nghiên cứu tình trạng lạp glucose và yếu tố liên quan ở bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát điều trị ngoại trú tại bệnh viện đa khoa trung ương thái nguyên

Có rất nhiều thuyết về cơ chế bệnh sinh của THANP như vai trò huyết động đối với tăng huyết áp, vai trò của gen, sự giảm hoạt tính của hệ thống giãn mạch, sự bất thường của toàn bộ gen n

==========

PHẠM THỊ NGỌC ANH

NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG DUNG LẠP GLUCOSE VÀ YẾU TỐ LIÊN QUAN Ở BỆNH NHÂN TĂNG HUYẾT ÁP NGUYÊN PHÁT ĐIỀU TRỊ NGOẠI TRÚ TẠI BỆNH VIỆN

ĐA KHOA TRUNG ƯƠNG THÁI NGUYÊN

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đái tháo đường týp 2 là bệnh nội tiết, rối loạn chuyển hóa thường gặp

do sự kháng insulin, giảm tiết insulin, hoặc kết hợp cả hai Bệnh đặc trưng là tình trạng tăng glucose máu, rối loạn chuyển hóa các chất carbohydrat, protid, lipid Tăng glucose máu lâu ngày dẫn đến tình trạng tổn thương, rối loạn, suy giảm chức năng nhiều cơ quan, đặc biệt ở mắt, thận, thần kinh [3] Tỷ lệ mắc đái tháo đường ngày càng gia tăng, thế giới có khoảng 110 triệu người đái tháo đường năm 1994, đến năm 2007 là 240 triệu người, dự đoán năm 2025 thế giới sẽ có khoảng 380 triệu người bị đái tháo đường [3],[13], chiếm khoảng 5,4% dân số toàn cầu mắc bệnh đái tháo đường Ở Việt Nam theo điều tra tỷ lệ mắc đái tháo đường năm 2003 từ 2,7 - 3% dân số [6],[16], hiện nay là 5% dân số [13],[34]

Đái tháo đường týp 2 thường diễn tiến thầm lặng từ 15 – 20 năm trước khi có biểu hiện lâm sàng Mặc dù đã có nhiều tiến bộ về chẩn đoán, phát hiện sớm, song vẫn còn gần một nửa bệnh nhân đái tháo đường trong cộng đồng chưa được chẩn đoán [13],[16] Phần lớn bệnh nhân đái tháo đường khi được phát hiện đã có nhiều biến chứng như mù lòa, suy thận, cụt chi, tai biến mạch máu não, thậm chí đe dọa tử vong Đái tháo đường thật sự trở thành vấn đề xã hội, gánh nặng bệnh tật toàn cầu [13] Vì vậy việc phát hiện sớm, điều trị sớm

để hạn chế biến chứng là hết sức cấp thiết

Tăng huyết áp là một bệnh lý tim mạch rất phổ biến trên thế giới, năm

2000 tỷ lệ tăng huyết áp là 26,4% và sẽ tăng đến 29,2% vào năm 2025 Tăng huyết áp gây chết 7,1 triệu người mỗi năm, chiếm khoảng 4,5% gánh nặng bệnh tật toàn cầu [1],[10],[17] Theo nghiên cứu ở một số nước Châu Âu bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát có tỷ lệ đái tháo đường là 16,87 – 23%, tính

chung rối loạn dung nạp glucose và đái tháo đường có đến 33,31% thậm chí 51,6% [11],[3],[18]

Tăng huyết áp, rối loạn dung nạp glucose, đái tháo đường, béo phì, rối loạn chuyển hóa lipid có mối liên quan mật thiết với nhau Trong đó sự đề kháng insulin là yêu tố trung tâm của chuỗi các rối loạn bệnh lý trên Tỷ lệ các bệnh này ngày càng tăng liên quan đến lối sống đô thị hóa, ít hoạt thể lực, thói quen ăn uống, thói quen sinh hoạt, tuổi thọ ngày càng tăng Tăng huyết

áp phối hợp với đái tháo đường làm tăng biến chứng thận, làm tăng kháng insulin, làm tăng gấp đôi nguy cơ bệnh mạch vành, tăng nguy cơ tử vong so với bệnh nhân tăng huyết áp không có đái tháo đường [3],[14]

Việt Nam cũng đã có chương trình Quốc gia về đái tháo đường, tăng huyết áp Các nghiên cứu về tình trạng đái tháo đường, rối loạn dung nạp glucose, tăng huyết áp, phát hiện được nhiều yếu tố nguy cơ và đã đề xuất chương trình quốc gia can thiệp vào các yếu tố nguy cơ [6] Tại Thái Nguyên

đã có nghiên cứu về thực trạng bệnh đái tháo đường và rối loạn dung nạp glucose ở các đối tượng có nguy cơ cao [33] Bệnh viện đa khoa trung ương Thái nguyên là nơi điều trị ngoại trú hàng nghìn bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát thuộc các tỉnh Miền núi phía bắc Cho đến nay chưa có tác giả nào đi sâu vào nghiên cứu tình trạng dung nạp glucose máu ở đối tượng này,

vì vậy tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này nhằm mục tiêu:

1 Mô tả tình trạng dung nạp glucose máu ở bệnh nhân tăng huyết

áp nguyên phát

2 Xác định mối liên quan giữa rối loạn dung nạp glucose máu và một số yếu tố liên quan đã biết ở bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Một vài nét về tăng huyết áp

1.1.1 Định nghĩa và phân loại tăng huyết áp

* Khái niệm: Huyết áp là áp lực của máu trong động mạch, áp lực này

do tim co bóp đẩy máu từ tâm thất vào hệ thống động mạch, nhờ sự co bóp của thành động mạch mà máu được lưu thông đến các cơ quan Khi tim co bóp tống máu thì áp lực động mạch là lớn nhất gọi là huyết áp tâm thu (HATT), thời kỳ tâm trương áp lực đó ở mức thấp nhất gọi là huyết áp tâm trương (HATTr) Huyết áp đưa máu giàu oxy và các chất dinh dưỡng đến trao đổi tại các tế bào để duy trì hoạt động sống của cơ thể, vì vậy khi huyết áp tăng, chức phận này bị ảnh hưởng gây nên một số biến chứng nguy hiểm

* Định nghĩa: Việc xác định tăng huyết áp không đơn giản do vai trò

bệnh lý và sự cần thiết cho quyết định xử trí Từ nhiều năm nay nhiều định nghĩa được đưa ra, nhưng cho đến nay Tổ chức y tế thế giới và hội tăng huyết

áp quốc tế World Health Oganization – WHO và International Soeiety of Hypertention – ISH đã thống nhất gọi tăng huyết áp khi huyết áp tâm thu ≥ 140mmHg và/hoặc huyết áp tâm trương ≥ 90mmHg

Về phân loại tăng huyết áp cũng có nhiều thay đổi trong những năm gần đây Năm 1959 WHO lấy con số huyết áp 139/89mmHg là gianh giới tối

đa của huyết áp bình thường Từ 140mmHg đến 160mmHg là tăng huyết áp giới hạn Khi huyết áp tâm thu trên 160mmHg mới được coi là tăng huyết áp thật sự Tăng huyết áp cũng được WHO chia ra 4 giai đoạn Năm 1999 WHO

đã thống nhất số huyết áp tâm thu ≥ 140mmHg và/hoặc huyết áp tâm trương ≥ 90mmHg được gọi là tăng huyết áp Thuật ngữ tăng huyết áp giới hạn cũng

không đựợc sử dụng nữa WHO/ISH chia lại tăng huyết áp ra 3 độ (dùng từ

độ - grade, không dùng từ giai đoạn – stage như trước đây):

- Độ I: HATT 140 – 159 mmHg, HATTr: 90 – 99 mmHg

- Độ II: HATT 160 – 179 mmHg, HATTr: 100 – 109 mmHg

- Độ III: HATT ≥ 180 mmHg, HATTr ≥ 110mmHg

Liên ủy ban Quốc gia về dự phòng, phát hiện, đánh giá và điều trị tăng huyết áp Hoa kỳ (Joint National Committee – JNC) đưa ra cách phân loại tăng huyết áp có hơi khác qua các kỳ họp ( JNC IV 1988; JNC V 1993; JNC VI 1997)

Theo JNC – VI

Khái niệm Huyết áp tâm

thu (mmHg)

Huyết áp tâm trương (mmHg)

Huyết áp tối ưu

< 80

< 85

85 - 89 Tăng huyết áp

90 – 99

100 – 109

≥ 110 Gần đây nhất JNC VII tháng 5 năm 2003 chia tăng huyết áp thành 2 giai đoạn là:

Giai đoạn I: HATT 140 – 159 mmHg, HATTr: 90 – 99 mmHg

Giai đoạn II: HATT ≥ 160 mmHg, HATTr ≥ 110 mmHg

HATT < 120 mmHg, HATTr < 80 mmHg được coi là bình thường

HATT 120 – 139 mmHg, HATTr 80 – 99 mmHg được coi là tiền tăng huyết áp

Nhiều tác giả theo trường phái Mỹ thích phân loại này vì nó đơn giản

và có tính chất thực hành, cảnh báo nguy cơ các biến chứng tăng huyết áp nhiều hơn Tuy nhiên phân loại của JNC VII gây ra nhiều tranh luận và tháng 5/2005 JNC đã thay đổi phân loại cho phù hợp với WHO/ISH [20],[17],[29]

* Cách phân loại tăng huyết áp ở Việt Nam

Tại Việt Nam theo Hội tim mạch Việt Nam khuyến cáo giai đoạn 2006

- 2010 thì ở Việt Nam cả hai cách phân loại theo JNC – VI, WHO đều có thể

áp dụng Tuy nhiên JNC – VI ngày càng có giá trị thực tế khi các yếu tố nguy

cơ đối với bệnh tăng huyết áp đang có su hướng gia tăng

Hầu hết ngày nay người ta sử dụng cách phân loại của JNC VI do tích chất thực tiễn và khả thi của nó [19]

* Phân loại tăng huyết áp theo bệnh nguyên chia làm 2 thể tăng huyết

áp

Tăng huyết áp nguyên phát hay còn gọi dưới nhiều tên khác nhau: Tăng huyết áp không tìm thấy nguyên nhân, tăng huyết áp vô căn, tăng huyết áp gia đình, tăng huyết áp bản chất, bệnh tăng huyết áp…

tăng huyết áp thứ phát là tăng huyết áp tìm thấy nguyên nhân, thường gặp ở người trẻ tuổi Chẩn đoán bệnh nguyên tăng huyết áp thường dựa vào lứa tuổi, tiền sử bệnh lý, hỏi bệnh khám lâm sàng và một số kết quả xét nghiệm tối thiểu (theo WHO quy định) việc xác định tăng huyết áp khó khăn nhưng may mắn tăng huyết áp thứ phát chỉ chiếm tỉ lệ thấp (5% -10%)

[20],[17]

1.1.2 Sơ lược cơ chế bệnh sinh tăng huyết áp nguyên phát

Có rất nhiều thuyết về cơ chế bệnh sinh của THANP như vai trò huyết động đối với tăng huyết áp, vai trò của gen, sự giảm hoạt tính của hệ thống giãn mạch, sự bất thường của toàn bộ gen nội bào, sự bất thường phản ứng mạch máu, sự bất thường về vận động mạch máu phụ thuộc nội mạc và một

số thuyết khác về cơ chế bệnh sinh THANP có liên quan đến kháng insulin:

* Sự phì đại mạch máu

Trong tăng huyết áp có hai biến đổi về cấu trúc hệ thống mạch máu ảnh hưởng đến huyết động Trước tiên là sự thưa thớt của hệ thống mao mạch và sau đó là sự dầy của lớp trung mạc thành động mạch và tiểu động mạch Những sự biến đổi này liên quan đến sự gia tăng thể tích các tế bào cơ trơn (sự phì đại) và/hay sự gia tăng số lượng (sự gia tăng phối hợp với sự gia tăng gian chất collagen ngoại bào) Chính sự phì đại thành mạch theo Folkow có vai trò chủ đạo trong sự gia tăng sức cản ngoại biên vì sự phì đại góp phần vào việc làm giảm khẩu kính của mạch máu và vào sự gia tăng phản ứng của các mạch máu với kích thích co mạch [20],[24],[30]

* Tăng hoạt động hệ thần kinh giao cảm: Hệ thần kinh giao cảm là một

trong hai hệ của hệ thần kinh thực vật có chức năng kiểm soát hoạt động của các tạng Các synap hạch thần kinh giao cảm tiết catecholamin (chất dẫn truyền thần kinh) bao gồm adrenalin, noradrenalin Adrenalin tác dụng lên các các thụ thể alpha làm co cơ trơn thành mạch ngoại vi Noadrenalin tác dụng lên các thụ thể beta làm co cơ tim và tăng nhịp tim Khi tăng hoạt động hệ thần kinh giao cảm làm tăng sức cản ngoại vi thành mạch và tăng lưu lượng của tim dẫn đến tăng huyết áp Lúc đầu tăng huyết áp phản ứng ở mức giới hạn qua từng thời kỳ, cuối cùng dẫn đến tăng huyết áp động mạch ổn định [20],[24],[30]

Ở người một số nghiên cứu đã cho thấy sự tương quan dương tính giữa

nồng độ noradrenalin huyết tương và huyết áp ở người THANP Một sự tương quan dương tính khác cũng đã được ghi nhận giữa nồng độ adrenalin huyết tương và huyết áp [24]

* Vai trò của hệ RAA (Renin - Angiotensin – aldosterol)

Hiện nay đã được chứng minh có vai trò quan trọng, do ngoài tác dụng ngoại vi còn có tác dụng trung ương ở não gây tăng huyết áp qua các thụ thể angiotensin II Angiotenin II được tổng hợp từ angiotensinogene ở gan, dưới tác dụng của renine sẽ tạo thành angiotensin I rồi chuyển thành angiotensin II

là một chất co mạch rất mạnh và làm tăng tiết aldosterol sẽ làm tăng tái hấp thu Na+ và nước ở ống thận gây tăng huyết áp [24],[29]

* Sự bất thường về sự vận chuyển ion đơn giá trị:

Trong tăng huyết áp có những sự bất thường về sự gia tăng tính thấm thụ động Na+, sự bất thường về đồng vận chuyển Na+/ K+/ 2Cl-, sự gia tăng trao đổi trao đổi Na+

/H+ Sự gia tăng hoạt tính trao đổi trao đổi ion Na+/H+thấy ở tiểu cầu và hồng cầu có thể gia tăng ion Ca2+ nội bào làm tăng tính nhạy cảm với các chất làm tăng huyết áp như norepinephrine, angiotensine làm gia tăng trương lực sợi cơ, tăng trao đổi Na+

- H+ cũng dẫn tới tăng độ PH trong tế bào, đây là yếu tố kích thích tổng hợp protein, tăng sinh tế bào co bóp

cơ trơn Sau cùng có sự giảm hoạt tính của bơm Na+

/ K+/ATP – ase, Blaustein cho ức chế bơm này đã làm gia tăng nồng độ Na+ nội bào và đồng thời làm giảm sự vận chuyển ngược Na+/Ca++ nên sau cùng làm tăng Ca++

nội bào làm tăng co bóp cơ trơn thành mạch gây tăng huyết áp [24], [ 51]

1.2 Bệnh tăng huyết áp trên thế giới và Việt Nam

Tăng huyết áp là bệnh tim mạch hay gặp nhất, hàng năm tăng huyết áp cùng với bệnh tim mạch khác giết chết 12 - 15 triệu người trên toàn thế giới [9] Có thể nói tăng huyết áp là căn bệnh của xã hội văn minh công nghiệp,

biến chứng của nó gây tàn phế và tử vong vào loại hàng đầu trong các loại nguyên nhân gây tử vong của bệnh tật Ngày nay tăng huyết áp động mạch là bệnh phổ biến trên toàn thế giới [9], tại Hoa kỳ 43 triệu người tăng huyết áp chiếm 24% dân số, Pháp là 57 triệu người mắc bệnh, nhiều công trình nghiên cứu dịch tễ học bệnh tăng huyết áp cho thấy, bệnh tăng huyết áp chiếm từ 5 - 30% dân số tùy theo nước [10]

Tỷ lệ tăng huyết áp khác nhau ở từng nhóm chủng tộc và dân tộc Các công trình nghiên cứu trên thế giới cho rằng tỷ lệ tăng huyết áp nam nhiều hơn nữ Theo Hayes và Faler thì sự khác biệt này có thể liên quan về gen, về sinh lý học của giới tính [10]

Tăng huyết áp tăng dần theo độ tuổi, tuổi càng cao thì tăng huyết áp càng cao đặc biệt là từ tuổi 55 trở lên (Theo black – 1998), do tuổi già tính giãn nở của động mạch kém và sự giảm nhậy cảm của thụ thể beta Theo Tổ chức Y tế thế giới tuổi 55 cứ 20 người thì có 1 người bị tăng huyết áp, vào lúc

45 tuổi thì cứ 7 người có 1 người tăng huyết áp, quá 65 tuổi thì cứ 3 người có

1 người bị tăng huyết áp [22]

Bệnh tăng huyết áp ở Việt Nam trong vòng gần 40 năm qua đã gia tăng nhanh chóng Theo tổng điều tra mới đây cho thấy tăng huyết áp chưa được kiểm soát toàn diện hoặc chưa được điều trị đúng đắn ở nhiều quốc gia khác nhau

1.3 Chuyển hoá glucid

1.3.1 Định nghĩa và vai trò của glucid

Glucid hay các cacbohydrat là những polyhydroxy, aldehit hay ceton

Trong cơ thể glucid được tổng hợp từ một lượng nhỏ lipid, protid, song phần lớn được cung cấp từ thực vật, glucid từ thức ăn được cơ thể hấp thu thành

được biến đổi thành những thành phần khác có chức năng đặc biệt như glucogen có vai trò dự trữ, ribose trong thành phần nucleic, glycolipid trong thành phần màng tế bào [3]

1.3.2 Quá trình chuyển hoá glucose trong cơ thể

Thức ăn vào cơ thể theo đường tiêu hoá, các polysaccarid, disaccarid chuyển thành monosaccarid nhờ men của tuỵ và ruột Monosaccarid (trong đó glucose đóng vai trò quan trọng nhất) được hấp thu ở đoạn đầu ruột non theo

cơ chế khuếch tán thụ động và vận chuyển tích cực vào các mao mạch mạc treo ruột theo hệ tĩnh mạch cửa đến gan Tại gan phần lớn glucose được giữ lại, một phần theo tuần hoàn đến các tế bào của cơ thể Ở đây nó được chuyển thành một chất trung gian là glucose – 6 – phosphat, và được sử dụng theo nhiều con đường khác nhau, chủ yếu là:

Để tạo ra năng lượng cho hoạt động sống của cơ thể thông qua quá trình đốt cháy glucose Để dự trữ năng lượng dưới dạng glycogen Để dự trữ năng lượng dưới dạng mỡ [3]

* Đốt cháy để tạo ra năng lượng: Giai đoạn đầu tiên của quá trình

chuyển hoá glucose trong tế bào, theo đó glucose – 6 – phosphat được chuyển thành pyruvat và một phần năng lượng nhỏ được phóng thích Trong điều kiện ái khí, pyruvat đi vào một loạt các phản ứng của chu trình Krebs Việc đốt cháy glucose qua chu trình này đã cung cấp một lượng lớn năng lượng và tạo nên các sản phẩm cuối cùng là CO2 và H2O Trong điều kiện yếm khí, chu trình Krebs không thể vận hành và pyruvat phải được đốt cháy qua một con đường khác cung cấp ít năng lượng hơn Sản phẩm cặn được tạo ra là lactat, song chất này có thể được chuyển ngược lại thành pyruvat và được chuyển hoá trong chu trình Krebs, một khi cơ thể có nhiều oxy hơn để sử dụng [3]

* Dự trữ dưới dạng glycogen: Glucose – 6 – phosphat cũng có thể được

chuyển thành glycogen dự trữ Quá trình này có liên quan với sự kết nối nhau của nhiều phân tử glucose qua một quá trình (thuận nghịch) được gọi là tân tạo glycogen Glycogen được dự trữ chủ yếu trong gan và cơ [3]

* Dự trữ dưới dạng mỡ: Khoảng 1/3 lượng glucose được đưa vào trong

cơ thể trong thức ăn được kết hợp chặt chẽ vào các mỡ dự trữ

Nồng độ glucose huyết tương luôn được duy trì ổn định nhờ hệ thống thăng bằng glucose máu trong cơ thể gồm các hormon làm tăng glucose máu (hormon tăng trưởng tuyến yên, Triiodotronin – T3, Tetraiodotyroxin – T4 của tuyến giáp, glucagon của tuyến tuỵ, corticoid vỏ thượng thận và các catecholamin tuỷ thượng thận) và hormon insulin của tuyến tuỵ làm giảm glucose máu [3]

1.4 Một vài nét về đái tháo đường, rối loạn dung nạp glucose

1.4.1 Khái niệm và chẩn đoán đái tháo đường, rối loạn dung nạp glucose máu

* Khái niệm: Theo Tổ chức Y tế Thế giới, thì ĐTĐ “là một hội chứng

có đặc tính biểu hiện bằng tăng glucose máu do hậu quả của việc thiếu/ hoặc mất hoàn toàn insulin hoặc do có liên quan đến sự suy yếu trong bài tiết hoạt

động của insulin” [3]

* Định nghĩa: Theo Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ định nghĩa về

ĐTĐ “là một rối loạn mạn tính, có những thuộc tính sau: (1) tăng glucose máu; (2) kết hợp với những bất thường về chuyển hóa carbonhydrat, lipid và protein; (3) bệnh luôn gắn liền với xu hướng phát triển các bệnh lý về thận,

đáy mắt, thần kinh và các bệnh tim mạch khác” [3]

Mặc dù ĐTĐ đã được phát hiện ra từ rất sớm, song đến năm 1965 WHO mới đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán, sau đó đã nhiều lần Hiệp hội ĐTĐ

quốc gia Hoa kỳ (American Diabetes Association – ADA) và WHO đã thay đổi tiêu chuẩn chẩn đoán Năm 1997 ADA đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán mới được WHO công nhận năm 1998 và công bố năm 1999 hiện nay đang được

áp dụng rộng rãi trên toàn thế giới [3],[16],[34]

Cũng năm 1997 ADA đưa ra khái niệm rối loạn glucose lúc đói (glucose máu lúc đói 6,1 – 6,9 mmo/l) để so sánh với nhóm có RLDNG và dự báo nguy cơ ĐTĐ và đề nghị bỏ nghiệm pháp dung nạp glucose vì cho rằng nghiệm pháp này phức tạp, tốn kém, chủ yếu dùng để nghiên cứu, khó áp dụng rộng rãi trong thực hành lâm sàng Nhưng nhiều công trình nghiên cứu không nhất trí sự thống nhất hai khái niệm rối loạn dung nạp glucose (RLDNG) và rối loạn glucose máu lúc đói vì các biến cố tim mạch và tử vong

ở nhóm RLDNG cao hơn nhóm rối loạn glucose máu lúc đói [55] Hơn nữa khi ADA khuyến cáo sử dụng glucose lúc đói để thay cho glucose 2 giờ sau nghiệm pháp dung nạp thì rất nhiều đối tượng bị RLDNG có nguy cơ tim mạch bị bỏ qua Chính vì vậy ADA (2003) khuyến cáo hạ ngưỡng glucose lúc đói xuống còn 5,6 mmol/l (100 mg/dl) và năm 2004 WHO đã thống nhất hạ mức glucose máu xuống mức 5,6 mmol/l Năm 2007 WHO đã công nhận giá trị glucose mao mạch trong chẩn đoán tương đương với giá trị glucose huyết tương Hội Nội tiết đái tháo đường Việt Nam năm 2008 khuyến cáo sử dụng tiêu chuẩn chẩn đoán của WHO năm 2007 [38], [37]

Sở dĩ các tiêu chuẩn chẩn đoán thường xuyên thay đổi là do sự thay đổi nhận thức về bệnh và đề ra hướng dự phòng bệnh là chính, cố gắng tìm ra các tiêu chí chẩn đoán đơn giản, chính xác, kinh tế Gần đây năm 2009 ADA đưa

ra tiêu chuẩn chẩn đoán dựa vào HbA1C (là một hemoglobin gắn trực tiếp với glucose gọi là glucohemoglobin, hàm lượng HbA1C phản ánh đường máu trung bình của bệnh nhân trong thời gian 2 – 3 tháng trước thời điểm xét nghiệm) phối hợp với tiêu chuẩn của WHO năm 1999, dựa trên cơ sở những

hạn chế của glucose huyết tương lúc đói và bằng chứng dịch tễ quan trọng của HbA1C về phát hiện sớm ĐTĐ và biến chứng từ nghiên cứu của Osamu Takahashi từ năm 2005 – 2008, Tokyo và tính ổn định của HbA1C Thuận lợi của tiêu chuẩn ADA – 2009 là không bị ảnh hưởng bởi thời gian tham gia nghiên cứu, không bị ảnh hưởng của bữa ăn, kinh phí điều tra giảm hơn so với

bệnh máu (huyết sắc tố, thiếu máu, thay đổi hình thái hồng cầu ), tính chậm thay đổi so với lâm sàng – thường xảy ra ở người đái tháo đường týp 1, ảnh hưởng của tuổi, không phổ biến ở các quốc gia phát triển, chẩn đoán này chưa được sự thống nhất Đối với Việt Nam thì chi phí cho xét nghiệm HbA1C khó khăn và tốn kém hơn nghiệm pháp dung nạp vì vậy chúng tôi sử dụng tiêu chuẩn chẩn đoán của WHO năm 2007 [3],[16],[34]

* Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định đái tháo đường (Của Hiệp hội Đái tháo đường của Mỹ được WHO công nhận năm 1999) [3]

Có ít nhất 1 trong 3 tiêu chí:

(1) Có các triệu chứng của đái tháo đường (lâm sàng), mức glucose huyết tương ở thời điểm bất kỳ ≥ 11,1 mmol/l (200 mg/dl)

(2) Mức glucose huyết tương lúc đói ≥ 7,0 mmol/l (≥ 126 mg/dl)

(3) Mức glucose huyết tương ≥ 11,1 mmol/l (200mg/dl) ở thời điểm 2h sau nghiệm pháp dung nạp glucose bằng đường uống

* Chẩn đoán tiền đái tháo đường (Prediabetes):

Trước đây người ta dùng các thuật ngữ “Đái tháo đường tiềm tàng”, Đái tháo đường sinh hoá”, “Đái tháo đường tiền lâm sàng”, để chỉ các rối loạn dung nạp glucose mà chưa có biểu hiện lâm sàng Những trường hợp này được phát hiện khi tiến hành nghiệm pháp tăng gánh glucose bằng đường

uống hoặc đường tĩnh mạch Ngày nay người ta đưa ra hai khái niệm để chỉ các hình thái rối loạn này của chuyển hoá carbohydrat của cơ thể [3]

* Rối loạn dung nạp glucose (IGT- impaired glucose tolerance), nếu

mức glucose huyết tương ở thời điểm 2 giờ sau nghiệm pháp tăng glucose máu đường uống từ 7,8 mmol/l đến 11,0 mmol/l

* Suy giảm dung nạp glucose máu lúc đói (IGF- impaired fasting glucose), nếu lượng glucose huyết tương lúc đói (sau ăn 8 giờ) từ 5,6 mmol/l

đến 6,8 mmol/l và lượng glucose huyết tương ở thời điểm 2 giờ của nghiệm pháp tăng glucose máu dưới 7,8 mmol/l

Tóm tắt tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường và các rối loạn dung nạp glucose máu theo WHO (2007) [3],[70]

Ngoài ra nghiệm pháp dung nạp glucose bằng đường uống còn được tiến hành với 50 gam glucose và định lượng glucose máu sau 1 giờ Nhưng

phương pháp này ít được các nhà nghiên cứu sử dụng và thường chỉ áp dụng

để chẩn đoán sàng lọc ĐTĐ thai kỳ

1.4.2 Rối loạn dung nạp glucose và đái tháo đường týp 2

Rối loạn dung nạp glucose là tình trạng rối loạn chuyển hoá glucose và

là yếu tố nguy cơ cao của bệnh ĐTĐ Nhiều nghiên cứu khác nhau trên thế giới đã chứng minh RLDNG là yếu tố nguy cơ có liên quan chặt chẽ với tỷ lệ phát triển bệnh ĐTĐ sau này Colatgiuri (2001) nghiên cứu nhiều quần thể khác nhau trên thế giới, tỷ lệ RLDNG biến chuyển thành ĐTĐ dao động từ 1,8% đến 12,6% Theo thử nghiệm Phần Lan (Toomileho, J và Cs, 2001), sau

1 năm tỷ lệ GDNGLĐ chuyển thành ĐTĐ là 6%, sau 2 năm tỷ lệ này là 14%, sau 5 năm tỷ lệ này là 34% [6] Theo nghiên cứu của de Vet qua 6,4 năm theo rõi thấy tỷ lệ ĐTĐ ở nhóm có rối loạn glucose máu lúc đói và RLDNG là 64,5% [16] Như vậy nguy cơ tiến triển thành ĐTĐ týp 2 ở những đối tượng

có rối loạn glucose là rất cao Nhiều công trình nghiên cứu đều cho rằng thời gian bắt đầu khởi phát của bệnh ĐTĐ có trước khi bệnh nhân được chẩn đoán ĐTĐ có thể từ 5 – 10 năm, vì thế nhiều bệnh nhân khi lần đầu tiên được chẩn đoán ĐTĐ đã có nhiều biến chứng ở các cơ quan như tim mạch, mắt, thận, thần kinh Kết quả trên đây cho thấy cần quan tâm và phát hiện sớm RLDNG, điều trị sớm và can thiệp vào yếu tố nguy cơ có thể giảm được tỷ lệ phát triển thành bệnh ĐTĐ

1.4.3 Biến chứng bệnh đái tháo đường

Nghiên cứu tác hại của glucose lên các tế bào gây ra biến chứng mạn tính, cấp tính của bệnh ĐTĐ với ba giả thuyết chính [3]:

* Chuyển hoá theo con đường polyol

Tình trạng tăng glucose máu kéo dài gây tổn thương ngộ độc tế bào do đường được tăng chuyển hoá theo con đường polyol, dưới tác dụng của

enzym aldoceto reductase khử glucose thành sorbitol và cuối cùng tạo D fructose Enzym aldoceto reductase có mặt trong rất nhiều mô cơ thể, đặc biệt trong tế bào nội mô mạch máu, tế bào shwam của sợi thần kinh, thuỷ tinh thể của mắt, tế bào nội mô tổ chức Chuyển hoá theo con đường polyol gây tích tụ lượng lớn sorbitol trong các tổ chức này, làm tăng áp lực thẩm thấu trong tế

và tỷ lệ NADP+/NADPH dẫn đến tăng sản xuất gốc tự do gây độc tế bào Toàn bộ các thay đổi này góp phần vào sự phát triển của đục thuỷ tinh thể, bệnh thần kinh, bệnh võng mạc và cầu thận ở bệnh nhân ĐTĐ

* Đường hoá protein

Khi hàm lượng glucose máu cao, xảy ra hiện tượng gắn đường không enzym của protein tạo ra sản phẩm cuối cùng của quá trình gắn đường bậc cao AGEs (Advantage Glycation End Products), AGEs sau khi gắn vào thụ thể của protein gắn đường có ở tế bào nội mô nguyên sợi, tế bào gian mạch cầu thận, đại thực bào làm tổn thuơng tế bào này, trong thực tế biến chứng của bệnh ĐTĐ tiến triển nhanh hơn ở những người không được kiểm soát glucose máu

* Vai trò của stress oxy hoá

Trong điều kiện bình thường các dẫn xuất của oxy có hoạt tính chỉ được tạo ra với một lượng nhỏ nên chúng không đủ để gây phá huỷ tế bào Tăng glucose máu làm tăng glycosyl hoá không cần enzym gia tăng kèm theo

sự tự oxy hoá glucose tạo ra gốc tự do làm biến đổi cấu trúc ADN dẫn đến rối loạn quá trình tăng sinh và tái tạo của tế bào nội mô, làm tăng trương lực mạch máu, mất cân bằng quá trình đông máu cuối cùng làm thay đổi hình thái thành mạch Sự tham gia của các gốc tự do làm tổn thương khoang dưới nội mạc, các đại thực bào bắt giữ phân tử LDL sau đó bị các gốc tự do và hoặc glycosyl không cần enzym làm biến đổi tạo thành tế bào bọt khởi đầu quá

trình hình thành mảng vữa xơ

Như vậy toàn bộ biến chứng mạn tính của người bệnh ĐTĐ là hậu quả của quá trình tăng glucose máu gây ra Chính vì vậy việc kiểm soát tốt glucose máu ngay sau khi được chẩn đoán là cách tốt nhất để ngăn ngừa biến chứng mạn tính đặc biệt là biến chứng mạch máu ở người bệnh ĐTĐ týp 2

Tăng huyết áp và tăng glucose máu đều là yếu tố nguy cơ cho bệnh lý mạch máu Ở bệnh nhân THANP có tăng glucose máu, kháng insulin cũng như ở bệnh nhân ĐTĐ có tăng huyết áp, làm gia tăng biến chứng vi mạch và mạch máu lớn bao gồm đột quỵ, bệnh mạch máu ngoại biên, bệnh lý võng mạc, bệnh thận và có cả bệnh lý thần kinh Tăng huyết áp làm khó kiểm soát huyết áp ở bệnh nhân ĐTĐ Nhiều bệnh nhân ĐTĐ mất đi sự hạ thấp huyết áp trong khi ngủ, biểu hiện cả rối loạn thần kinh tự động và/ hoặc bất thường sự nhạy cảm thần kinh – thận về thể tích và áp lực tư thế Tăng huyết áp ở bệnh nhân ĐTĐ thường có đặc điểm dữ muối và nước cũng như gia tăng sức cản mạch máu ngoại biên Tăng huyết áp khi nằm với hạ huyết áp tư thế không phải là hiếm gặp ở bệnh nhân ĐTĐ bị bệnh lý thần kinh tự động [3],[25] Như vậy cần kiểm soát glucose máu và huyết áp để làm giảm biến chứng ở bệnh nhân THANP

1.4.4 Một số yếu tố nguy cơ của bệnh đái tháo đường

Mối liên quan chặt chẽ giữa dinh dưỡng, lối sống và bệnh ĐTĐ đã từ lâu được nghiên cứu Nhiều nghiên cứu khoa học trên thế giới đã công nhận, dinh dưỡng không hợp lý làm tăng cân, béo phì và rối loạn chuyển hoá lipid

là một trong những cơ chế quan trọng trong sinh bệnh học của RLDNG và ĐTĐ týp 2

Theo Mann J và Toeller M (2001) [57], tỷ lệ ĐTĐ ở những người giầu

có mức năng lượng tiếp nhận trên 3000 Kcal/ngày cao hơn những người

nghèo có mức tiếp nhận từ 980 - 1500 Kcal Sự gia tăng số người mắc bệnh ĐTĐ nhất là týp 2 có liên quan tới vấn đề kinh tế xã hội, ít hoạt động thể lực,

ăn quá nhiều năng lượng cùng với yếu tố di truyền

Nghiên cứu của Carty D J và Jumet P (2001) và nhiều tác giả cho thấy chế độ ăn không hợp lý được thừa nhận là yếu tố nguy cơ quan trọng trong ĐTĐ týp 2 thông qua tác động của nó tới béo phì [4] Tăng thu nhập carbohydrat, tăng acid béo bão hoà, giảm thức ăn xơ dẫn tới giảm tính nhạy cảm của insulin và rối loạn dung nạp glucose đây là tình trạng phổ biến của các nước thuộc vùng Châu Á - Thái Bình Dương

Theo Wei M, Gibbons [69] thì ở những người đàn ông uống nhiều rượu

có nguy cơ mắc bệnh ĐTĐ cao gấp 2,2 - 2,4 lần những người đàn ông khác uống rượu hoặc uống rượu một cách điều độ (từ 60ml - 100ml/tuần) Nhiều tác giả khác cũng cho rằng thói quen uống rượu, bia có ảnh hưởng trực tiếp hay gián tiếp lên sự tiết insulin của tuỵ hay làm giảm sự nhạy cảm của insulin

Tóm lại thói quen ăn uống sinh hoạt (ăn mỡ, ngọt, uống nhiều rượu bia, hút thuốc lá, ít hoạt động thể lực) kết hợp với yếu tố di truyền là những yếu tố liên quan và góp phần làm gia tăng tỉ lệ bệnh ĐTĐ

1.5 Một vài nét về insulin

1.5.1 Đặc điểm của insulin

Insulin là một protein gồm 51 acid amin, được chia thành 2 chuỗi alpha

và hai chuỗi beta, chúng nối với nhau bằng các cầu nối S – S Bình thường mỗi tụy tiết ra từ 40 – 50 đơn vị inssulin Nồng độ cơ bản của insulin trong máu vào khoảng 69 pmol/l, để đảm bảo nồng độ glucose trong huyết tương được duy trì ở giới hạn 4,4 – 5,3 mmol/l Nồng độ insulin cơ bản trong huyết tương cũng duy trì sự bài tiết glucose của gan [3]

1.5.2 Tác dụng của insulin lên chuyển hoá glucose

Các ribosome của tế bào beta đảo Langerhans tổng hợp Pro - Insulin, chất này sẽ phân thành Insulin và Peptid - c Những hạt dự chữ phóng thích hai chất này vào trong máu lưu hành Tại mô, insulin gắn với các thụ thể màng đặc hiệu nằm trên màng tế bào gan, tế bào cơ, tế bào mỡ và xương Các thụ thể insulin là một glycoprotein xuyên màng Insulin gắn vào các thụ thể của nó tạo nên các chuỗi ngoại bào và chuỗi beta xuyên màng vào nội bào và phosphoryl hóa chuỗi beta có hoạt tính như một men tyrosin nase làm gia tăng phân tử vận chuyển glucose (Glucose Trans 4 - GLUT4), tăng vận chuyển glucose tự do vào tế bào [3] Việc gắn insulin vào các thụ thể đã được khởi động Chuỗi phản ứng nội bào kích thích hoạt động của các enzym hoạt động

để vận chuyển glucose vào chu trình Krebs Glucose sẽ chuyển hóa dưới sự kiểm soát của insulin thông qua hoạt động của các enzym

Các biến đổi đường máu phụ thuộc vào sự cân bằng giữa các luồng glucose đi vào hệ thống tuần hoàn đến từ glycogen của gan hay từ thức ăn và luồng glucose đi ra để đi vào mô mà nó sẽ dự trữ (cơ) hay bị oxy hóa Khi đói vai trò insulin là điều hòa lưu lượng glucose máu, chủ yếu qua sự thoái biến glycogen và cơ lấy năng lượng chủ yếu tại gan Sau khi ăn sự gia tăng đường máu và insulin máu ngăn cản sự sản xuất tại gan và kích thích sự bắt giữ glucose tại gan và cơ

1.5.3 Sự bất thường hoạt động của insulin ở bệnh nhân tăng glucose máu

Khả năng gắn của insulin tại các thụ thể liên quan đến quá trình chuyển hoá glucose tại tế bào đích Ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 giảm khả năng gắn của insulin có thể do giảm nhạy cảm của insulin tại thụ thể, khiếm khuyết tại thụ thể, khiếm khuyết sau các thụ thể

Người ta thấy bình thường độ nhạy cảm của insulin không bị giảm đi theo tuổi tác với điều kiện có tăng cường các hoạt động thể lực, đặc biệt là ở các cơ vân Ngược lại khi nghỉ ngơi thì sự nhạy cảm của insulin bị thuyên giảm dù là ở người trẻ tuổi Như vậy tình trạng tăng insulin máu và giảm hoạt động thể lực làm giảm khả năng gắn của insulin vào các thụ thể và làm tăng glucose máu Thay đổi insulin của người ĐTĐ týp 2, tình trạng tăng insulin máu có từ rất sớm, ngay cả khi glucose máu bình thường Các nghiên cứu đều thống nhất ở giai đoạn này kháng insulin đã xuất hiện Các hoạt động tổng hợp glycogen ở cơ vân cũng bất thường sau ăn

Khiếm khuyết tại các thụ thể: Giảm gắn insulin vào các thụ thể sẽ giảm khả năng hoạt động của insulin Những bất thường ở điểm gắn đã tìm thấy có những biến chứng về cấu trúc ở gen điều hoà tổng hợp insulin và các thụ thể đặc hiệu gắn insulin Về số lượng thụ thể cũng có những biến chứng cho thấy

có sự suy giảm số lượng các thụ thể insulin ở người ĐTĐ týp 2, chủ yếu là tế bào mô mỡ

Khiếm khuyết sau thụ thể: Giảm hoạt tính của kinase ở thụ thể là cơ chế chính trong đề kháng insulin ở bệnh nhân tăng glucose máu Ngoài các chất vận chuyển glucose cũng liên quan đến cơ chế Các chất vận chuyển glucose là các glucoprotein, số lượng do gen quyết định, hoạt tính của các chất này giảm ở bệnh nhân tăng glucose máu Sự chuyển hoá glucose cần đến một số enzym, khả năng hoạt hoá của enzym glycogen synthenase và pyruvate dehydrogenase của insulin giảm tại các tế bào mỡ và tế bào cơ trên bệnh nhân tăng glucose máu

Khiếm khuyết tại các thụ thể và sau thụ thể gây nên kháng insulin trên bệnh nhân tăng glucose máu Giảm gắn insulin là vấn đề chính trên người có rối loạn dung nạp glucose và tăng glucose máu nhẹ Khi nồng độ glucose máu

7,8 mmol/l thì khiếm khuyết sau thụ thể chiếm ưu thế [3],[35],[39]

1.6 Kháng insulin

1.6.1 Lịch sử phát hiện kháng insulin ở bệnh nhân tăng huyết áp

Những công trình nghiên cứu liên quan đến sự kháng insulin có từ rất sớm, kháng insulin được Himsworth và Kerr [71] đề cập đến từ năm 1936 Năm 1966, Welborn và Cs lần đầu tiên đã chứng minh sự cường insulin ở bệnh nhân tăng huyết áp bằng phương pháp định lượng insulin trước và sau NPDNG [12],[24] Nhưng nhiều năm sau đó vấn đề này bị lãng quên, cho đến những năm 80 của thế kỷ này Manicardi nhận thấy sự RLDNG và cường insulin sau nghiệm pháp dung nạp glucose ở những người tăng huyết áp béo phì chưa điều trị so với những người tăng huyết áp không béo phì [12],[24]

Đến năm 1988, Reaven [60] phát hiện ra hội chứng X trong sự kết chùm với các yếu tố nguy tim mạch như tăng huyết áp, rối loạn dung nạp glucose, Triglycerid máu cao và nồng độ HDL thấp Hội chứng này cũng đã thay đổi nhiều tên gọi khác nhau nhưng tên gọi “Hội chứng kháng insulin” đã được sử dụng rộng rãi

Năm 1991 San Antonio Heart study chứng minh các yếu tố liên quan đến sự kháng insulin gọi là “lục chứng” gồm: béo phì nhất là phân bố dạng nam, ĐTĐ týp 2, THA, RLDNG, tăng Triglycerid, tăng Cholesterol với giảm thấp HDL – C [24]

Qua các nghiên cứu trên cho thấy mối liên quan giữa THANP và ĐTĐ hay rối loạn glucose máu qua yếu tố trung gian là kháng insulin

1.6.2 Khái niệm, định nghĩa sự kháng Insulin

Yalow và Berson (1960) [36] định nghĩa “Kháng Insulin là tình trạng gia tăng liều Insulin thông dụng nhằm duy trì sự đáp ứng thông thường” Về

phương diện điều trị, chỉ gọi là kháng insulin khi liều insulin > 200 UI/ngày Khái niệm này thường chỉ áp dụng cho các trường hợp ĐTĐ được điều trị insulin Ngày nay sự kháng insulin không còn mang ý nghĩa đơn thuần trong điều trị mà chủ yếu để chỉ tình trạng kháng insulin ở bệnh nhân ĐTĐ, tăng huyết áp, rối loạn chuyển hoá lipid và đặc biệt hay được dùng trong hội chứng chuyển hoá “Hội chứng kháng insulin" kháng insulin xuất hiện khi với lượng insulin bình thường không đủ để đáp ứng chức năng của tế bào trong

cơ thể Để duy trì nồng độ glucose máu bình thường, tế bào beta tuỵ phải tiết thêm insulin và hậu quả làm tăng nồng độ insulin máu [3]

Vậy kháng insulin được định nghĩa: “Kháng insulin là tình trạng giảm đáp ứng sinh học của các tế bào, cở quan, tổ chức đối với tác động của insulin” [16],[48],[73]

1.6.3 Cơ chế bệnh sinh kháng insulin

* Kháng insulin có thể do di truyền hoặc mắc phải

Kháng insulin có thể do di truyền được xác định từ những cặp sinh đôi cùng trứng, cân nặng bình thường và ở những chủng tộc nhất định có tăng tỷ

lệ ĐTĐ týp 2 Nhưng lý do kháng insulin trên cơ sở tế bào vẫn chưa được xác định rõ Kháng insulin là hậu quả của béo, thiếu luyện tập, tuổi tác, một số bệnh hoặc thuốc kháng lại hoạt động của insulin Ngoài ra còn gây kháng insulin thứ phát sau cường giáp trạng, hội chứng cushing, hội chứng to đầu chi, chấn thương, bỏng [3],[23],[53],[64]

* Các yếu tố ảnh hưởng tới hoạt động của insulin

Hoạt động của insulin phụ thuộc vào hàm lượng glucose máu, ái lực của thụ thể đặc hiệu với insulin ở tế bào đích, hàm lượng insulin Kháng insulin có thể do bất thường tại các vị trí trước, sau và ngay tại thụ thể của insulin ở mô đích Giảm hoạt động của enzym Tyrosinnase ở vùng sau thụ thể

là cơ chế chính của bệnh nhân ĐTĐ týp 2 làm cho insulin khi vào thụ thể không phát huy được tác dụng sinh học, vì vậy không kích thích được sự vận chuyển glucose vào tế bào [3],[23],[53],[64]

1.6.4 Kháng insulin ở một số mô đích

* Kháng insulin ở tế bào gan

Ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 kháng insulin tại tế bào gan thứ nhất được cho

là do tình trạng insulin máu lúc đói tăng cao hơn bình thường sẽ ức chế sản xuất glucose từ gan rất mạnh, chính điều này buộc phải có tình trạng kháng insulin tại gan, thì gan mới tiếp tục sản xuất glucose để đáp ứng yêu cầu của

cơ thể thứ hai là có tăng glucose máu lúc đói làm bất thường chuyển hoá trong lúc nghỉ ngơi Chính tình trạng tăng gánh glucose máu này buộc gan phải có phản ứng lại sự tăng glucose máu, từ đó làm giảm khả năng ức chế sản xuất glucose tại gan nặng lên theo tình trạng bệnh ĐTĐ Kháng insulin của tế bào gan có thể dẫn tới giảm tổng hợp glycogen tân tạo từ glycerol, lactate, alamine, glutamin Kháng insulin làm giảm ức chế tiết glucagon, vì thế tình trạng sau bữa ăn hàm lượng glucagon vẫn cao gây tăng giải phóng glucose từ glycogen [3],[62]

* Kháng insulin ở cơ vân

Ở người bình thường 75% glucose của bữa ăn được hấp thu tại cơ, cơ

sử dụng cho hoạt động của tế bào và tổng hợp glycogen Ở người kháng insulin, tế bào cơ vân giảm hấp thu glucose của máu, giảm tổng hợp glycogen

và vẫn sử dụng năng lượng từ acid béo tự do ở thời gian sau bữa ăn [3],[62]

* Kháng insulin ở tế bào mỡ

Tăng khối lượng tế bào mỡ, đặc biệt béo dạng nam làm tăng nguy cơ bệnh lý tim mạch, kháng insulin, tăng tỷ lệ hội chứng chuyển hoá Do tế bào

mỡ tổng hợp tiết các chất có hoạt tính sinh vật như adinopectin, resistin, leptin… Ở người béo nồng độ adinopectin giảm và tăng tình trạng kháng insulin, ngược lại khi giảm cân thì nồng độ adinopectin lại tăng Resistin là một protein đặc biệt do tế bào mỡ tiết ra và được biệt lập từ tế bào cơ chuột, cũng có liên quan đến kháng insulin Các protein liên quan đến resistin được

tế bào mỡ người tiết ra cũng có tác dụng giống như tác dụng của resistin từ tế bào mỡ chuột [63],[44],[47],[40] Tăng khối lượng tế bào mỡ và kháng insulin làm tăng giải phóng acid béo tự do (Free fatty acids - FFAs) vào vòng tuần hoàn chung Nhiều công trình nghiên cứu chứng minh khi tăng cấp tính nồng độ FFAs sẽ làm tăng nồng độ insulin máu, hiện tượng này sảy ra sớm khi tình trạng dung nạp glucose máu bình thường Nhưng nếu tăng FFAs thường xuyên, kéo dài sẽ làm tích luỹ lượng lớn FFAs và Triglycerid vào trong tế bào beta tụy và chúng được chuyển hoá không oxy hoá làm tăng tổng hợp NO trong tế bào beta tuỵ càng làm chết nhanh tế bào beta tuỵ, làm giảm

số lượng tế bào beta tuỵ, cuối cùng làm giảm hoặc mất khả năng duy trì tốc

độ tiết insulin để bù cho tình trạng kháng insulin, ngăn cản glucose chuyển thành năng lượng và hạn chế sử dụng glucose ở những tế bào cơ vân làm tăng glucose máu sau ăn Người kháng insulin có thể bị ĐTĐ hay không tuỳ thuộc vào tế bào beta tuỵ có duy trì được sự cân bằng về tiết insulin hay không [67] Một số tác giả cho rằng, gen kháng insulin cùng tồn tại với các gen khác như tăng huyết áp, ĐTĐ, tăng lipid, kháng insulin coi như đặc tính sau cùng giải thích cho sự có mặt của một chuỗi bệnh lý như ĐTĐ týp 2, béo phì, tăng

huyết áp, rối loạn lipid, xơ vữa trên bệnh nhân [62]

* Kháng insulin và tăng huyết áp

Sự tăng tiết insulin làm tăng huyết áp có thể được giải thích theo một số

huyết tương ở người béo, ĐTĐ, tăng huyết áp Tăng insulin dẫn tới giữ Na+

do thận,

tăng dịch ngoại bào gây tăng huyết áp [43] Sự biến đổi hoạt động hệ thần kinh giao cảm liên quan chặt chẽ với sự biến đổi của hàm lượng insulin, tăng insulin làm tăng hàm lượng norepinephrin tác dụng lên hệ thần kinh giao cảm làm tăng co bóp, tăng nhịp tim, tăng thể tích máu tim phổi làm tăng huyết áp [43],[23] Tăng huyết áp trong kháng insulin ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2, béo, tăng huyết áp nguyên phát do tăng insulin làm tăng trao đổi Na+

- H+ Sự lắng đọng Na+

và Ca+ trong tế bào làm tăng huyết áp [24],[23] Cuối cùng insulin trực tiếp hoặc gián tiếp kích thích các yếu tố tăng trưởng giống insulin IGF –

1 (Insulin Like Growth Factor 1), gây ra phì đại thành mạch và hẹp lòng mạch, liên quan đến điều chỉnh HATT [49] Tuy nhiên không phải tất cả mọi trường hợp THA đều có tăng insulin và ngược lại Gần đây các nhà nghiên cứu còn quan tâm đến thụ thể AT – 1 (angiotensin II týp 1), thụ thể AT – I được coi như là một thụ thể của yếu tố tăng trưởng Khi hàm lượng insulin máu tăng, tế bào thành mạch để lộ thụ thể AT – 1 Sự bắt giữ thụ thể AT – 1 với angiotensin II tạo ra angiotensin II hoạt hoá kích thích tăng trưởng fibroblast dẫn tới kháng mạch [23] Người ta còn thấy hàm lượng amylin tăng trong tình trạng kháng insulin đồng thời với tăng huyết áp Amylin là một peptid có 37 acid amin, cùng tiết với insulin, có lẽ amylin kích thích hệ renin–

angiotensin gây tăng huyết áp [62],[59]

1.6.5 Các nghiên cứu về rối loạn dung nạp glucose ở bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát

* Thế giới

Mancini, M (1985) [56] và cộng sự nhận thấy đã có bằng chứng về dịch tễ và lâm sàng của sự kế hợp giữa béo phì, RLDNG và tăng huyết áp động mạch Ông nghiên cứu cho thấy mối liên hệ giữa tăng huyết áp và RLDNG phụ thuộc với cân nặng và hỗ trợ cho giả thuyết tăng insulin máu

góp phần phát triển tăng huyết áp ở béo phì

Vaccaro, O (1996) [65] đặt câu hỏi tăng huyết áp và RLDNG có phải là yếu tố nguy cơ của nhau hay không? Ông tiến hành nghiên cứu đánh giá mối liên quan giữa RLDNG và huyết áp, cho thấy tần suất tăng huyết áp gặp nhiều hơn 2,1 lần so với nhóm chứng và tỷ lệ tăng huyết áp liên quan mật thiết với huyết áp cơ bản ban đầu Ông kết luận rằng tăng huyết áp và RLDNG cùng chia sẻ 1 hoặc nhiều các yếu tố nguy cơ trong đó chủ yếu là kháng insulin

Fragachan, F (1990) [46] nghiên cứu tình trạng dung nạp glucose trên

79 bệnh nhân tăng huyết áp động mạch kết quả cho thấy: bệnh nhân tăng huyết áp không có dấu hiệu lâm sàng của ĐTĐ, dung nạp glucose bất thường chiếm 77 3% Trong khi đó ở nhóm chứng không có tăng huyết áp là 0%

Luders, S (2005) [54] một lần nữa nghiên cứu rối loạn glucose máu trên

C ≥ 6%, glucose tĩnh mạch lúc đói ≥ 6,1 mmo/ll, tuổi ≥ 55, tăng huyết áp tâm thu ≥ 140 mmHg và tăng vòng bụng là những yếu tố có giá trị cao dự đoán RLDNG

* Việt Nam

Nghiên cứu về ĐTĐ và tình trạng dung nạp glucose ở cộng đồng và đối tượng có nguy cơ cao có nhiều tác giả nghiên cứu, nhưng với rối loạn dung nạp glucose ở bệnh nhân THANP ở nước ta còn rất ít nghiên cứu Trần Hữu Dàng (2007) [11] nghiên cứu ở bệnh nhân tăng huyết áp nhập viện chưa từng được chẩn đoán ĐTĐ, tỷ lệ ĐTĐ là 31,5%, RLDNG là 5,6% Quách Hữu Trung và Cs [32] nghiên cứu ở bệnh nhân tăng huyết áp, ĐTĐ và RLDNG là 41,22%

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Gồm các bệnh nhân được chẩn đoán là tăng huyết áp nguyên phát theo tiêu chuẩn của JNC VI – 1997, đang được điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Đa khoa trung ương Thái Nguyên

* Tiêu chuẩn chẩn đoán

Tiêu chuẩn chẩn đoán tăng huyết áp (theo JNC VI)

Khái niệm Huyết áp tâm

< 80

< 85

85 – 89 Tăng huyết áp

90 – 99

100 – 109

≥ 110

* Tiêu chuẩn loại trừ

- Đối tượng mắc các bệnh mạch máu thận, hẹp quai động mạch chủ, bệnh nội tiết, suy gan, suy thận

- Đối tượng đang dùng thuốc làm tăng huyết áp hoặc đái tháo đường: steroid, không steroid, cam thảo, thuốc tránh thai, lợi tiểu thiazid, thuốc hạ huyết áp nhóm chẹn β, corticoid

- Đối tượng không nhịn ăn từ 8 giờ tối hôm trước,

- Đối tượng không hợp tác

2.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu

2.2.1 Thời gian nghiên cứu: Từ tháng 1/10/2009 đến 31/9/ 2010

2.2.2 Địa điểm nghiên cứu: Tại phòng khám tăng huyết áp - Bệnh

viện Đa khoa trung ương Thái Nguyên

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu:

- Thiết kế nghiên cứu cắt ngang

- Phương pháp nghiên cứu mô tả

- p là tỷ lệ giảm dung nạp glucose ước đoán là 23% = 0,23

- d: Khoảng sai lệch cho phép giữa tỷ lệ thu được từ mẫu và

tỷ lệ quần thể là 0,05 nghĩa là độ chính xác tuyệt đối lấy bằng 0,05

Với  = 0,05 ứng với độ tin cậy là 95%  Z(1 )

Mỗi ngày chọn lấy 13 bệnh nhân đã được lập sổ huyết áp đến khám tham gia vào nghiên cứu, lấy theo số thứ tự 1,3,5,7,9 của số thứ tự bệnh nhân đến khám tại phòng khám tăng huyết áp Tiến hành lấy mẫu hàng ngày

đủ trong 1 tháng liên tục cho đến khi lấy đủ số bệnh nhân nghiên cứu thì ngừng

2.4 Các chỉ tiêu nghiên cứu

- Tuổi, giới, địa phương, nghề nghiệp

- Đo huyết áp khi đến khám

- Cân, đo chiều cao, vòng bụng bệnh nhân, tính BMI

- Thói quen uống rượu bia, hút thuốc lá

- Thói quen hoạt động thể lực

- Định luợng glucose huyết tương lúc đói ký hiệu (Go)

- Định lượng glucose mao mạch sau 2 giờ làm nghiệm pháp ký hiệu (G2)

- Chỉ số lipid máu: Triglycerid, Cholesterol toàn phần, LDL – C, HDL – C

2.5 Kỹ thuật thu thập số liệu

- Lập phiếu điều tra sức khỏe phù hợp với mục tiêu nghiên cứu

- Phỏng vấn bệnh nhân đến khám, chọn đối tượng có đủ tiêu chuẩn vào nhóm nghiên cứu

- Ghi phần thủ tục hành chính cho đối tượng chọn vào nghiên cứu

- Ghi các xét nghiệm glucose máu, Triglycerid, Cholesterol, HDL – C, LDL – C, lấy máu tĩnh mạch gửi xét nghiệm tại khoa sinh hóa do kỹ thuật viên phụ trách

Tiến hành nghiệm pháp dung nạp glucose:

+ Cho bệnh nhân uống 75g glucose hòa tan trong 200ml nước lọc, nghỉ ngơi tại chỗ, rồi lấy glucose mao mạch sau 2 giờ (G2 )

+ Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ và rối loạn dung nạp glucose

WHO (2007) [3]

+ Người có thói quen uống rượu: là người thường xuyên uống rượu mỗi ngày từ 50ml, liên tục kéo dài ≥ 6 tháng trong tiền sử hoặc hiện tại được coi là nghiện rượu [7],[16]

+ Người có thói quen hút thuốc lá (HTL): là người hút thường xuyên,

liên tục, ngày nào cũng hút, mỗi ngày ít nhất là 10 điếu thuốc lá, trong thời gian 3 năm trở lên trong tiền sử hoặc hiện tại [7],[16]

+ Hoạt động thể lực (HĐTL): thường xuyên hoạt động thể lực (HĐTL

≥ 30 phút/ ngày, ≥ 5 ngày /tuần, với các hình thức thể thao: đạp xe, đi bộ, cầu lông bóng bàn, tennis, bơi) Không thường xuyên hoạt động thể lực (HĐTL <

30 phút/ ngày [7],[16]

- Khám lâm sàng (bác sĩ phụ trách), Đo huyết áp, đo chiều cao, cân nặng, vòng bụng, vòng mông bệnh nhân, tính chỉ số BMI

+ Đo huyết áp: Bệnh nhân được sử dụng ống nghe và huyết áp kế đồng

hồ Nhật Bản Bệnh nhân được nghỉ ngơi 5 phút – 10 phút trước khi đo, đo huyết áp theo phương pháp Korotkoff, đo ở động mạch cánh tay với tư thế ngồi, huyết áp được đo ít nhất ở hai thời điểm, mỗi thời điểm đo hai lần Sau

đó xác định huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương

+ Đo chỉ số nhân trắc:

Cân bệnh nhân: Sử dụng cân bàn hiệu TZ – 120 (Trung Quốc sản xuất)

có gắn thước đo chiều cao Bệnh nhân chỉ mặc bộ quần áo mỏng, không đội

mũ, không đi dép, kết quả chính xác đến 0,1kg

Đo chiều cao: Bệnh nhân đứng thẳng trên bàn cân, hai gót chân chụm sát mặt sau của cân, mắt nhìn thẳng ra phía trước kéo thước đo từ trên xuống đến khi chạm đỉnh đầu, kết quả chính xác tới 0,1cm

Đo vòng bụng: Vòng bụng đo ngang qua rốn và qua điểm cong nhất của xương sống thắt lưng (cm)

Đo vòng mông: Vòng mông đo ngang qua hai mấu chuyển lớn (cm) Khi đo sử dụng thước dây không co giãn, bệnh nhân đứng thẳng, 2 chân cách nhau khoảng 10 cm, thở đều, nhẹ, tránh co cơ bụng

Tính tỷ lệ vòng bụng/vòng mông, tăng tỷ lệ vòng bụng/vòng mông (nam > 0,9 , nữ > 0,85), chỉ số vòng bụng cho người Châu Á tăng vòng bụng khi vòng bụng > 90 (với nam), vòng bụng > 80 (với nữ)

Tính chỉ số BMI (Body mass index)

Phân loại thể trạng tính theo chỉ số BMI (WHO – 2000)

- Tất cả các chỉ tiêu nghiên cứu thu thập được từ điều tra và tham khảo

hồ sơ bệnh án, ghi vào phiếu điều tra sức khỏe người bệnh tăng huyết áp

- Các xét nghiệm định lượng sinh hoá được tiến hành trên máy tính tự động AU 460

Định lượng glucose – 6P bằng phương pháp enzym hexonase

Định lượng Cholesterol toàn phần, Triglycerid, HDL – C, LDL – C bằng kỹ thuật emzym so mầu

- Giới hạn bệnh lý của các thành phần lipid máu:

Cholesterol toàn phần ≥ 5, 2 mmol/l

Triglycerid ≥ 2,3 mmol/l

HDL – C ≤ 0,9 mmol/l

LDL – C ≥ 3,4 mmol/l

2.6 Vật liệu nghiên cứu

- Huyết áp kế Nhật Bản được kiểm chuẩn so sánh với huyết áp thủy ngân tại cơ sở khoa học công nghệ môi trường tỉnh Thái Nguyên

- Ống nghe Nhật Bản

- Cân bàn Trung Quốc hiệu TZ – 120

- Thước đo dây

- Máy test đường mao mạch hiệu Terumo Nhật Bản

- Tính tỷ lệ phần trăm, so sánh tỷ lệ phần trăm giữa các nhóm

2.8 Đạo đức trong nghiên cứu

Phải được sự đồng ý của bệnh nhân khi chọn bệnh nhân vào nhóm nghiên cứu, không có bất cứ sự dàng buộc gì với bệnh nhân, trước khi bệnh nhân tiến hành nghiệm pháp phải được sự tư vấn của bác sĩ về cách làm và tác dụng phụ Các thông tin riêng của bệnh nhân phải đảm bảo bí mật

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Một số đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu

Bảng 3.1 Phân bố độ tuổi, giới của đối tượng nghiên cứu

Bảng 3.2 Phân bố nghề nghiệp của đối tượng nghiên cứu

Nghề nghiệp Tấn suất (n) Tỷ lệ phần trăm (%)

Biểu đồ 3.1 Phân bố nghề nghiệp của đối tượng nghiên cứu

63.29%

29.72%

6.99%

Bảng 3.3 Phân bố chỉ số BMI của đối tượng nghiên cứu

Sự khác biệt phân bố BMI giữa nam và nữ không có ý nghĩa thống kê (p >

0,05)

Bảng 3.4 Chỉ số vòng bụng/vòng mông ở đối tượng nghiên cứu theo giới

3.2 Tình trạng dung nạp glucose máu ở bệnh nhân tăng huyết áp