đánh giá vai trò của nồng độ vitamin d và các yếu tố ảnh hưởng ở bệnh nhân viêm cột sống dính khớp

Vì vậy chúng tôitiến hành đề tài: “Đánh giá vai trò của nồng độ Vitamin D và các yếu tố ảnh hưởng ở bệnh nhân viêm cột sống dính khớp” nhằm hai mục tiêu: 1.. Kháng nguyên HLA-B27cũng đượ

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm cột sống dính khớp là một bệnh khớp viêm mạn tính, biểu hiện bởiviêm khớp cùng chậu, viêm đốt sống và viêm các điểm bám gân Tổn thương

cơ bản của bệnh lúc đầu là xơ teo, sau đó là canxi hóa dây chằng, bao khớp,

và có kèm theo viêm nội mạc các mao mạch Có nhiều giả thuyết về nguyênnhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh, nhiều tác giả ủng hộ cơ chế nhiễm khuẩntrên một cơ địa di truyền dẫn đến sự xuất hiện của các phản ứng miễn dịch,phản ứng viêm có sự tham gia của cytokines như TNF- α Bệnh gặp chủ yếu ởnam giới (chiếm 90-95%) Thường khởi phát ở độ tuổi từ 15-35 Ở nước tabệnh chiếm khoảng 0,15% dân số ở người lớn [2] Hậu quả của bệnh rất nặng

nề chủ yếu gây dính khớp cột sống và khớp ngoại biên làm ảnh hưởng đếnsinh hoạt và chất lượng cuộc sống, đôi khi gây gãy xương

Vitamin D là một nhóm tiền hormon tan trong dầu, đóng vai trò quantrọng trong quá trình chuyển hóa xương [1] Trong những năm gần đây cónhiều nghiên cứu về vai trò của vitamin D với các mô khác ngoài xương []

Sự thiếu hụt Vitamin D đã được chứng minh có liên quan đến gia tăng nguy

cơ của một số bệnh như bệnh Ung thư, bệnh Đái tháo đường túyp II, bệnh timmạch, bệnh truyền nhiễm, và đặc biệt là bệnh tự miễn [15] Có nhiều nghiêncứu trong thực nghiệm chứng tỏ 1,25 (OH)2D3 có vai trò ức chế miễn dịchtrong cả miễn dịch dịch thể và miễn dịch tế bào [41, 34] Vitamin D3[1,25(OH)2D3] và các dẫn xuất của vitamin D3 có tác dụng sinh học thôngqua receptor đặc hiệu của vitamin D ở nhân tế bào [34] Trong viêm cột sốngdính khớp sự thiếu hụt vitamin D được cho là yếu tố tiền khởi phát bệnh vàlàm nặng thêm mức độ của bệnh

Ở Việt Nam đã có một số nghiên cứu về vitamin D ở quần thể phụ nữmãn kinh, vitamin D ở phụ nữ có thai, vitamin D và nhiễm khuẩn nhưng

còn ít các nghiên cứu về nồng độ vitamin D và bệnh tự miễn, đặc biệt là chưa cónghiên cứu nào về vai trò của Vitamin D trong bệnh VCSDK Vì vậy chúng tôi

tiến hành đề tài: “Đánh giá vai trò của nồng độ Vitamin D và các yếu tố ảnh hưởng ở bệnh nhân viêm cột sống dính khớp” nhằm hai mục tiêu:

1 Đánh giá nồng độ Vitamin D ở bệnh nhân VCSDK

2 Xác định các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ vitamin D3 (25- OH) huyết thanh ở bệnh nhân VCSDK.

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 BỆNH VIÊM CỘT SỐNG DÍNH KHỚP

1.1.1 Lịch sử bệnh viêm cột sống dính khớp

Viêm cột sống dính khớp lần đầu được Galen ghi nhận là bệnh khớp viêmphân biệt với viêm khớp dạng thấp Sự khám phá đầu tiên của nhà khảo cổhọc khi khai quật ngôi mộ xác ướp Ai Cập 5000 tuổi ở thế kỷ thứ hai sauCông nguyên về bệnh này là hình ảnh rõ nét của "cột sống hình cây tre" Năm

1559 nhà giải phẫu và phẫu thuật Realdo Colombo mô tả về bệnh và năm

1691 Bernard Conor xuất bản cuốn sách về bệnh Năm 1818, Ben JaminBrodie nhà sinh lý học đầu tiên ghi nhận triệu chứng viêm mống mắt ở bệnhviêm cột sống dính khớp Năm 1858 David Tucker xuất bản cuốn sách nhỏ

mô tả về một bệnh nhân VCSDK có tên là Leonard Trask, bị biến dạng cộtsống Tucker phát hiện dấu hiệu đặc trưng của bệnh VCSDK là viêm khớp vàbiến dạng cột sống, vì lý do đó mà Leonasd Trask trở thành bệnh nhânVCSDK đầu tiên ở Mỹ [12]

Cuối thế kỷ 19 (1893-1898) bệnh được mô tả đầy đủ bởi Vladimis Bechterew(1893) bác sĩ thần kinh người Nga và sau đó Adolph Strumpell ở Đức (1897)

và Pierre Marie ở Pháp (1898), vì vậy bệnh còn được gọi là bệnh Bechterew

và Marie-strumpell [104]

Vào năm 1973 Schlosstein và Brerwerton [22] tìm thấy sự liên quan chặt chẽgiữa bệnh VCSDK và kháng nguyên HLA-B27 đến 90% Gratacos J và cs(1994) phân tích nồng độ cytokin huyết thanh ở bệnh nhân VCSDK cho thấy

có sự gia tăng TNF- và IL-6 [52] Năm 1995, Bram và cs nghiên cứu hóa

mô miễn dịch trên bệnh phẩm sinh thiết khớp cùng chậu của bệnh nhânVCSDK giai đoạn bệnh hoạt động, tìm thấy RNA thông tin mã hóa TNF- và

phát hiện RNA thông tin mã hóa TGF- (Transfoming Growth factor ) ởcạnh vùng tạo xương mới [42] Với sự hiểu biết về vai trò gây viêm củacytokin tiền viêm TNF-, IL-6 cơ chế bệnh sinh của bệnh VCSDK đã đượcsáng tỏ.

lệ bệnh VCSDK từ 1,1 đến 1,4% [51], một nghiên cứu khác ở Phần Lan tỷ lệbệnh 0,15% Tỷ lệ mắc bệnh mới hàng năm là từ 0,5 đến 14/100.000người/năm [19] Những kết quả khác nhau nói lên sự khó khăn trong việc xácđịnh tỷ lệ bệnh, sự thay đổi lớn của tỷ lệ bệnh dựa theo các quần thể đượcnghiên cứu

Ở Mỹ tỷ lệ bệnh VCSDK là 0,25% dân số Trên thế giới tỷ lệ bệnh từ 1,0% dân số Ở Việt Nam bệnh chiếm khoảng 0,28% trong cộng đồng dân cư

0,1-ở phía bắc Việt Nam và đến nay chưa có nghiên cứu mới nào về dịch tễ bệnhVCSDK Bệnh chủ yếu gặp ở nam giới Tuổi khởi phát bệnh từ 15 đến 35tuổi, độ tuổi trung bình của các nghiên cứu nằm trong khoảng 26-27 tuổi

1.1.3 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh VCSDK

Có nhiều giả thuyết về nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh VCSDKnhiều tác giả ủng hộ cơ chế nhiễm khuẩn (chlamydia Trachomatis, Yersina,

hoặc Salmonella…) trên một cơ địa di truyền ( sự có mặt của kháng nguyênHLA- B27) dẫn đến khởi phát bệnh.

- Kháng nguyên HLA-B27

Nhóm bệnh lý cột sống huyết thanh âm tính, kháng nguyên HLA-B27 có liênquan chặt chẽ nhất đối với VCSDK (bảng 1.1) Kháng nguyên HLA-B27cũng được tìm thấy trong các bệnh: viêm khớp phản ứng, viêm khớp doYersina, hoặc Salmonella, viêm khớp vẩy nến, có tổn thương cột sống, viêmđại tràng chảy máu và bệnh Crohn kèm biểu hiện khớp nhưng với tỷ lệ thấphơn nhiều so với bệnh VCSDK Các nghiên cứu về viêm khớp phản ứng [5]đặc biệt do Klebsiella, Chlamydia, Trachomatis cho thấy có phản ứng chéogiữa một vài kháng nguyên vi khuẩn và kháng nguyên HLA-B27 cũng nhưVCSDK có thể phối hợp với các bệnh Crohn,viêm khớp vảy nến [101]

Bảng 1.1 Kháng nguyên HLA-B27 và tỷ số nguy cơ mắc bệnh viêm khớp

Tên bệnh HLA-B27 dương tính Tỷ số nguy cơ mắc bệnh

Cơ địa, di truyền + tác nhân nhiễm khuẩn



Phản ứng miễn dịch có sự tham gia của TNF-

Một số vai trò sinh lý của TNF-α là: tham gia vào quá trình sinh sản vàtrưởng thành của mô lympho, duy trì sự chết theo chương trình của tế bàodiễn ra bình thường, điều hòa các phản ứng bảo vệ của cơ thể đối với một sốloại vi khuẩn (đặc biệt vi khuẩn nội bào) và được coi là chất khởi đầu trongviệc hoạt hóa nhiều chuỗi phản ứng viêm

Với nồng độ thấp trong các mô TNF-α được nghĩ là có lợi cho cơ thể Tuynhiên với nồng độ cao TNF-α có thể dẫn đến phản ứng viêm quá mức và gâytổn thương cơ quan [16]

- Phản ứng viêm

Phản ứng miễn dịch gây ra một chuỗi phản ứng viêm và trong chuỗi phản ứngviêm có các enzymes như cyclo oxygenase (COX) dưới hai dạng COX-1 vàCOX-2.

1.1.4.2 Toàn phát

Biểu hiện tổn thương cột sống và khớp ngoại biên có thể xuất hiện riêng rẽ(thể cột sống) hoặc phối hợp với nhau (thể phối hợp) Ở Việt Nam thường haygặp thể phối hợp có tổn thương cột sống và các khớp ngoại biên trầm trọngnên tỷ lệ phân bố khá cao [2]

Khớp ngoại biên: một khớp hoặc vài khớp, chủ yếu ở chi dưới (khớp gối,khớp háng, khớp bàn cổ chân…) với biểu hiện đau khớp, viêm khớp, hạn chếvận động có thể có tràn dịch khớp gối

Nguy cơ đối với khớp háng và khớp vai là hủy sụn: tổn thương khớp háng cóhuỷ sụn là nguyên nhân làm mất khả năng lao động [101]

Theo các tác giả tổn thương khớp ngoại biên là 10-50% số bệnh nhân trongthời kỳ đầu của bệnh Viêm một khớp, viêm nhiều khớp biểu hiện như viêmkhớp dạng thấp, thấp khớp cấp, hội chứng Fiesringer-cerey-reiter Nhiều khớp

có thể bị tổn thương: khớp háng, khớp vai, khớp gối, khớp cổ chân, khớp cổtay, khớp khuỷu và các khớp nhỏ ở bàn tay và bàn chân Khớp háng là khớphay bị tổn thương, gây đau tại chỗ, hạn chế vận động, teo cơ và co cơ khi gấp.Viêm các điểm bám gân: hay gặp là viêm gân Achille, viêm cân gan bàn chânvới biểu hiện lâm sàng đau vùng gót chân

- Tổn thương khớp cùng chậu: là dấu hiệu sớm của bệnh, bệnh nhân đau khi

ấn vùng khớp cùng chậu và có thể đau lan dọc xuống hai mông và đùi

-Tôn thương cột sống [101]:Ba vị trí giải phẫu của cột sống có thể bị viêm:đĩa liên đốt sống, dây chằng quanh đốt sống, các khớp liên mỏm gai sau.+ Dấu hiệu chức năng: đau cột sống dai dẳng ở những người trước tuổi 40,thường khởi phát âm ỉ, tiến triển, đau kéo dài trên 3 tháng, kèm theo có cứngcột sống, đau được cải thiện sau khi luyện tập, đau sẽ thuyên giảm nhanh khiđược điều trị với thuốc chống viêm không steroid, đau thường xuất hiện nửađêm gần sáng và có kèm triệu chứng cứng cột sống buổi sáng

+ Dấu hiệu thực thể: các dấu hiệu dính khớp và biến dạng của cột sống, hạnchế vận động cột sống

Cột sống cổ: hạn chế vận động cột sống mọi tư thế (cúi, ngửa, nghiêng quay),lúc đầu cột sống cổ ưỡn quá mức ra trước, khi thăm khám sẽ thấy tăng khoảngcách cằm ức, tăng khoảng cách chẩm tường Giai đoạn muộn cột sống cổ gậpxuống, người ta ví bệnh nhân: "không bao giờ nhìn thấy mặt trời mọc" và mấtkhả năng nhìn ngang [101]

Cột sống lưng: gù lưng, độ giãn lồng ngực giảm

Cột sống thắt lưng: hạn chế vận động biểu hiện bằng chỉ số Schöber giảm,tăng khoảng cách tay đất

- Tổn thương lồng ngực: tổn thương khớp sườn - đốt sống, thường không cótriệu chứng và có thể dẫn đến suy hô hấp Đau phía trước của thành ngực cógiá trị rất lớn trong chẩn đoán.

- Tổn thương ngoài khớp:

+ Mặt: viêm mống mắt quan sát thấy trong 20-50% trường hợp VCSDK.+ Tim: bloc nhĩ thất, suy tim, hở van động mạch chủ

+ Phổi: xơ hóa phổi, tâm phế mạn tính sau biến dạng lồng ngực

- Hậu quả của bệnh là dính khớp, biến dạng khớp, gù vẹo cột sống và đôi khigãy xương

+ Dính khớp: khởi đầu là viêm dây chằng quanh đốt sống, tình trạng viêm này

sẽ được "hàn gắn" lại dưới dạng cốt hóa

Sự cốt hóa dây chằng làm mất khả năng vận động của cột sống, đánh giá bằngchỉ số Schöber Ở cột sống lưng, dính khớp liên quan đến các dây chằngquanh đốt sống nhiều hơn ở khớp ức sườn Dính khớp ở vùng này giảm độgiãn lồng ngực, dẫn đến suy hô hấp

+ Tư thế xấu của cột sống có thể giải thích do tư thế chống đau của ngườibệnh khi có tình trạng viêm, các tư thế xấu của cột sống giai đoạn đầu là mấtưỡn thắt lưng Sau đó gù lưng với tăng ưỡn cột sống cổ, gù lưng với đầu cúixuống dưới và cuối cùng là mất khả năng nhìn ngang

+ Gãy xương đốt sống có thể: gãy lún đốt sống, gây lõm hai mặt thân đốtsống, gãy cung sau đốt sống, gãy qua đĩa đốt sống

Xẹp đốt sống do loãng xương: loãng xương ở đốt sống gặp khoảng 1/3 sốtrường hợp VCSDK Xẹp lún đốt sống là do loãng xương Loãng xương xảy

ra do tình trạng viêm, với tác dụng của TNF- và IL-6 làm tăng mất xương.Ngoài ra loãng xương do bệnh nhân bất động cột sống ở tư thế giảm đau ngaykhi chưa có hiện tượng dính

Gãy trên cột sống bị dính: xẹp lún đốt sống xuất hiện ngay cả khi cột sống bịdính, gãy xương cũng xảy ra ở cả xương dài.

Giai đoạn 1: nghi ngờ viêm khớp cùng chậu

Giai đoạn 2: viêm khớp cùng chậu rõ

Giai đoạn 3: viêm khớp cùng chậu nặng

Giai đoạn 4: dính khớp cùng chậu hoàn toàn

Phân loại của Forestier viêm khớp cùng chậu được chia làm 4 giai đoạn, dễnhớ và dễ áp dụng (EFICA)

Giai đoạn I: rộng và mờ khe khớp cùng chậu

Giai đoạn II: bờ khớp không đều và có "hình ảnh tem thư"

Giai đoạn III: đặc xương dưới sụn 2 bên và đối xứng

Giai đoạn IV: dính khớp cùng chậu

Ở giai đoạn đầu của bệnh các dấu hiệu Xquang có thể chưa rõ ràng, trongtrường hợp này có thể chụp cắt lớp khung chậu thẳng thấy bào mòn khớpcùng chậu hoặc chụp cộng hưởng từ khung chậu thấy phù nề của xương dướisụn

- Dấu hiệu của cột sống: gồm tổn thương thân đốt sống và đĩa đệm đốt sống,viêm phía trước đốt sống Các cầu xương, cột sống hình cây tre, calci hóa đĩađệm tổn thương khớp liên mỏm gai sau, tổn thương khớp xương sườn đốtsống, trên phim Xquang có thể nhìn thấy hình ảnh tăng độ trong suốt của đốt

sống ở giai đoạn muộn và cũng có thể thấy ở giai đoạn sớm Các nghiên cứumật độ xương đã chứng minh tần suất loãng xương tăng ở giai đoạn sớm củabệnh Loãng xương có thể gây đốt sống cong lõm hai mặt, gãy cầu xương đốtsống hoặc gãy cung sau.

- Viêm khớp háng:

Viêm khớp háng thường quan sát thấy hẹp khe khớp háng, viêm khớp hánghai bên, bờ khớp không đều Người ta có thể thấy đặc xương dưới sụn và dínhkhớp trong giai đoạn sớm Viêm khớp háng có nhiều dạng; dính khớp bàomòn khớp hoặc phá hủy khớp Viêm khớp háng ở VCSDK khác với viêmkhớp háng nhiễm khuẩn vì nó tiến triển từ từ, không có ổ áp xe

Hình 1.3 Viêm khớp háng hai bên của VCSDK

- Các tổn thương của điểm bám gân: VCSDK có thể bắt đầu bằng viêm cácđầu gân bám vào xương

+ Khớp mu có thể bị bào mòn, xơ xương hoặc dính

+ Xương gót có hình ảnh gai lớn và không đều khác với gai xương gót doviêm cân gan chân

+ Ngoài ra viêm các vị trí ụ ngồi, mào chậu, mấu chuyển lớn, lồi củ trướcxương chảy

Mới đây, siêu âm và chụp cộng hưởng từ đã được sử dụng để chẩn đoán sớmviêm điểm bám gân hoặc khi xuất hiện tổn thương Xquang và đánh giá đápứng điều trị kháng TNF-.

1.1.5.2 Xét nghiệm máu

Tốc độ máu lắng tăng trong đợt tiến triển của bệnh, tuy nhiên tốc độ máu lắngđôi khi bình thường, nhất là giai đoạn bắt đầu của bệnh đôi khi có thiếu máukín đáo, số lượng bạch cầu thường không tăng

- Yếu tố dạng thấp và kháng thể kháng nhân âm tính: globulin miễn dịch IgAđôi khi tăng (một vài trường hợp VCSDK phối hợp viêm cầu thận lắng đọngIgA đã được thông báo)

- Kháng nguyên HLA-B27 dương tính trong khoảng 90%

- Xét nghiệm cytokin: TNF, IL-6 tăng trong máu

- Xét nghiệm CRP huyết thanh tăng

1.1.6 Tiêu chuẩn chẩn đoán

Tiêu chuẩn chẩn đoán được đề xuất đầu tiên năm 1962 chỉ hoàn toàn là triệuchứng lâm sàng Không có tiêu chuẩn Xquang, cuối năm 1970, hội thấp khớphọc Mỹ họp tại New Yourk đã đề ra tiêu chuẩn Xquang được bổ sung gọi làtiêu chuẩn New York và được sửa đổi cuối cùng năm 1984 [91]

* Tiêu chuẩn chẩn đoán VCSDK: tiêu chuẩn New York sửa đổi 1984 [91].

* Tiêu chuẩn lâm sàng:

1 Đau thắt lưng từ 3 tháng trở lên, cải thiện khi luyện tập, khônggiảm khi nghỉ

2 Hạn chế vận động cột sống thắt lưng ở 3 tư thế: cúi, ngửa,nghiêng và quay

3 Giảm độ giãn lồng ngực (dưới hoặc bằng 2,5cm)

4 Tiêu chuẩn Xquang: viêm khớp cùng chậu từ giai đoạn 2 trở lên,giai đoạn 2 (hai bên) hoặc giai đoạn 3-4 một bên

Chẩn đoán xác định khi có tiêu chuẩn Xquang và ít nhất một tiêu chuẩn lâmsàng.

1.1.7 Điều trị bệnh viêm cột sống dính khớp

* Điều trị thường quy [36]]

+ Thuốc chống viêm không steroid (CVKS): thuốc CVKS được sử dụng ngắtquãng hoặc liên tục phụ thuộc tình trạng nặng của bệnh nhân Đáp ứng rấthiệu quả đối với thuốc CVKS cũng là một trong các yếu tố trong tiêu chuẩnchẩn đoán bệnh lý cột sống của Amor

+ Thuốc giảm đau có thể sử dụng tốt hơn

+ Tiêm tại chỗ glucocorticoid: diprospan, depo-medrol

+ Corticosteroid có thể được đề nghị cho bệnh nhân VCSDK nhưng khôngkhuyến cáo bởi vì có nhiều tác dụng phụ do điều trị lâu dài và corticosteroidliều nhỏ không đủ hiệu quả cho bệnh nhân

+ Điều trị cơ bản: salazopyzin cho hiệu quả rất khác nhau methotrexat hiệuquả không rõ ràng trên tiến triển của bệnh mặc dù có hiệu quả trong viêmkhớp mạn tính khác

+ Vật lý trị liệu: luyện tập hàng ngày, tập luyện chống dính khớp, tăng khảnăng vận động của khớp, chống suy hô hấp

+ Ngoại khoa: thay khớp háng, hoặc chỉnh sửa cột sống và điều trị biến chứngcủa gãy cột sống [41], [96]

* Điều trị mới

+ Bisphosphonat[34],[55]:Pamidronat được chỉ định điều trị VCSDK khángvới thuốc CVKS [23][55],[67],[68],[69] và ở VKDT giai đoạn sớm Ngoàitác dụng chống viêm, thuốc còn có tác dụng chống hủy xương giảm tỷ lệ gãyxương ở trẻ em trong bệnh sinh xương không hoàn chỉnh và tăng khối lượngxương ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp.Zochling j và cs năm 2006 sử dụng

liệu pháp điều trị loãng xương cho bệnh nhânVCSDK thấy có hiệu quả trên

sự mất xương[98]

* Điều trị loãng xương trong bệnh VCSDK

Hiện nay Bisphosphonat là thuốc thường được sử dụng cho loãng xươngtrong bệnh VCSDK [97]

- Kháng TNF- làm giảm nhanh và cải thiện các triệu chứng một cách có ýnghĩa ở nhiều bệnh nhân VCSDK thể hoạt động Ngoài hiệu quả giảm đau,chống viêm, kháng TNF- làm tăng MĐX một cách có ý nghĩa 2,2-3,6% ởcột sống, cổ xương đùi và mấu chuyển lớn sau 6 tháng điều trị khởi đầu bằnginfliximab [11] hoặc etanercept [70]

1.2 Vitamin D.

1.2.1 Cấu trúc và nguồn gốc vitamin D.

Vitamin D là một nhóm tiền hormon tan trong dầu Một số dạng của vitamin

D được phát hiện:

Vitamin D1: Phân tử của hợp chất ergocalciferol với lumisterol tỷ lệ 1:1

Vitamin D2 : Ergocalciferol (sản xuất từ ergosterol)

Vitamin D3:Cholescalciferol (sản xuất từ 7 – dehydrocholesterol trong da).Vitamin D4: 22- dihydroergocalciferol

Vitamin D5: Sitocalciferol (sản xuất từ 7- dihydrositosterol)

Trong đó 2 hình thức chủ yếu của vitamin D là Vitamin D2 và Vitamin D3.Vitamin D2 có nhiều ở thực vật, nấm, động vật không xương sống VitaminD3 được tổng hơp từ 7- dehydrocholesterol dưới da, dưới tác dụng của tia cựctím 290nm- 310nm đặc biệt ở bước sóng 295-297 nm, 7- dehydrocholesterol

 cholecalciferol (vitamin D3) Da của con người có dung lượng lớn để sảnxuất vitamin D Trong điều kiện bình thường, da có thể cung cấp cho cơ thể80÷100% nhu cầu vitamin D [37,Error: Reference source not found,Error:Reference source not found]

Vitamin D trong cơ thể thu được từ những nguồn sau:

 Cơ thể tự tổng hợp vitamin D3 từ chất 7- dehydrocholesterol ở dưới dadưới tác dụng tia cực tím trong ánh sáng mặt trời

 Từ thức ăn và các chất bổ xung dưới dạng vitamin D hoặc tiền vitaminD

 Ngoài ra trẻ nhũ nhi còn có lượng Vitamin D dự trữ trong thời kỳ bàothai

Nhu cầu vitamin D của cơ thể: Đối với trẻ nhỏ 100÷400IU/ngày Tuổi càngtăng nhu cầu vitamin D càng thấp nhưng phụ nữ có thai và cho con bú nhucầu có thể tăng lên 200IU/ngày Cả vitamin D2 và vitamin D3 đều được sửdụng để bổ xung cho người [25], [4]

trong da hay hấp thu

qua thức ăn) qua gan

được hydroxylated tại

tạo25-hydroxycalciferol (25

Vitamin D và chất chuyển hóa của nó được bài tiết chủ yếu qua mật vào ruột

và được tái hấp thu tại ruột Có khoảng 35 chất là chất chuyển hóa củavitamin D đã được xác định, các chất chuyển hóa có thể là sản phẩm thoái hóacủa vitamin D [17] Hầu hết quá trình hydroxy hóa xảy ra ở vị trí C23,C24 vàC26 Sự nối tiếp chuyển hóa gây nên sự khử hoạt tính sinh học của1,25(OH)2D tạo ra sản phẩm cuối cùng là 1 hydroxyvitamin D-23 carboxylicaxid tan trong nước không có hoạt tính sinh học [25]

Điều hòa quá trình tổng hợp 25 OHD và 1,25 (OH)2D theo cơ chế điều hòangược, yếu tố điều hòa chính là nồng độ của nó Ngoài ra khi Ca máu giảmtuyến cận giáp tăng sản xuất PTH kích thích hoạt tính CYP27B1 làm tăngtổng hợp 1,25(OH)2D ở thận tăng hấp thu Ca ở ruột, huy động Ca ở xương vàngược lại Mặt khác giảm phospho máu cũng sẽ kích thích hoạt tính enzymCYP27B1 Một số hormon prolactin, GH, oestrogen, insulin và calcitonincũng kích thích tổng hợp1,25(OH)2D [4]

1,25(OH)2D cũng ảnh hưởng đến chuyển hóa 25 OHD ở thận bằng cáchgiảm hoạt động CYP27B1 và tăng chuyển hóa 24,25(OH)2D 24,25(OH)2D làchất chuyển hóa lưu hành của 25 OHD ở thận dưới xúc tác của CYP27B1chuyển thành 1,24,25 (OH)3D 1,25(OH)2D cũng là cơ chất cho 24hydroxylase để chuyển thành 1,24,25 (OH)3D Chất này ít có hiệu lực sinhhọc so với 1,25 (OH)2D

Vitamin D và chất chuyển hóa của nó được bài tiết chủ yếu qua đường mậtvào ruột và được tái hấp thu tại ruột

+ Một số yếu tố ảnh hưởng đến hàm lượng vitamin D trong cơ thể:

- Chế độ thức ăn và cường độ ánh sáng mặt trời Một số phong tục tập quánlạc hậu làm hạn chế sự tiếp xúc của da với ánh sáng mặt trời Thức ăn ítvitamin D, người mẹ trong thời kỳ mang thai bị thiếu vitamin D dẫn đến dựtrữ vitamin D của trẻ kém

- Một số thuốc làm ảnh hưởng đến chuyển hóa vitamin D: Rifamficin,Phenytoin, Carbamazepine , corticoi [25]

Sơ đồ 1.1 Chuyển hóa Vitamin D

(Nguồn: WHO, 2010, Sunbeds tanning and UV exposure, accessed 15 th June 2010)

1.2.3 Cơ chế tác dụng sinh học của 1,25(OH) 2 D

1,25(OH)2 D được giải phóng vào trong tuần hoàn gắn vào protein vận chuyển(VDBP), có tính chất của hormon steroid cổ điển được bài tiết ở cơ quan nộitiết (thận) và được vận chuyển đến mô đích ruột, xương…Tại đây nó gắn vàocác receptor của vitamin D (VDR) và điều khiển tổng hợp RNAm và dịch mãprotein để tiến hành hoạt động sinh học của hormone

Receptor 1,25(OH)2D ở người là một protein 50 KD gồm 427 acid amin vàchứa một vùng gắn DNA và một vùng gắn hormone Vùng gắn hormone làvùng giàu cystine, vùng gắn hormone chịu trách nhiệm cho sự gắn đặc hiệu1,25 (OH)2D Gen mã hóa cho receptor này là một thành viên của liên họ cácgen tiếp nhận steroid, thiếu sót cấu trúc DNA và phần gắn hormon gây lên sựkháng tế bào với 1,25 (OH)2D ở người và động vật linh trưởng [42] Receptorcủa 1,25 (OH)2D có ở hầu hết các cơ quan bao gồm cả các tế bào ở ruột, cơ,xương, da, não, tim, tuyến sinh dục, các tế của hệ miễn dịch: đại thực bào,bạch cầu đa nhân, bạch cầu limpho

1.2.4 Vai trò của vitamin D trong cơ thể.

- Vai trò sinh học của vitamin D đối với chuyển hóa canxi, phosphotrong cơ thể:

Vai trò chính của của vitamin D được biết đến là tăng hấp thu vận chuyểncanxi, phospho từ ruột và từ thận vào máu dẫn đến việc duy trì canxi,phospho máu cùng với sự tham gia của hormon tuyến cận giáp và calcitoninduy trì và phát triển xương Tại ruột: tăng tổng hợp protein vận chuyển canxi,tăng tổng hợp enzym Ca++ -ATPase để tăng vận chuyển canxi vào bào tương.Thiếu vitamin D gây ngừng hấp thu canxi tích cực đặt cơ thể vào tình trạngcân bằng canxi âm tính gây rối loạn sự khoáng hóa xương gây còi xương hoặcloãng xương Tại xương: 1,25 (OH)2D kích thích sự tiêu xương làm giảiphóng canxi, PO43- của xương vào dịch ngoại bào với sự tham gia của PTHchính vì vậy những trường ngộ độc vitamin D kéo dài gây nên sự mất khoánglan tỏa của xương [17,18,Error: Reference source not found]

Với việc phát hiện ra rằng hầu hết các mô và tế bào trong cơ thể đều

có thụ thể VDR và có hệ thống enzyme để chuyển hình thức lưu thông chínhcủa vitamin D (25-OH) sang hình thức hoạt động 1,25(OH)2D cung cấp cáinhìn mới sâu sắc vào các chức năng của vitamin này đối với những bệnh tật là

thách thức của y học hiện đại đó là giảm nguy cơ mắc ung thư, các bệnh tựmiễn, các bệnh nhiễm trùng, tăng huyết áp và các bệnh tim mạch Năm 2007tạp chí Time đã trích dẫn những lợi ích của vitamin D trong danh sách “Tốp

10 đột phá y tế” với việc khám phá ra rằng vitamin D điều chỉnh hoạt độngcủa gene mã hóa cho peptide kháng khuẩn, mặc dù nghiên cứu sâu rộng đãđược thực hiện trên vitamin D, các cơ chế phân tử, tế bào chịu trách nhiệm vềvai trò của nó chưa được làm sáng tỏ [23,22]

- Vai trò của vitamin D trong phòng chống bệnh ung thư:

Vitamin D ức chế sự phân chia tế bào không phù hợp và di căn, làm giảm sựhình thành mạch máu xung quanh khối u, điều hòa protein ảnh hưởng đến sựphát triển của khối u Nó cũng tăng cường tác dụng chống ung thư của hệthống miễn dịch, hóa chất, thuốc và hóa trị liệu Mức độ vitamin D thấp cóliên quan với tăng nguy cơ ung thư thực quản ở nam giới, nhưng không phải ởphụ nữ [13] Ngoài ra phơi nắng ở tuổi trưởng thành, ánh nắng mặt trời trongcuộc sống sớm bảo vệ chống lại sự phát triển của bệnh ung thư tuyến tiền liệt[28] Cải thiện canxi và vitamin D làm giảm đáng kể tất cả các nguy cơ ungthư phụ nữ sau mãn kinh (OR=0,402; p = 0,01) [32] Nồng độ canxi vàvitamin D cao có liên quan với giảm nguy cơ phát triển ung thư vú tiền mãnkinh [35] Tỷ lệ mắc ung thư đại trực tràng có thể là giảm đi một nửa với mộtlượng vitamin D của 1000÷2000 IU/ngày [24] Tổng quan hệ thống các tàiliệu về vai trò ánh sáng mặt trời trong việc ngăn ngừa bệnh ung thư (khôngbao gồm ung thư da) cho thấy một tương quan nghịch với ung thư vú, ung thưtuyến tiền liệt và ung thư buồng trứng [48]

- Vai trò của vitamin D trong bệnh đái tháo đường:

Vitamin D giúp duy trì đầy đủ insulin Sơ bộ bằng chứng cho thấy bổ sung cóthể làm tăng mức insulin ở những người có bệnh tiểu đường tuýp II Kéo dài

bổ sung có thể giúp hạ mức đường huyết Giảm nồng độ vitamin D liên quan

độc lập với phổ biến bệnh tim mạch ở bệnh nhân tiểu đường tuýp-II với rốiloạn chức năng thận ở mức độ nhẹ [14]

- Vai trò của vitamin D trong bệnh lý tim mạch:

Vitamin D đã được chứng minh tăng sự sống còn ở bệnh nhân tim mạch[Error: Reference source not found] Nồng độ vitamin D có liên quan với cácyếu tố nguy cơ tim mạch quan trọng mà bổ sung vitamin D có thể làm giảmyếu tố nguy cơ này [42] Dữ liệu lâm sàng và thực nghiệm hỗ trợ xem rằngquá trình chuyển hóa vitamin D liên quan đến huyết áp và quá trình trao đổichất khác Nghiên cứu dịch tễ cho thấy rằng thiếu vitamin D có liên quan đếnmột số rối loạn quan sát thấy ở người cao tuổi chẳng hạn như ung thư vú,tuyến tiền liệt và ruột kết, bệnh tiểu đường tuýp II và rối loạn tim mạch trong

đó có tăng huyết áp Có vẻ như là 800IU vitamin D mỗi ngày kết hợp vớicanxi, làm giảm huyết áp tâm thu ở phụ nữ lớn tuổi [Error: Reference sourcenot found]

- Vai trò của vitamin D trong bệnh tâm thần:

Sự thiếu hụt vitamin D đã được liên quan đến các rối loạn tâm thần và thầnkinh khác nhau [Error: Reference source not found] Bổ sung vitamin D duytrì sức khỏe của xương cũng có thể làm chậm một số hậu quả của sự lão hóanão [12]

- Vai trò của vitamin D trong sức khỏe cơ bắp và té ngã:

Thụ thể của vitamin D đã được xác định trong mô cơ của con người Nghiêncứu cắt ngang cho thấy người ở người cao tuổi với nồng độ vitamin D tronghuyết thanh cao thì có tăng sức mạnh cơ bắp và giảm nguy cơ té ngã [Error:Reference source not found,Error: Reference source not found]

- Vai trò của vitamin D và bệnh béo phì:

Nồng độ vitamin D huyết thanh là thấp hơn đáng kể trong bệnh nhân béo phì

và liên quan đến với hội chứng trao đổi chất trong béo phì bệnh nhân [10] Bổ

sung canxi và vitamin D trong quá trình giảm cân tác dụng giúp trọng lượng

cơ thể mất trên lipid và lipoprotein ở phụ nữ thừa cân và béo phì, người cóhàm lượng canxi thấp [39]

- Vai trò của vitamin D trong bệnh lý tự miễn:

Dạng có hoạt tính hormon của vitamin D điều hoà tác dụng miễn dịch bằngcách gắn với các receptor nhân (VDR) có trong hầu hết các loại tế bào miễndịch bao gồm cả tế bào miễn dịch bẩm sinh và tế bào miễn dịch thu được.VDR có mặt trong các tế bào bạch cầu đơn nhân (monocyte) và các tế bào đạithực bào (macrophagse), tế bào thần kinh (tế bào đuôi gai dendritic cell), tếbào NK, tế bào T và tế bào B hoạt động Hoạt động của VDR có tác dụngchống tăng sinh, tăng cường biệt hoá và điều hoà chức năng miễn dịch baogồm cả chức năng tăng cường miễn dịch và ức chế miễn dịch [22,22,Error:

Reference source not found,45] Tác dụng của vitamin D trên tế bào T bao

gồm ức chế sự hoạt hoá tế bào T ức chế tế bào T bài tiết cytokine Vitamin Dcũng thể hiện sự ảnh hưởng đến sự trưởng thành, biệt hoá và di trú của tế bàođuôi gai và ức chế tế bào đuôi gai – phụ thuộc sự hoạt hoá tế bào T, dẫn đến

sự ức chế toàn bộ

Vai trò của vitamin D trong điều hòa đáp ứng miễn dịch được đưa ra cách đâyhơn 25 năm với 3 phát hiện quan trọng:

+ Sự hiện diện của receptor vitamin D (VDR) trên các tế bào viêm [46]

+ Khả năng của 1,25(OH)2D3 trong điều chỉnh tế bào limpho T tăng sinh [46].+ Đại thực bào có khả năng sản sinh 1,25(OH)2D3[7] Enzyme chịu tráchnhiệm cho sản xuất 1,25(OH)2D3 cũng được tìm thấy ở tế bào đuôi gai thầnkinh giống như CYP27B1 [10]

Đối với đáp ứng miễn dịch bẩm sinh hay đáp ứng miễn miễn dịch tự nhiên:1,25 (OH)2D liên kết với các VDR có trên bề mặt làm gia tăng hoạt động củacác tế bào diệt tự nhiên và tăng cường hoạt động thực bào của các đại thực

bào [Error: Reference source not found] Hơn nữa 1,25(OH)2D tăng cảm ứnggen tổng hợp peptide kháng khuẩn cathelicidin LL-37 sau khi được kích hoạtbởi vi khuẩn, nấm, ký sinh trùng và virus [Error: Reference source not found].Các đại thực bào, bạch cầu đa nhân và các tế bào biểu mô như các lớp biểu bì,biểu mô đường tiêu hóa, hô hấp, sinh dục có khả năng đáp ứng và sản xuất1,25 (OH)2D (tức là cả hai đều có VDR và enzym CYP27B1) [9] Kích thíchcác thụ thể TLR2 trên các đại thực bào bởi thành phần lipoprotein của vi sinhvật hay sự kích thích TLR2 trong keratinocytes có trong lớp biểu bì da bịthương kết quả tăng tổng hợp VDR và CYP27B1 để chuyển 25 OH D thành1,25 (OH)2D3 dẫn đến tăng tổng hợp peptide kháng khuẩn (AMPs) LL-37[Error: Reference source not found,38].

Đối với đáp ứng miễn dịch thu được, thực hiện bởi các tế bào lympho T vàlympho B và khả năng sản xuất cytokin và globulin tương ứng chống lạikháng nguyên đã được trình diện bởi các tế bào như đại thực bào và tế bàođuôi gai, 1,25 (OH)2D ức chế sự tăng sinh của globulin miễn dịch, ngăn chặn

sự biệt hóa của tương bào thành lympho B [13] 1,25 (OH)2D ức chế sự pháttriển của lympho T [46], đặc biệt là Th1 tế bào có khả năng sản xuấtinterferon (IFN-γ) và interleukin (IL-2) và hóa ứng động các đại thực bào) và interleukin (IL-2) và hóa ứng động các đại thực bàongược lại tăng sản xuất IL-4, IL-5, IL-10 [35] Mặt khác trên các tế bào đuôigai 1,25 (OH)2D làm giảm sự biểu hiện của thụ thể CD40, CD80, CD86 vàgiảm bài tiết IL-12 quan trọng cho Th1 phát triển [17] Những thay đổi trênlàm giảm quá trình nhận biết, trình diện sử lý kháng nguyên của các tế bàomiễn dịch Với khả năng của 1,25 (OH)2 D là ức chế đáp ứng của hệ thốngmiễn dịch có lợi trong trong một số trường hợp như các bệnh tự miễn xơ cứng

bì, viêm khớp dạng thấp, lupus, đái tháo đường, thải bỏ mảnh ghép [48]

Sơ đồ 1.2 Vai trò của vitamin D trong bệnh lý tự miễn

(Nguồn: 2011 BMJ Publishing Group Ltd&European League Against Rheumatism)

1.2.5 Ngộ độc vitamin D.

Ngộ độc vitamin D là rất hiếm, nhưng có thể do vô ý hoặc cố ý uống liều quácao Liều hơn 50000 UI/ ngày làm tăng nồng độ vitamin D (25-OH) hơn 150ng/ml gây hội chứng tăng calci và phosphate huyết thanh [28] Những triệuchứng của quá liều vitamin D do tăng canxi máu gây ra do tăng tái hấp thucanxi ở ruột Ngộ độc vitamin D được biết gây ra huyết áp cao Các triệuchứng của dạ dày ruột do quá liều vitamin D bao gồm chán ăn, buồn nôn,nôn Tiếp theo các triệu chứng này là đái nhiều, khát nhiều, mệt mỏi, kíchthích, ngứa, thậm chí suy thận Những dấu hiệu của bệnh thận bao gồmprotein niệu, trụ niệu Ngộ độc vitamin D được điều trị bằng cách ngừng dùngvitamin D và hạn chế lượng canxi vào Nếu ngộ độc nặng, có thể giảm canxi

máu bằng dùng corticoid hoặc biphosphonates [Error: Reference source notfound].

1.2.6 Các phương pháp định lượng vitamin D.

Vitamin D3 (25-OH) được sử dụng để đánh giá tình trạng vitamin D tronghuyết thanh Vitamin D3 (25-OH) là chất chuyển hóa lưu hành chính củavitamin D có thời gian bán hủy là 15 ngày, nó phản ánh sản xuất vitamin Dtrong da cũng như các hình thức bổ xung khác từ chế độ dinh dưỡng Nồng độvitamin D3 (25-OH) này phản ánh cả vitamin D3 (25-OH) và vitamin D2 (25-OH) Hơn 95% vitamin D3 (25-OH) trong huyết thanh là của vitamin D3 (25-OH) Tuy nhiên nó không phản ánh vitamin D lưu trữ trong các mô cơ thể[19] 1,25(OH)2D thường không được sử dụng để xác định tình trạng vitamin

D vì nó có thời gian bán hủy ngắn khoảng 15 giờ và được quy định chặt chẽbởi hormone tuyến cận giáp, canxi và phosphate sao cho nó không bị giảmcho đến khi tình trạng thiếu vitamin D được cải thiện

Nồng độ vitamin D3 (25-OH) trong huyết thanh phụ thuộc nhiều yếu tố nhưchủng tộc, địa dư, điều kiện kinh tế xã hội… và các phương pháp định lượngkhác nhau Cho nên trên thế giới vẫn chưa có định nghĩa chuẩn về nồng độ tối

ưu của vitamin D3 (25-OH) huyết thanh

Phân loại của Holick 2007: Nồng độ 25 OH D [28]

≤ 20 ng/ ml: thiếu nặng

21÷29 ng/ ml: thiếu nhẹ

≥ 30 ng/ml: tối ưu

> 150 ng/ml: có thể ngộ độc

Hiện nay trên thế giới có một số phương pháp được sử dụng để xác định nồng

độ vitamin D3 (25-OH) trong huyết thanh

- Phương pháp miễn dịch phóng xạ

- Phương pháp miễn dịch điện hóa phát quang