập niên 1980, nội mạc chỉ được coi là một hàng rào chắn giữa dòng máu vàthành mạch Tuy nhiên, trong hơn ba thập niên qua, nội mạc đã được chứngminh là có vai trò chính trong điều hòa cấu trúc, chức năng trương lực mạchmáu và đảm bảo sự hằng định nội môi mạch máu[17], [18]

1.2.1 Sơ lược cấu tạo của động mạch

Ở người trưởng thành, NM gồm khoảng mười nghìn tỷ (1013) tế bào tạothành một tổ chức nặng khoảng 1 kg, nếu gom thành một khối thì ngang vớivài quả tim và nếu trải ra, nó có thể phủ kín vài sân tennis [19]

Từ trong ra ngoài, thành động mạch có 3 lớp áo đồng tâm: [20]

1.2.1.1 Áo trong

Từ trong ra ngoài gồm 3 lớp:

- Lớp nội mô: Là lớp mỏng nhất, hợp thành bởi những tế bào nội mô,nhân lồi vào lòng mạch, bào tương mỏng

- Lớp dưới nội mô: Là mô liên kết thưa, rải rác có những sợi cơ trơn

- Màng ngăn chun trong: Là một màng chun, ngăn cách áo trong với áogiữa Màng ngăn chun trong có những cửa sổ (còn gọi là lỗ thủng) tạo điềukiện cho các chất qua lại

1.2.1.2 Áo giữa

Là lớp dày nhất của động mạch Áo giữa bao gồm nhiều lớp sợi cơ trơnchạy theo hướng vòng quanh lòng mạch, xen kẽ là những lá chun và sợi chun,

những sợi collagen và chất gian bào proteoglycan Ở những động mạch cỡlớn, còn thấy những mạch của mạch ở lớp áo giữa và màng ngăn chun ngoàiđịnh ranh giới giữa áo giữa với áo ngoài.

1.2.1.3 Áo ngoài

Là mô liên kết có nhiều sợi collagen và sợi chun chạy dọc theo độngmạch.Ở những động mạch cỡ lớn, áo ngòai còn có những mạch của mạch,những mạch bạch huyết và dây thần kinh

1.2.2 Các yếu tố nguy cơ của XVĐM [21]

1.2.2.1 Các yếu tố nguy cơ chính

* Các yếu tố không thay đổi được:

Tuổi cao

Giới nam

Tiền sử gia đình

Các bất thường về gen

*Các yếu tố có thể kiểm soát được:

Tăng lipid máu

Tăng huyết áp

Hút thuốc lá

Đái tháo đường

1.2.2.2 Các yếu tố nguy cơ phụ

Béo phì

Lười hoạt động thể chất

Stress

Homcysteine

Thiếu hụt estrogen sau mãn kinh

Chế độ ăn nhiều carbonhydrate

Rượu

Quá trình hình thành xơ vữa động mạch [22]

Trước hết phải có tổn thương các tế bào lớp nội mạc thành động mạchlàm hư hỏng các tế bào đó hoặc làm cho các tế bào đó mất chức năng bảo vệthành mạch

Khi bị tổn thương, các tế bào nội mạc tại chỗ mất khả năng tiết raprostacyclin, tiểu cầu lập tức tách ra khỏi dòng máu để tập trung vào chỗ đó vàkết dính lại, phóng thích ra nhiều chất trong đó có yếu tố tăng trưởng, yếu tố nàykích thích sự di chuyển các tế bào cơ trơn ở lớp trung mạc ra lớp nội mạc và pháttriển mạnh tại đó; các monocyt từ dòng máu cũng được huy động đến ngay chỗtổn thương và được chuyển thành đại thực bào, các tế bào này cùng các tế bàonội mạc thành mạch cũng tiết ra yếu tố tăng trưởng tương tự

Các tế bào cơ trơn và các đại thực bào tiếp xúc với LDL, là loạilipoprotein mang nhiều cholesterol, vì không có khả năng tự điều chỉnh mứchấp thu như các tế bào bình thường khác nên các tế bào đó đã thu nhận tất cảcác LDL và trở thành “tế bào bọt” tích đầy cholesterol, đến khi quá tải thì các

tế bào bị vỡ, đổ cholesterol ra ngoài làm cho lớp dưới nội mạc dày lên, cản trởdinh dưỡng của các mô dễ làm hoại tử tế bào; phản ứng của cơ thể làm môliên kết phát triển, khu trú đám vữa lại và tạo nên các vạch lipid hay các mảngvữa xơ đặc trưng của bệnh

Tình trạng rối loạn lipid máu có thể gây xơ vữa ngay trên nội mạc lànhlàm cho sản sinh nhiều LDL nhỏ và đặc, các LDL này dễ chui vào lớp dướinội mạc, tại đây sẽ bị oxy hóa và bị monocyt-đại thực bào thu nhận để trởthành “tế bào bọt”.

Như vậy, tổn thương của tế bào nội mạc là điều kiện tiên quyết khởiđộng cho quá trình hình thành và phát triển XVĐM

1.2.3 Chức năng nội mạc mạch máu trong bệnh sinh XVĐM

Các chức năng quan trọng của NM gồm điều hòa sự qua lại của các phân

tử dòng máu và tế bào thành mạch; ổn định trương lực mạch máu và dòngchảy của máu; ức chế ngưng tập và kết dính tiểu cầu, bạch cầu; ức chế tăngsinh cơ trơn, chống oxy hóa và chống viêm…đảm bảo sự hằng định nội môicủa cơ thể [19]

1.2.3.1 Chức năng điều hòa trương lực mạch máu

Đây là chức năng rất quan trọng của NM Tế bào NM sản xuất nhiềuchất trung gian hóa học có tác dụng co mạch và giãn mạch Sự cân bằng cácyếu tố này tạo nên trương lực mạch máu Các yếu tố giãn mạch gồm NitricOxid (NO), Prostacycline (PGI2), các yếu tố tăng khử cực xuất phát từ nộimạc(EDHF-Endothelium derived hyperpolarizing factor)…; Các yếu tố comạch gồm có endothelin-1 (ET-1), angiotensin II (ATII), thromboxane A2(TXA2), prostaglandin H2(PGH2)…

* Các yếu tố giãn mạch

- Nitric oxid (NO)

Năm 1980, Furchgott và Zawadzki đã chứng minh rằng sự giãn các tếbào cơ trơn mạch máu khi đáp ứng với acetylcholine phụ thuộc vào sự toànvẹn về giải phẫu của nội mạc mạch máu Họ đặt tên cho yếu tố chịu tráchnhiệm cho việc này là yếu tố giãn mạch nguồn gốc từ nội mạc mạch máu(EDRF: endothelium-derived relaxing factor) Bảy năm sau đó chất này được

xác định là chất khí gốc tự do NO [23] Với phát minh này họ đã nhận đượcgiải Nobel về Y sinh học vào năm 1998.

NO được tạo ra bởi sự oxy hóa L-Arginin dưới tác dụng của enzymenitric oxide-synthase (NOS) và sự hiện diện của NADPH Sản phẩm của sựoxy hóa này gây ra hiện tượng giãn mạch và giãn các tế bào cơ trơn thông quatác dụng trung gian là protein G NOS có 3 dạng đồng phân gồm NOS nộimạc (eNOS-endothelial NOS), NOS cảm ứng (iNOS- inducible NOS) vàNOS thần kinh (nNOS-neuronal NOS) eNOS và iNOS hoạt động phụ thuộcvào calcium nội bào NO tác động vào tế bào cơ trơn với sự có mặt củaguanylate cyclase dẫn đến sự gia tăng của guanosine monophosphate vòng(cGMP) nội bào cGMP làm giảm Ca2+ nội bào và gây giãn mạch [24]

Hình 1.1 Sự hình thành NO từ nội mạc mạch máu

(Nguồn: Galley H.F, Webster N.R Physiology of the endothelium British Journal of Anaesthesia 2004; 93(1): 105-113)

Ngoài ra, NO còn ức chế kết tập tiểu cầu thông qua tác dụng của cGMP

và do đó có tác dụng chống đông máu NO cũng ức chế sự phát triển của tếbào cơ trơn, ức chế tổng hợp các phân tử bám dính, đối kháng với endothelin-

1 (ET1) [24], [25] NO có trọng lượng phân tử thấp, lan truyền nhanh chóng

và có thời gian bán hủy ngắn (vài giây) Do đó, nó thích nghi với sự thay đổiliên tục của thành mạch gây ra bởi tác động của dòng máu [24]

.Prostacycline (PGI2)

PGI2 cũng là một yếu tố giãn mạch chính PGI2 được sản xuất từ acidarachidonic dưới xúc tác của enzyme cyclooxygenase (COX) và prostacyclinesynthase Sự phóng thích có thể được kích thích bởi bradykinin và adeninnucleotid PGI2 bị hoạt hóa bởi adenylcyclase và cAMP nội bào PGI2 có thờigian bán hủy ngắn và hoạt động trong cả 2 hệ tiểu tuần hoàn và đại tuần hoàn.PGI2 đóng vai trò quan trọng trong sự tương tác giữa nội mạc và tiểu cầu, từ

đó ngăn cản sự hình thành và phát triển huyết khối [24]

Yếu tố tăng khử cực nguồn gốc nội mạc (EDHF)

Khi nội mạc bị kích thích bởi các chất trung gian hóa học (nhưacetylcholine) thì yếu tố tăng khử cực của những tế bào cơ trơn nằm dưới nộimạc được phóng thích và gây hiện tượng giãn mạch Sự giãn mạch được lantruyền trong mạch máu và yếu tố tăng khử cực này được gọi là yếu tố tăngkhử cực nguồn gốc nội mạc EDHF được sản xuất từ nội mạc và hoạt hóa khikênh K+/ATP mở trong tế bào cơ trơn của mạch máu [24], [25]

* Các yếu tố co mạch

Endothelin (ET)

Endothelin là 1 peptid có 21 acid amin, là chất có hiệu lực co mạchmạnh Có 3 loại ET, nhưng chỉ có ET-1 được sản xuất bởi NM.ET-1 gắn vớicác thụ thể ET-A ở cơ trơn mạch máu gây co mạch, ngược lại nếu gắn vớicác thụ thể ET-B ở tế bào NM sẽ gây giãn mạch ET-1 còn có tác dụng tăngsinh tế bào, làm tăng trình diện một số gen như gen tạo collagenase,prostaglandin endoperoxidase synthase, và yếu tố tăng trưởng nguồn gốc tiểucầu (PDGF : platelet-derived growth factor) [19]

.Angiotensin II (AT II) [25]

Angiotensin II được tạo thành từ Angiotensin I dưới tác dụng của menchuyển (Angiotensin converting enzyme- ACE) cố định trên màng tế bào NM

AT II gắn vào receptor angiotensin của tế bào nội mạc và kích thích sản xuấtET-1 và các chất trung gian gây co mạch và kích thích tạo thành huyết khối Các yếu tố co mạch nguồn gốc nội mạc (EDCFs: Endothelium DerivedContracting factor).

EDCFs bao gồm prostaglandin H2 và thromboxane A2 Trong nhữngđiều kiện nhất định NM tổng hợp và giải phóng EDCFs gây nên hiện tượng

co mạch Sự sản xuất EDCFs được kích thích bởi tình trạng giảm oxy máu,huyết áp và các chất trung gian hóa học khác [24], [25]

* Các tác nhân kích thích nội mạc [10], [24]

.Các yếu tố thần kinh thể dịch: gồm các chất trung gian hóa học, cáchormone, các chất có nguồn gốc tiểu cầu, thrombin (T)…Các tác nhân này gâygiải phóng các yếu tố giãn mạch hoặc co mạch thông qua sự hoạt hóa các receptorđặc hiệu ở nội mạc, từ đó gây ra những thay đổi của trương lực mạch máu

.Tác nhân vật lý: Các tác động cơ học gây giãn mạch thông qua cácreceptor cơ học trên bề mặt các tế bào nội mạc Sức mạnh của dòng máu chảytrong lòng mạch có thể tạo ra các lực:

Kích thích chà sát: Tạo ra bởi sự chà sát giữa dòng máu chảy trong mạch

và thành mạch Lực này tác động lên thành mạch làm chuyển động lớp nộimạc và lớp dưới nội mạc

Kích thích căng: Gây ra bởi áp lực thủy tĩnh của máu Kích thích căng tácđộng lên thành mạch gồm: tế bào nội mạc, tế bào cơ trơn, và chất ngoại bào Tác động bơm máu của tim: Khi tim đập máu chảy trong lòng mạch sẽtạo ra những kích thích có chu kỳ lên thành mạch, tác động này kích thích nộimạc sản xuất ra các yếu tố hoạt mạch, đặc biệt là các yếu tố co mạch thôngqua các receptor cơ học

.Sự giảm oxy huyết và thiếu máu: Sự giảm oxy huyết và thiếu máu sẽkích thích nội mạc sản xuất NO và prostacycline gây giãn mạch

1.2.3.2 Các chức năng khác của nội mạc

*Chức năng cầm máu và đông máu

Nội mạc và tế bào cơ trơn tiết ra nhiều protein tham gia trực tiếp vào quátrình cầm máu Các protein đông máu đã được hoạt hóa gắn lên các thụ thể đặchiệu trên bề mặt tế bào nội mạc, làm trình diện các gen liên quan đến đông máu,tăng sinh mạch máu, kết dính bạch cầu và điều hòa trương lực thành mạch.Nội mạc cũng tổng hợp các chất ức chế nội mô Sự trình diện yếu tố môdẫn đến hoạt hóa yếu tố X Yếu tố X kết hợp với yếu tố Va để chuyểnprothrombin thành thrombin Thrombin là một protein đa chức năng có một sốtác dụng chống đông hằng định nội môi quan trọng cũng như hoạt tính tiềnđông

Ngoài tác dụng chống đông và tiền đông, thrombin còn tham gia vào quátrình viêm và có thể điều chỉnh sự trình diện P-selectin ở tế bào NM thôngqua yếu tố von Willebrand Thrombin cũng có tính hóa hướng động với bạchcầu đa nhân và là chất dẫn đường cho sự trình diện yếu tố hoạt hóaplasminogen ở tế bào NM Phần lớn yếu tố von Willebrand có nguồn gốc từ tếbào NM Yếu tố von Willbrand gắn và ổn định yếu tố VIII và là một đồng tốcủa tiểu cầu gắn với lưới ngoại bào ở các thành mạch bị tổn thương [19]

* Nội mạc là một màng bán thấm [10], [24]

Trong trạng thái sinh lý, NM sản xuất ra các phân tử bám dính giúp cho

tế bào thực hiện được các chức năng khác nhau như: chức năng phát triển,chức năng di trú và chức năng đáp ứng của tế bào với môi trường bên ngoài.Các phân tử này có vai trò quan trọng trong sự bám dính và xuyên mạch củacác tế bào máu

Như vậy với các hoạt động chuyển hóa, tổng hợp và điều hòa, sự toànvẹn của hệ thống NM đóng vai trò không thể thiếu được trong sự ổn định nộimôi của hệ mạch máu

1.2.4 Rối loạn chức năng nội mạc mạch máu và xơ vữa động mạch

1.2.4.1 Rối loạn chức năng nội mạc mạch máu

Rối loạn chức năng NM được định nghĩa là sự thay đổi hình thái của NMmạch máu từ trạng thái ổn định sang trạng thái không có khả năng thích ứng[10], [26] Nó được đặc trưng bởi việc mất hoặc rối loạn điều hòa sự ổn địnhnội môi Nói cách khác, rối loạn chức năng NM là sự thay đổi trước sự tổnthương thực sự của tế bào nội mạc Sự thay đổi này tác động đến chức năngđiều hòa trương lực mạch máu, chức năng thấm của NM, sự cân bằng đôngcầm máu Do đó sự rối loạn chức năng nội mạc sẽ tạo ra sự thay đổi trong cấutrúc lớp dưới nội mạc, sự thoát mạch của bạch cầu, sự tăng sinh của các tế bào

cơ trơn mạch máu [24]

Giảm hoạt tính NO là biểu hiện quan trọng nhất của rối loạn chức năng

NM Các nghiên cứu về eNOS cho thấy ở những tình trạng có tính xơ vữanhư tăng cholesterol máu, các sản phẩm thoái giáng có khả năng oxy hóaeNOS gây tổn thương NM và do đó thúc đẩy tiến trình XVĐM [27], [28].Rối loạn chức năng NM với đặc trưng giảm giãn mạch phụ thuộc NO cóthể xảy ra cùng lúc với tăng hoạt tính ET trong các trạng thái bệnh lý bao gồmXVĐM Các lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL) oxy hóa làm tăng tiết ET-1 ở tếbào NM ET-1 làm gia tăng kết dính tiểu cầu và bạch cầu trung tính Ở chuột

bị XVĐM, ngăn chặn thụ thể ETA kéo dài làm hồi phục chức năng NM và ứcchế sự phát triển của mảng xơ vữa [19]

1.2.4.2 Rối loạn chức năng nội mạc mạch máu và ĐTĐ

Khi đường máu tăng cao đã kéo theo một loạt các biến đổi trong vimôi trường của hệ thống mạch máu Hậu quả là bất hoạt các chức năng của

hệ thống NM, tạo điều kiện cho sự hình thành và phát triển tổn thương xơvữa mạch máu

Ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2, sự đề kháng Insulin xảy ra rất sớm, trước khi

có các biểu hiện rối loạn Glucose máu Bên cạnh đó đã có nhiều nghiên cứuchứng minh có sự tồn tại song song của đề kháng Insulin và rối loạn chứcnăng NM Như vậy rối loạn chức năng NM có thể xảy ra sớm ở người ĐTĐ,thậm chí trước khi có những biểu hiện lâm sàng của bệnh

Rối loạn đáp ứng giãn mạch và các dấu ấn sinh học của tổn thương tếbào NM đã được phát hiện ở những người có nguy cơ phát triển ĐTĐ typ 2.Đáp ứng giãn mạch với acetylcholine bị suy giảm ở người có glucose máubình thường thuộc thế hệ thứ nhất của những người bị ĐTĐ Ở người bị suygiảm dung nạp glucose và ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 không có biến chứng mạchmáu, mức ET-1 tăng cao có ý nghĩa so với nhóm người khỏe mạnh [29] Cómối liên quan ý nghĩa giữa rối loạn chức năng NM và đề kháng Insulin ở nhữngngười bà con trẻ của người ĐTĐ độc lập với các yếu tố nguy cơ tim mạch truyềnthống Kết quả từ nghiên cứu của Caballero và CS (1999) cho thấy rối loạn chứcnăng NM hiện diện sớm ở những người có nguy cơ phát triển bệnh ĐTĐ typ 2,thậm chí ở giai đoạn dung nạp glucose còn bình thường [30]

1.2.5 Các phương pháp đánh giá chức năng nội mạc

Đánh giá chức năng nội mạc mạch máu có ý nghĩa quan trọng nhằm pháthiện những thay đổi sớm của tiến trình XVĐM cũng như theo dõi, đánh giátiên lượng tiến triển của bệnh và hiệu quả của các biện pháp can thiệp lên tiếntrình vữa xơ

Có nhiều phương pháp đánh giá chức năng nội mạc, mỗi phương pháp dựatrên những cơ sở khoa học khác nhau và có những ưu nhược điểm nhất định

 Phương pháp xét nghiệm sinh hóa gián tiếp [24], [31]

Chức năng nội mạc được đánh giá bằng cách:

Định lượng NO hoặc PGI2 trong huyết tương Nồng độ Nitrat trongnước tiểu trong 24 giờ được xem là dấu ấn của sự tiết NO

Định lượng cGMP hoặc Endothelin 1 trong máu hoặc nước tiểu

Định lượng các phân tử bám dính (E-selectin, VCAM-1, ICAM-1)trong máu có thể cung cấp một chỉ số gián tiếp cho hoạt động của nội mạc.Định lượng yếu tố vonWillebrand và t-PA (tissue-type plasminogen activator)

có thể phản ánh tình trạng tổn thương mạch máu

Nhược điểm của các phương pháp đánh giá này là các chỉ tiêu sinh hóakhông ổn định, các sản phẩm của nội mạc có thời gian bán hủy rất ngắn nênkhông phải là phương pháp được sử dụng rộng rãi

 Phương pháp xâm nhập trực tiếp [24], [25], [32]

- Khảo sát chức năng nội mạc động mạch vành:

+ Chụp cản quang động mạch vành: Người ta truyền trực tiếp Acetylcholinevào động mạch vành cần khảo sát để đánh giá đáp ứng: Động mạch vành co lạiđược đánh giá bằng đường kính nhỏ lại trên phim chụp cản quang động mạchvành là một trong những biểu hiện sớm nhất của rối loạn chức năng nội mạc.+ Siêu âm Doppler nội động mạch vành: Hiện nay các tiến bộ kỹ thuật chophép đo được vận tốc dòng máu trong động mạch với những dãy Doppler nộiđộng mạch vành (intracoronary Doppler wire), từ đó tính được lưu lượng độngmạch vành Dựa vào đáp ứng của lưu lượng mạch vành với Acetylcholine người

ta phân loại chức năng nội mạc:

Bình thường nếu lưu lượng động mạch vành tăng > 50%

Rối loạn nhẹ nếu lưu lượng động mạch vành tăng 0 – 50%

Rối loạn nặng nếu lưu lượng động mạch vành giảm

Đây là phương pháp đánh giá chức năng nội mạc chính xác nhưng khôngđược dùng rộng rãi vì xâm nhập và đòi hỏi nhiều trang thiết bị đặc biệt

- Ghi thể tích qua trở kháng: Kỹ thuật này cho kết quả không hằng địnhnên không được dùng rộng rãi trong các nghiên cứu can thiệp dài hạn

 Các phương pháp thăm dò không xâm nhập [24], [25], [31]

Phương pháp này sử dụng các tác nhân vật lý hoặc hóa học để kích thích

tế bào NM giải phóng các yếu tố giãn mạch, dựa vào khả năng giãn mạch đểđánh giá chức năng tế bào nội mạc Có các phương pháp chính sau:

Đo đáp ứng giãn mạch qua trung gian dòng chảy (trình bày ở phần sau) Tonometry mạch máu và đo độ cứng mạch máu: lợi thế của phươngpháp là không xâm lấn, an toàn hơn và nhanh hơn các phương pháp xâm lấn,

có thể phản ánh chức năng cơ bản của nội mô; tuy nhiên nhược điểm là ảnhhưởng quan trọng tới các cấu trúc mạch máu ngoài nội mạc

.Chụp cắt lớp phát xạ Positron: Phương pháp này đánh giá được chấtlượng dòng chảy trong động mạch vành và các hoạt động chuyển hóa của cơtim Dữ trữ động mạch vành được đánh giá dựa trên dòng chảy cơ sở và dòngchảy khi gây giãn mạch Nó là một phần thước đo chức năng nội mô Kỹthuật này là không xâm lấn và có thể lặp lại trên cùng một bệnh nhân, tuynhiên rất tốn kém và hạn chế trong một số ít các phòng thí nghiệm

1.3 Phương pháp đo đáp ứng giãn mạch qua trung gian dòng chảy bằng kỹ thuật siêu âm động mạch cánh tay khi làm nghiệm pháp gây xung huyết.

1.3.1 Giải phẫu động mạch cánh tay [33]

Hình 1.2 Giải phẫu động mạch cánh tay

1.3.1.1 Động mạch cánh tay là phần tiếp theo của động mạch nách, bắt đầu

từ bờ dưới cơ ngực to đến dưới nếp gấp khuỷu khoảng 3 cm thì chia thành 2 nhánh cùng là động mạch quay và động mạch trụ

1.3.1.2 Đường đi, định mốc và phân đoạn liên quan: Động mạch cánh tay

tiếp theo hướng đi của động mạch nách và nằm trên một đường định mốcvạch từ giữa xương đòn đến giữa nếp khuỷu Động mạch đi qua 2 đoạn: đoạncánh tay và đoạn khuỷu

Đoạn cánh tay: Động mạch đi từ bờ dưới cơ ngực to đến trên nếp gấpkhuỷu 3 cm Động mạch chạy dọc theo bờ trong cơ nhị đầu cánh tay là cơ tùyhành của động mạch và cùng các thành phần khác (tĩnh mạch và thần kinh)nằm trong một ống giới hạn giữa các cơ - mạc, gọi là ống cánh tay

Đoạn khuỷu: Giới hạn ở trên và dưới nếp gấp khuỷu khoảng 3 cm Độngmạch nằm trong rãnh nhị đầu trong cùng với dây thần kinh giữa, tới dưới nếpkhuỷu khoảng 2 – 3 cm thì chia thành 2 ngành cùng là động mạch quay vàđộng mạch trụ

1.3.2 Nguyên lý siêu âm

Âm thanh chúng ta nghe được có tần số 18.000 – 20000 HZ Siêu âm lànhững sóng âm có tần số > 20 000 HZ nên tai không nghe thấy được Người

ta dùng đầu dò bằng chất áp điện, nằm trong một điện trường xoay chiều đượctạo ra bởi 1 cặp điện cực nối với dòng điện xoay chiều Tinh thể áp điện cóthể co giãn dưới ảnh hưởng của điện trường xoay chiều , tạo ra dạng nănglượng âm học có tần số cao của siêu âm Trong chẩn đoán đầu dò thườngdùng có tần số 1 – 10 MHZ Các sóng âm được phát ra từ đầu dò, chùm sóng

âm sẽ xuyên qua các cấu trúc của cơ thể, đi thẳng theo hướng ban đầu nếu nó

đi qua cấu trúc đồng kháng trở, nhưng sẽ dội lại 1 phần năng lượng nếu đi quamột cấu trúc khác kháng trở, phần sóng còn lại tại vị trí tiếp giáp giữa 2 cấutrúc có trở kháng khác nhau tiếp tục truyền đi và dội lại như vậy cho đến khikhông còn năng lượng nữa Các sóng âm dội lại về phía đầu dò phát sóng vàđược đưa về bộ phận tiếp nhận rồi bộ phận khuyếch tán của máy siêu âm đểxuất hiện trên màn hình Như vậy, năng lượng cơ học là sóng âm đã đượcchuyển thành điện năng và đầu dò trở thành bộ phận nhận biến, vừa là nơi phátsóng, vừa là nơi thu sóng Các tín hiệu thể hiện trên màn hiện sóng là phản ánhcủa các cấu trúc đã được sóng âm đi qua và dội trở lại đầu dò Nếu siêu âm cótần số cao thì độ phân giải càng cao, độ xuyên sâu càng kém và ngược lại nếusiêu âm có tần số càng thấp thì độ phân giải càng thấp, độ xuyên sâu càng dài.Trong thăm dò mạch máu nông có thể sử dụng đầu dò có tần số từ 6 MHZ trởlên, thông thường hiện nay sử dụng đầu dò có tần số 7,5 MHZ [34]

Siêu âm một chiều hiện nay sử dụng dạng B- mode thể hiện sự chuyểnđộng cùng phương với tia siêu âm của các vật thể theo thời gian bằng cách thểhiện hình ảnh B-mode theo diễn biến thời gian với các tốc độ quét khác nhau,cho thấy dạng chuyển động biên độ, vận tốc, mật độ ánh sáng của các cấutrúc đó Nếu nguồn hồi âm đứng yên sẽ tạo ra đường thẳng ngang qua màn

hình Nếu mặt phản hồi chuyển động sẽ tạo ra đường cong phản ánh sựchuyển động của mặt phản hồi.

1.3.3 Cơ sơ khoa học của FMD

Nội mạc là một yếu tố quan trọng trong điều hòa trương lực mạch máu Nótham gia vào sự điều hòa dòng chảy đáp ứng với sự thay đổi nhu cầu tưới của cơquan hoặc tổ chức Khi lưu lượng máu qua mạch tăng sẽ gây hiện tượng giãnmạch Hiện tượng này được gọi là giãn mạch qua trung gian dòng chảy (FMD).Schretzenmayer là người đầu tiên mô tả phản ứng sinh lý này và FMD đã đượcchứng minh sau đó tại một số động mạch ở người và động vật [31]

Sự toàn vẹn của nội mạc là điều kiện quan trọng của FMD Khi dòngmáu chảy trong lòng mạch sẽ tạo kích thích trà xát tác động lên các receptornhận cảm cơ học tại bề mặt tế bào nội mạc Chỉ trong các động mạch có trởkháng là có đáp ứng FMD Hệ thống nội mạc hoạt động với vai trò yếu tố dẫntruyền cơ học nhạy cảm Khi có kích thích tác động tế bào NM sẽ hoạt hóacác receptor và làm thay đổi khả năng sản xuất các yếu tố giãn mạch.Một sốyếu tố trung gian được đề xuất tham gia vào FMD: Prostaglandin, ATP hoặcyếu tố ưu phân cực nguồn gốc NM, trong đó NO là quan trọng nhất Tăng giảiphóng NO trong đáp ứng với tăng kích thích trà xát không chỉ giãn cơ trơnđộng mạch mà còn duy trì nồng độ NO ổn định trên bề mặt tế bào NM mặc

dù có sự thay đổi lưu lượng dòng chảy Đáp ứng FMD không chỉ phụ thuộcvào mức độ mà còn phụ thuộc vào vào gradient của kích thích chà xát, tức làphụ thuộc vào sự thay đổi của kích thích chà xát trên một đơn vị thời gian vàtần suất của sự thay đổi trên một đơn vị diện tích Ở tuần hoàn cánh tay củangười, đáp ứng của NM phụ thuộc vào tác nhân kích thích Đáp ứng FMD saugiai đoạn xung huyết hầu như qua trung gian NO [24], [31]

Có một số cơ chế được đề xuất:

Cơ chế về kênh kali của nội mạc kết hợp với protein-G

Cơ chế hóa ứng động

Cơ chế về sự thay đổi glycosaminoglycan màng phụ thuộc natri

Cơ chế về sự hoạt hóa phụ thuộc canxi của phospholipase C kết hợp với

sự hoạt hóa không phụ thuộc canxi của proteinkinase C và tyrosinkinase

Gần đây nó đã được chứng minh rằng các kích thích trà xát gâyphosphoryl hóa các mảnh serin làm thay đổi nhạy cảm của eNOS với mứccanxi nội bào và như vậy tăng sản xuất NO FMD đã được khẳng định là phụthuộc vào mức độ hoạt hóa eNOS trong động mạch [31]

Nguyên lý của phương pháp là dùng lực đè lên NM, kích thích NMphóng thích NO gây giãn mạch Đường kính động mạch trước và sau kíchthích được đo bằng siêu âm, từ đó tính được độ giãn của mạch máu Một số vịtrí đã được dùng để đo FMD ở động mạch ngoại biên như động mạch cánhtay, động mạch quay và động mạch chày trước Tuy nhiên động mạch cánhtay được sử dụng nhiều nhất trong các nghiên cứu về FMD Đã có nhữngtranh cãi về phương pháp và quy trình đo FMD bằng siêu âm như: vị trí đặtbăng huyết áp, thời gian làm tắc động mạch, thời điểm để phát hiện phản ứngdòng chảy tối đa, chọn hình ảnh mặt cắt ngang hay dọc, Để thống nhất vàchẩn hóa đo FMD ở động mạch ngoại biên bằng siêu âm, năm 2002 nhómhành động quốc tế về đo phản ứng động mạch cánh tay (InternationalBrachial Artery Reactivity Task Force) đã đưa ra hướng dẫn cách đo FMDchuẩn ở động mạch cánh tay và được trường môn tim mạch Mỹ (AmericanCollege Cardiology Foundation ) khuyến cáo áp dụng [35]

1.3.4 Một số nghiên cứu về FMD (%) ơ bệnh nhân ĐTĐ và tiền ĐTĐ

Caballero và cộng sự (1999) nghiên cứu 4 nhóm đối tượng: Nhóm 1 làngười khỏe mạnh có đường máu bình thường và không có tiền sử gia đình cóngười bị ĐTĐ; Nhóm 2 gồm những đối tượng có đường máu bình thườngnhưng có tiền sử bố hoặc mẹ bị ĐTĐ; Nhóm 3 là những đối tượng có giảmdung nạp glucose và nhóm 4 là những bệnh nhân ĐTĐ typ 2 Kết quả chỉ sốFMD (%) giảm có ý nghĩa ở cả 3 nhóm so với nhóm chứng (p< 0,01 khi sosánh cả 3 nhóm với nhóm chứng) [36]

Kawano H và cộng sự (1999) thực hiện ở 3 nhóm đối tượng: nhómngười bình thường, nhóm bệnh nhân có rối loạn dung nạp glucose và nhómbệnh nhân ĐTĐ typ 2 Các đối tượng này được đánh giá chức năng NM thôngqua chỉ số FMD tại 3 thời điểm: trước nghiệm pháp, sau nghiệm pháp 1 giờ

và sau 2 giờ Kết quả là chỉ số FMD (%) ở nhóm người bình thường không có

sự khác biệt khi so sánh tại các thời điểm khác nhau: Nhóm bệnh nhân có rốiloạn dung nạp glucose có sự suy giảm có ý nghĩa về chỉ số FMD(%) khi sosánh tại thời điểm trước nghiệm pháp (6,5 ± 0,48%) với sau nghiệm pháp 1giờ (1,4 ± 0,41%) và sau nghiệm pháp 2 giờ (4±0,47%) với p tương ứng là

<0,005 và <0,001; Nhóm bệnh nhân ĐTĐ cũng cho kết quả tương tự : chỉ sốFMD (%) suy giảm có ý nghĩa khi so sánh tại thời điểm trước nghiệm pháp(4,77±0,37%) với sau nghiệm pháp 1 giờ (1,35±0,38%) và sau nghiệm pháp 2giờ (1,29 ±0,29%) với p < 0,005 cho các cặp so sánh Nghiên cứu cho thấy sựtăng đường huyết nhanh chóng đã ngăn chặn đáp ứng giãn mạch phụ thuộcnội mạc Nguyên nhân của hiện tượng này có thể do sự tăng sản xuất các gốc

tự do có nguồn gốc từ oxy [37]

Dragan D và cs (1999) đã nghiên cứu trên 66 người khỏe mạnh từ 20 –

82 tuổi, sử dụng phương pháp siêu âm động mạch cánh tay và đánh giá đápứng gián mạch của động mạch cánh tay với xung huyết cho thấy tuổi càng caokhả năng giãn mạch đáp ứng với xung huyết càng giảm (giãn mạch phụ thuộcNM) trong khi đáp ứng giãn mạch gây ra bởi nitroglycerin (giãn mạch khôngphụ thuộc NM lại tăng) [38]

Năm 2004, Hà Thị Thủy nghiên cứu chỉ số FMD ở người trưởng thànhbình thường bằng phương pháp siêu âm Kết quả thu được chỉ số FMD trungbình là 12 ± 3% [39]

Nguyễn Thị Minh Phương (2007) nghiên cứu chỉ số FMD động mạchcánh tay ở 100 bệnh nhân (50 bệnh nhân có hội chứng chuyển hóa và 50 bệnhnhân không có hội chứng chuyển hóa) cho kết quả FMD động mạch cánh tay

ở bệnh nhân có hội chứng chuyển hóa thấp hơn nhóm không có hội chứngchuyển hóa, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05[40].

Title và CS (2008) tiến hành nghiên cứu 1150 người không có hộichứng chuyển hóa (tuổi 48,3 ± 9,9) và 267 người có hội chứng chuyểnhóa (tuổi 52,5 ± 8,3) Kết quả FMD động mạch cánh tay ở nhóm có hộichứng chuyển hóa thấp hơn so với nhóm không có hội chứng chuyển hóa (8,1 ± 4,1

so với 8,7 ± 4,0; p < 0,05 ) [41]

Nguyễn Thị Ngọc Tỷ và Hoàng Minh Lợi (2010) nghiên cứu FMD độngmạch cánh tay ở 70 bệnh nhân tăng HA và 30 người chứng không tăng HA.Kết quả FMD ở nhóm tăng HA thấp hơn nhóm chứng (4,33 ± 0,41 % so với9,71 ± 0,62%; p < 0,005) [42]

Nguyễn Hải Thủy,Hoàng Minh Lợi, Nguyễn Thị Ngọc Tỷ (2012) nghiêncứu FMD động mạch cánh tay ở 123 bệnh nhân hội chứng chuyển hóa và 31đối tượng không có hội chứng chuyển hóa Kết quả FMD (%) của nhóm hộichứng chuyển hóa thấp hơn đáng kể so với nhóm không có hội chứng chuyểnhóa (5,00 ± 3,16 % so với 11,89 ± 3,86%, p < 0,001 ) [43]

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Từ những người đến khám sức khỏe tại khoa Khám chữa bệnh theo yêucầu – Bệnh viện Bạch Mai, thỏa mãn đầy đủ các tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ

2.1.1 Nhóm bệnh nhân tiền đái tháo đường

2.1.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

Người Việt Nam

Tuổi ≥ 30, không phân biệt giới tính

Đồng ý tham gia nghiên cứu

Chẩn đoán tiền ĐTĐ theo ADA 2013: Chẩn đoán xác định tiền ĐTĐ khi

có ít nhất 1 trong các tiêu chuẩn sau :[15]

+ Rối loạn dung nạp glucose (IGT): Nếu mức glucose huyết tương ở thờiđiểm 2 giờ sau nghiệm pháp tăng glucose máu đường uống từ 7,8 mmol/l(140 mg/dl) đến 11,0 mmol/l (199 mg/dl) và glucose huyết tương lúc đói <7,0mmol/l (126 mg/dl)

+ Suy giảm dung nạp glucose máu lúc đói (IFG): nếu lượng glucosehuyết tương lúc đói (sau ăn 8 giờ) từ 5,6 mmol/l (100mg/dl) đến 6,9 mmol/l(125 mg/dl).)

Đối tượng có đường kính động mạch cánh tay < 3 mm trước khi làmnghiệm pháp gây tăng dòng chảy.

Đối tượng không đồng ý tham gia nghiên cứu

2.1.2 Nhóm chứng

2.1.2.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

Những người không mắc tiền ĐTĐ và ĐTĐ, không bị các bệnh timmạch, chuyển hóa, bệnh gan thận nặng, các bệnh nhiễm khuẩn cấp và mạntính, không có các yếu tố nguy cơ như hút thuốc lá, béo phì, tăng huyết áp

Có độ tuổi và giới tính tương đương nhóm bệnh

2.1.2.2.Tiêu chuẩn loại trừ:

Đường máu tĩnh mạch lúc đói ≥ 100 mg/dl (≥5,6 mmol/l), HA ≥ 130/85mmHg Đường kính động mạch cánh tay khi nghỉ < 3 mm

Có dùng bất kỳ một loại thuốc trong ngày hôm trước

Đối tượng không đồng ý tham gia nghiên cứu

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: Thiết kế nghiên cứu mô tả cắt ngang

2.2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành tại khoa Khám chữa bệnh theo yêu cầu –Bệnh viện Bạch Mai

Thời gian lấy mẫu từ tháng 3 năm 2014 đến tháng 9 năm 2014

2.2.3 Phương tiện nghiên cứu

Hệ thống máy siêu âm với phần mềm mạch máu cài sẵn và hình ảnh 2D,màu và phổ Doppler

Máy xét nghiệm sinh hóa tự động tại phòng xét nghiệm khoa Khám chữabệnh theo yêu cầu – Bệnh viện Bạch Mai

Máy đo HA đồng hồ hiệu ALRKA 2 và ống nghe (do Nhật Bản sảnxuất)

Thước vải đo vòng bụng