nghiên cứu nồng độ adiponectin huyết thanh trên bệnh nhân đái tháo đường thai kỳ tại bệnh viện phụ sản trung ương

Trong thai kỳ bình thường, sự tiết adiponectin của mẹ giảm dần và giảmnhiều hơn ở những phụ nữ bị đái tháo đường thai nghén [10].. Nghiên cứu gần đây đã chứng minh rằng phụ nữ có nồng độ

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đái tháo đường là bệnh rối loạn chuyển hóa, có nguy cơ cao và có tốc độphát triển rất nhanh Bệnh được đặc trưng bởi sự tăng glucose trong máu dohậu quả của sự thiếu hụt bài tiết insulin hoặc hoạt động kém hiệu quả củainsulin hoặc phối hợp cả hai Đái tháo đường thai kỳ là một thể đặc biệt củađái tháo đường Tỷ lệ đái tháo đường thai kỳ đang có chiều hướng ngày cànggia tăng nhất là ở khu vực châu Á – Thái Bình Dương trong đó có Việt Nam.Đái tháo đường thai kỳ thường xuất hiện vào khoảng tuần thai thứ 24 –

28 của thai kỳ [1], [2], [3], khi nhau thai sản xuất ra một lượng lớn cáchormone gây kháng insulin Đái tháo đường thai kỳ nếu không được chẩnđoán sớm và điều trị kịp thời sẽ gây ra nhiều tai biến cho cả mẹ và thai nhinhư tiền sản giật, thai chết lưu, sảy thai sớm, thai to và tăng tỷ lệ tử vong chusinh…[4], [5] Vì vậy trên thế giới bệnh đái tháo đường trong thời gian mangthai đã và đang là vấn đề được nhiều tác giả đi sâu nghiên cứu

Những nghiên cứu gần đây đã chứng minh được rằng mô mỡ không chỉ

có vai trò dự trữ năng lượng, mà nó còn có chức năng như một cơ quan nộitiết tiết ra các phân tử có hoạt tính sinh học khác nhau, được gọi cácAdipokines [6], [7] Adipokines tham gia vào một loạt các quá trình như cầmmáu, chuyển hóa lipid, xơ vữa động mạch, điều chỉnh huyết áp, độ nhạy cảminsulin và chúng được biết là có vai trò quan trọng trong bệnh sinh của cácbệnh liên quan đến rối loạn chuyển hóa và bệnh đái tháo đường Trong số cácAdipokines thì Adiponectin là một protein được phát hiện vào nhưng năm

1990 [8], nó làm tăng tính nhạy cảm insulin, chống viêm, kích thích sự hấpthu glucose trong cơ xương, giảm sản xuất glucose ở gan…[9] Chính vì thếnồng độ adiponectin có liên quan đáng kể với đái tháo đường thai kỳ, béo phì,tăng huyết áp

Trong thai kỳ bình thường, sự tiết adiponectin của mẹ giảm dần và giảmnhiều hơn ở những phụ nữ bị đái tháo đường thai nghén [10] Hơn nữa nồng

độ adiponectin cũng giảm sau khi sinh ở những phụ nữ có tiền sử đái tháođường thai nghén Nghiên cứu gần đây đã chứng minh rằng phụ nữ có nồng

độ adiponectin trong 3 tháng đầu mà dưới 25% thì khả năng bị đái tháo đườngthai nghén gấp 10 lần so với những phụ nữ có nồng độ adiponectin cao hơn [11].Trong những năm gần đây vai trò của adiponectin trong bệnh đái tháo đường thai

kỳ đã được làm sáng tỏ một cách chi tiết hơn Tuy nhiên, ý nghĩa sinh lý củaadiponectin trong những biến chứng của thai kỳ và mối liên quan của nó với cácyếu tố nguy cơ gây đái tháo đường thai kỳ vẫn còn chưa rõ ràng

Ở Việt Nam hiện vẫn chưa có nghiên cứu nào đề cập đến vai trò và mốiliên quan với các yếu tố nguy cơ gây đái tháo đường thai kỳ của adiponectin

Xuất phát từ thực tế trên chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu nồng độ Adiponectin huyết thanh trên bệnh nhân đái tháo đường thai kỳ tại bệnh viện Phụ Sản Trung ương” với các mục tiêu:

1 Khảo sảt nồng độ adiponectin huyết thanh trên bệnh nhân đái tháo đường thai kỳ và phụ nữ có thai bình thường.

2 Đánh giá mối liên quan giữa nồng độ adiponectin với một số yếu tố nguy cơ lâm sàng và cận lâm sàng trong đái tháo đường thai kỳ.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1.Định nghĩa, chẩn đoán và phân loại đái tháo đường

1.1.1 Định nghĩa

Đái tháo đường là tình trạng rối loạn chuyển hóa glucid, gây tăng đườnghuyết mạn tính do hậu quả của sự thiếu hụt bài tiết insulin hoặc hoạt độngkém hiệu quả của insulin hoặc phối hợi cả hai Kèm theo có rối loạn chuyểnhóa protid và lipid

Sự tăng đường huyết mạn tính của bệnh đái tháo đường sẽ gây ra nhữngbiến chứng cho các cơ quan đặc biệt là tim mạch, mắt, thận và hệ thần kinh

1.1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh đái tháo đường

Khuyến cáo tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường của Tổ chức y tế thếgiới (1998) [12]

Chẩn đoán ĐTĐ căn cứ vào 1 trong 3 tiêu chuẩn sau:

 Glucose máu lúc đói ( sau khi nhịn ăn ít nhất là 8 giờ ) ≥ 7.0 mmol/l(126mg/dl), làm xét nghiệm 2 lần liên tiếp hoặc:

 Glucose máu 2 giờ sau khi uống 75g glucose ≥ 11.1 mmol/l (200mg/dl) hoặc:

 Glucose máu bất kỳ ≥ 11.1 mmol/l (200mg/dl) kèm theo các triệuchứng của tăng glucose máu

 Tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường theo khuyến cáo của Hội đáitháo đường Hoa Kỳ ( 2010 ) [13]

Chẩn đoán ĐTĐ dựa vào 1 trong 4 tiêu chuẩn sau:

 HbA1c ≥ 6.5% Xét nghiệm được làm tại phòng xét nghiệm sử dụngphương pháp chuẩn

 Glucose máu lúc đói ≥ 7.0mmol/l ( 126mg/dl ) Glucose máu lúc đóiđược đinh nghĩa là glucose máu định lượng ở thời điểm nhịn đói ít nhất 8 giờ,xét nghiệm làm ít nhất 2 lần.

 Glucose máu 2 giờ sau khi uống 75g glucose ≥ 11.1mmol/l(200mg/dl)

 Bệnh nhân có các triệu chứng cổ điển của tăng glucose huyết kèmtheo xét nghiệm glucose máu ngẫu nhiên ≥ 11.1mmol/l (200mg/dl)

Từ năm 2010, Hiệp hội ĐTĐ Mỹ đã chấp nhận xét nghiệm chỉ số HbA1cnhư một công cụ để chẩn đoán và sàng lọc đái tháo đường cùng với xétnghiệm glucose máu Chỉ có các xét nghiệm HbA1c được thực hiện từ phòngxét nghiệm đạt tiêu chuẩn mới được sử dụng cho mục đích chẩn đoán và sànglọc bệnh ĐTĐ [13]

1.1.3 Phân loại đái tháo đường

Phân loại đái tháo đường theo Hội đái tháo đường Hoa kỳ (ADA) 2004 [14]

Đái tháo đường type 1 (đái tháo đường phụ thuộc insulin)

Đái tháo đường type 1 chiếm khoảng 5-10%, phần lớn xảy ra ở trẻ em vàngười trẻ tuổi tuy vậy vẫn có thể gặp ở lứa tuổi 80-90 Đây là kết quả của sựphá hủy tế bào bêta của tuyến tụy (do tự miễn hoặc vô căn ) dẫn đến sự thiếuhụt gần như tuyệt đối insulin

Đái tháo đường type 2 (đái tháo đường không phụ thuộc insulin)

Đái tháo đường type 2 chiếm khoảng 90-95% số bệnh nhân bị đái tháođường Bệnh được đặc trưng bởi rối loạn hoạt động hay tiết insulin Nồng độinsulin máu bình thường hoặc cao trong trường hợp kháng insulin chiếm ưuthế; hoặc nồng độ insulin máu giảm trong trường hợp có khiếm khuyết khảnăng tiết insulin

Các týp đặc biệt khác: bao gồm

 Giảm chức năng tế bào bêta do khiếm khuyết gen: từ MODY 1 đếnMODY ĐTĐ thể MODY do khiếm khuyết 1 gen làm giảm chức năng tế bàobêta gây giảm tiết insulin

 Giảm hoạt tính của insulin do khiếm khuyết gen: Tăng đề khánginsulin type A

 Bệnh lý tụy ngoại tiết: Viêm tụy, chấn thương hay cắt bỏ tụy, ung thưtuyến tụy, sơ kén tụy, bệnh nhiễm sắc tố sắt

 Bệnh nội tiết: To đầu chi, hội chứng Cushing, u tiết glucagon, cườnggiáp, u tiết aldosterone, u tiết somatostatin

 Tăng đường huyết do thuốc, hóa chất: Vacor, pentamidin, corticoid,hormone tuyến giáp, thiazid, thuốc đồng vận giao cảm bêta…

 Nhiễm trùng: Rubella bẩm sinh, cytomegalovirus…

 Một số hội chứng di truyền đôi khi kết hợp với ĐTĐ: Hội chứngDown, hội chứng Klinefelter, hội chứng turner, loạn dưỡng trương lực cơ…

Đái tháo đường thai kỳ

Đái tháo đường thai kỳ là tình trạng rối loạn dung nạp glucose ở bất kỳmức độ nào, khởi phát hoặc phát hiện lần đầu tiên trong lúc mang thai, khôngloại trừ trường hợp bệnh nhân đã có rối loạn dung nạp glucose từ trước hayxảy ra đồng thời với quá trình mang thai Tỷ lệ đái tháo đường thai kỳ daođộng từ 1-14% tùy theo quốc gia, vùng, chủng tộc và tùy theo áp dụng tiêuchuẩn chẩn đoán nào

1.2.Tổng quan về đái tháo đường thai kỳ

1.2.1 Định nghĩa

Đái tháo đường thai kỳ (ĐTĐTK) là tình trạng rối loạn dung nạp glucose

ở bất kỳ mức độ nào, khởi phát hoặc phát hiện lần đầu tiên trong lúc mangthai Định nghĩa này được áp dụng dù người bệnh có cần phải điều trị bằng

insulin hay chỉ cần điều chỉnh chế độ ăn và dù cho diễn biến sau đẻ còn tồntại hay không Định nghĩa này không loại trừ trường hợp bệnh nhân đã có rốiloạn dung nạp glucose từ trước (nhưng chưa được phát hiện) hay xảy ra đồngthời với quá trình mang thai [1].

1.2.2 Lịch sử phát hiện, nghiên cứu chẩn đoán đái tháo đường thai kỳ [1], [2]

Vào đầu thế kỷ XIX, năm 1828, Bennwitz lần đầu tiên công bố mộttrường hợp đái tháo đường phát hiện trong thời gian mang thai Đó là một thaiphụ 22 tuổi, mang thai lần thứ 4, có triệu chứng đa niệu vào tháng thứ 5 cùngvới các triệu chứng khác như khát nước, da khô… Tiền sử 3 lần mang thaitrước sinh đẻ hoàn toàn bình thường Bệnh nhân được chẩn đoán là đái tháođường và được điều trị bằng chế độ ăn kiêng Thai phụ đẻ đủ tháng nhưngthai nhi chết trong cuộc đẻ và cân năng của thai > 4.0kg

Năm 1882, Matthews Ducan lần đầu tiên công bố nghiên cứu bệnh đáitháo đường ở phụ nữ có thai tại hội nghị sản khoa Anh Quốc Nghiên cứucho thấy rằng trong 22 lần mang thai ở 15 thai phụ có biểu hiện đái nhiềuthì kết quả là có 13 thai nhi tử vong, và một phụ nữ chết sau đó 1 năm do đáitháo đường

Tới những năm 1940-1950, các nghiên cứu tại Mỹ và Scotland đã khẳngđịnh: tăng đường máu người mẹ làm tăng tỷ lệ tử vong ở trẻ sơ sinh Ngoài ra,các tác giả cũng chỉ ra rằng trong thời kỳ mang thai có sự thay đổi tính nhạycảm với insulin

Năm 1954 nghiên cứu đầu tiên về bất thường chuyển hóa carbonhydrat ởthai phụ được tiến hành tại Boston Nghiệm pháp sàng lọc với 50g glucose lầnđầu tiên được sử dụng

Năm 1964 O'Sullivan và Mahan đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháođường thai kyfduwaj trên các kết quả khi làm nghiệm pháp dung nạp glucosetrên 752 thai phụ.

Năm 1979 tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường thai kỳ của O'Sullivan

và Mahan dựa vào kết quả dung nạp glucose, uống 100g glucose, sau 3 giờđịnh lượng đường huyết đã được Hội phụ khoa Mỹ khuyến cáo sử dụng, ủyban quốc gia về đái tháo đường của Mỹ cũng đã công nhận điều này

Thuật ngữ “Gestational Diabetes Mellitus” – đái tháo đường thai kỳ lầnđầu tiên được đưa ra bởi Jorgen Pedersen năm 1967, nhưng mãi đến năm

1980 mới được chính thức công nhận tại Hội nghị thế giới lần thứ nhất về đáitháo đường thai kỳ tại Chicago

Năm 1980, tổ chức y tế thế giới lần đầu tiên đưa ra tiêu chuẩn chẩnđoán đái tháo đường thai kỳ Sau đó nhiều nghiên cứu về chẩn đoán, điềutrị và theo dõi đái tháo đường thai kỳ ở các nước trên thế giới lần lượt đượccông bố

1.2.3 Tình hình mắc bệnh ĐTĐTK

Tỷ lệ đái tháo đường thai kỳ thay đổi khác nhau tùy theo quốc gia, vùng,theo chủng tộc và tùy theo tiêu chuẩn chẩn đoán nào Tỷ lệ dao động từ 1-14% [1], [2], [15], [16]

Bảng 1.1: Tỷ lệ đái tháo đường thai kỳ của một số quốc gia trên thế giới [1], [2].

Tại Việt Nam chưa có số liệu thống kê trên toàn quốc về tỷ lệ ĐTĐTK,tuy nhiên qua một số nghiên cứu tại Thành phố Hồ Chí Minh và Hà Nội chothấy tỷ lệ đái tháo đường thai kỳ của các thai phụ không hề thấp và có chiềuhướng gia tăng.

Bảng 1.2: Tỷ lệ đái tháo đường thai kỳ qua các nghiên cứu trong nước [1], [17], [18].

Ngô Thị Kim Phụng 1999 Quận 4 TP Hồ Chí Minh 3.9

Tạ Văn Bình và CS 2002-2004 BV Phụ Sản TW và BV

Vũ Bích Nga và CS 2006-2008 BV Phụ Sản TW và Khoa

1.2.4 Sinh lý bệnh của đái tháo đường thai kỳ [1], [2].

Mang thai là yếu tố thuận lợi thúc đẩy sự xuất hiện các rối loạn điều hòađường máu do tăng tình trạng kháng insulin Đái tháo đường thai kỳ có thểxảy ra khi tình trạng kháng insulin sinh lý này tăng kịch phát và cùng xuấthiện song song với sự thiếu hụt insulin tương đối

Sinh lý bệnh đái tháo đường thai kỳ tương tự như sinh lý bệnh của đáitháo đường type 2, bao gồm kháng insulin và bất thường về tiết insulin

1.2.4.1.Bài tiết các hormone trong thời gian mang thai

Sản xuất các hormone có khuynh hướng tăng trong thời gian mang thai

và phần lớn các hormon này đều góp phần kháng insulin và gây rối loạn chứcnăng tế bào beeta của tụy Nửa đầu thai kỳ có sự tăng nhạy cảm với insulintạo điều kiện cho sự tích trữ mỡ của cơ thể mẹ Vào nửa sau của thai kỳ cóhiện tượng kháng insulin, đồng thời nhu cầu insulin của các thai phụ cũng tăngkhi thai càng phát triển gây thiếu hụt insulin tương đối Sự kết hợp của hai yếu tốtrên làm thai phụ có xu hướng dẫn tới đái tháo đường ở nửa sau của thai kỳ Đái

tháo đường thai kỳ thường xuất hiện vào khoảng tuần thứ 24 của thai kỳ, khi màrau thai sản xuất một lượng đủ lớn các hormone gây kháng insulin.

 Vai trò của estrogen và progesterone với sự kháng insulin

Vào giai đoạn sớm của thai kỳ, estrogen và progesterone đều được tăngbài tiết nhưng tác động của hai loại hormon này trên hoạt động của insulin lạikhác nhau Estrogen có thể làm tăng đáp ứng của cơ đối với tác dụng củainsulin trong khi progesterone thì lại là chất đối kháng nhẹ tác dụng củainsulin, làm giảm sự nhạy cảm của mô với insulin, vì vậy hai hormone này cóthể trung hòa tác dụng của nhau Nếu người bình thường sử dụng cả haihormone này sẽ làm tăng nồng độ ceton, tăng triglyceride và tăng acid béo tự

do mà không làm thay đổi nồng độ đường máu

Vai trò của cortisol với sự kháng insulin

Nồng độ cortisol tăng khi mang thai, vào giai đoạn cuối của thai kỳ,nồng độ cortisol tăng gấp 3 lần ở người không mang thai Rizza và cộng sự sửdụng kỹ thuật kẹp clamp trong nghiên cứu ở những người được truyền liềucao cortisol, các tác giả nhận thấy có sự tăng sản xuất glucose ở gan và giảmnhạy cảm với insulin [19]

Vai trò của prolactin với sự kháng insulin

Trong thời gian mang thai, nồng độ prolactin tăng cao gấp 7-10 lần [20].Skouby thăm dò mối liên quan giữa nồng độ prolactin và tình trạng dung nạpglucose ở thai phụ bình thường và thai phụ đái tháo đường thai kỳ bằng cáchtiến hành làm nghiệm pháp dung nạp glucose vào nửa sau của thai kỳ và sau

đẻ Kết quả nghiên cứu cho thấy rằng: vào nửa sau của giai đoạn mang thai,nồng độ đường máu lúc đói của thai phụ đái tháo đường thai kỳ cao hơn mộtcách có ý nghĩa so với nhóm chứng, còn sau khi uống đường thì đáp ứng tiếtinsulin ở nhóm đái tháo đường thai kỳ lại giảm hơn một cách có ý nghĩa sovới nhóm chứng Sự khác nhau về chuyển hóa glucose ở hai nhóm càng rõ rệt

hơn ở giai đoạn ngay sau đẻ Trong khi đó nồng độ prolactin ở cùng thời điểmcủa hai nhóm hoàn toàn không có sự khác nhau Nồng độ prolactin cũngkhông bị rối loạn trong thời gian làm nghiệm pháp dung nạp glucose Tác giả

đi đến kết luận rằng không có mối liên quan giữa tình trạng dung nạp glucose

và nồng độ prolactin [21] Như vậy prolactin không giữ vai trò quan trọngtrong cơ chế bệnh sinh đái tháo đường thai kỳ

Vai trò của lactogen (HPL: human placental lactogen) với sự khánginsulin

Lactogen (HPL) có cấu trúc hóa học và chức năng miễn dịch giống như

GH Nồng độ HPL vào thời điểm cuối của thai kỳ gấp 1000 lần nồng độ của

GH Ngoài tác dụng đồng hóa protein và ly giải mỡ, HPL còn có tác dụng lêntuyến vú và hoàng thể Dùng một liều HPL duy nhất có thể gây tình trạng rốiloạn dung nạp glucose nhẹ từ 5 – 12 giờ

Vai trò của leptin với sự kháng insulin

Leptin là một protein, TLPT 16kDa, được mô mỡ bài tiết Nó đóng mộtvai trò quan trọng trong việc điều tiết tiêu thụ năng lượng, hơn nữa leptin còntham gia vào chức năng nội tiết, viêm, phản ứng miễn dịch, sinh sản Do đó

nó làm tăng độ nhạy cảm insulin qua ảnh hưởng đến bài tiết insulin, sử dụngglucose, tổng hợp glycogen và chuyển hóa acid béo Nồng độ leptin ở phụ nữ

có thai cao hơn người không mang thai, nhất là vào ba tháng giữa và ba thángcuối của thai kỳ Kautzky và cộng sự tiến hành nghiên cứu đo nồng độ leptin

ở ba nhóm: các thai phụ bị đái tháo đường thai kỳ, các thai phụ không đáitháo đường thai kỳ và phụ nữ không có thai Các tác giả thấy nồng độ leptincao nhất ở nhóm đái tháo đường thai kỳ, thấp nhất ở người không có thai và

sự khác nhau có ý nghĩa thống kê [22]

1.2.4.2.Các giai đoạn thai kỳ và ảnh hưởng của tăng đường máu lên sự phát

triển của thai nhi

Mỗi thai kỳ bình thường kéo dài khoảng 9 tháng (40 tuần) Thai kỳ đượcchia thành ba giai đoạn, mỗi giai đoạn kéo dài 3 tháng [1], [17], [23]

Ba tháng đầu thai kỳ

Giai đoạn nang trứng gồm 5 tuần đầu của thai kỳ Trong giai đoạn này,trứng được thụ tinh hình thành những mầm mống của rau thai và gắn vàothành tử cung của người mẹ Cũng trong giai đoạn này tim của thai được hìnhthành và bắt đầu bơm máu, hệ tiêu hóa, xương sống, tủy sống và não cũng bắtđầu được hình thành Khi được khoảng 8 tuần, thai nhi sẽ có mắt, mũi, mồm

và lưỡi Cánh tay, cẳng tay, bàn tay, đầu gối, cẳng chân và bàn chân bắt đầuhình thành Kể từ sau tuần thứ 9 của thai kỳ được gọi là giai đoạn bào thai,giai đoạn này các cơ quan trong cơ thể thai nhi dần phát triển và trưởng thành

Sự điều hòa glucose trong giai đoạn đầu thai kỳ có ý nghĩa to lớn đối với

sự hình thành và đóng của ống thần kinh Tăng đường máu nặng có thể gâycác dị tật như: ống thần kinh hở, sọ nhỏ, phù màng ngoài tim Ngoài ra tăngđường máu cùng với tăng ceton máu còn gây ra nhiều dị tật bẩm sinh kháctrong 3 tháng đầu thai kỳ Tóm lại, các rối loạn chuyển hóa trong giai đoạnhình thành tổ chức dễ dẫn đến các khuyết tật cho thai nhi Vì vậy, cần kiểmtra đường máu cho những thai phụ có nguy cơ cao bị đái tháo đường thai kỳngay từ lần khám thai đầu tiên trong giai đoạn này [1]

của não người Giả thiết cho rằng, tăng ceton máu trong thai kỳ gây giảm tríthông minh của trẻ đã có nhiều tranh cãi Thực ra các tế bào não của thai nhicũng như của người trưởng thành sử dụng ceton làm năng lượng oxy hóa Trongtrường hợp tăng ceton máu do đói hoặc toan ceton do đái tháo đường đều có thểlàm giảm hình thành pyrimidin trong não thai chuột, tác dụng của ceton là gây

ức chế vào các bước gần phản ứng hình thành acid orotic Qua quan sát trên,nhười ta thấy rằng nếu số lượng tế bào não và hoạt động trí tuệ có tương quanvới nhau thì tăng ceton máu có ảnh hưởng tới trí tuệ của trẻ [20]

Ba tháng cuối thai kỳ

Tất cả các hệ thống cơ quan đều đã được hình thành đầy đủ, các xương

sọ của thai nhi mềm và dễ di chuyển Đây là thời kỳ phát triển nhanh chóngcủa các tế bào mỡ, cơ và tế bào beta của đảo tụy Lúc này thai bắt đầu tăngcân và lớn rất nhanh

Tăng đường máu vào giai đoạn này không gây các dị tật bẩm sinh chothai nhưng lại gây thai to Vì tăng đường máu mẹ làm đường máu thai tăng, kíchthích tụy của thai sản xuất insulin làm phát triển nhanh các tế bào mỡ, cơ Việcphát hiện ra hiện tượng quá sản của tiểu đảo tụy, tăng khối lượng của các tổ chứcnhạy cảm với insulin ở những thai to của bà mẹ bị đái tháo đường thai kỳ đãchứng minh giả thiết tăng đường máu gây tăng tiết insulin của Perdersen

1.2.5 Yếu tố nguy cơ và phân loại nguy cơ của đái tháo đường thai kỳ

1.2.5.1.Yếu tố nguy cơ

Tuổi mẹ ≥ 25: được coi là yếu tố nguy cơ của đái tháo đường thai kỳ [24]

Béo phì hoặc thừa cân trước khi có thai: Hầu hết các nghiên cứu đềunhận thấy tỷ lệ đái tháo đường thai kỳ ở nhóm phụ nữ béo phì trước mang thaicao hơn nhóm có BMI bình thường [25], [26], [27] Theo khuyến cáo của tổ

chức Y tế thế giới đề nghị cho khu vực Châu Á – Thái Bình Dương tháng2/2000, BMI ≥ 23 được gọi là thừa cân và béo phì [28].

Tiền sử gia đình có người mắc bệnh đái tháo đường, đặc biệt là cóngười đái tháo đường thế hệ thứ nhất Phụ nữ có thai ở gia đình có người bịđái tháo đường thì nguy cơ bị đái tháo đường thai kỳ chiếm 50-60% so vớinhóm không có tiền sử gia đình đái tháo đường [5]

Có tiền sử bị rối loạn dung nạp glucose hoặc rối loạn đường huyết khiđói hoặc đã được chẩn đoán đái tháo đường thai kỳz trong lần mang thaitrước Đây là yếu tố nguy cơ rất cao của đái tháo đường thai kỳ

Có tiền sử sản khoa bất thường trong lần mang thai trước: thai chết lưu,sảy thai không rõ nguyên nhân, nhiễm độc thai nghén, đẻ non… Các yếu tốnày vừa là hậu quả của đái tháo đường thai kỳ, vừa được coi là yếu tố nguy cơtrung bình [2]

Tiền sử đẻ con ≥ 4kg: cân nặng của trẻ lúc đẻ vừa là hậu quả của đáitháo đường thai kỳ, vừa là yếu tố nguy cơ cho người mẹ mang thai lần sau

Glucose niệu dương tính: Đây cũng là một yếu tố nguy cơ cao đối vớiđái tháo đường thai kỳ Tuy nhiên có khoảng 10-15% phụ nữ mang thai cóđường niệu dương tính mà không phải đái tháo đường thai nghén TheoWelsh nghiên cứu 101 sản phụ có đường niệu dương tính thì 64/101 người(61.4%) được chẩn đoán đái tháo đường thai kỳ Theo nghiên cứu củaNguyễn Thị Kim Chi, Trần Đức Thọ, Đỗ Trung Quân, năm 2001 nghiên cứu

196 sản phụ, có 32 sản phụ có glucose niệu dương tính thì có 6/32 người bịđái tháo đường thai kỳ chiếm 18,8% [29]

Chủng tộc: Nhiều nghiên cứu cho thấy tỷ lệ đái tháo đường thai kỳ có

tỷ lệ rất khác nhau tùy chủng tộc Những chủng tộc có nguy cơ thấp nhưngười da đen, thổ dân châu Mỹ, các đảo Thái Bình Dương hoặc người Anh-Điêng (Úc) Nhóm người có nguy cơ cao là người Trung và Nam Mỹ, người

Mỹ gốc châu Á, người Mỹ gốc Ấn Độ Đáng chú ý là rất nhiều nghiên cứu

khẳng định phụ nữ châu Á trong đó có Việt Nam tỷ lệ mắc đái tháo đườngthai kỳ cao [30], [31].

1.2.5.2.Phân loại yếu tố nguy cơ.

Phân loại nguy cơ theo khuyến cáo sàng lọc của Hội nghị quốc tế lần thử

IV về đái tháo đường thai kỳ (1998) [30]

Nhóm nguy cơ cao

Khi có một hoặc nhiều hơn các yếu tố sau:

Thừa cân, béo phì trước khi mang thai

Trong gia đình có người bị đái tháo đường

Tiền sử đái tháo đường thai kỳ

Tiền sử đẻ con to ≥ 4.0kg

Glucose niệu dương tính

Nguy cơ trung bình

Là những thai phụ không có các đặc điểm của nhóm nguy cơ cao vànguy cơ thấp

Nguy cơ thấp

Có tất cả các đặc điểm sau:

Tuổi < 25

Thuộc chủng tộc mà tỷ lệ đái tháo đường thai kỳ rất thấp

Trong gia đình không có ai bị đái tháo đường

Cân nặng trước mang thai và trong quá trình mang thai bình thường

Không có tiền sử đái tháo đường thai kỳ

Không có tiền sử sản khoa xấu

Năm 2005 hội nghị quốc tế về đái tháo đường tại Bỉ cũng khuyến cáosàng lọc cho các thai phụ có nguy cơ cao ngay từ lần khám thai đầu của thai

kỳ vì nếu nhóm nguy cơ thấp không được sàng lọc có thể sẽ bỏ sót khoảng10% đái tháo đường [32].

1.2.5.3 Yếu tố nguy cơ cao đái tháo đường thai kỳ của các thai phụ Việt Nam.

Năm 2006-2008, Vũ Bích Nga và cộng sự [1] nghiên cứu trên 1327 thaiphụ quản lý thai tại hai bệnh viện lớn của Hà Nội thấy rằng, có 223 thai phụ

có yếu tố nguy cơ cao, chiếm tỷ lệ 16.8% Yếu tố nguy cơ cao hay gặp nhất làtiền sử gia đình đái tháo đường thế hệ thứ nhất (13.2%) và thừa cân béo phìtrước khi mang thai (9.9%) So sánh với nghiên cứu của Nguyễn Thị Kim Chicùng cộng sự cách đây khoảng 10 năm [29] và nghiên cứu của Tạ Văn Bìnhcùng cộng sự cách đây khoảng 5 năm [17] thì tỷ lệ 2 yếu tố nguy cơ này trongnghiên cứu của Vũ Bích Nga và cộng sự cao hơn hẳn

Bảng 1.3: So sánh một số yếu tố nguy cơ cao bị đái tháo đường thai kỳ qua các

nghiên cứu ở Việt Nam

Tác giả

Tỷ lệ tiền sử giađình bị ĐTĐthế hệ thứ nhất(%)

Tỷ lệ thừa cân vàbéo phì trước khimang thai (%)

BMItrung bình

1.2.6 Hậu quả của đái tháo đường thai kỳ

1.2.6.1.Hậu quả đối với mẹ

Hậu quả trong thời gian mang thai

 Tăng huyết áp: thai phụ đái tháo đường thai kỳ dễ bị tăng huyết áphơn các thai phụ bình thường Nghiên cứu của Vambergue và cộng sự tại 15trung tâm phía Bắc nước Pháp đã chỉ ra rằng, các thai phụ bị đái tháo đườngthai kỳ có tỷ lệ bị tăng huyết áp là 17% tăng hơn so với nhóm chứng chỉ là4.6% (p<0.05) [33].

Tăng huyết áp trong thời gian mang thai có thể gây ra nhiều biến chứngcho mẹ và thai nhi như là: tiền sản giật, sản giật, đột quỵ, suy gan, suy thận,thai chậm phát triển trong tử cung, đẻ non và chết chu sinh Vì vậy đo huyết

áp thường xuyên, theo dõi cân nặng, tìm protein niệu cho các thai phụ đáitháo đường thai kỳ là việc làm rất cần thiết, nhất là vào nửa sau của thai kỳ

Tiền sản giật và sản giật: tiền sản giật là hội chứng xảy ra trong thời

kỳ mang thai, gồm các triệu chứng: tăng huyết áp, có protein niệu,acid uric máu tăng > 6mg/dl Tỷ lệ các phụ nữ đái tháo đường thai kỳ bịtiền sản giật khoảng 12% cao hơn các phụ nữ không bị đái tháo đường thai

kỳ (8%) [1], [34]

Sảy thai và thai chết lưu: ĐTĐTK tăng nguy cơ bị sảy thai tự nhiênnếu glucose máu kiểm soát không tốt ở 3 tháng đầu Ngược lại các thai phụhay bị sảy thai liên tiếp không rõ nguyên nhân thì cần phải kiểm tra đườngmáu cho họ xem có phải họ bị đái tháo đường không

Thai chết lưu ở thai phụ bị đái tháo đường gặp với tần suất cao hơn sovới nhóm chứng Phần lớn các trường hợp thai chết lưu ở người ĐTĐTK xảy

ra đột ngột mặc dù tỷ lệ tử vong chu sinh giảm đi một cách có ý nghĩa so vớitrước đây nhưng tỷ lệ thai chết lưu vẫn còn: tỷ lệ thai chết lưu/ tử vong chusinh là 2/1 [1]

 Nhiễm trùng tiết niệu: phụ nữ đái tháo đường thai kỳ dễ bị nhiễmtrùng tiết niệu Nhiễm trùng tiết niệu có thế không có triệu chứng lâm sàngnhưng làm cho đường máu của người mẹ mất cân bằng và cần phải được điều trị

Nếu không được điều trị sẽ dễ dàng dẫn tới viêm đài bể thận cấp, từ đó gây ranhiều các tai biến khác như nhiễm toan ceton, đẻ non, nhiễm trùng ối [1].

Đẻ non: người bị đái tháo đường thai kỳ tăng nguy cơ đẻ non so vớithai phụ không bị đái tháo đường Tỷ lệ đẻ non ở phụ nữ đái tháo đường thai

kỳ là 26% trong khi ở quần thể thường chỉ là 9.7% Các nguyên nhân dẫn đến

đẻ non là kiểm soát đường máu kém, nhiễm trùng tiết niệu, đa ối, tiền sảngiật, tăng huyết áp…[1]

 Đa ối: đa ối hay gặp ở phụ nữ mang thai bị đái tháo đường Tỷ lệ đa

ối ở các thai phụ đái tháo đường thai kỳ cao gấp 4 lần so với các thai phụkhông đái tháo đường thai kỳ Trong nghiên cứu của Farooq và cộng sự chothấy, tỷ lệ đa ối ở các thai phụ đái tháo đường thai kỳ chiếm tỷ lệ 18%, caohơn so với các thai phụ không bị đái tháo đường thai kỳ Dịch ối nhiềuthường thấy từ tuần thai thứ 26-32 Dịch ối nhiều cũng làm tăng nguy cơ đẻnon [1]

Hậu quả lâu dài

 Tăng nguy cơ bị đái tháo đường type 2 trong tương lai: những phụ

nữ có tiền sử ĐTĐTK sau khi sinh 6 – 8 tuần được làm lại nghiệm pháp dungnạp đường huyết (NPDNĐH) , nếu có sự bất thường dung nạp đường huyếttrong giai đoạn này thì đó là yếu tố dự báo nguy cơ cao các bà mẹ sẽ bị đáitháo đường trong tương lai Còn nếu NPDNĐH kết quả bình thường thì hàngnăm cần phải kiểm tra đường máu lúc đói để phát hiện sớm đái tháo đường.Nguy cơ mắc đái tháo đường type 2 càng lớn nếu bệnh nhân có tình trạngkháng insulin nhiều Tóm tắt của 28 nghiên cứu cho thấy, tỷ lệ bị đái tháođường type 2 của các phụ nữ có tiền sử đái tháo đường thai kỳ từ 2.6% tới >70% với thời gian theo dõi từ 6 tuần tới 28 năm [35] Nghiên cứu của Bian vàcộng sự trong 11 năm theo dõi, các tác giả nhận thấy tỷ lệ mắc đái tháo đường

type 2 ở nhóm phụ nữ có tiền sử đái tháo đường thai kỳ là 33% cao hơn hẳnnhóm chứng chỉ là 2.6%, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p< 0.05 [36]

 Tăng nguy cơ bị đái tháo đường thai kỳ ở những lần mang thai sau.Bên cạnh nguy cơ bị đái tháo đường type 2, phụ nữ có tiền sử đái tháođường thai kỳ còn tăng nguy cơ bị đái tháo đường thai kỳ trong những lần cóthai sau đó Họ cũng dễ bị béo phì, tăng cân quá mức sau đẻ nếu không có chế

độ ăn và luyện tập thích hợp

1.2.6.2.Hậu quả đối với thai nhi và trẻ sơ sinh

Thai to (macrosomia): theo Thomas R.Moore, tỷ lệ thai to ở các bà mẹ

bị ĐTDDTK từ 15 – 45%, cao gấp 3 lần so với những bà mẹ có đường máubình thường [37] Thai to với phân bố mỡ chủ yếu ở vùng ngực làm tăng nguy

cơ đẻ khó và có các sang chấn tổn thương sau đẻ như liệt đám rối thần kinhcánh tay, gẫy xương đòn, trật khớp vai, ngạt Thai to làm tăng nguy cơ phải

mổ đẻ Tỷ lệ mổ đẻ với các thai to là 47% ,[32] Pedersen cho rằng thai to là

do tăng đường máu mẹ đi qua rau thai làm đường máu thai tăng sẽ kích thíchtụy thai tăng sản xuất insulin gây cường insulin ở thai [38] Mà insulin có tácdụng đồng hóa kích thích tăng trưởng một cách trực tiếp hoặc gián tiếp thôngqua các yếu tố tăng trưởng Điều này được chứng minh trong nghiên cứu củaSimmons, tác giả lấy máu cuống rốn định lượng insulin ở trẻ lúc được sinh ra

và nhận thấy rằng trẻ to béo của nhóm mẹ bị ĐTĐ có tình trạng cường insulin

so với trẻ của nhóm mẹ không bị ĐTĐ [39]

Hạ đường máu sau sinh trong những ngày đầu sau đẻ: khi glucose máu

mẹ tăng và 3 tháng cuối thai kỳ và đặc biệt là vào giai đoạn chuyển dạ thìglucose máu của thai cũng sẽ tăng sẽ kích thích tụy thai nhi tăng sản xuấtinsulin Sau khi sinh, nguồn glucose máu từ mẹ cung cấp cho thai ngừng độtngột nhưng nồng độ insulin trong máu con vẫn cao Insulin cao làm cho các

mô bắt giữ glucose nhiều hơn trong gan khi gan trẻ sơ sinh vẫn chưa sản xuất

được đủ glucose dẫn đến hạ glucose máu Gặp khoảng 20 – 40% số trẻ sinh ra

từ các bà mẹ bị đái tháo đường Nguyên nhân do giảm sản xuất glucose từgan Đáp ứng kém của tiết glucagon

Hạ canxi máu sơ sinh: trong 3 ngày đầu tỷ lệ hạ canxi máu có thể đạttới 50% nếu kiểm soát glucose máu mẹ không tốt Khi glucose máu của mẹkhông kiểm soát tốt, mẹ sẽ bị mất ion Mg qua nước tiểu làm nồng độ Mg máu

mẹ giảm dẫn đến nồng độ Mg máu con giảm Mất Mg sẽ ảnh hưởng tới sự bàitiết hormone PTH của thai nhi gây hạ canxi máu

Đa hồng cầu: tỷ lệ đa hồng cầu gặp từ 12 – 40% tùy theo nghiên cứu.Hiện tượng đa hồng cầu ở trẻ sơ sinh của các bà mẹ bị ĐTĐ là: thứ nhất dothiếu oxy máu làm tăng sản xuất erythropoietin, nồng độ erythropoietin củatrẻ vào lúc sinh sẽ tương quan với nồng độ glucose máu và nồng độ insulintrong nước ối và máu cuống rốn Thứ hai do thay đổi phân bố dòng máu giữanhau và thai nhi

Vàng da do tăng bilirubin máu: do nhiều yếu tố như tăng khối lượng tếbào máu, tan máu, chấn thương, chậm sản xuất các men của gan… Nhưngnguyên nhân chủ yếu là đa hồng cầu và đẻ non

Hội chứng suy hô hấp cấp chu sinh: con của các bà mẹ bị đái tháođường thường có xu hướng to hơn bình thường và tăng nguy cơ đẻ non Do đẻnon mà phổi của thai nhi chưa trưởng thành nên dễ bị suy hô hấp lúc đượcsinh ra Ngoài ra nếu kiểm soát glucose máu cho các bà mẹ ĐTĐTK khôngtốt sẽ dẫn đến bất thường sản xuất chất surfactant ở phổi gây bệnh màngtrong

Tử vong chu sinh: tử vong chu sinh là hậu quả nghiêm trọng và thườngxảy ra ở những trẻ có mẹ bị ĐTĐTK không được điều trị Tỷ lệ chết chu sinhcủa các trẻ em sinh ra từ những bà mẹ ĐTĐ đã giảm 30 lần kể từ khi pháthiện ra insulin vào năm 1922 và nhất là khi có sự chăm sóc tích cực sau

những năm 1970 Tuy nhiên, người ta nhận thấy rằng tỷ lệ tử vong chu sinhcủa các trẻ sinh ra từ các thai phụ đái tháo đường thai kỳ vẫn cao hơn các thaiphụ không bị đái tháo đường Nghiên cứu của Langer và cộng sự tiến hành ở

Mỹ từ 1990 – 1999 trên 2775 thai phụ trong đó có 555 thai phụ đái tháođường thai kỳ được chẩn đoán muộn vào tuần thứ 37 nên không được điều trị

gì trước đó, 1110 thai phụ ĐTĐTK được chẩn đoán và điều trị kịp thời và

1110 thai phụ không bị ĐTĐ, các tác giả nhận thấy rằng tỷ lệ chết chu sinhcủa nhóm chẩn đoán muộn không được điều trị là 0.54%, cao hơn một cách

có ý nghĩa thống kê so với nhóm ĐTĐTK được điều trị (0.36%) và nhómkhông bị ĐTĐTK (0.18%) [40]

Dị tật bẩm sinh: trẻ có mẹ bị đái tháo đường tăng nguy cơ bị các dị tậtbẩm sinh hơn các trẻ có mẹ không bị bệnh này Trong nghiên cứu củaSchaefer, tác giả nhận thấy trẻ của các bà mẹ đái tháo đường thai kỳ tăng tỷ lệ

bị các dị tật bẩm sinh và đặc biệt các dị tật bẩm sinh này thường chỉ xảy ra ởnhững trẻ có mẹ bị tăng đường máu lúc đói vượt quá 6.7mmol/l Cũng trongnghiên cứu này tác giả chỉ ra rằng, nếu đường máu lúc đói càng cao thì càng

có dị tật bẩm sinh ở nhiều cơ quan [41]

Một số nguy cơ khác như: thai chậm phát triển trong tử cung, phì đại cơtim, tăng độ nhớt máu, huyết khối tĩnh mạch thận…

Hậu quả lâu dài: trẻ sinh ra từ những bà mẹ đái tháo đường thai kỳ nóiriêng và những bà mẹ đái tháo đường nói chung trong tương lai dẽ bị béo phì

và tăng nguy cơ bị ĐTĐ type 2

Tóm lại ĐTĐTK nếu không được chẩn đoán và điều trị có thể gây ra rấtnhiều các biến chứng cho cả mẹ và con, đặc biệt là có thể có những biếnchứng nguy hiểm tới tính mạng của mẹ và thai nhi Tuy nhiên qua các nghiêncứu đều thấy rằng hầu hết các biến chứng này đều có thể dự phòng được nếukiểm soát đường máu của mẹ tốt Vì vậy, chẩn đoán và điều trị kịp thời đái

tháo đường thai kỳ là hết sức quan trọng giúp cho dự phòng các biến chứngmột cách có hiệu quả.

1.2.7 Tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường thai kỳ

Cho tới nay vẫn chưa có tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường thai kỳthống nhất trên toàn thế giới như là tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường chongười không mang thai Tiêu chuẩn được các nhà nghiên cứu về đái tháođường thai kỳ chấp nhận trong Hội nghị quốc tế chuyên đề về đái tháo đườngthai kỳ lần thứ 4 là:

Tiêu chuẩn của hội nghị quốc tế lần thứ 4 về ĐTĐTK tại Hoa Kỳ 1998[1], [30], [42]

Các thai phụ được làm nghiệm pháp dung nạp glucose với 75g glucose.Chẩn đoán ĐTĐTK khi thai phụ có ít nhất hai giá trị lớn hơn hoặc bằng dưới đây: Thời điểm lấy mẫu Ngưỡng giá trị chẩn đoán

1.3.Tổng quan về Adiponectin

1.3.1 Đại cương

Adiponectin được phát hiện vào những năm 1990 bởi bốn nhóm nghiêncứu độc lập, vì thế Adiponectin được biết đến với những tên gọi khác nhauxuất phát từ các nghiên cứu trên [8]

 Acrp30 (adipocytes complement-related protein of 30 kDa )

 AdipoQ, GBP28 (gelatin binding protein of 28 kDa )

 apM1 (adipose most abundant gen transcript 1 )

Adiponectin là một protein giống collagen, được cấu tạo bởi 224aa,trọng lượng phân tử là 30kDa, nó được tổng hợp gần như hoàn toàn từ các tếbào mỡ Trong máu Adiponectin tồn tại ở 3 dạng khác nhau là trimer,hexamer và trọng lượng phân tử cao (HMW: high molercular weight) là cácadiponectin có từ 12-mer đến 18-mer [43].

Adiponectin có tác dụng làm tăng nhạy cảm insulin, chống viêm vàchống xơ vữa Nó kích thích sự hấp thu glucose trong cơ xương và làm giảmsản xuất glucose ở gan qua AMPK (AMP-activated protein kinase) [44] Hơnnữa nồng độ adiponectin tương quan nghịch với nồng độ triglycerid huyếttương và tích cực liên quan đến nồng độ HDL cholesterol [45] Masubara vàcộng sự [46] đã chứng minh rằng nồng độ adiponectin huyết thanh không chỉ

tỉ lệ nghịch với nồng độ chất béo trung tính, chỉ số xơ vữa , apolipoprotein B

và E mà còn tích cực liên quan đến cholesterol HDL và apo A1 trong đái tháođường ở bệnh nhân nữ Nồng độ adiponectin trong huyết tương cũng bị ảnhhưởng bởi nhiều yếu tố như: giới tính, tuổi tác, phong cách sống Nồng độadiponectin ở nam giới giảm hơn ở nữ giới, và điều này có thể gây ra bởi nộitiết tố androgen [47] Nồng độ adiponectin giảm có liên quan chặt chẽ vớimức độ kháng insulin và tăng insulin trong một nghiên cứu tiến hành ở người

Ấn Độ và người da trắng có biểu hiện rối loạn dung nạp glucose [48] Dân tộccũng đóng một vai trò trong sự thay đổi nồng độ adiponectin, trong mộtnghiên cứu cho thấy nồng độ cao hơn đáng kể của adiponectin ở người datrắng so với người Ấn Độ - Châu Á với chỉ số BMI phù hợp [49] Hơn nữabiểu hiện gen adiponectin bị ức chế bởi β – adrenergic, glucocorticoids vàTNFα [50], [51] Các stress oxy hóa cũng ức chế biểu hiện của cácadiponectin [52] Nồng độ adiponectin thấp có lên quan đến đái tháo đườngtype 2, kháng insulin, béo phì, tăng huyết áp và phì đại thất trái [45]

1.3.2 Gen mã hóa và thụ thể của adiponectin

Gen adiponectin nằm trên nhiễm sắc thể 3q26, thuộc khu vực có liên quanvới sự phát sinh hội chứng chuyển hóa và đái tháo đường type 2 [53] Sự biểu lộmRNA adiponectin phụ thuộc vào vị trí của mô mỡ ở cơ xương hay ở gan.

Có hai gen mã hóa thụ thể của adiponectin là adipoR1 và adipoR2 theo thứ

tự nằm trên nhiễm sắc thể 1q32 và 12p13 với sự biểu lộ tương ứng của mRNAadiponectin ở cơ xương và gan [54] Tuy nhiên con đường truyền tín hiệu trongcác thụ thể adipoR1 và adipoR2 đến nay vẫn chưa hoàn toàn sáng tỏ

Thụ thể adipoR1 có liên quan chặt chẽ với sự hoạt hóa thông qua conđường tín hiệu AMPK (AMP-activated protein kinase ) có vai trò điều hòa ứcchế chuyển hóa tân tạo glucose và phối hợp với tăng oxy hóa mỡ [54]

Thụ thể adipoR2 có liên quan mạnh mẽ với sự hoạt hóa con đường tínhiệu PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptor-γ), con đường tínhiệu này kích thích quá trình tiêu thụ năng lượng bằng tăng cường oxy hóa

mỡ, ức chế viêm và stress oxy hóa [55], [56]

Vai trò của PPAR-γ là làm tăng tổng hợp và bài tiết adiponectin, ngượclại khi dư thừa năng lượng adiponectin giảm xuống hoặc thiếu hụt hay đềkháng leptin [54] Ngoài ra sự tương tác của protein điều biến APPL1 vớiadipoR1 có vai trò quan trọng đối với dòng tín hiệu adiponectin [57] Sau khigắn với adipoR1, adiponectin có tác dụng làm tăng nhạy cảm insulin và tăngtiêu thụ mỡ làm phục hồi lại tác dụng của leptin Trong khi đó lại có khả năngchống lại quá trình xơ vữa động mạch, chống viêm và chống oxy hóa, vì vậyadiponectin ngăn cản được sự phát triển của béo phì [52]

đường type 1 và đái tháo đường type 2, nhận thấy rằng lượng đường trongnhững con chuột này giảm đáng kể, nhưng nồng độ insulin ở những con chuột

bị ĐTĐ type 1 không tăng trong khi đó nồng độ insulin tăng ở những conchuột bị ĐTĐ type 2 Các nghiên cứu của Yamauchi và cộng sự [59], cũng đãcho thấy tác dụng tương tự, cụ thể là cải thiện độ nhạy cảm insulin và cảithiện đường huyết ở những con chuột bị béo phì, đái tháo đường

Nồng độ adiponectin đã được chứng minh là giảm song song với sự tiếntriển của kháng insulin trong quá trình phát triển của bệnh ĐTĐ type 2 ở khỉnâu [60] Một nghiên cứu của Bogan và Lodish [61], đã chỉ ra rằng sự chế tiếtadiponectin bởi các tế bào mỡ 3T3-L1 đòi hỏi phosphatidylinositol 3-kinase(PI-3K), một trung gian chính của hoạt động truyền tín hiệu insulin Insulinkích thích nền thụ thể insulin 1 (IRS-1) liên quan đến hoạt động PI-3K đãđược chứng minh là giảm trong các tế bào mỡ ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 [62]

Do đó nó làm giảm hoạt động của PI-3K adipocyte ở bệnh nhân ĐTĐ type 2gây giảm nồng độ adiponectin

Mối liên hệ giữa nồng độ adiponectin và kháng insulin đã được khẳngđịnh thêm bởi các nghiên cứu với TZDs (thiazolidinediones) Kết quả chothấy là TZDs có tác dụng làm tăng nồng độ adiponectin huyết tương ở ngườikháng insulin, ở động vật gặp nhấm và các đối tượng có bệnh ĐTĐ type 2[63], [64] Hơn nữa, adiponectin có thể là một dấu ấn sinh học của cơ thể, có

sự gia tăng nồng độ adiponectin huyết tương chỉ sau 14 ngày điều trị vớirosiglitazone Phát hiện này đã được hỗ trợ bởi một nghiên cứu gần đây ởchuột, cho thấy một sự gia tăng tương tự trong nồng độ adiponectin sau 2 tuầnđiều trị với TZDs [60]

Vai trò của adiponectin trong việc giảm sự đề kháng insulin đã đượcchứng minh bởi các nghiên cứu xa hơn ở người và chuột với lipodystrophies[59], [65], [66] Lipodystrophies được đặc trưng bởi sự mất mát những mô

mỡ trong cơ thể và đề kháng insulin Nồng độ adiponectin huyết thanh thấp ởnhững bệnh nhân có lipodystrphies và có thể liên quan đến sự vắng mặt củacác mô mỡ và liên quan đến tình trạng kháng insulin Yamauchi và cộng sự[59] cho thấy điều trị chuột lipoatrophic với liều adiponectin sinh lý thì thấytình trạng tăng đường huyết được cải thiện và tăng insulin.

Nghiên cứu của Bauche và cs (2007); Dietze-Schroeder và cs (2005) chothấy thông qua cơ chế ức chế biểu hiện TNF-α và ức chế viêm ở mô mỡ,adiponectin có tác dụng làm tăng cường và cải thiện sự nhạy cảm của insulin[67] Các nghiên cứu khác gần đây trên người đều chứng minh tăng nồng độadiponectin huyết tương có liên quan chặt chẽ và độc lập với giảm nguy cơmắc bệnh ĐTĐ type 2 ở những người khỏe mạnh [68], [69]

1.3.4 Adiponectin trong thai kỳ bình thường

Trong quá trình mang thai có sự trao đổi chất dinh dưỡng giữa mẹ vàthai nhi để duy trì sự tăng trưởng của thai nhi Sự đề kháng insulin phát triểntrong nửa cuối thai kỳ, đồng thời với sự tăng trọng lượng của mẹ cũng nhưcủa thai nhi Như vậy sự thay đổi của người mẹ trong quá trình mang thai cóthể ảnh hưởng đến nồng độ adiponectin Những nghiên cứu gần đây đã kiểmtra nồng độ adiponectin huyết thanh ở phụ nữ mang thai trong những thờiđiểm cố định của thai kỳ [70], [71] Cseh và cộng sự đẫ cho thấy nồng độ thấphơn của adiponectin trong 30 phụ nữ mang thai bị đái tháo đường so với 40phụ nữ mang thai bình thường [68] Kết quả tương tự được quan sát bởiWorda và cộng sự ở 20 phụ nữ bị đái tháo đường thai kỳ với 21 phụ nữ mangthai không bị đái tháo đường [69]

Trong quá trình mang thai sự tiết adiponectin của mẹ giảm dần [72] Sựgiảm này có liên quan đến giảm 60% nồng độ adiponectin mARN trong mô

mỡ trắng [70] Cả nồng độ adiponectin huyết thanh và adiponectin mARNđều tỷ lệ nghịch với khối lượng chất béo, điều đó cho thấy rằng các mô mỡ có

liên quan đến tín hiệu cho việc giảm sản xuất adiponectin ngay cả trongtrường hợp không có béo phì [70].

1.3.5 Adiponectin với đái tháo đường thai kỳ

Nồng độ adiponectin huyết thanh ở thai phụ đái tháo đường thai kỳ giảmhơn ở thai phụ mang thai bình thường với chỉ số khối cơ thể (BMI) trong giớihạn bình thường [73], [74] Hơn nữa nồng độ adiponectin lưu hành trong máucũng giảm sau khi sinh ở những phụ nữ có tiền sử ĐTĐTK [75], [76] Thainhi của những bà mẹ bị ĐTĐTK cũng có nồng độ adiponectin thấp hơn đáng

kể so với thai nhi của nhưng bà mẹ bình thường ở cùng tuổi thai và độc lậpvới cân nặng lúc sinh [77], [78] Sự ức chế tuyến yên của adiponectin trong batháng đầu thai kỳ cũng là một yếu tố dự báo ĐTĐTK sắp xảy ra Do đó, Lain

và cs đã chứng minh rằng phụ nữ có nồng độ adiponectin trong ba tháng đầucủa thai kỳ dưới 25% thì khả năng bị ĐTĐTK cao gấp 10 lần so với nhữngphụ nữ có nồng độ adiponectin cao hơn [79] Williams và cs, đã phân tíchnồng độ adiponectin ở 111 phụ nữ mang thai ở tuần thứ 13 của thai kỳ họ đãcho thấy một nguy cơ gia tăng 4-6 lần khả năng bị ĐTĐTK ở những phụ nữ

có nồng độ adiponectin dưới 6.4µg/ml so với những phụ nữ mang thai cónồng độ adiponectin cao hơn [80]

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tương nghiên cứu của chúng tôi gồm:

- Nhóm bệnh: gồm 60 bệnh nhân được chẩn đoán là đái tháo đường thai kỳ

- Nhóm chứng gồm 60 phụ nữ có thai khỏe mạnh được lựa chọn theotiêu chuẩn nghiên cứu

- Địa điểm và thời gian nghiên cứu: nghiên cứu được thực hiện tại Khoakhám bệnh theo yêu cầu - Bệnh viện Phụ sản Trung ương

Thời gian nghiên cứu: Từ 01/2014 – 09/2014

2.1.A Tiêu chuẩn lựa chọn

 Nhóm bệnh:

- Các thai phụ có tuổi thai từ 24-28 tuần, được chẩn đoán là đái tháođường thai kỳ theo tiêu chuẩn hội nghị Quốc tế lần thứ 4 về ĐTĐ thai kỳ tạiHoa Kỳ năm 1998

 Tiêu chuẩn của hội nghị quốc tế lần thứ 4 về ĐTĐTK tại Hoa Kỳ

- Đồng ý tham gia nghiên cứu

2.1.B Tiêu chuẩn loại trừ

- Những thai phụ mắc các bệnh mạn tính: viêm gan, thận, các về bệnh lýtim mạch, các bệnh lý về nội tiết…

- Mắc các bệnh lý cấp tính: lao, nhiễm trùng tiết niệu…

- Những bệnh nhân bị đái tháo đường thai kỳ kết hợp với 1 số bệnh khác

có ảnh hưởng tới nồng độ adiponectin như tiền sản giật, tăng huyết áp, xơ vữađộng mạch…

- Đối với 1 số bệnh nhân đang sử dụng thuốc có ảnh hưởng tới kết quảxét nghiệm như nhóm corticoid trong tiêm trưởng thành phổi thì phải sau 2tuần mới được làm xét nghiệm

- Bệnh nhân ĐTĐTK đang điều trị bằng insulin

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.A Thiết kế nghiên cứu

Sử dụng phương pháp nghiên cứu mô tả cắt ngang

2.2.B Cỡ mẫu nghiên cứu

Cỡ mẫu nghiên cứu được tính theo công thức:

n = 2C/(ES)² [81]

C: là hằng số với α=0.05, tra bảng ta có C=10.51 ES: là hệ số ảnh hưởng

Công thức chung cho tính hệ số ảnh hưởng: ES=