đặc điểm điều trị, phác đồ điều trị từng thể lâm sàng bệnh viêm khớp thiếu niên theo acr 2011

Trong quản lý đau cho các bệnh nhân viêm khớp thiếu niên người tavẫn chấp nhận vai trò của thuốc giảm đau đơn giản mặc dù các bằng chứngxác minh hiệu quả đặc biệt của

Trang 1

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

LÊ QUỲNH CHI

Trang 2

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh VKTPTN là một bệnh viêm khớp mạn tính, tự miễn và là mộtbệnh khớp phổ biến nhất ở trẻ em và lứa tuổi thiếu niên Bệnh được địnhnghĩa là một tình trạng viêm khớp không rõ căn nguyên khởi đầu trước 16tuổi, tồn tại > 6 tuần, sau khi đã được loại trừ các nguyên nhân khác

Tỷ lê mắc bệnh khỏang 1/1.000 trẻ em ở các nước Những nghiên cứutheo dõi lâu dài đã chứng tỏ VKTPTN có thể gây ra quá trình viêm kéo dàicho đến khi trẻ bước sang tuổi người lớn, những biến chứng làm ảnh hưởngđến quá trình phát triển của trẻ, chất lượng cuộc sống, chức năng vận đôngkhớp, và đôi khi gây tàn phế Cho nên vấn đề chẩn đoán sớm, chính xác cùngvới một phương pháp điều trị thích hợp là rất cần thiết trước khi có biến dạng

mô mềm và tổn thương khớp không thể phục hồi [1, 2]

Đến năm 1990, với cách tiếp cận điều trị VKTPTN theo từng bước leothang, ban đầu sử dụng các NSAIDs khác nhau và corticosteroid, dần dần tiếntới các loại thuốc khác Tuy nhiên, các nghiên cứu trước đây cho rằngVKTPTN thường lui bệnh ở tuổi trưởng thành là không chính xác Tổnthương khớp trên X quang, trước đây được cho là xảy ra muộn trong quá trìnhdiễn biến của bệnh, nhưng thực tế gặp ở hầu hết các bệnh nhân bị viêm khớphệ thống và viêm đa khớp trong vòng 2 năm và trong vòng 5 năm ở nhữngbệnh nhân viêm khớp thể ít khớp Tổn thương sụn sớm được chứng minh trênhình ảnh chụp cộng hưởng từ 50% đến 70% bệnh nhân bị viêm khớp thể hệthống hoặc viêm đa khớp và 40% đến 50% bệnh nhân viêm khớp thể ít khớptiếp tục có hoạt động bệnh khi bước sang tuổi người lớn Khoảng 30% - 40%bệnh nhân có khuyết tật nặng kéo dài bao gồm cả thất nghiệp, và 25% - 50%bệnh nhân cần phải phẫu thuật trong đó có cả thay khớp Bệnh nhân viêmkhớp thể ít khớp thường xuyên só sự phát triển không cân bằng về chiều dài

Trang 3

chân, và có teo cơ quanh khớp Tỷ lệ tử vong là 0,4% đến 2% xảy ra chủ yếuở những bệnh nhân thể viêm khớp hệ thống,với nguyên nhân chính là nhữngbiến chứng thoái hóa dạng tinh bột và hội chứng hoạt hóa đại thực bào [1, 2]

Điều trị VKTPTN đã thay đổi rõ rệt trong 15 năm qua, tuy nhiên nhiềutrẻ em vẫn không được điều trị bởi các bác sỹ khớp nhi [1] Nhằm tìm hiểu rõhơn về cách tiếp cận hợp lý để điều trị các thể lâm sàng khác nhau của

VKTPTN, chúng tôi thực hiện chuyên đề “Điều trị viêm khớp tự phát thiếu

niên” với 3 mục tiêu:

1 Các thuốc dùng trong điều trị bệnh viêm khớp thiếu niên

2 Đặc điểm điều trị, Phác đồ điều trị từng thể lâm sàng theo ACR 2011

3 Điều trị không dùng thuốc

Trang 4

1 CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ VIÊM KHỚP THIẾU NIÊN

1.1 Thuốc giảm đau (paracetamol)

Paracetamol nên chia thành liều nhỏ để điều trị những trường hợp đauvừa phải Cần sử dụng liều lượng chính xác theo cân nặng của trẻ Ở trẻ emthừa cân, dùng trọng lượng cơ thể lý tưởng, chứ không dựa vào trọng lượngthực để tính toán liều điều trị Liều nhỏ nhất là 10mg/kg/lần, liều tối đa là 60mg/kg/ngày cho trẻ nhỏ dưới 6 tháng, với trẻ lớn liều 90 mg/kg/ngày đến tối

đa là 4 g/ngày để điều trị đau dai dẳng [3]

Cảnh báo

• Paracetamol ít có tác dụng phụ, nhưng có thể gây nhiễm độc gan.Không nên dựa vào liều cung cấp bởi các nhà sản xuất (vì xu hướng dùng liềunhỏ) Không sử dụng các chế phẩm thuốc giải phóng chậm cho trẻ sơ sinh vàtrẻ em Trong quản lý đau cho các bệnh nhân viêm khớp thiếu niên người tavẫn chấp nhận vai trò của thuốc giảm đau đơn giản mặc dù các bằng chứngxác minh hiệu quả đặc biệt của thuốc với bệnh viêm khớp thiếu niên còn hạnchế Trên thế giới các chuyên gia thấp khớp nhi khuyên dùng paracetamoltrong thời gian ngắn.Thuốc này không nên sử dụng kéo dài khi dùng cùng vớimột NSAID vì nó có thể gây viêm thận kẽ

1.2 Thuốc Opioid yếu (ví dụ: codeine).

Codeine cũng nên chia thành những liều nhỏ (giống paracetamol) đểđiều trị đau khớp trung bình ở trẻ em và viêm khớp tự phát thiếu niên Sửdụng liều lượng chính xác theo cân nặng của trẻ Liều codeine uống ở trẻ emlà 0,5-1,0 mg/kg mỗi 4-6 giờ, tối đa 3 mg/kg/ngày.Với trẻ thừa cân, dùngtrọng lượng cơ thể lý tưởng, chứ không dựa vào trọng lượng thực tế để tínhtoán liều lượng [3]

Trang 5

NSAID thường được dung nạp tốt ở trẻ em, nhưng độc tính có thể xảy

ra Cẩn thận với tác dụng phụ của thuốc như tăng rối loạn giấc ngủ, đau bụngkhông đặc hiệu Phản ứng da như giả porphyria xảy ra ở khoảng 5% trẻ em đãdùng naproxen Biến chứng này phổ biến hơn khi da trẻ em tiếp xúc với ánhnắng mặt trời Tác dụng chống ngưng tập tiểu cầu của các NSAID sẽ gây bầmtím quá mức đặc biệt khi trẻ vận động

Hầu hết trẻ em bị suyễn có thể dùng các thuốc NSAIDs một cách antoàn Tuy nhiên, những trẻ nghi ngờ bị khởi phát cơn hen do aspirin gây ra thìtriệu chứng của cơn hen thường đi kèm với một khuôn mặt đỏ bừng cùng với

Trang 6

viêm mũi trong vòng 3 giờ sau khi tiếp xúc với NSAID, bệnh nhân này sau đóphải tránh tất cả các NSAIDs.

• Aspirin không được khuyến cáo ở trẻ em vì gây ra hội chứng Reye [1,

4, 5] Không giống như người lớn, trẻ em chịu đựng với NSAID rất tốt, vớivài hiệu ứng phụ

Bảng 1 Liều NSAIDs cho trẻ em viêm khớp tự phát thiếu niên dùngđường uống [3]

Celecoxib 2-4 mg/kg hai lần mỗi ngày

Diclofenac 1 mg/kg hai lần mỗi ngày

Ibuprofen 10 mg/kg 3-4 lần mỗi ngày

Indomethacin 0,5-1,0 mg/kg 2-3 lần mỗi ngày

Meloxicam 0,15-0,30 mg/kg mỗi ngày một lần

Naproxen 5-7,5 mg/kg hai lần mỗi ngày

Piroxicam 0,2-0,4 mg/kg mỗi ngày một lần

Không có khác biệt đáng kể về tính an toàn giữa các NSAIDs, vàkhông có một NSAID điển hình nào chứng minh là có lợi thế rõ ràng hơnnhững NSAID khác

Chất ức chế COX-2 đã không được nghiên cứu mở rộng ở trẻ em vàảnh hưởng bất lợi là không rõ ràng Gần đây trong các thử nghiệm lâm sàng ởngười lớn tuổi người ta đã đề cập đến nguy cơ tai biến tim mạch tăng lên khidùng NSAIDS, nhưng chưa có nghiên cứu so sánh ở trẻ em Một số cácNSAID được phê duyệt ở Mỹ để sử dụng cho trẻ em ví dụ naproxen, tolmetin,ibuprophen [1]

Naproxen có hiệu quả trong quản lý viêm khớp, liều 15-20mg/kg/ngày,

hai lần mỗi ngày thuận lợi để điều trị cho trẻ nhỏ Thuốc thường được dungnạp tốt, khó chịu nhẹ vùng thượng vị gặp thỉnh thoảng Phản ứng giảporphyria ở da là một tác dụng phụ của thuốc này và đôi khi các NSAID

Trang 7

khác, đặc trưng bởi nổi bóng nước trên mặt, tay, và các khu vực khác tiếp xúcvới ánh nắng mặt trời, thường để lại một vết sẹo nông bất thường [4, 5].

Ibuprofen là một tác nhân chống viêm tương đối nhẹ, thường được

dung nạp tốt với liều lượng 35mg – 45mg /kg/ngày chia thành 3 – 4 liều, dùngsau ăn Dạng dung dịch (100mg/5ml), không được hấp thụ tốt như dạng viên[5]

Tolmetin cũng dùng sau ăn chia 3 liều trong tổng liều là 25-30mg/kg/ngày cũng không kém phần hiệu quả [5]

Diclofenac có thể hữu ích ở người không thể chịu đựng NSAID khác vì

tác dụng phụ dạ dày, ít gây độc cho thận hơn các NSAID khác [5]

Celecoxib, rofecoxib và các chất ức chế COX2 tương tự đã được giới

thiệu để điều trị bệnh viêm khớp ở người lớn Đây là những thuốc nổi tiếng, ít có khảnăng gây khó chịu ở dạ dày và loét dạ dày tá tràng hơn so với các NSAID cũ [5]

Indomethacine với liều 1-3 mg/kg/ngày đến tối đa là 125mg/ngày rất

hữu ích trong điều trị các triệu chứng sốt, viêm màng ngoài tim của bệnh khởiphát thể hệ thống, đặc biệt có giá trị ở trẻ em, nhưng nếu sử dụng để giảm đaucó lẽ không thích hợp, vì gây đau đầu, đau thượng vị, đôi khi có tác dụng phụnghiêm trọng của nhiễm trùng đeo mặt nạ và gây chết đột ngột [5]

Piroxicam chỉ dùng một lần/ngày, đặc biệt hữu ích ở các trẻ lớn hoặc

vị thành niên, những bệnh nhân khó tuân thủ dùng thuốc theo quy định [5]

1.4 Glucocorticoid

Thuốc corticoid được chỉ định cho những trường hợp bệnh hệ thốngkhông được kiểm soát và đe dọa tính mạng, dùng tại chỗ để chữa viêm màngbồ đào mạn tính hoặc tiêm tại khớp [5]

Dùng corticoid toàn thân chỉ nên thực hiện với một kế hoạch điều trị

tốt với mục tiêu lâm sàng rõ ràng Thuốc dùng đường uống hoặc tiêm tĩnhmạch, để điều trị các triệu chứng toàn thân hơn là mục đích điều trị tại khớp

Trang 8

Điều trị glucocorticoid toàn thân, ngay cả ở liều cao, có thể cũng không làmrút ngắn diễn biến của hoạt động bệnh, nhưng giúp ngăn ngừa các biến chứngngoài khớp.

Sử dụng corticoid đường toàn thân có tác dụng như một "cầu nối" giưãđiều trị ban đầu (ở mức độ hoạt tính bệnh vừa và nặng) với các thuốc chốngviêm và cùng lúc bắt đầu các loại thuốc chống thấp tác dụng chậm Với bệnhnhân có triệu chứng toàn thân nặng gây ra những khuyết tật đáng kể,prednisone thường được dùng với liều 0,25 - 1,0 mg/kg/ngày (tối đa 40mg)/ 1lần buổi sáng hoặc chia làm nhiều lần ở trẻ bệnh nặng hơn Sau khi kiểm soátđầy đủ các biểu hiện toàn thân, prednisone nên được giảm dần [5, 6]

Sử dụng kéo dài glucocorticoid toàn thân dẫn đến hội chứng ức chế sựtăng trưởng, gãy xương, đục thủy tinh thể, và gia tăng tính nhạy cảm vớinhiễm trùng Mặc dù có những độc tính không thể tránh khỏi, glucocorticoidtoàn thân là tác nhân quan trọng và hiệu quả để điều trị những biểu hiện nặngcủa viêm khớp mãn tính Chậm tăng trưởng thường xảy ra ở những trẻ điều trịsteroid kéo dài, thậm chí ở liều nhỏ tương đương với mức độ thay thế sinh lý(3-5 mg/m2/ngày hoặc 0,075-0,125 mg/kg/ngày) Hiệu ứng này có liên quanđến hội chứng giải phóng hormon tăng trưởng, tổng hợp collagen, chậmtrưởng thành của xương Tác động của glucocorticoid trên sự tăng trưởng vàkhoáng hóa xương có thể được cải thiện bằng cách sử dụng deflazacort, nếunó có sẵn [1, 5]

Trẻ em và gia đình phải nhận thức được những dấu hiệu thiếu hụtglucocorticoid, thuốc không được ngừng đột ngột trong bất cứ một hoàn cảnhnào vì nguy cơ gây suy thượng thận cấp Nôn mửa hoặc tiêu chảy của một trẻđang được điều trị steroid đòi hỏi phải tiêm một liều glucocorticoid tương đương,đặc biệt khi có chấn thương nghiêm trọng hoặc stress Bổ sung steroid là cần thiết

Trang 9

trước và trong khi gây mê phẫu thuật Nên lựa chọn dexamethasone tiêm bắptrước khi hoạt động và hydrocortisone tĩnh mạch trong suốt quá trình đó.

Giảm liều corticoid thường là khó vì sự thích nghi của trẻ với điều trịcorticoid đã lâu Corticoid còn gây ra sự phức tạp khi phải dừng thuốc hoặcthậm chí khi đang giảm liều cũng có thể gây tăng độ cứng khớp, đau khớp,sốt, kích thích, khó chịu Thuốc có thể được giảm tối thiểu là 1mg hoặc ít hơnvới quá trình diễn ra không thường xuyên mỗi 1 – 2 tuần

Liệu pháp Steroid liều xung (Pulse therapy)

Điều trị glucocorticoid liều xung đường tĩnh mạch là cách tiếp cận kháctrong trường hợp bệnh nghiêm trọng, không đáp ứng Hiệu quả ngay lập tức,và hy vọng độc tính lâu dài sẽ bớt đi Methylprednisolone là thuốc được lựachọn với liều lượng từ 10 đến 30/mg/kg mỗi lần bơm tĩnh mạch, mỗi đợt điềutrị 3 ngày, cách nhau 1 tháng Liệu pháp này không phải không có độc tínhnghiêm trọng, bệnh nhân phải ở lại viện được giám sát dấu hiệu tim mạchtrong khi tiêm truyền và một thời gian sau đó, cần chú ý về cân bằng điện giảiđồ và lưu lượng tuần hoàn, nguy cơ rối loạn nhịp tim hoặc bệnh tăng huyết ápcấp tính [1, 5]

Glucocorticoid tiêm nội khớp

Thuốc được chỉ định cho bệnh nhân viêm khớp thể ít khớp đáp ứngkhông thích hợp với NSAIDs hoặc như một điều trị kết hợp để chống viêm.Chỉ định trong thể viêm đa khớp khi có một hoặc vài khớp không đáp ứng vớicác thuốc NSAIDs và các thuốc chống viêm [1] Tuy nhiên, số lần chỉ địnhtiêm trong khớp chỉ có giới hạn (chỉ tiêm ba lần một khớp trong 1 năm).Triamcinolone hexaceronide là thuốc được lựa chọn ở liều 20-40 mg chokhớp lớn Sử dụng gây tê tại chỗ bởi lidocain, hầu hết trẻ em trên 7 tuổi có thểhợp tác với thủ thuật tiêm khớp Trẻ em, và những bệnh nhân có tổn thương

Trang 10

khớp háng hoặc những khớp nghiêm trọng nên được tiền mê nhẹ khi thựchiện thủ thuật này, và kỹ thuật vô trùng phải được đảm bảo.

Hiệu quả và tính an toàn của steroid tiêm tại khớp đã được nghiên cứubởi một số tác giả Hầu như tất cả bệnh nhân đều đáp ứng tốt, 60% bệnh nhânđạt hiệu quả điều trị kéo dài ít nhất 6 tháng, 45% không có bằng chứng viêmtại khớp đã tiêm trong vòng 1 năm Nguy cơ teo mô dưới da, teo và mất sắc tố

da tại chỗ tiêm có thể tránh hoặc giảm thiểu bằng cách ngăn chặn rò rỉ củathuốc khi tiêm ra mô xung quanh.Vôi hóa tại khớp hay quanh khớp xảy rakhoảng 15% bệnh nhân đã điều trị, được minh chứng trên X quang Tác dụngphụ toàn thân là rất hiếm, mặc dù có thể gây hiệu quả điều trị trên một khớpkhác không được tiêm Những khớp có thành, vách trong khớp nhìn thấy trênsiêu âm, gây cản trở sự phân bố của glucocoticoid tiêm trong khớp và ngănchặn một đáp ứng điều trị hoàn toàn [5, 7]

1.5 Nhóm thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm (DMARD)

Các thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm cũ, ít dùng:

* Các hợp chất vàng dùng đường tiêm Parenteral Gold Compounds

Các hợp chất muối vàng đường tiêm (natri aurothiomalate vàaurothioglucose) được chỉ định ở trẻ em viêm đa khớp không đáp ứng vớiNSAID khi bệnh tiến triển mở rộng Trước khi liệu pháp điều trị vàng đượcbăt đầu, trẻ cần được kiểm tra các chức năng huyết học, thận và gan (đếm tếbào máu toàn phần, phân tích nước tiểu, urê và creatinine máu, và nồng độmen gan) Một liều tiêm bắp thử 5mg được khởi đầu, và hàng tuần sau đó liềuđược tăng dần đến khoảng 0.75mg - 1mg/kg/tuần (tối đa, 50mg/tuần) Nếu đạtmục tiêu cải thiện bệnh thỏa đáng hoặc thuyên giảm bệnh trong vòng 6 tháng,nên duy trì liều đó cứ mỗi 2 tuần một lần trong khoảng 3 tháng, sau đó mỗi 3tuần trong 3 tháng Nếu có dấu hiệu cải thiện, tiếp tục giảm khoảng thời gian

Trang 11

tiêm xuống dần 4 tuần sau đó, với sự điều chỉnh định kỳ dựa trên sự tăngtrưởng và phát triển của trẻ [5].

Trước mỗi lần dùng thuốc, trẻ cần được đánh giá xem có bất kỳ độctính liên quan nào, chẳng hạn như viêm miệng, viêm da, ngứa, giảm tế bàocủa máu, tiểu máu, hoặc protein niệu Nếu giảm số lượng bạch cầu xuốngdưới 3500 tế bào/mm3 (3,5 G/ L), giảm giá trị tuyệt đối của bạch cầu trungtính từ 50% trở lên, và phát triển của giảm tiểu cầu hoặc tăng bạch cầu eosin,tiểu máu, hoặc triệu chứng lâm sàng nhiễm độc vàng là dấu hiệu cho thấy ítnhất phải gián đoạn liệu pháp điều trị Liệu pháp có thể được tiếp tục thậntrọng với liều thấp hơn sau khi các triệu chứng hoặc dấu hiệu của nhiễm độcđã hết Chống chỉ định điều trị vàng khi giảm bạch cầu nặng hoặc giảm bạchcầu hạt, protein niệu, viêm tróc da, loét miệng đáng kể, rối loạn đông máu tiêuthụ Theo kinh nghiệm của các tác giả, các độc tính thường gặp nhất là tiểumáu và viêm da

Một số nghiên cứu đã đánh gía việc dùng các hợp chất vàng đườnguống, vàng auranofin, vàng triethylphosphine trong đó có một thử nghiệmngẫu nhiên có đối chứng song song, mù đôi trong vòng 6 tháng, ở hơn 200 trẻ

em Nghiên cứu có kết luận hiệu quả của auranofin là khiêm tốn ở mức tốtnhất và có lẽ là không tốt hơn đáng kể so với nhóm giả dược.Các nghiên cứucho thấy tính an toàn của hợp chất vàng khi uống với liều khởi đầu là 0,1 - 0,2mg/kg/ngày (tối đa 9 mg/ngày), độc tính tương đối nhẹ

* D- penicillamine

D-penicillamine hiếm khi được sử dụng điều trị trẻ em bị viêm khớpmãn tính kể từ khi người ta nhận thấy hiệu quả cao của methotrexate và nhómthuốc chống thấp tác dụng chậm Sau 3 lần tăng liều với khoảng thời gian 8 –

12 tuần/ 1 lần đạt được liều 10 mg/kg/ngày (tối đa 750 mg/ngày) Thuốc phảiuống lúc đói khi dạ dày trống rỗng để ngăn chặn kim loại nặng trong thức ănlàm cho nó không hiệu quả Cần phân tích tế bào máu và nước tiểu đầy đủ

Trang 12

mỗi tuần một lần cho đến khi đạt liều tối đa Sau đó theo dõi hàng tháng Liênquan đặc biệt có thể xảy ra khi dùng thuốc như hội chứng giả lupus, viêm da,giảm tiểu cầu và protein niệu Nhiễm độc D-penicillamine không nhất thiếtphụ thuộc vào liều mà có thể liên quan với sự hiện diện của HLA-Dw33(HLA-DR3) [5].

Việc bắt đầu hay thay đổi các thuốc DMARD được xem là vai trò củacác chuyên gia thấp khớp học nhi khoa Bác sĩ có vai trò quan trọng trongviệc giám sát sự tuân thủ điều trị các DMARD và hiệu ứng của chúng.Tácdụng phụ phổ biến của điều trị methotrexate bao gồm buồn nôn, nôn, loétmiệng, và khó chịu ở bụng, ít phổ biến hơn là thay đổi chức năng gan (tăngtransaminase), nhiễm trùng, hoặc haematologic toxicity Các DMARD thườngđược sử dụng khác bao gồm hydroxychloroquine, sulfasalazine, Leflunomidevà DMARD sinh học (bDMARDs) [3]

* Thuốc gây độc tế bào và thuốc ức chế miễn dịch

Một số thuốc đã được nghiên cứu để điều trị cho bệnh nhân VKTPTNthể nặng gây bào mòn khớp nghiêm trọng, nhiễm độc steroid lớn, bệnh nhâncó biến chứng đe dọa tính mạng, bao gồm:

6-mercaptopurine, azathioprine và cyclophosphamide và chlorambucil

Các biến chứng của điều trị chlorambucil bao gồm vô sinh và tăngnguy cơ mắc các bệnh ác tính Để điều trị thành công bệnh thoái hóa dạngtinh bột ở trẻ em viêm khớp thiếu niên thường yêu cầu sử dụng chlorambucil.Trong một nghiên cứu theo dõi 15 năm, 68% trẻ em bị viêm khớp mãn tính cóbiến chứng thoái hóa dạng tinh bột được điều trị bằng chlorambucil (0,08-0,15 mg/kg/ngày) còn sống, tỷ lệ tử vong trong nhóm không được điều trị là100% Leflunomide, một chất ức chế tổng hợp pyrimidin, đang được thửnghiệm ở trẻ em và đã có kết quả đáng khích lệ ở người lớn viêm khớp dạngthấp [5]

Trang 13

Cyclosporine

Một số nghiên cứu về cyclosporin để điều trị viêm khớp mãn tính ở trẻ

em đã được báo cáo Thuốc được dùng đường uống với liều từ 3 đến 5 mg/kg/ngày chia 2 liều cách nhau mỗi 12 giờ Cần theo dõi huyết áp trong 2 tuần vàsau đó đánh giá định kỳ huyết áp, chức năng thận và phân tích nước tiểu.Thuốc có thể có một nguy cơ nhỏ lâu dài của ung thư hạch

Ostensen và đồng nghiệp đã điều trị cho 14 trẻ em với liều 4-15 mg / kg/ ngày trong 6-20 tháng 3 bệnh nhân có thể giảm liều glucocorticoid, 4 trẻ cóđợt cấp của bệnh khi đang dùng thuốc, nồng độ creatinne huyết thanh tăngtrong 11 bệnh nhân, tăng mọc lông bất thường xảy ra ở 14 bệnh nhân, tănghuyết áp ở 11 trẻ Thiếu máu xảy ra ở 9 bệnh nhân, và 3 bệnh nhân phảingừng điều trị Vai trò của thuốc này trong điều trị viêm khớp ở trẻ em thìkhông chắc chắn, nhưng có lẽ là cực kỳ quan trọng trong điều trị MAS(hemophagocytosis phản ứng) Trị liệu kết hợp với methotrexate đã đượckhuyến cáo trên một số trẻ nhất định [1,5,6]

Do độc tính của nhóm thuốc này nên có những khuyến cáo cần hạn chếviệc sử dụng thuốc Tuy nhiên cho đến nay, nhóm thuốc này vẫn còn là lựachọ n thứ hai cho các trẻ có đáp ứng

Các thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm cổ điển (DMARD cổ điểm) Methotrexate

Là loại thuốc sớm bắt đầu có hiệu quả điều trị, độc tính có thể chấpnhận được, là lựa chọn thứ hai để điều trị hầu hết trẻ em bị viêm khớp mãntính Ưu điểm của thuốc này là dùng đường uống, mỗi tuần dùng một lần.Hầu hết bệnh nhân có đáp ứng với thuốc sau 3 tháng nhưng đôi khi trẻ cầnmột thời gian lâu hơn Thuốc gây độc chủ yếu tại tủy xương, gan, và rất hiếmkhi ở phổi Xơ gan không phải là độc tính của thuốc với liều dùng hàng tuần.Suy dinh dưỡng, viêm gan siêu vi, đái tháo đường, béo phì, và uống rượu sẽ

Trang 14

làm tăng nguy cơ xơ gan Do đó khuyến cáo của ACR nên theo dõi chức nănggan thường xuyên, sinh thiết gan không có chỉ định [3, 4, 5, 6] Viêm phổi vàcác ảnh hưởng trên chức năng phổi do Methorexate gây ra hiếm gặp ở trẻ em.Một số NSAID có thể gây ảnh hưởng đến việc gắn với các protein và bài tiếtcủa methotrexate, nên liều lượng của thuốc nên giữ ổn định trong suốt quátrình điều trị Axit folic, 1mg/ngày hoặc folinic acid dùng kết hợp khi dùngcùng methotrexate để giảm độc tính ở đường tiêu hóa nhưng không giảm hiệuquả điều trị [8]

Giám sát độc tính của thuốc: theo dõi số lượng các tế bào máu, giảmbạch cầu và phân loại các tế bào bạch cầu, số lượng tiểu cầu, men gan vàalbumin [8]

Thuốc được dùng liều hàng tuần duy nhất trước ăn sáng 45 phút hoặc,cách khác trước khi đi ngủ ít nhất 2 giờ sau khi ăn tối, vào ngày thứ sáu hoặcthứ bảy tránh quên vào những ngày đi học Dung dịch uống có sẵn dạng 25mp/ml có thể được sử dụng ở trẻ em với một liều đã tính sẵn, chính xác Liềuuống khởi đầu tối thiểu là 10 mg/m2 da hàng tuần (tương đương 0,3 mg/kg).Nếu đáp ứng thuốc không phù hợp, hoặc nếu uống trẻ buồn nôn, nôn, có thểdùng dạng tiêm dưới da, với liều hay đổi 0,65-1,0 mg/kg, tối đa là 30 đến 50 mg/tuần Methotrexate được hấp thu ở dạ dày - ruột từ 50% đến 80% ở liều dưới 20mg/tuần, nhưng không tốt ở liều 20mg hoặc nhiều hơn mỗi tuần Dừng điều trịMTX nếu không có đáp ứng hoặc độc tính của thuốc tăng lên mặc dù đã đượcgiảm liều Tiêm bắp, cũng có hiệu quả nhưng không cần thiết

Cải thiện lâm sàng của viêm khớp và độc tính tương đối thấp của MTXđã được báo cáo trong một số nghiên cứu Đánh giá bao gồm số lượng khớpbị sưng, cứng khớp buổi sáng, triệu chứng toàn thân của bệnh, liều trung bìnhhàng ngày của glucocorticoid, xét nghiệm CRP, tốc độ máu lắng Nghiên cứu

Trang 15

bởi Wallace và cộng sự cho thấy đáp ứng với MTX ở tất cả các trẻ, trong đómột nửa số trẻ đạt được lui bệnh Ruperto và các đồng nghiệp báo cáo tỷ lệđáp ứng với MTX là 66% Đáp ứng kém nhất là thể khởi phát hệ thống và đápứng tốt nhất với thể viêm ít khớp [5].

Điều trị Methotrexat có thể gây một số thay đổi về miễn dịch giảmCD4 –CD8-, tế bào T gama, delta Sau khi đạt được lui bệnh trên lâm sàng,liệu pháp methotrexate vẫn nên được tiếp tục Nếu dừng điều trị sớm sẽ gâysự tái phát trở lại của bệnh và việc bắt đầu sử dụng sử dụng lại phác đồ khôngphải lúc nào cũng cho kết quả như mong muốn Tuy nhiên ở những trẻ đã đạtđược sự lui bệnh thì việc dừng methotrexate là rất cần thiết nhưng vấn đề làdừng khi nào Một nghiên cứu của Ravelli và đồng nghiệp cho thấy 1/3 số trẻ

em tái phát sau khi dừng thuốc Những trẻ có nguy cơ cao là nhóm trẻ chuyểntừ thể viêm một vài khớp sang thể viêm đa khớp [5]

Methotrexate thường đã được thay thế các thuốc chống thấp khớp nhómtrên, và nếu có một đáp ứng không đầy đủ thì nên được kết hợp của NSAID,methotrexate, và kháng TNF

Hydoroxychloroquine

Đây là một thuốc kết hợp hữu ích trong điều trị viêm khớp mạn tính ởtrẻ lớn Hiệu quả điều trị của hydoroxychloroquine thường âm thầm, hiếm khithấy rõ trước 2-3 tháng điều trị Nếu không cải thiện sau điều trị 6 tháng, nênngưng thuốc

Hydoroxychloroquine không bao giờ được sử dụng một mình thườngkết hợp với một NSAID, liều dùng 5-6 mg/kg/ngày Thuốc có dạng viên 200

mg, thường dùng công thức tính liều hàng tuần và sau đó phân phối chính xácsố viên uống trong tuần Thuốc uống sau ăn, bởi vì nó có thể gây kích thíchtiêu hóa Khám mắt bao gồm kiểm tra thị lực và thị trường thường băt đầu

Trang 16

trước khi được điều trị, và cứ sau mỗi 6 tháng Với liều lượng hiện tại, độctính với mắt là không phổ biến, khuyến cáo cho việc tái khám đang được xemxét [5, 6]

Nói chung thuốc không được khuyến cáo ở trẻ em dưới 4 tuổi, và đôikhi ở những trẻ dưới 7 tuổi, vì trẻ nhỏ không có khả năng nhận biết đầy đủ vềmàu sắc hoặc các lĩnh vực thị trường, mặc dù độc tính của võng mạc là rấthiếm, nhưng hydoroxychloroquine nên ngưng lại nếu có nghi ngờ bệnh lý võngmạc, bởi vì những tác động này của thuốc được tích lũy Lắng động của thuốctrên giác mạc cũng có thể xảy ra, bệnh nhân nên được chỉ định giảm liều hơn làngừng thuốc Chloroquine được sử dụng ít thường xuyên hơnhydroxychloroquine và có thể có độc tính ở mắt lớn hơn Hiệu quả điều trị củahydroxychloroquine đã không được chứng minh trong các nghiên cứu mù đôingẫu nhiên Một nghiên cứu thử nghiệm điều trị liên quan đến khoảng 240 trẻ

em, cải thiện lâm sàng từ 15% đến 75% và thuyên giảm trong 45% bệnh nhân thìđộc tính của thuốc lên đến 60% trẻ em và 10% phải yêu cầu ngừng thuốc

Trang 17

khó tiêu Đánh giá về độc tính của thuốc chúng ta phải kiểm tra hemoglobin,số lượng bạch cầu, phân loại các bạch cầu, tiểu cầu, globulin miễn dịch, vàchức năng gan thận mỗi 4 tuần đầu và sau đó cứ 3 đến 6 tháng Hiệu quả củathuốc thường rõ ràng trong vòng 4-8 tuần sau khi bắt đầu điều trị [1, 5, 6].

1.6 Globulin miễn dịch tiêm tĩnh mạch

IVIG được chỉ định điều trị bệnh viêm đa khớp hoặc bệnh viêm khớpkhởi phát thể hệ thống, và những bệnh thấp khớp khác, đã nhận được sự chú ýđáng kể Kết quả thử nghiệm lâm sàng của IVIG điều trị cho bệnh nhân thểhệ thống cho thấy thuốc ít có hiệu quả so với nhóm giả dược Một thử nghiệmkhác của IVIG ở trẻ em với thể viêm đa khớp liều 1,5-2,0g/ngày được truyềnhai lần một tháng trong 2 tháng đầu và sau đó hàng tháng cho đến 6 tháng sauđó, với liều tối đa là 100g không có tác dụng phụ Các tác giả kết luận rằnggần 75% trẻ em thể viêm đa khớp có lợi từ phương pháp điều trị IVIG [5,6]

1.7 Các tác nhân sinh học

Liệu pháp sinh học đã đưa ra những ảnh hưởng đầy triển vọng trongđiều trị bệnh nhân VKTPTN Nguyên tắc của liệu pháp sinh học là khôi phụclại sự ổn định của hệ miễn dịch bằng cách tiêm trực tiếp các cytokine, kíchthích hoặc ức chế các sản phẩm gắn kết các cytokine hòa tan gây cản trở sựliên kết với các receptor ức chế quá trình dẫn truyền miễn dịch Trong cácphương pháp đó thì việc phong tỏa các cytokine tỏ ra có kết quả thử nghiệmtuyệt vời nhất và tiềm năng lớn nhất trong điều trị bệnh VKTPTN [5, 6, 8]

Phong tỏa cytokine có thể đạt được bằng cách dùng các receptor tái tổhợp hòa tan, kháng thể trung hòa đơn dòng, các protein mang cytokine đểtạo ra quá trình ngưng kết miễn dịch Trong quá trình đó thì protein kết hợpvới phần không thay đổi của phân tử kháng thể Etanercept (Enbrel) vàInfliximab được dùng phổ biến nhất trong các yếu tố sinh học phong tỏacytokine [5, 6 , 9, 10, 11, 12, 13]

Trang 18

Etanercept (Enbrel) là một protein tái kết hợp gồm receptor của yếu tố

hoại tử u (TNFR) kết hợp với phần Fc của Ig G của người Nó có thể gắn kếtTNF với TNF receptor và phong tỏa sự tác động qua lại giữa TNF và TNFR TNF đóng vai trò quan trọng gây phá hủy khớp trong VKTPTN, TNF có thểkích thích đại thực bào, fibroblast, endothelium hoặc lymphocyte để tạo ra cácchất trung gian hóa học, các enzyme, các cytokine trong quá trình viêm như(prostaglandin, IL-8) TNF cũng gây kích thích các tế bào màng hoạt dịch gâyhình thành các màng máu, phong tỏa các hủy cốt bào, hình thành các hủy cốtbào gây bào mòn khớp Etanercept làm giảm những triệu chứng từ trung bìnhđến nặng của các triệu chứng viêm khớp đang hoạt động [9, 13, 14]

Nó được dùng liều tối thiểu là 0,4 mg / kg tiêm dưới da hai lần mộttuần (tối đa 25 mg cho một lần tiêm), cùng với các loại thuốc trước đó vẫndùng chẳng hạn như methotrexate và một NSAID Trước khi bắt đầu một trịliệu bởi tác nhân sinh học nên làm một số xét nghiệm cơ bản (công thức máu,các chất chuyển hóa, ESR, CRP, nước tiểu) đặc biệt là phản ứng Mantoux.Sau đó, theo dõi lâm sàng và xét nghiệm phải đánh giá lại như khi điều trị vớimethotrexat

Với cách dùng liều duy nhất mỗi tuần liều 25 mg hoặc ít hơn ở nhữngbệnh nhân được chẩn đoán và ở trẻ lớn (4-17 tuổi) liều điều trị duy nhất mỗituần là 25mg hoặc ít hơn Nếu liều hàng tuần lớn hơn 25 mg, hai vị trí tiêmdưới da nên được sử dụng Liều cao (0,8-1,8 mg / kg) đã được khuyến cáocho một đáp ứng lâm sàng ban đầu không đầy đủ, nhưng hiệu quả còn hạnchế trong một nghiên cứu tới 2 của 8 trẻ em Đánh giá nồng độ trong máu củaetanercept sẽ hướng dẫn liều lượng ở bệnh nhân có một đáp ứng không đầyđủ Không nên điều trị liệu pháp sinh học ở trẻ bị nhiễm trùng hoặc có tiền sửlao, nhiễm khuẩn tái phát, ngay cả khi những dấu hiệu nhiễm khuẩn kín đáo.Các triệu chứng của nhiễm khuẩn cần phải được phát hiện sớm, điều trị kịp

Trang 19

thời, đặc biệt là ở trẻ em (6 tuổi trở xuống) Điều trị phải dừng lại nếu cónhiễm trùng hoặc trong giai đoạn trước khi phẫu thuật Trẻ có thể có nguy cơtái hoạt động của bệnh lao hoặc phát triển bệnh u hạt hoặc nấm cho nên trẻcần được theo dõi để phát hiện

Infliximab Đây là 1 kháng thể đơn dòng gắn trực tiếp với TNF alpha

(TNF-•) ở vị trí receptor do đó gây cản trở hoạt động của TNF-• nội sinh.Một vài nghiên cứu đã chứng minh hiệu quả của Infliximab gần 60% trên cácbệnh nhân VKTPTN Tuy nhiên những ảnh hưởng bất lợi sau tiêm Infliximablà phản ứng dị ứng trực tiếp, phát triển các tự kháng thể mới [9, 13]

Adalimumab (Humira) Là một kháng thể đơn dòng kháng TNF-, có

hiệu quả tương tự etanercept và infliximab trong VKTPTN [9, 13]

Certolizumab pegol (Cimzia) Là một kháng thể đơn dòng có chứa

đoạn Fab tái tổ hợp có khả năng nhận diện TNF Certolizumab phối hợp vớiMTX có hiệu quả ở những bệnh nhân không đáp ứng đầy đủ với MTX vàcũng có hiệu quả khi được sử dụng đơn trị liệu ở những bệnh nhân thất bạivới các DMARD, tuy nhiên hiệu quả này thấp hơn khi so sánh với việc phốihợp với MTX [9, 13]

Golimumab (Simponi) Kháng thể đơn dòng đặc hiệu đối với cả TNF

lưu hành cũng như TNF gắn với màng tế bào Các thử nghiệm lâm sàng chothấy golimumab có hiệu quả và an toàn đối với bệnh nhân viêm khớp thiếuniên chưa sử dụng MTX, bệnh nhân đáp ứng không đầy đủ với MTX hoặcthất bại với thuốc kháng TNF [9, 13]

Thuốc kháng IL-6: Tocilizumab (Actemra) Tocilizumab là một kháng

thể đơn dòng kháng lại sự hoạt hóa của thụ thể của IL-6 cả dạng gắn kết trênmàng tế bào và dạng hòa tan Các thử nghiệm lâm sàng cho thấy tocilizumablà một thuốc mới có hiệu quả và khá an toàn trong điều trị VKDT ở dạng đơn

Trang 20

trị liệu (có hiệu quả hơn so với MTX) và kể cả những bệnh nhân có đáp ứngkhông đầy đủ với MTX và các thuốc kháng TNF Tocilizumab được chấpthuận điều trị VKDT mức độ vừa và nặng phối hợp với MTX cho những bệnhnhân không đáp ứng với một hoặc nhiều thuốc kháng TNF (Mỹ và châu Âu)hoặc với các thuốc DMARD (Châu Âu) [9,13]

Đây là cơ cở nền tảng điều trị thành công của thể viêm khớp hệ thống ởtrẻ em Liều dùng 4-8 mg/kg, truyền tĩnh mạch mỗi tháng 1 lần phối hợp vớiMTX hoặc DMARD khác Đặc tính an toàn tương tự như các thuốc sinh họckhác Tác dụng phụ được ghi nhận bao gồm tăng nguy cơ nhiễm trùng vàphản ứng liên quan đến việc truyền thuốc Tác dụng phụ khác liên quan đến

cơ chế tác dụng như giảm bạch cầu trung tính và tiểu cầu, tăng men gan,ngoài ra cũng có bệnh nhân có tăng LDL và HDL

Thuốc kháng tế bào lympho B: Rituximab (MabThera, Rituxan)

Rituximab là một kháng thể đơn dòng kháng lại phân tử CD20 trên bềmặt tế bào tiền lympho B và tế bào B trưởng thành, có tác dụng gây độc tếbào, dẫn đến làm giảm số lượng tế bào B Thuốc không ảnh hưởng tới tế bàomầm (ở tủy xương), tế bào tiền lympho B và tương bào Trong VKTPTN,rituximab được chứng minh có hiệu quả đối với những bệnh nhân không đápứng với các thuốc ức chế TNF-• Những bệnh nhân có huyết thanh dươngtính với RF và anti-CCP khả năng đáp ứng với rituximab cao hơn Rituximabđược chấp thuận sử dụng cho những bệnh nhân không dung nạp hoặc đáp ứngkhông đầy đủ với các thuốc kháng TNF [9,13]

Thuốc ức chế tế bào lympho T: Abatacept (Orencia)

Abatacept là một immunoglobulin kết dính với phân tử CTLA-4 Phân

tử CTLA-4 của thuốc có khả năng gắn kết với CD28 trên tế bào T, do đó ngăncản sự tương tác của CD28 với phân tử CD80/86 của tế bào trình diện kháng

Trang 21

nguyên và từ đó ức chế sự hoạt hóa của tế bào lympho T Abatacept có hiệuquả khi phối hợp với MTX trong điều trị VKDT và cho kết quả tương tự nhưcác thuốc ức chế TNF-•, tuy nhiên đáp ứng có chậm hơn Abatacept cũng cótác dụng ở những bệnh nhân không đáp ứng với các thuốc ức chế TNF-• [13].

Anikarin đang trải qua thử nghiệm trị liệu để điều trị viêm khớp mãn tính ở trẻ em Đó là một tái tổ hợp kháng thụ thể IL-1 ở người

IFN gama tái tổ hợp đã được thử nghiệm Trong một nghiên cứu người

ta đã dùng IFN gama cho 6 trẻ bị bệnh thể hệ thống, 3 trẻ thể đa khớp, 1 trẻthể ít khớp mà những trẻ này đã không có đáp ứng điều trị khác sau một thờigian dài 5 – 11 năm Có 8 bệnh nhân có cải thiện đáng kể, 7 bệnh nhân đạt luibệnh Hai bệnh nhân thể hệ thống không có đáp ứng, 4 bênh nhân bị tái phát.Một bệnh nhân có nhiễm trùng nặng

Một số lưu ý khi sử dụng các thuốc sinh học

Các thuốc sinh học nhìn chung khá an toàn Các tác dụng phụ chủ yếugồm tình trạng tăng nhậy cảm nhiễm trùng, nguy cơ tiến triển trở lại của bệnh

lý ác tính, biến chứng thần kinh Tuy nhiên thường gặp nhất là những phảnứng do tiêm tại chỗ, do truyền thuốc, trong đó có thể có cả tình trạng sốc phảnvệ Biến chứng nhiễm khuẩn tuy ít gặp hơn song là một trong những tác dụngphụ nặng Trước hoặc khi đang dùng những chế phẩm sinh học cần đặc biệtchú ý đến nguy cơ nhiễm khuẩn và tuyệt đối chống chỉ định sử dụng chonhững bệnh bệnh nhân đang có tình trạng nhiễm khuẩn tiến triển [4,5]

Lao là một trong nhiễm trùng cơ hội thường gặp nhất ở bệnh nhân sửdụng các chế phẩm sinh học Cần phải xét nghiệm loai trừ tình trạng nhiễmlao tiềm tàng (thể không hoạt động) và đánh giá nguy cơ nhiễm lao ở tất cảcác bệnh nhân trước khi bắt đầu dùng các tác nhân sinh học Bệnh nhân nên

Tiêu đề	Đặc điểm điều trị, phác đồ điều trị từng thể lâm sàng bệnh viêm khớp thiếu niên theo acr 2011
Tác giả	Lê Quỳnh Chi
Người hướng dẫn	PGS.TS. Nguyễn Thị Ngọc Lan
Trường học	Trường Đại Học Y Hà Nội
Chuyên ngành	Y học
Thể loại	Chuyên đề
Năm xuất bản	2013
Thành phố	Hà Nội

Định dạng
Số trang	43
Dung lượng	593 KB

đặc điểm điều trị, phác đồ điều trị từng thể lâm sàng bệnh viêm khớp thiếu niên theo acr 2011

Các bài tập trên mặt đất