nghiên cứu tổng hợp một số hợp chất dị vòng từ 2,4-đimetyl anilin

Chính vì vậy chúng tôi chọn đề tài "Nghiên cứu tổng hợp một số hợp chất dị vòng từ 2,4-đimetyl anilin" để góp phần tìm hiểu sâu hơn về phương pháp tổng hợp các dẫn xuất của quinolin, đặ

LỜI CẢM ƠN

Khóa luận tốt nghiệp “ Nghiên cứu tổng hợp một số hợp chất dị vòng từ 2,4-đimetyl anilin” được hoàn thành tại Phòng thí nghiệm Hóa hữu

cơ - Khoa Hóa học - Trường Đại học Khoa học - Đại học Thỏi Nguyờn

Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc về sự hướng dẫn và giúp đỡ tận tình của Thầy giáo TS.Dương Nghĩa Bang trong quá trình thực hiện luận văn

Em xin cảm ơn các thầy cô giáo trong Khoa Húa, cỏc cán bộ Phòng thí nghiệm Hóa học - Khoa Hóa học - Trường Đại học Khoa học đã tạo điều kiện tốt nhất để em hoàn thành khóa luận này

Em xin chân thành cảm ơn!

Thỏi Nguyờn, thỏng 5 năm 2011

Sinh viên

Nguyễn Thị Thanh

MỤC LỤC

29

30

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H_NMR (DMSO) 30

31

Phổ hồng ngoại IR 31

MỞ ĐẦU Tropon và tropolon được các nhà hoá học hữu cơ biết đến từ thập kỉ 40 của thế kỉ XX, nguyên nhân chính là do hệ tropolon là một trong những hệ chính trong một số hợp chất thiên nhiên, đa số những hợp chất đó (Sơ đồ 1) thể hiện những hoạt tính sinh học quớ giỏ [7] như làm thuốc kháng sinh, chống ung thư, chống oxi hóa, kháng khuẩn [32] v.v

Colchicine R1=H, R2=COMe Colxamine R1=R2=Me

OMe

O OMe

NR1R2 H MeO

MeO

Axit Stipitat R=H Axit Pyberul R=OH

O

OH HOOC

R

Tropon R=H

Tropolon R=OH

O R

Sơ đồ 1

Kolsamin được sử dụng trong y học như thuốc chống mụn nhọt, chống

[33] cho biết về tổng hợp các dẫn xuất của Colchicin có thể hiện các hoạt tính kháng khuẩn lao và chống các loại khuẩn gây mụn nhọt Khoa học đã chứng

minh được hoạt tính sinh học của o-alkyl tropolon và các hợp chất tương tự

đang được sử dụng làm thành phần chất ức chế tế bào ung thư [33]

Ngoài ra, Quinolin và các dẫn xuất của chúng là những hợp chất hết sức quen thuộc và có ứng dụng rộng rãi Một số ancaloit chứa nhân quinolin

có hoạt tính sinh học mạnh đã được sử dụng làm thuốc như quinin được sử dụng làm thành phần thuốc chống sốt rét, sopcain là chất gây mê thuộc loại mạnh nhất, plasmoxin và acrikhin đều có tác dụng chống sốt rét rất hiệu quả [5,6]

Sơ đồ 2

Xét về các phương diện trờn thỡ việc nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất của quinolin là một nhiệm vụ hết sức quan trọng đặc biệt là các dẫn xuất quinolin của tropolon Đã có rất nhiều nhà khoa học trong và ngoài nước nghiên cứu tổng hợp các hợp chất trên, nhưng kết quả còn nhiều hạn chế Việc tổng hợp dẫn xuất quinolin của tropolon mới chỉ xuất hiện trờn cỏc tạp chí khoa học từ những năm đầu của thế kỉ 21

Chính vì vậy chúng tôi chọn đề tài "Nghiên cứu tổng hợp một số hợp chất dị vòng từ 2,4-đimetyl anilin" để góp phần tìm hiểu sâu hơn về phương

pháp tổng hợp các dẫn xuất của quinolin, đặc biệt là dẫn xuất quinolin của

tropolon

Nhiệm vụ chính của khóa luận là thực hiện phản ứng của

3,5-đi(tert-butyl)-1,2-benzoquinon với 4-clo-5-nitro-2,6,8-trimetylquinolin trong môi

trường axit ở những điều kiện khác nhau để tạo ra

2-(4-clo-5-nitro-6,8-đimetylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)-1,3-tropolon Dựng các phương pháp

vật lí hiện đại (NMR, IR, ) để xác định cấu trúc của sản phẩm

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 QUINON

1.1.1 Giới thiệu chung về quinon

Trong tự nhiên, quinon và dẫn xuất của quinon là thành phần quan trọng của một số loại cây có tác dụng sinh học cao như cây bắt ruồi Drosera Burmanni Vahl [28],…

Quinon là thành phần phổ biến trong các phân tử có liên quan về mặt sinh học Ví dụ như trong thành phần của vitamin K1 có chứa quinon Vitamin

K có tác dụng chính là làm đụng mỏu, nú có nhiều trong rau cải xanh, củ linh lăng, rau má, cà chua,…

còn là hợp chất mang màu, là thành phần quan trọng trong công nghiệp phẩm nhuộm [2]

Naphtoquinon

1 ,4benzoquinon )

( o

Benzoquinon

1 ,2benzoquinon )

O

màu vàng chanh màu đỏ màu vàng

1.1.2 Phản ứng của o-quinon với các hợp chất có chứa nhóm metyl hoạt

hóa

Khả năng phản ứng cao của quinon với hợp chất cú nhúm metyl hoạt hóa, cùng với khả năng bền nhiệt của các quinon, cụ thể là các quinon không gian hạn chế đã tạo điều kiện cho các nhà hoá học tổng hợp được nhiều loại hợp chất mới,

có khả năng thể hiện những tính chất quý giá, trong đó có cả hoạt tính sinh học

Phản ứng của o-quinon với các hợp chất có chứa nhóm metyl hoạt hóa

cho những kết quả khác nhau Sản phẩm của quá trình này phụ thuộc vào nhiều yếu tố như các tác nhân phản ứng, điều kiện phản ứng, thời gian phản

ứng Phản ứng của o-quinon với các hợp chất cơ photphat dạng Ph3P=CHR hoặc Ph3=CHCOR tạo ra các sản phẩm là dẫn xuất của benzofuran [24,25,30], còn với các hợp chất cơ photphat dạng Ph3P=CHCOOR tạo thành cacbacoxilcumarin [9,23,24]

Phản ứng của phenantren-9-10-quinon hay 1,2-đion vòng với hợp chất

cơ photpho cú nhúm metyl hoạt hóa cũng phản ứng theo kiểu Bi-Wigting và tạo sản phẩm là những hiđrocacbon đa vòng [10,14,31]

24%

48 h O

O

CH2

CH2

P(C6H5)3Br P(C6H5)3Br

( 1 2 )

Năm 1983 D.N.Nicolaides và các cộng sự thực hiện phản ứng của

3,4,5,6-tetraclo-1,2-benzoquinon (o-cloranil) với dẫn xuất đi-photphinmetilen

tạo ra sản phẩm là dẫn xuất của bibenzođiokol [26]

O O

O O

Cl Cl

Cl Cl Cl Cl Cl Cl

O O

Cl Cl Cl Cl

CH CH

PPh 3 PPh 3

( 1 . 3 )

1.2 QUINOLIN

1.2.1 Giới thiệu chung về hợp chất quinolin

Những hợp chất hữu cơ có chứa hệ quinolin thường thể hiện có hoạt tính sinh học đa dạng Nhiều hợp chất đã được sử dụng làm thành phần chính trong một số loại thuốc như Quinin (thuốc chống sốt rét), Sopcain (thuốc gây mê), plasmoxin và acrikhin (thuốc chống sốt rét ) v.v

Quinin được tách từ vỏ cây canh kina (Cinchoma – cây thanh hao) vào

năm 1820 Quinin là chất rắn có vị đắng, t = 1770C, cho đến nay quinin vẫn là một trong những loại thuốc chống sốt rét tốt nhất

Ngoài quinin còn có rất nhiều hợp chất được tổng hợp để làm thuốc chữa bệnh như sopcain là chất gây mê thuộc loại mạnh nhất, plasmoxin và acrikhin đều có tác dụng chống sốt rét rất hiệu quả

N

HN CH(CH2)3N(C2H5)2

N O(CH2)3CH3CHON(CH2)2N(C2H5)2

( 1 . 4 )

Các hợp chất thuộc quinolin được sử dụng rộng rãi như là một hợp chất gốc để làm thuốc (đặc biệt là các loại thuốc chống sốt rét), thuốc diệt nấm, thuốc nhuộm, hóa chất cao su và các đại lý hương liệu Chỳng cú đặc tính sát khuẩn, hạ sốt Theo tài liệu [28] các nhà khoa học Sankaran M , Kumarasamy

C , Chokkalingam U , Mohan PS, đã nghiên cứu một số dẫn xuất của quinolin

có tác dụng chống oxi hóa hiệu quả Ngày nay, các nhà khoa học đang nghiên cứu sâu về hoạt tính sinh học của các hợp chất quinolin trong các lĩnh vực chống ung thư, kháng khuẩn, kháng viêm, chống co giật [20]…

1.2.2 Một số phương pháp tổng hợp quinolin từ anilin

1.2.2.1 Tổng hợp theo phương pháp Scraup [3,4,5,6]

Đây là phương pháp phổ biến và chung nhất để điều chế quinolin và các dẫn xuất của nó Quinolin được tổng hợp khi cho anilin hoặc anilin thế (còn ít nhất 1 vị trí ortho còn tự do) phản ứng với glixerin trong sự có mặt của

H2SO4 và chất oxi hoá nhẹ thường là nitrobenzen

NH2

H 2 C OH

CH OH

Tổng hợp quinolin theo Scraup trải qua 4 giai đoạn kế tiếp nhau:

● Đehiđrat hoá glixerin thành acrolein (không sử dụng trực tiếp acrolein có sẵn để tránh sự polyme hoá acrolein )

● Cộng hợp theo phản ứng Micheal của amin thơm bậc 1 vào hợp chất cacbonyl – α , β không no

● Sự thế electrophin nội phân tử với sự loại nước đúng vũng

● Sự đehiđrat hoá dẫn xuất 1,2 – đihiđro trung gian thành quinolin dưới tác dụng của các tác nhân oxi hoá.

H2C OH

CH OH

CH2OH

C

N H

N H

Phản ứng thường diễn ra rất mãnh liệt, nên để kìm hãm người ta thường cho thêm vào hỗn hợp phản ứng FeSO4 hoặc H3BO3, đặc biệt là khi tiến hành với amin thơm có chứa cỏc nhúm thế nhạy cảm với axit

1.2.2.2 Tổng hợp theo phương pháp Dobner – Miller [3,4,5,6]

Đây là phương pháp được cải tiến từ phương pháp Scraup Phản ứng xảy ra khi đun nóng amin thơm bậc 1 với anđehit no, chất oxi hoá được dùng

là O2, nhưng tốt hơn cả là dùng m–nitrobenzensunfonic Xúc tác thường dùng

là H2SO4 đặc hoặc HCl và kết quả dẫn đến sự tạo thành vòng quinolin chứa nhóm thế ở vị trí số 2

2 metylquinolin

Có một số quan niệm về cơ chế của phản ứng Trước kia người ta cho rằng ban đầu hai phân tử anđehit ngưng tụ tạo hợp chất cacbonyl α,β – không

no, sau đó phản ứng với amin thơm tương tự như phản ứng của acrolein vào amin thơm

CH2CH NH3C6H5

H +

N CH3H +

H NHC6H5

- H +

N CH3H NHC6H5

-C6H5NH2

N CH3H

O

N CH3

1.2.2.3 Tổng hợp theo Fritlender và Pfitzinger [3,4,5,6]

Dựa trên sự ngưng tụ của các o – axylanilin với hợp chất cacbonyl có

chứa nhóm metylen α xúc tác axit hoặc kiềm

Tuy nhiên, tổng hợp theo Fritlender gặp một số khó khăn sau :

● Trong trường hợp hợp chất cacbonyl là xeton không đối xứng với hai nhóm metylen α khác nhau thì tuỳ thuộc vào đặc tính của xúc tác mà phản ứng xảy ra ở Cα nào

● Các nguyên liệu đầu (các o – axylanilin) khó kiếm và không bền

vững, nhất là trong trường hợp muốn điều chế các quinolin có chứa nhóm thế bền vòng benzen

Khó khăn của phương pháp đã được khắc phục bằng cách sử dụng các dẫn xuất của isatin làm nguyên liệu đầu theo phương pháp tổng hợp vòng quinolin của Pfitzinger

1.3.1 Giới thiệu chung về tropolon

Tropolon là hợp chất tự nhiên được tìm thấy trong thành phần của nấm mốc, cây bách tựng,…Tropolon ức chế mạnh mẽ khả năng tăng trưởng của thực vật, do có hoạt tính kháng khuẩn nên được ứng dụng rộng rãi trong nông nghiệp, mỹ phẩm và các lĩnh vực khác [22] Năm 2007, các nhà khoa học Borowski P , Lang M , Haag A , Baier A đã nghiên cứu khả năng ức chế hoạt động viêm gan C của tropolon và dẫn xuất của nó[11] Hinokitiol (β-thujaplicin) được biết đến là một tropolon tự nhiên có khả năng chống ung thư, chống thiếu máu cục bộ Ngoài ra các nhà khoa học Koufaki M, Theodorou E , Alexi

X , Nikoloudaki F , Alexis MN cho biết dẫn xuất piperazine của β-thujaplicin

có khả năng bảo vệ tế bào thần kinh HT22 khỏi bị oxi hóa do stress [19]

OH O

N

N H

H hinokitiol piperazine

N N

O OH

1.3.2.1 Phương pháp tổng hợp α-tropolon

Phương pháp đầu tiên để điều chế 1,2-tropolon xây dựng trên nền tảng biến đổi từ 1,2-Xicloheptađion [27] 1,2-Xycloheptađion thu được từ phản ứng oxi hoá Xicloheptanon bằng SeO2 Brom hoá bằng brom [13] hoặc N-Bromsucsinimid sau đó thực hiện phản ứng tách HBr trong điều kiện có chất xúc tác ở nhiệt độ cao hay có mặt của bazơ sẽ tạo ra 1,2-tropolon Phản ứng này cũng có thể áp dụng một số dẫn xuất khác của 1,2-tropolon nhưng do giai đoạn brom hoá và giai đoạn đờ-hiđrobrom hoỏ xảy ra với hiệu suất rất thấp cho nên hiệu suất tổng thể cũng rất thấp

H 2 , HBr Pd-C

O OH

1 [Br]

2 OH

Br

O O

O O SeO 2

COOH (CH2)6COOH

O

CH2N2O

Sơ đồ 4

Một trong những phương pháp thường gặp trong các tài liệu về tổng hợp tropolon là tạo ra hệ bixiclo (Norkađien) sau đó thực hiện phản ứng mở

vòng Ví dụ như phản ứng của 3,4,5,6-tetraclo-1,2-benzoquinon (o-cloranil)

với axeton tạo ra 7-axetyl-3,4,5-triclo-1,2-tropolon [29]

O H C

Cl Cl Cl

O

H 3 C

Cl Cl

O O H

COCH 3

Cl O

O H COCH3

Cl Cl Cl

O Cl

Cl Cl OH CHCOCH 3

O

Cl Cl

Cl Cl OH CHCOCH 3

H H

CH 3 COCH 3

O

O Cl

-HCl H

COCH 3 OH

OH

Cl Cl Cl Cl

O O Cl

Cl

Cl

Cl

CH 3 COCH 3 H

O

Cl Cl Cl Cl OH CHCOCH 3 H

O

Cl Cl Cl

OH O

Cl

Cl

Cl OH

OH

H COCH 3 Cl

Sơ đồ 6

Cách đây không lâu một số nhà khoa học đưa ra phương pháp tổng thể dùng để tổng hợp 4-nitryl-1,2-tropolon theo sơ đồ dưới đây từ dẫn xuất của furan [8]:

Sơ đồ 7

1.3.2.2 Phương pháp tổng hợp β-tropolon

Năm 1954 một số nhà khoa học đã lần đầu tiên thu được 1,3-tropolon ở trạng thái picrat với hiệu suất vô cùng nhỏ từ phản ứng đờ-cacboxi axit 3,5-đimetyxihepta-1,3,5-trien [16]

Sau đó xuất hiện nhiều hơn các phương pháp tổng hợp các dẫn xuất của 1,3-tropolon Một trong những phương pháp nổi bật là bắt nguồn từ 3,4,5-trimetoxi-axit-benzoic trải qua rất nhiều giai đoạn đã thu được 1,3-tropolon [12] theo sơ đồ dưới đây:

OMe MeO

MeOH TsCl, Py

CH2 OMe MeO

H CH2OH [H]

O MeO MeO

O R

O OMe OMe O

R

O Cl

Cl Cl

O Cl

Cl

Cl

Sơ đồ 10

CHƯƠNG 2 THỰC NGHIỆM

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1 H_NMR thực hiện trờn mỏy “Brucker

Advance-500 MHz”

Phổ hồng ngoại thực hiện trờn mỏy “Impac 410-Nicolet FT-IR”

Sắc kí bản mỏng thực hiện trên bản silicagen

Nhiệt nóng chảy được đo trên ống mao quản thuỷ tinh (capila) trong glixerol.

(t-Bu)OH

OH OH t-Bu

t-Bu

Trong điều kiện làm lạnh và lắc đều đổ từ từ từng phần nhỏ 72ml axit

H2SO4 đặc (95-97%) vào dung dịch gồm 40g (0,36 mol) pirocatexin hoà tan

trong 90ml tert-butanol và 90ml axit axetic (băng) Sau 1 ngày lọc lấy tinh

thể, rửa lại bằng nước Sấy khô sản phẩm và kết tinh lại bằng ete dầu lửa Thu được 35,64g (45%) sản phẩm tinh khiết với Tnc =100-1010C

2.2 TỔNG HỢP 4-CLO-2,6,8-TRIMETYLQUINOLIN TỪ ĐIMETYL ANILIN

để hút nước Hỗn hợp để qua đêm, ngày hôm sau hỗn hợp được chuyển sang bình cầu 3 cổ Đổ thêm vào bình khoảng 60ml PPA (poli axit photphoric)

1400C thì bắt đầu tính giờ Sau 1,5h hỗn hợp để nguội và rót sang cốc thuỷ tinh dung tích 1l có chứa sẵn nước đá Trung hoà hỗn hợp bằng dung dịch NaOH 40% cho đến môi trường trung tính Lọc kết tủa, rửa bằng nước, sấy khô thu được 13,79g sản phẩm (H=74%) với Tnc =250-2520C.

N-Hiđro-4-oxi-2.3 TỔNG HỢP 4-CLO-5-NITRO-2,6,8-TRIMETYLQUINOLIN

Hòa tan 0,014 mol 4-clo-2,6,8-trimetylquinolin vào 14ml H2SO4 đặc ở nhiệt độ từ 10-150C Dung dịch được làm lạnh tới -5ữ-100C và thêm từng giọt hỗn hợp (4,2ml H2SO4 + 4,2ml HNO3 đặc) Giữ nhiệt độ trong thời gian phản ứng không quá -50C Thu bỏ hệ thống làm lạnh, hệ thống được giữ ở nhiệt độ 20-250C trong thời gian 3h Dung dịch được trung hòa bằng NaOH 40% Lọc lấy kết tủa, rửa bằng nước ấm, làm khô,thu được 3,43g sản phẩm màu trắng, tinh chế bằng phương pháp sắc kí cột (bằng chloroform) thu phân đoạn đầu tiên màu vàng Thu được 2,57g (73%) sản phẩm màu trắng tinh khiết với Tnc

=102-1040C

2.4 TỔNG HỢP

2-(4-CLO-5-NITRO-6,8-ĐIMETYLQUINOLIN-2-YL)-5,7-ĐI(TERT-BUTYL)-1,3-TROPOLON

)

mmol) 4-clo-5-nitro-2,6,8-trimetylquinolin hoà tan vào 8ml axit axetic (băng)

và giữ ở nhiệt độ từ 65-700C trong thời gian khoảng 13h (Hỗn hợp phản ứng được kiểm tra bằng sắc kí lớp mỏng cho tới khi không cũn cỏc hợp chất ban đầu thì dừng lại) Làm lạnh rồi đem lọc lấy kết tủa, thu được 1,22g (52%) kết tủa màu vàng Kết tinh lại bằng 2-propanol Thu được sản phẩm tinh khiết màu vàng Tnc= 223-2250C

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

3.1 TỔNG HỢP 3,5-ĐI(TERT-BUTYL)-1,2-BENZOQUINON TỪ PIROCATEXIN (O-HIĐROQUINON)

Pirocatexin được đi(tert-butyl) hoá bằng cách cho phản ứng trực tiếp với rượu tert-butanol trong môi trường axit axetic (băng) và có mặt axit

H2SO4 đặc xúc tác, chúng ta sẽ thu được 3,5-đi(tert-butyl) pirocatexin với

hiệu suất (45%) theo sơ đồ sau:

3,5-đi(tert-butyl) pirocatexin được oxi hoá bằng tác nhân oxi hoá nhẹ

như NaNO2 trong môi trường axit axetic băng chúng ta sẽ thu được

3,5-đi(tert-butyl)-1,2-benzoquinon với hiệu suất khoảng 82% theo sơ đồ sau:

AcOH, NaNO2

2,4-Có rất nhiều phương pháp tổng hợp quinolin, nhưng đối với 2,6,8-trimetylquinolin thì chúng tôi chọn phương pháp điều chế từ 2,4-đimetylanilin do phản ứng xảy ra trong điều kiện đơn giản, phù hợp với phòng thí nghiệm

4-clo-Đầu tiên cho 2,4-đimetylanilin phản ứng với etylaxetoaxetat trong điều kiện xúc tác axit ở nhiệt độ phòng ta thu được sản phẩm của phản ứng ngưng

tụ Trong phản ứng này cần quan sát và làm khô hỗn hợp kịp thời bằng

Na2SO4 hoặc một số muối có khả năng hút nước khỏc vỡ lượng nước sinh ra

có khả năng cản trở phản ứng ngưng tụ và làm giảm hiệu suất

hiđroxi-2,6,8-trimetylquinolin)

) (

N

CH3

CH3O

H

H3C

- C2H5OH

PPA 140-170o C N