nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, tế bào máu và đông máu trong sốt xuất huyết dengue ở người lớn tại bệnh viện đa khoa xanh pôn

Virus truyền từ người bệnh sang người lành do muỗi đốt.Bệnh đặc trưng bởi yếu tố dịch tễ của bệnh, với đặc điểm là sốt cao các biểuhiện xuất huyết và thoát huyết tương, có thể dẫn đến số

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ ĐA KHOA

Khóa 2007 – 2013

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS NGUYỄN THANH THÚY

Hà Nội – 2013

ĐẶT VẤN ĐỀ

Sốt Dengue và sốt xuất huyết Dengue (SD/SXHD) được phân loại quốc

tế theo ICD10 là A90 – A91 Bệnh xuất hiện ở nước ta từ những năm 1958,

và đã là nguyên nhân của nhiều vụ dịch lớn SD/SXHD có mặt ở khắp mọimiền của đất nước, đặc biệt là miền Nam; có thể mắc ở mọi lứa tuổi [3] [4].Bệnh xảy ra quanh năm, có thể gây dịch lớn với số mắc tới hàng trăm ngànngười và số chết hàng trăm người trên địa bàn rộng Vì thế, có thể gây quá tảibệnh viện, ảnh hưởng nghiêm trọng đến an ninh xã hội và kinh tế của đấtnước

SD/SXHD là một bệnh truyền nhiễm cấp tính khá phổ biến ở các nướcnhiệt đới trong đó có Việt Nam Bệnh do virus Dengue gây nên, và lây truyềnchủ yếu do muỗi Aedes aegypti Virus Dengue có 4 typ huyết thanh: D1, D2,D3, D4 [1] [16] Virus truyền từ người bệnh sang người lành do muỗi đốt.Bệnh đặc trưng bởi yếu tố dịch tễ của bệnh, với đặc điểm là sốt cao các biểuhiện xuất huyết và thoát huyết tương, có thể dẫn đến sốc giảm thể tích và rốiloạn đông máu Nếu không được chẩn đoán sớm và xử trí kịp thời sẽ dẫn đến

sở y tế tuyến dưới Việc hạ thấp tỷ lệ tử vong trong SXHD phụ thuộc vào việcchẩn đoán sớm cũng như phát hiện sớm các rối loạn quá trình đông máu giúpcho điều trị kịp thời tránh các biến chứng phức tạp [16] [26]

Ở Việt Nam, nhiều vụ dịch đã xảy ra và đặc biệt năm 2009 đã xảy ra vụdịch sốt xuất huyết Dengue lớn trong phạm vi toàn quốc [16] Những năm gần

đây, do điều kiện thời tiết khí hậu thay đổi (nhiệt độ tăng, mưa nhiều, kéo dàigây ngập lụt, sự thay đổi của typ virus huyết thanh) đã tạo điều kiện thuận lợi

để quần thể véc - tơ truyền bệnh phát triển và lây nhiễm [15] Bệnh gặp chủyếu ở trẻ em, nhưng trong 2 năm gần đây các bệnh viện miền Bắc phải tiếpnhận rất nhiều bệnh nhân cả người lớn và trẻ em với diễn biến phức tạp, cáctriệu chứng lâm sàng đặc biệt là triệu chứng cận lâm sàng của bệnh cũng thấy

có nhiều khác biệt so với trẻ em

Cho đến nay, có rất nhiều tác giả trong nước và nước ngoài nghiên cứu

về sinh bệnh học của SXHD ( Hansted SB, Nath B, Lê Đăng Hà, Bùi Đại,Nguyễn Ngọc Lanh…) Trong sinh bệnh học của SXHD các tác giả thấy cóbiểu hiện tăng tính thấm thành mạch làm cho huyết tương thoát ra ngoài thànhmạch và hậu quả là cô đặc máu, giảm thể tích lưu hành gây sốc nếu thoáthuyết tương quá lớn [3] [4] [23] Ở nước ta có nhiều nghiên cứu về lâm sàng,huyết học ở bệnh nhân SXHD, các tác giả có một số nhận xét về số lượng tiểucầu giảm, giảm thể tích máu tuần hoàn… Tuy nhiên chưa có nhiều cácnghiên cứu về rối loạn đông máu của bệnh nhân SXHD Vì thế chúng tôi tiến

hành nghiên cứu đề tài : “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và huyết học ở bệnh

nhân SXHD tại bệnh viện Xanh Pôn năm 2011 – 2012”, với mục tiêu sau :

1. Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, tế bào máu và đông máu trong SXHD ở người lớn tại bệnh viện đa khoa Xanh Pôn

2. Đánh giá mối liên quan giữa rối loạn đông máu và tình trạng xuất huyết của bệnh nhân.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

về một căn bệnh với các triệu chứng được mô tả giống như bệnh SD/SXHDvào năm 1779 tại Batavia (Indonesia) và tại Cairo (Ai Cập) Sau đó, sự lặplại của các vụ dịch tương tự đã xuất hiện ở nhiều nước nhiệt đới và cậnnhiệt đới [18] [29]

Tháng 5/1945 Alber Sabin đã phân lập được virus Dengue typ 1 và typ

2 từ những binh lính bị ốm tại Calcuta (Ấn Độ), New Guinea, Hawaii Năm

1956, William Mc Hammon và cộng sự đã phân lập được 2 chủng virus tiếp

đó là Dengue typ 3 và Dengue typ 4 từ những trẻ em bị bệnh sốt xuất huyếttại vụ dịch ở Manila năm 1956 [4] [23]

Trong suốt thời kỳ chiến tranh thế giới thứ 2 và sau đó cùng với sự pháttriển của giao thông vận tải cũng như tốc độ đô thị hóa, SD/SXHD tăng lênkhông ngừng Vecto chính là muỗi Aedes Agypty đã xuất hiện trên toàn thếgiới từ vĩ tuyến 35 độ Bắc tới 35 độ Nam

Ngày nay, SD/SXHD đã trở thành vấn đề y tế cộng đồng quan trọng ởcác nước Đông Nam Á và Tây Thái Bình Dương [11]

b/ Ở Việt Nam.

Mùa hè 1958, lần đầu tiên một dịch nhỏ sốt xuất huyết tại Hà Nội căn

cứ trên một số bệnh nhân ở bệnh viện Bạch Mai Tại miền Nam Việt Nam,một vụ dịch nhỏ được mô tả lần đầu tiên vào năm 1960 ở Cái Bè với 50 bệnhnhân tử vong Cũng trong năm đó, một vụ dịch Dengue cổ điển rất lớn bùng

ra ở miền Bắc, bắt đầu từ Hà Nội sau lan ra 29 tỉnh miền Bắc [3] [4]

Từ đó, SXHD tăng dần và lan rộng khắp cả nước, từ thành phố đôngdân lan về các thị trấn, nông thôn, ngay cả ở miền núi [12]; phát ra thànhnhững vụ dịch lớn dần, lúc đầu cách 5 – 6 năm, về sau nhanh hơn vào nhữngnăm 1969, 1973, 1977, 1980, 1983, 1987, 1991, 1994, 1998… đặc biệt vụdịch năm 1998 đã xảy ra với quy mô lớn, có tới 230.920 người mắc và 377người tử vong [4] [18]

Bệnh SD/SXHD ở Việt Nam phát triển theo mùa và cũng có sự khácbiệt giữa các vùng miền

Ở miền Bắc, dịch bệnh thường phát triển mạnh nhất vào khoảng từtháng 6 đến tháng 11, đỉnh cao là vào tháng 7, 8, 9, 10 sau đó gián đoạn domùa đông lạnh Còn ở các tỉnh phía Nam và miền Trung, dịch có thể xảy raquanh năm, đặc biệt là khu vực đồng bằng sông Cửu Long thường là điểmnóng của các đợt dịch SXH [15] [16].Tuy nhiên, 10 năm trở lại đây, dịch xảy

ra hàng năm ở hầu hết các tỉnh thành trong nước, không còn tuân thủ theo quyluật 4 – 5 năm như trước kia Theo thống kê của TCYTTG thì Việt Nam làmột trong những nước có số người mắc nhiều nhất trên thế giới và trong khuvực Đông Nam Á [29]

Về tuổi mắc cũng có sự khác biệt giữa các miền liên quan đến mức độlưu hành cao hay thấp của các vùng Ở miền Bắc, nơi bệnh lưu hành thấp hơnthì tất cả lứa tuổi đều mắc bệnh nhưng ở miền Nam, nơi có bệnh lưu hành rấtcao thì phần lớn lứa tuổi mắc bệnh là trẻ em Năm 1998, nhóm trẻ em dưới 15

tuổi mắc bệnh SD/SXHD ở miền Bắc 20%, miền Nam chiếm 95,7%, miềnTrung chiếm 64,6%, Tây Nguyên chiếm 62,3 % [2] [4] Tuy nhiên ở miền Nam,

số bệnh nhân trên 15 tuổi cũng có chiều hướng tăng hơn cùng với sự xuất hiệncủa virus D3 được phân lập nhiều hơn trong các vụ dịch năm 1997, 1998 [3]

1.1.2 Virus gây bệnh

Hình 1.1: Virus Dengue (Nguồn http://www.sciencecentric.com/images/news/dengue_virus)

Virus Dengue thuộc giống Flavivirus , thuộc họ Flaviviridae Virus này

có hình cầu, đối xứng hình khối, kích thước nhỏ (50nm) mang một chuỗiARN và có 4 typ huyết thanh, có những kháng nguyên rất giống nhau có thểgây phản ứng chéo một phần sau khi bị nhiễm 1 trong 4 typ và có nhữngkháng nguyên đặc hiệu cho riêng từng typ Bệnh nhân khi mắc Dengue do typhuyết thanh nào thì cơ thể chỉ có miễn dịch chắc chắn với typ huyết thanh đó

và không mắc lại nhưng không có miễn dịch chéo đối với các typ huyết thanhkhác Virus có trong máu người bệnh trong thời gian bị sốt Kháng nguyênvirus Dengue được tìm thấy ở đại thực bào, phổi, lách, tuyến ức, tế bào Kuffer

ở gan, tế bào monocyt ở tế bào máu ngoại biên [2] [4]

sẽ mang virus và truyền bệnh cho người khác, virus tiếp tục phát triển trongống tiêu hóa và tuyến nước bọt của muỗi, chờ cơ hội truyền bệnh cho ngườikhác Muỗi Aedes không có khả năng bay xa, độ bay xa là 400m và độ cao2m trở xuống Bệnh SD/SXHD lan truyền không phụ thuộc độ bay xa củamuỗi, và trong những thời điểm có dịch, muỗi theo phương tiện giao thông(xe chở hàng, xe khách) để di chuyển từ vùng này sang vùng khác và truyềnvirus cho người [18][29].

Hình 1.3: Vector truyền bệnh trong SD/SXHD

1.1.4 Vật chủ

Virus Dengue gây nhiễm cho người và một số loài động vật linh trưởng.Con người là vật chủ chính của virus ở đô thị và đồng thời cũng mang ý nghĩadịch tễ học rất quan trọng Các chủng virus Dengue có thể phát triển tốt trong nuôicấy mô của côn trùng và tế bào động vật có vú [4] [7] [15] [29]

1.2 Đặc điểm sinh bệnh học và sinh lý bệnh.

1.2.1 Cơ chế bệnh sinh của SD/SXHD.

Như chúng ta đã biết bệnh SD/SXHD có thể gây ra bởi bất cứ typ nàotrong 4 typ virus Dengue Nhưng đến nay vẫn chưa biết rõ vì sao khi virusvào cơ thể người ở cá thể này biểu hiện lâm sàng nhẹ còn ở cá thể kia biểuhiện lâm sàng lại ồ ạt, đôi khi rất nặng và có thể dẫn đến tử vong Ngày nay,nhờ sự phát triển của khoa học kỹ thuật đặc biệt là ngành sinh học phân tử đã

có nhiều giả thuyết đưa ra:

a/ Giả thuyết thứ nhất :

Tác giả Hammon đã đưa ra rằng : bệnh sốt xuất huyết Dengue do cơ thể

bị nhiễm đồng thời 2 typ huyết thanh khác nhau của Dengue Dựa vào nhậnxét thấy hầu hết trẻ bị sốt xuất huyết Dengue trong thời kỳ bình phục có hiệugiá kháng thể cao trong huyết thanh, Hammon cho rằng có thể đó là kết quảcủa sự phối hợp 2 typ của virus gây nên

Giả thuyết này phù hợp với bệnh SXHD có kháng thể cao ở vùng dịchlưu hành mà thường xuyên có 4 typ của virus Tuy nhiên, người ta chưa phânlập được 2 typ của virus ở cùng một mẫu huyết thanh Cho đến nay cũng chưa

có bằng chứng rõ ràng về nhiễm trùng đồng thời của 2 typ virus nên giảthuyết này ít thuyết phục [2] [4]

b/ Giả thuyết thứ 2

Tác giả Leon Rosen cho rằng nguyên nhân sốt Dengue là do virus cóđộc lực mạnh Hầu hết các chủng virus có sự khác nhau về độc lực, dựa vàotính chất nội sinh như khả năng nhân lên, ly giải tế bào sinh miễn dịch, tínhđộc mạnh phù hợp với 1 số vụ dịch do typ 2 gây nên, có nhiều trường hợpnặng và tử vong cao Tuy nhiên ở các nước khác nhau các ca bệnh nặngkhông chỉ có ở typ 2 mà có ở cả 4 typ, vì thế giả thuyết này chưa giải thíchđược đầy đủ [4] [14]

c/ Giả thuyết thứ 3

Là thuyết tái nhiễm vi rút tạo ra hiện tượng miễn dịch tăng cường doHalstead đề ra vào giữa năm 1960 Đây là thuyết được nhiều người chấp nhậnnhất Trong nghiên cứu của mình, tác giả thấy rằng trẻ em Thái Lan nhiễmDengue có hiệu giá kháng thể rất cao Đó là kết quả của đáp ứng nhớ lại do bịtái nhiễm với 1 typ huyết thanh khác của vi rút Dengue Hầu hết trẻ em bị sốtSD/SXHD ở lần nhiễm trùng lần thứ 2, chứ không phải ở lần thứ nhất hay ba,bốn Nhiễm trùng lần thứ 3, 4 rất hiếm gặp vì sau nhiễm trùng lần thứ 2 đã đểlại kháng thể rất cao và kéo dài đủ để bảo vệ [2] [4] [23]

1.2.2 Sinh lý bệnh

Sau khi muỗi đốt, virus Dengue xâm nhập cơ thể, nằm trong các tế bàođơn nhân lớn Các đại thực bào này tập trung nhiều ở hạch bạch huyết khuvực, trong các tế bào Kupffer, hạch bạch huyết và mảng Payer Cơ thể xuấthiện phản ứng chống lại các đại thực bào bị nhiễm virus, qua cơ chế kết hợpkháng nguyên, kháng thể, kích thích quá trình hoạt hóa bổ thể Quá trình nàygiải phóng ra các chất trung gian gây viêm như protease, thành phần bổ thểhoạt hóa C3a, C5a, IL – 2 và các cytokine khác Từ đó dẫn đến 2 thay đổichính về mặt sinh lý bệnh [3] [7]

• Tăng tính thấm thành mạch:

Hiện tượng giãn mạch, tăng tính thấm thành mạch làm thoát huyếttương ra ngoài thành mạch Giai đoạn này diễn ra trong thời gian ngắn (24hđến 48h), chủ yếu là thoát Albumin Hiện tượng thoát dịch và huyết tươngAlbumin qua con đường thành mạch ở giai đoạn cấp tính thấy tế bào nội mô

bị sưng phồng, dãn nở hệ lưới tương bào, ty lạp thể một vài chỗ người ta thấycác khe tế bào nội mô bị giãn rộng nhưng không bị hoại tử Tăng tính thấmthành mạch ở giai đoạn cấp tính có biểu hiện thiếu Oxy máu, hạ Natri máu,pCO2 máu hạ thấp do hiện tượng dự trữ kiềm thấp, pH máu tăng dẫn tới tìnhtrạng kiềm hô hấp, toan chuyển hóa nhẹ…tăng tính thấm thành mạch, thoáthuyết tương ra gian bào dẫn tới hiện tượng cô đặc máu, giảm khối lượng tuầnhoàn, suy tim xung huyết Nếu không điều trị, lượng huyết tương thoát ra

>20% sẽ gây sốc hạ huyết áp [1] [3] [14]

• Rối loạn quá trình đông máu

Do thay đổi tính thấm thành mạch, giảm tiểu cầu và rối loạn các yếu tốđông máu dẫn tới nhiều kiểu xuất huyết Có 2 cơ chế làm hạ tiểu cầu : giảmchức năng của tiểu cầu và gia tăng sự phá hủy tiểu cầu trưởng thành Thờigian bán hủy bình thường của tiểu cầu là 72 – 96 giờ, trong sốt xuất huyết chỉcòn 6,5 – 65 giờ Tiểu cầu tăng tính kết dính, các phức hợp kháng nguyênkháng thể chịu trách nhiệm phá hủy tiểu cầu tăng Trong sốc Dengue kéo dài

sẽ gây rối loạn đông máu nặng nề dẫn đến đông máu nội quản rải rác gây raxuất huyết nghiêm trọng Đông máu rải rác nội mạch và sốc là 2 quá trình tácđộng lẫn nhau [4] [7] [18] [23]

• Ngoài ra còn gây biến đổi nước và điện giải, các yếu tố đông máu, rối loạnhuyết học, huyết áp…

1.3 Lâm sàng và cận lâm sàng SD/SXHD.

Bệnh sốt xuất huyết Dengue có biểu hiện lâm sàng đa dạng Bệnhthường khởi phát đột ngột và diễn biến qua 4 thời kỳ : thời kỳ ủ bệnh, thời kỳ

khởi phát, thời kỳ toàn phát và thời kỳ hồi phục Bệnh có thể diễn biến nhanh từsốt xuất huyết Dengue không sốc sang sốt xuất huyết Dengue có sốc [1] [3].

Nhiễm vi rút Dengue có thể gây ra 3 bệnh cảnh

 Sốt Dengue hay Dengue cổ điển

 Sốt xuất huyết Dengue

• Phát ban ngoài da dạng sởi

• Đôi khi xuất huyết da, niêm mạc, rất hiếm xuất huyết nặng và tử vong

• Xét nghiệm bạch cầu bình thường hoặc hơi hạ

• Hematocrit bình thường

• Số lượng tiểu cầu bình thường đôi khi hơi hạ [2] [3]

1.3.2 Dengue xuất huyết.

a) Dengue xuất huyết không sốc

Hội chứng nhiễm trùng: [16]

• Sốt cao đột ngột 39 – 400C, từ 2 – 7 ngày, đôi khi đến 10 ngày kèm theo cáctriệu chứng sau :

• Mệt mỏi, chán ăn, đôi khi nôn

• Đau thượng vị hay hạ sườn phải, gan to

• Xung huyết da, phát ban

Hội chứng thần kinh [4]

• Đau mỏi cơ khớp, nhức đầu, đau quanh hố mắt

• Trẻ nhỏ đôi khi có sốt cao, co giật, hốt hoảng

• Không có biểu hiện màng não

Hội chứng xuất huyết: Thường xuất hiện vào ngày thứ 2 của bệnh với

• Dây thắt dương tính hay xuất huyết tự nhiên, xuất huyết nơi tiêm truyền, bầmtím nơi tiêm…

• Xuất huyết dưới da : dưới các dạng chấm, nốt, hoặc mảng xuất huyết bầm tímxuất hiện tự nhiên, căng da không mất Vị trí thường thấy ở lưng, mặt trướchai cẳng chân và mặt trong hai cánh tay, đùi

• Niêm mạc: chảy máu mũi, lợi, tiểu ra máu Đối với phụ nữ có thể thấy rongkinh

• Xuất huyết tiêu hóa : nôn ra máu, đại tiện ra máu, rong kinh Khi có xuấthuyết tiêu hóa, bệnh thường diễn biến nặng [5] [12]

Biểu hiện của thoát huyết tương : thường xuất hiện từ ngày thứ 3đến ngày thứ 7 của sốt, kéo dài khoảng 24 – 48h : tràn dịch màng phổi, mô

kẽ, màng bụng, nề mi mắt Khoảng 50 % số bệnh nhân có biểu hiện gan to,đôi khi có đau [1]

Biểu hiện suy tạng : một số trường hợp có biểu hiện suy tạng nhưviêm gan nặng, suy thận cấp, viêm não, viêm cơ tim Biểu hiện suy tạng cóthể cũng gặp trong sốt xuất huyết Dengue không sốc, và không có dấu hiệuthoát huyết tương [4] [10]

Xét nghiệm

• Tiểu cầu giảm <100 G/L

• Hematocrit tăng cao >20% so với bình thường

• Bạch cầu bình thường hay hạ

b) Dengue xuất huyết có sốc :

Bệnh có thể chỉ biểu hiện của sốt xuất huyết Dengue, nhưng có thểchuyển thành sốt xuất huyết Dengue có sốc, thậm chí một bệnh nhân vừa cósốc kết hợp với suy tạng Vì thế, khi chẩn đoán sốt xuất huyết Dengue cầnphải theo dõi sốc là biến chứng nặng, dễ dẫn tới tử vong Cần phải thường

xuyên theo dõi mạch, huyết áp, nhiệt độ, số lượng nước tiểu, hematocrit Sốcthường xảy ra vào ngày thứ 3 đến ngày thứ 6 của bệnh [2] [16].

Dấu hiệu tiền sốc : Bao gồm các triệu chứng lâm sàng của sốt xuấthuyết Dengue, kèm theo các triệu chứng sau (theo WHO 1980)

• Hematocrit tăng rất cao

• Tiểu cầu giảm nhanh chóng

Hội chứng sốc (thường xảy ra vào ngày thứ 3 đến ngày thứ 6 của bệnh )

• Lượng nước tiểu ít

Nếu không xử trí kịp thời, sốc diễn biến nhanh với tụt huyết áp, mạchnhanh, nhỏ, khó bắt, bệnh nhân có thể rơi vào trạng thái hôn mê Thời giansốc thường ngắn và bệnh nhân có thể tử vong trong vòng 12 – 24 giờ Không

xử trí nhanh chóng thì sốc kéo dài sẽ dẫn đến toan chuyển hóa, nặng hơn cóthể đông máu nội mạc rải rác gây xuất huyết trầm trọng ở tiêu hóa, xuất huyếtnão và các cơ quan khác [15] [18]

1.3.3 Xét nghiệm chẩn đoán sự có mặt của virus.

1.3.1 Phân lập virus [6]

• Mục đích : xác định chính xác typ virus Dengue gây dịch

• Bệnh phẩm : huyết thanh trong 3 ngày đầu, mô gan, lách, hạch, tuyến ức

• Nuôi cấy trên tế bào muỗi C6 – 36

• Xác định typ dựa vào miễn dịch huỳnh quang gián tiếp, sử dụng khángthể đơn dòng

1.3.2 Huyết thanh chẩn đoán : Tìm kháng thể IgM và IgG kháng virus

Dengue [4][18]

• Phản ứng ngăn ngưng kết hồng cầu (HI) : Là phản ứng lý tưởng cho giám sátdịch tễ huyết thanh học, độ nhạy cao, dễ thực hiện, chỉ cần ít dụng cụ, đángtin cậy Là phản ứng tốt nhất xác định phần lớn flavivirus, đã được chuẩn hóa

• Phản ứng kết hợp bổ thể (CF) : Đặc hiệu hơn, khó thực hiện hơn, lâu hơn, ítđược sử dụng rộng rãi, đòi hỏi kỹ thuật viên có trình độ

• Phản ứng trung hòa : nhạy cảm và đặc hiệu nhất, phát hiện được nhiễm virustrước đó (hồi cứu), đắt và tốn thời gian

• Miễn dịch gắn men phát hiện IgM (ELISA) : Để chẩn đoán nhiễm Denguecấp tính Xét nghiệm thường dương tính từ ngày thứ 5, kể từ khi sốt Đây làphản ứng mới, đơn giản, nhanh, chỉ cần 1 mẫu huyết thanh, xét nghiệm nhiềumẫu cùng lúc Độ nhạy kém hơn HI

• Xét nghiệm nhanh : Cho kết quả nhanh trong vòng 30 phút 3 giờ Tìm khángthể IgM, IgG hoặc tìm kháng nguyên NS1

 Tìm kháng nguyên NS1 trong 5 ngày đầu của bệnh

 Tìm kháng thể IgM từ ngày thứ 5 trở đi

• Một số phương pháp mới : PCR, mảnh lai ghép, hóa mô miễn dịch, RT- PCR.Xét nghiệm PCR, phân lập virus : lấy máu trong giai đoạn sốt, tốt nhất trong 4ngày đầu của sốt.

1.4 Một số đặc điểm về quá trình đông máu.

1.4.1 Cơ chế đông máu.

Đông máu là một quá trình trong đó một số máu từ thể lỏng biến thànhthể đặc (cục đông) do sự chuyển Fibrinogen, một protein hòa tan của huyếttương thành các sợi Fibrin không hòa tan dưới tác dụng của thrombin Các sợifibrin kết lại với nhau thành một mạng lưới giam giữ các tế bào máu và huyếttương tạo ra cục máu đông Đông máu huyết tương là một chuỗi các phản ứnghóa học của các yếu tố đông máu có trong huyết tương, các mô tổn thương vàtiểu cầu [4] [10]

1.4.1.1 Các yếu tố đông máu

Hầu hết các yếu tố đông máu có trong huyết tương dưới dạng tiền chấtkhông hoạt động Một khi được hoạt hóa nó sẽ đóng vai trò của mộtenzyme xúc tác cho sự hoạt hóa của yếu tố đông máu khác làm cho cácphản ứng của đông máu xảy ra theo kiểu dây chuyền cho đến khi mạnglưới fibrin được tạo ra [2]

1.4.1.2 Các giai đoạn của quá trình đông máu.

Các chuỗi phản ứng hóa học của đông máu được chia thành 3 giai đoạn

a. Giai đoạn tạo thành protrombinase (cũng được gọi là tromboplastin hoạt độnghoặc yếu tố chuyển protrombin): giai đoạn này bắt đầu khi máu tiếp xúc với

mô tổn thương(con đường ngoại sinh) hoặc được khởi động khi tiếp xúc với

mô tổn thương(con đường nội sinh) [10]

- Đông máu ngoại sinh: khi máu tiếp xúc với mô tổn thương, yếu tố III của môđược giải phóng ra sẽ tương tác với yếu tố VII có trong huyết tương và ion

calci tạo thành một tác nhân hoạt hóa yếu tố X Yếu tố X hoạt hóa (Xh)với sự

có mặt của ion Calci, tương tác với yếu tố V trên các hạt mixen phospholipidcủa mô tạo ra phức hợp protrombinase

- Đông máu nội sinh: có thể xảy ra ở bên trong hoặc bên ngoài cơ thể với bướcđầu tiên là sự hoạt hóa của yếu tố XII Yếu tố XIIh xúc tác cho sự hoạt hóacủa yếu tố XI Với sự có mặt của ion calci, yếu tố XIh sẽ hoạt hóa yếu tố IX.Yếu tố IXh tương tác với yếu tố VIIIh trên bề mặt các hạt mixen phospholipidcủa tiểu cầu, với sự có mặt của ion calci tạo ra một phức hợp enzyme để hoạthóa yếu tố X Yếu tố Xh, với sự có mặt của ion calci tương tác với yếu tố Vtrên bề mặt các hạt mixen phospholipid tiểu cầu tạo ra phức hợpprotrombinase

- Mối liên quan giữa đông máu nội sinh và đông máu ngoại sinh:

 Khi mạch máu bị tổn thương, đông máu được khởi động đồng thời bởi cả haicon đường: tromboplastin của mô khởi động con đường ngoại sinh trong khi

sự tiếp xúc của yếu tố XII và tiểu cầu với các sợi collagen của thành mạchkhởi động con đường nội sinh

 Mối liên quan giữa hai con đường thể hiện ở tác dụng của trombin làm hoạthóa các yếu tố trong cơ chế nội sinh Khi trombin hoạt hóa yếu tố VIII nócũng tác dụng trực tiếp lên tiểu cầu làm cho tiểu cầu kết tụ với nhau và giảiphóng ra các hạt chứa những yếu tố gây đông ở dạng chưa hoạt động Nhưvậy sự khởi động của con đường đông máu ngoại sinh cũng gây hoạt hóa conđường nội sinh

 Sự khác nhau quan trọng giữa hai con đường là ở chỗ con đường ngoại sinhmột khi được phát động có bản chất bùng nổ, tốc độ của phản ứng đông máuchỉ bị giới hạn bởi lượng tromboplastin của mô do các mô tổn thương giảiphóng và bởi số lượng của các yếu tố X, VII, V trong máu Trong khi conđường nội sinh diễn ra với tốc độ chậm hơn rất nhiều

b. Giai đoạn chuyển protrombin thành trombin.

Trombin là một globulin có trong huyết tương và do gan sản xuất Nó

là tiền chất không hoạt động của một enzyme tiêu protein rất mạnh làtrombin Lúc đầu, sự chuyển protrombin xảy ra rất chậm để tạo ra một lượngtrombin cần cho máu đông Sau đó, trombin sẽ làm tăng tốc độ của quá trìnhtạo ra bản thân nó bằng cách hoạt hóa yếu tố V và yếu tố VIII Yếu tố VIIIh làthành phần của phức hợp enzyme hoạt hóa yếu tố X Yếu tố Vh là thành phầncủa protrombinase Như vậy cả hai yếu tố này góp phần làm tăng quá trìnhchuyển protrombin thành trombin Trombin cũng hoạt hóa yếu tố XIII để ổnđịnh mạng lưới fibrin [2] [10]

c. Giai đoạn chuyển fibrinogen thành fibrin

Fibrinogen là một protein hòa tan trong huyết tương, do gan sản xuất.Trombin chuyển fibrinogen thành sợi fibrin đơn phân Sau đó các fibrin đơnphân tự trùng hợp hóa tạo thành mạng fibrin không hòa tan Trombin cũnghoạt hóa yếu tố XIII Yếu tố XIIIh, với sự có mặt của ion calci làm mạng lướifibrin trở nên ổn định nhờ các dây nối đồng hóa trị giữa các sợi fibrin

Gần đây một số tác giả nói đến vai trò của hồng cầu tham gia quá trìnhđông máu, trong hồng cầu cũng có những yếu tố như: thromboplastin củahồng cầu, kháng heparin, kháng thromboplastin, kháng Fibrinolyzin… vấn đềnày hiện đang nghiên cứu nhiều [10] [13]

1.4.2 Các xét nghiệm đông máu [10][13].

a/ Thời gian chảy máu

- Nguyên lý: khi mạch máu bị tổn thương, máu sẽ thoát ra ngoài đồngthời hệ thống cầm máu bắt đầu hoạt động Hoạt động cầm máu gồm vai tròcủa thành mạch và của tiểu cầu Chất lượng của hoạt động này không tốt sẽ

làm cho thời gian để cầm máu dài hơn Thời gian chảy máu là thời gian từ khibắt đầu rạch vào da và máu chảy ra cho đến khi hết chảy máu

- Bình thường từ 2 phút đến 4 phút Thời gian chảy máu kéo dài thểhiện các tổn thương của thành mạch máu và nhất là các thiếu hụt về số lượng

và chất lượng tiểu cầu

b/ Thời gian máu đông

- Nguyên lý: máu ra khỏi mạch máu sẽ tiếp xúc với yếu tố không nộimạc, và quá trình đông máu được phát động bằng việc hoạt hóa yếu tố tiếpxúc(nội sinh) Thời gian máu đông là thời gian tính từ máu lấy ra khỏi cơ thể(không có chống đông) cho đến khi máu đông hoàn toàn, nghĩa là xuất hiệnsợi huyết trên giọt máu

- Thời gian máu đông bình thường là 8 – 12 phút Thời gian máu đôngkéo dài thể hiện của rối loạn đông máu, có thể do giảm yếu tố hay có yếu tố

ức chế đông máu

c/ Thời gian Howell (thời gian phục hồi canxi)

- Nguyên lý: máu ra khỏi mạch máu sẽ bị đông lại Quá trình đôngmáu là một loạt các phản ứng liên tiếp,nếu không có canxi thì quá trình phảnứng dừng lại và không tạo nên fibrin là sản phẩm cuối cùng được Thời gianHowell còn gọi là thời gian phục hồi canxi là thời gian từ khi cho canxi vàohuyết tương chống đông bằng citrate cho đến khi cục đông được hình thành

- Thời gian Howell bình thường kéo dài từ 1 phút 30 giây đến 2 phút 15giây Thời gian Howell kéo dài có thể do thiếu hụt yếu tố đông máu đườngnội sinh (thường nhất là yếu tố VIII, yếu tố IX) hoặc một số chất ức chế đôngmáu(ức chế đường nội sinh)

d/ Xét nghiệm thời gian prothrombin (thời gian Quick, PT)

- Nguyên lý: máu ra khỏi mạch, máu sẽ bị đông cũng có thể theo conđường ngoại sinh Khi cho thừa thromboplastin và canxi vào máu chống đôngbằng citrate thì con đường đông máu ngoại sinh được thực hiện ồ ạt Đo thờigian từ khi bổ sung canxi và nhiều thromboplastin đến lúc máu (huyết tương)đông lại (đó là thời gian prothrombin) để phản ánh các yếu tố đông máu tạonên Prothrombin(phức hệ prothrombin) là các yếu tố đông máu theo đườngngoại sinh (yếu tố II, V, VII, X)

- Tỷ lệ Prothrombin bình thường là 70 – 140%, nó phản ánh tình trạngcủa phức hệ Prothrombin

e/ Thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa (TCA)

- Nguyên lý: thời gian phục hồi calci của huyết tương citrate hóa saukhi ủ với một lượng thừa kaolin(hoạt hóa yếu tố tiếp xúc) và Cephalin(thaythế yếu tố 3 tiểu cầu) giúp đánh giá chính xác các yếu tố khác của đường đôngmáu nội sinh

- TCA thường thay đổi từ 30 -50 giây tùy loại cephalin – kaolin, tùy kỹthuật và điều kiện kỹ thuật mà từng phòng xét nghiệm sử dụng

f/ Thời gian thrombin (TT)

- Nguyên lý:đông máu huyết tương dù nội sinh hay ngoại sinh đều tạo

ra thromboplastin để chuyển prothrombin thành thrombin Khi có thrombinthì fibrinogen sẽ chuyển thành fibrin để tạo cục máu đông Thời gianthrombin là thời gian đông khi cho thrombin vào huyết tương Mục đích củaxét nghiệm là đánh giá fibrinogen – yếu tố cuối cùng của đông máu

- TT thường <25s Khi TT >25s gọi là TT kéo dài

g/ Dấu hiệu dây thắt

- Nguyên lý: để kiểm tra sức bền của mạch máu, đặc biệt các mạchmáu nhỏ, dưới da, người ta tạo ra một áp lực của máu tác động lên mạch bằngcách ngăn cản máu trở về để tăng khối lượng máu cục bộ trong lòng mạch

- Kết quả dương tính thể hiện bằng các nốt xuất huyết dưới vùng garonói lên mạch dễ vỡ, dễ bị tổn thương, qua đó phản ánh chất lượng mạch máuhay số lượng và chất lượng tiểu cầu

1.5 Tình hình nghiên cứu trong nước và trên thế giới

Trước năm 1945, các nghiên cứu về SXHD chủ yếu về các triệu chứnglâm sàng như sốt, xuất huyết, đau đầu, đau mình, đau cơ xương khớp; đặc biệt

là các biểu hiện về sốt và xuất huyết Bệnh được biết đến cách đây 3 thế kỷ.Dịch sốt Dengue được ghi nhận đầu tiên vào năm 1635 ở những vùng Tây Ấn

Độ thuộc Pháp Những ghi nhận đầu tiên về một căn bệnh với các triệu chứngđược mô tả giống như SXHD vào năm 1779 tại Indonesia và tại Cairo (AiCập) [18] [29]

Từ năm 1945, các tác giả đã xác định được virus gây nên bệnh Tháng5/1945 Alber Sabin đã phân lập được virus Dengue typ 1 và typ 2 Vào năm

1956, William Mc Hammon và cộng sự đã phân lập được 2 chủng virus tiếp

đó là Dengue typ 3 và Dengue typ 4 [4][22][23]

Sau đó, cùng với sự phát triển của xã hội, tốc độ đô thị hóa và sự tănglên không ngừng của SXHD trong đó có Việt nam đã có nhiều nghiên cứutrong nước và trên thế giới quan tâm đến các biến đổi trong sinh lý bệnh, cậnlâm sàng trong đó có cô đặc máu và giảm tiểu cầu

Năm 1985,nghiên cứu của Nguyễn Thị Vinh, Đỗ Trung Phấn nhận thấybạch cầu giảm dưới 5G/l chiếm 52,9%; từ 5,1-9 G/l chiếm 47,1% [6]

Năm 1987 tác giả Bùi Đại và cộng sự khi nghiên cứu 1476 trường hợpSXHD vào viện từ 1983-1987 tại viện Y học lâm sàng các bệnh nhiệt đớinhận thấy tiểu cầu giảm rõ rệt (<70G/l) gặp 24,79% trong nhóm sốc và chỉgặp 5,92% ở nhóm không sốc Cũng trong nghiên cứu này tác giả nhận thấytiểu cầu thường bắt đầu giảm vào ngày thứ 2 của bệnh và có thể kéo dài tớingày thứ 8 [2]

Năm 1989 tác giả Halstead SB nghiên cứu cho thấy SXHD đặc trưng làthời gian máu chảy kéo dài, giai đoạn 1 của thời gian prothrombin kéo dài vừaphải, thời gian thromboplastin từng phần kéo dài [23]

Năm 1997, theo báo cáo của WHO thì PT kéo dài trong 1/3-1/2 cáctrường hợp [28] [29]

Gần đây, các nghiên cứu về cận lâm sàng của SXHD và mối liên quangiữa sự thay đổi cận lâm sàng với biểu hiện xuất huyết ngày càng được quantâm nhằm giúp cho việc chẩn đoán và điều trị sớm ngay từ những ngày đầutránh được các biểu hiện xuất huyết nội tạng nặng nề

Năm 1994, tác giả Nguyễn Hồng Hà nhận thấy có những trường hợptiểu cầu giảm nhẹ hoặc bình thường vẫn có thể xuất huyết nặng và sốc vìngoài yếu tố tiểu cầu xuất hiện còn liên quan đến hiện tượng giảm các yếu tốđông máu như yếu tố II, V, VII, IX.[5]

Theo Đỗ Văn Bình (1997) khi nghiên cứu 240 bệnh nhân Dengue xuấthuyết thấy tiểu cầu <100G/l gặp ở 24,58% Hematocrit tăng cao từ 48% trởlên ở 22,5% bệnh nhân.[1]

Trong nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thanh Thúy (năm 2012) chothấy số lượng tiểu cầu càng giảm, đặc biệt dưới 50G/l thì tỷ lệ xuất huyết tiêuhóa càng tăng lên [19]

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Địa điểm và thời gian.

Bệnh nhân nhập viện khoa nội II bệnh viên đa khoa Xanh Pôn từ tháng

1 năm 2011 đến tháng 12 năm 2012

2.2 Đối tượng nghiên cứu.

2.2.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân:

a Lâm sàng Có biểu hiện lâm sàng của SD/SXHD như :

• Sốt cao cấp tính 2 -7 ngày

• Đau cơ, khớp, da và củng mạc mắt xung huyết

• Biểu hiện xuất huyết : dấu hiệu dây thắt dương tính, chấm xuất huyết dưới da,chảy máu cam, Chảy máu chân răng, hành kinh sớm và nhiều, nôn máu…

b.Xét nghiệm

Được chẩn đoán xác định bằng huyết thanh chẩn đoán Dengue ELISAIgM (+)

2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ.

• BN chẩn đoán SD/SXHD nhưng huyết thanh chẩn đoán Dengue âm tính hoặckhông thực hiện được

• Trẻ em < 16 tuổi

• Các bệnh mãn tính kèm theo: tăng huyết áp, đái tháo đường, HIV…

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu hồi cứu thời gian từ tháng 1 năm 2011 đến tháng 12 năm 2012

2.3.2 Cỡ mẫu nghiên cứu.

Áp dụng công thức tìm cỡ mẫu :

( ) ( )2

δ : mức độ chính xác mong muốn, lấy δ=0,1

Dựa theo thống kê của viện vệ sinh dịch tễ trung ương cho biết trongnăm 2011, khu vực miền bắc có số mắc là 5,4% Khi đó lấy p=0,54

Vậy n =95 Trong nghiên cứu này chúng tôi lấy cỡ mẫu là 99 bệnh nhân đãđược chẩn đoán và điều trị tại khoa nội II bệnh viện đa khoa Xanh Pôn

2.3.3 Tiến hành nghiên cứu.

Nghiên cứu hồ sơ bệnh án hồi cứu

Các chỉ số nghiên cứu

a/ Hành chính

Tuổi, giới Địa dư

Nhập viện ngày thứ mấy của bệnh Số ngày nằm viện

Lý do vào viện

b/Các triệu chứng lâm sàng

Sốt: thời gian sốt

< 5 ngày 5 – 7 ngày >7 ngày

Đặc điểm xuất huyết: chia 4 mức độ.

• Không xuất huyết tự nhiên, chỉ có dấu hiệu dây thắt dương tính.

• Xuất huyết dưới da: chấm, nốt, mảng xuất huyết

• Xuất huyết niêm mạc: chảy máu cam, chảy máu chân răng, hành kinh sớm, kéo dài

• Xuất huyết nội tạng: nôn máu, đi ngoài phân đen, đái máu,ho máu…

Biểu hiện tiêu hóa

Tiêu chảy Buồn nôn, nôn Đau vùng gan, gan to Bụng chướng

Bình thường: 4 – 10 G/l Giảm : <4 G/l Tăng : >15 G/l

Xét nghiệm đông máu

PT :

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Thông tin chung về đối tượng nghiên cứu.

Số bệnh nhân SXHD trong nghiên cứu đã được chẩn đoán lâm sàngSXHD và chẩn đoán xác định bằng xét nghiệm Elisa IgM dương tính

Số bệnh nhân trong nghiên cứu gồm 99 bệnh nhân

3.1.1 Phân bố bệnh nhân theo giới.

Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo giới Nhận xét:

Số bệnh nhân nữ có 61 bệnh nhân chiếm 61,6%, số bệnh nhân namtrong nghiên cứu là 38 bệnh nhân chiếm 38,4%, tỷ lệ nữ/nam là 1,6/1

3.1.2 Phân bố bệnh nhân theo tuổi

Biểu đồ 3.2 Phân bố bệnh nhân theo tuổi Nhận xét:

Theo bảng số liệu trên, thì bệnh hay gặp nhất ở nhóm tuổi 16 – 30chiếm 49.5% Nhóm tuổi ≥45 gặp ít nhất chiếm 18.2%

3.1.3 Phân bố theo tuổi và giới

Bảng 3.1: Phân bố bệnh nhân theo tuổi và giới.

Số ngày điều trị ≤3 4 – 7 ≥8 Tổng

Nhận xét :

Bệnh nhân được điều trị tại bệnh viện chủ yếu là <7 ngày chiếm >62%

Số ngày điều trị trung bình là 5,5 ±1,8

3.2 Lâm sàng và xét nghiệm SXHD.

3.2.1 Lâm sàng sốt xuất huyết Dengue

a Thời gian từ khi sốt tới khi nhập viện

Bảng 3.3: Thời gian từ khi sốt đến khi nhập viện

Biểu đồ 3.3 Thời gian sốt Nhận xét:

Số bệnh nhân sốt trung bình 5 – 7 ngày (sau khi vào viện trung bình 1 –

2 ngày) chiếm cao nhất 64,6% Hầu hết bệnh nhân sau 7 ngày thì hết sốt ( chỉ

có 5% là còn sốt)

c.Triệu chứng xuất huyết.

Bảng 3.4: Biểu hiện xuất huyết.

Biểu hiện da xung huyết gặp nhiều nhất, gặp ở hầu hết các bệnh nhânchiếm 89,9% số bệnh nhân, tiếp theo đó là biểu hiện chấm xuất huyết chiếm66,7% Các biểu hiện xuất huyết còn lại chiếm tỷ lệ tương đương nhau.

Trong số bệnh nhân nữ trong nghiên cứu, có 6,6% số bệnh nhân rongkinh Đây là biểu hiện của xuất huyết nội tạng

d. Biểu hiện thần kinh.

Bảng 3.5 : Biểu hiện thần kinh

3.2.2 Xét nghiệm

3.2.2.1 Một số đặc điểm về tế bào máu.

a.Đặc điểm về hồng cầu:

Biểu đồ 3.4.Diễn biến hồng cầu theo ngày

Biểu đồ 3.5 Diễn biến Hematocrit theo ngày

Biểu đồ 3.6 Diễn biến Hemoglobin theo ngày Nhận xét về các chỉ số của hồng cầu.

Số lượng hồng cầu cũng như chỉ số hematocrit tăng lên trong nhữngngày đầu điều trị, cao nhất vào ngày thứ 3 – 5 sau đó giảm dần và trở về bìnhthường hầu hết vào ngày >7 Số lượng hồng cầu trung bình cao nhất vàongày thứ 4 của bệnh là 4,82 T/L Hematocrit trung bình cao nhất là 47,2%.Lượng HGB của các bệnh nhân trong suất quá trình điều trị dao động tronggiới hạn bình thường

b.Bạch cầu

Biểu đồ 3.7 Diễn biến bạch cầu theo ngày

Nhận xét :

Số lượng bạch cầu giảm trong những ngày đầu của bệnh, giảm nhiềunhất là ngày thứ 2 – 4 của bệnh; số lượng bạch cầu trung bình vào ngày 2 là3,4 G/l Sau đó lượng bạch cầu tăng dần và trở về bình thường sau ngày thứ 6

Số lượng bạch cầu trung bình trong ngày thứ 6 là 5,1 G/l

Biểu đồ 3.8 Diễn biến các loại bạch cầu theo ngày Nhận xét:

Tỷ lệ bạch cầu trung tính giảm dần từ khoảng ngày thứ 2 trở đi, thấpnhất vào ngày thứ 5 và sau đó tăng dần cho đến ngày thứ 9 – 10 Ngược lại,bạch cầu lympho tăng dần nhưng ko đáng kể, và chịu ảnh hưởng từ bạch cầu

đa nhân trung tính giảm Vì thế tăng bạch cầu lympho chỉ mang tính chấttương đối Tương tự sự thay đổi của bạch cầu monoxit là ít và không có ýnghĩa, mang tính chất tương đối