tóm tắt luận án hiệu quả của điều trị nội tiết đối với phụ nữ mãnh kinh do phẫu thuật

Qua nhiều thập kỉ, mặc dù y học chứng cứ đã có các công trình quan sát về việc sử dụng nội tiết cho người mãn kinh, đặc biệt là mãn kinh sau phẫu thuật nhưng việc chấp nhận lợi ích thật

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

TRẦN LỆ THỦY

HIỆU QUẢ CỦA ĐIỀU TRỊ NỘI TIẾT ĐỐI VỚI PHỤ NỮ MÃN KINH DO PHẪU THUẬT

Chuyên ngành: Phụ khoa

Mã số: 62.72.13.05

TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

TP HỒ CHÍ MINH- 2014

Đại Học Y Dược Thành Phố Hồ Chí Minh Người hướng dẫn khoa học:

TS Nguyễn Thị Từ Vân

GS TS Trần Thị Lợi

Phản biện 1: PGS TS Vũ Thị Nhung

Bệnh viện Hùng Vương

Phản biện 2: PGS TS Vương Tiến Hịa

Bệnh viện Phụ sản Trung Ương Hà Nội Phản biện 3: PGS TS Lưu Thị Hồng

Trường Đại học Y Hà Nội

Luận án sẽ được bảo vệ tại Hội đồng chấm luận án cấp Nhà nước họp tại ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ

HỒ CHÍ MINH

vào lúc …… giờ….ngày…….tháng…… năm ………

Cĩ thể tìm hiểu luận án tại:

- Thư viện Quốc gia Việt Nam

- Thư viện Khoa học Tổng hợp TPHCM

- Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM

GIỚI THIỆU LUẬN ÁN

1 Đặt vấn đề:

Ngày nay, cả thế giới ngày càng quan tâm đến chất lượng cuộc sống phụ nữ mãn kinh, đặc biệt là mãn kinh do phẫu thuật cắt hai buồng trứng, với cuộc sống người phụ nữ phải trải qua khá dài mà không có nội tiết sinh dục, hậu quả sẽ nặng nề hơn Sau phẫu thuật cắt hai buồng trứng, người phụ nữ sẽ phải chịu tình trạng ngưng nội tiết đột ngột dẫn đến những thay đổi khó chịu

ngay lập tức, điều này hoàn toàn khác hẳn với những phụ nữ mãn

kinh tự nhiên với thời kì chuyển tiếp thích nghi dần

Trong quá khứ, người phụ nữ có xu hướng “thích nghi với triệu chứng” nhưng bây giờ đã có những phương pháp điều trị để giảm triệu chứng mục đích cải thiện cuộc sống Do đđó, nếu tìm được phương cách điều trị các rối loạn cấp bách sẽ giúp nâng cao chất lượng cuộc sống tuổi mãn kinh Một phương pháp cho hiệu quả ngay là dùng nội tiết

Qua nhiều thập kỉ, mặc dù y học chứng cứ đã có các công trình quan sát về việc sử dụng nội tiết cho người mãn kinh, đặc biệt là mãn kinh sau phẫu thuật nhưng việc chấp nhận lợi ích thật sự của việc sử dụng nội tiết ở nhóm phụ nữ này vẫn còn chưa thống nhất Với các nghiên cứu chủ yếu được thực hiện ở các nước phát triển, thập kỷ vừa qua là thời gian đánh dấu sự dao động lớn về quan niệm sử dụng liệu pháp nội tiết (LPNT) tuổi mãn kinh

Phụ nữ châu Á có đặc trưng khác với phụ nữ ở các nước phương Tây, châu Mỹ về tầm vóc, lối sống Ở nước ta hiện nay vẫn chưa có nghiên cứu nào đề cập đến điều trị nội tiết ở đối tượng mãn kinh sau phẫu thuật Từ nhu cầu thiết thực trên, nghiên

cứu này tiến hành nhằm mong muốn góp thêm một số dữ liệu về hiệu quả của điều trị nội tiết trên triệu chứng vận mạch, tâm lý của phụ nữ mãn kinh do phẫu thuật

Các mục tiêu của đề tài nghiên cứu gồm:

1) Xác định hiệu quả của điều trị nội tiết với estrogen liên hợp trong thời gian 6 tháng với các triệu chứng rối loạn

vận mạch, tâm lí của phụ nữ mãn kinh do phẫu thuật

2) Xác định các yếu tố liên quan với hiệu quả điều trị 3) Xác định tỉ lệ tác dụng không mong muốn của điều trị nội tiết với estrogen liên hợp trong thời gian 6 tháng

2 Tính cấp thiết của đề tài:

Chất lượng cuộc sống ngày càng nâng cao, diễn tiến và hậu quả của mất nội tiết đột ngột và nặng nề khiến phụ nữ mãn kinh tăng thêm gánh nặng trong cuộc sống, ảnh hưởng nghiêm trọng trên chất lượng cuộc sống Việc đảm bảo lợi ích thật sự bên cạnh các tác dụng không mong muốn thấp của nội tiết ngắn hạn là một phương thức giúp ích cho phụ nữ mãn kinh sau phẫu thuật lấy lại thăng bằng và chất lượng cuộc sống

3 Những đóng góp mới của luận án:

Hiện nay tại nước ta chưa có nghiên cứu về sử dụng nội tiết ngắn hạn trên phụ nữ mãn kinh sau phẫu thuật Với nghiên cứu này đã đóng góp thêm một số dữ liệu về sử dụng nội tiết trên đối tượng mãn kinh sau phẫu thuật, đặc biệt ở nước ta đặc điểm khác với các nước châu Aâu, châu Mỹ…việc nghiên cứu này lại càng có nhiều ý nghĩa

4 Bố cục của luận án:

Luận án gồm 110 trang,bao gồm: đặt vấn đề: 3 trang, tổng quan tài liệu: 30 trang, đối tượng và phương pháp nghiên cứu: 15 trang, kết quả: 28 trang, bàn luận: 26 trang, kết luận và kiến nghị: 3 trang Có 17 bảng, 7 biểu đồ, 4 sơ đồ, 9 hình và 79 tài liệu tham khảo (gồm 14 tài liệu tiếng Việt và 65 tài liệu tiếng Anh)

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

Mãn kinh do phẫu thuật: được định nghĩa là sự tắt kinh sau khi

phẫu thuật cắt bỏ hai buồng trứng (có hoặc không cắt tử cung) Không bao gồm các phụ nữ đã mãn kinh trước khi phẫu thuật cắt hai buồng trứng

1.1 Sự sản xuất nội tiết sau mãn kinh do phẫu thuật

Đối với mãn kinh tự nhiên, buồng trứng vẫn có vai trò trong cuộc sống của người phụ nữ bởi vì chúng vẫn tiết ra một lượng nhỏ estrogen và một lượng tương đối testosteron cho đến thậm chí 12 năm sau mãn kinh Ở phụ nữ cắt hai buồng trứng, các chất nội tiết chẳng những bị mất đột ngột mà còn không có nơi để tiếp tục tiết các chất nội tiết vì buồng trứng đã bị cắt

Nồng độ nội tiết trong máu:

Sau MK Cắt hai BT FSH (mUI/ml) 20-140 20-140

Estradiol (pg/ml) <30 <10

Estrone (pg/ml) 30 <30

Androstenedione (pg/ml) 800-900 800-900 Testosterone (pg/ml) 230 110

Dehydroepiandrosterone

(pg/ml) 1970±430 1260±360

1.2 Thang điểm đánh giá rối loạn mãn kinh MRS

Thang điểm được đưa ra vào những năm đầu của thập niên 1990 nhằm đánh giá độ nặng của các biểu hiện rối loạn mãn kinh Thang điểm đánh giá mãn kinh có giá trị để so sánh: (1) các rối loạn mãn kinh ở các nhóm đối tượng khác nhau và (2) độ nặng của các rối loạn trên cùng một cá thể sau một thời gian, (3) đánh giá thay đổi rối loạn giữa trước và sau điều trị Các test chẩn đoán đã mô tả thang điểm MRS có độ tin cậy cao có thể chấp nhận được như một test chẩn đoán để đánh giá mức độ của triệu chứng rối loạn mãn kinh nhằm đánh giá chất lượng cuộc sống ở phụ nữ mãn kinh

1.3 Điều trị nội tiết mãn kinh

LPNT phải được cân nhắc cho từng cá nhân tùy theo triệu chứng và nhu cầu phòng ngừa các hậu quả lâu dài của mãn kinh, tiền sử cá nhân và gia đình, cũng như những mong đợi của người phụ nữ Theo khuyến cáo mới nhất của Hiệp Hội Mãn Kinh Quốc Tế vào tháng 6/2011: không có giới hạn bắt buộc về thời gian sử dụng LPNT Người phụ nữ nên được thông tin đầy đủ về ích lợi và nguy

cơ của LPNT và dựa trên những yêu cầu về nghề nghiệp, mục tiêu, mong muốn mà tiếp tục hoặc ngưng LPNT

Liều lượng LPNT nên thăm dò đến mức thấp nhất mà vẫn còn hiệu quả Tuy nhiên vẫn thiếu những dữ kiện về hiệu quả của LPNT liều thấp, dùng lâu dài để phòng ngừa gãy xương, bệnh tim mạch, nguy cơ ung thư

Nội tiết mãn kinh phối hợp không nên dùng với mục đích để dự phòng bệnh tim mạch do có một tỉ lệ nhỏ nhưng có ý nghĩa làm

tăng tỉ lệ ung thư vú, đột quị, thuyên tắc mạch với các phác đồ lâu

dài

1.4 Lợi ích của điều trị nội tiết mãn kinh

Giảm triệu chứng bốc hỏa, hồi hộp và triệu chứng niệu dục, giảm tỷ lệ viêm âm đạo tái phát, giảm tỷ lệ nhiễm trùng tiểu tái phát, giảm triệu chứng cơ xương khớp: mỏi cơ , cải thiện triệu chứng phiền muộn, lo lắng, trầm cảm, giảm nguy cơ ung thư đại tràng, cải thiện trí nhớ, cải thiện da, tóc, điều trị lâu dài có lợi trên răng, mắt Điều trị nội tiết làm giảm có ý nghĩa các triệu chứng rối loạn vận mạch trung bình khoảng 4,06 triệu chứng/ngày so với nhóm giả dược

Estrogen cải thiện đáng kể tần suất và độ nặng của bốc hỏa, giảm 80-95% Tất cả loại estrogen và đường dùng đều có hiệu quả Thường có hiệu quả sau 3-4 tuần điều trị estrogen đường uống 1mg/ngày Liều thấp hơn có hiệu quả sau 8-12 tuần và ít có tác dụng không mong muốn như rong huyết, căng vú

Tại Việt Nam, theo nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thị Cúc về hiệu quả của nội tiết trên phụ nữ mãn kinh cho thấy: điều trị nội tiết sau 3 tháng và 6 tháng làm giảm đáng kể triệu chứng rối loạn vận mạch; bốc hỏa (còn 29% đến còn 7%), đổ mồ hôi (28%, 5%), làm giảm có ý nghĩa các triệu chứng tâm sinh lí: cáu gắt (52%, 21%), buồn vô cớ (45%, 18%), mệt mỏi (44%,17%)[8]

1.5 Nguy cơ

Ung thư vú: khả năng tăng nguy cơ của ung thư vú kết hợp với

LPNT là ít, nhỏ hơn 1/1000 năm phụ nữ, nhỏ hơn nguy cơ của béo phì hoặc uống rượu Nghiên cứu của WHI cho thấy: không gia tăng ung thư vú ở phụ nữ sử dụng LPNT trong 5-7 năm đầu tiên

Đối với phụ nữ mãn kinh do phẫu thuật, nguy cơ ung thư vú giảm hơn so với dân số chung

Thuyên tắc tĩnh mạch: Sử dụng LPNT gia tăng nguy cơ thuyên

tắc tĩnh mạch (mặc dù rất nhỏ đối với những phụ nữ dưới 60 tuổi),

đặc biệt ở những phụ nữ béo phì và đa tiểu cầu

Chống chỉ định tuyệt đối của LPNT

Ung thư vú

Ung thư nội mạc tử cung

Thuyên tắc mạch

Bệnh gan cấp, bệnh tim mạch cấp

Xuất huyết âm đạo không rõ nguyên nhân

Phụ nữ mãn kinh do phẫu thuật là nhóm gặp nhiều vấn đề sức khỏe hơn nhóm phụ nữ mãn kinh tự nhiên vì nhiều lí do Tuổi mãn kinh nhân tạo ở phụ nữ trong nhóm này thường sớm hơn nhóm tuổi mãn kinh tự nhiên là 50 tuổi

Khi tuổi mãn kinh đến sớm hơn nghĩa là họ phải đối đầu với nguy

cơ bị bệnh tim mạch và loãng xương nhiều hơn Với đối tượng phụ nữ mãn kinh do phẫu thuật có nguy cơ ung thư vú thấp hơn trong khi nguy cơ loãng xương, bệnh tim mạch, bệnh Parkinson, giảm trí nhớ cao hơn phụ nữ mãn kinh tự nhiên Điều này cho thấy việc dùng liệu pháp nội tiết là cần thiết khi cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ Mặt khác các nghiên cứu khác cho thấy điều trị nội tiết trên nhóm phụ nữ mãn kinh do phẫu thuật với phác đồ estrogen đơn thuần không làm tăng nguy cơ đột quị và thuyên tắc mạch Các triệu chứng mãn kinh ở phụ nữ mãn kinh do phẫu thuật thường xảy ra rất đột ngột ngay sau mổ, khác với mãn kinh tự nhiên có thời gian thích nghi dần Do đó việc hỗ trợ bằng nội tiết mãn kinh trong giai đoạn đầu là cần thiết để bệnh nhân có thời gian thích nghi dần và cộng với việc điều chỉnh lối sống, sau khi đã tạo thành thói quen có thể điều chỉnh hạ liều dần

1.6 Biệt dược Premarin

Premarin là tên thương mại của một hợp chất estrogen liên hợp, được phân lập từ nước tiểu của ngựa cái (PREgnant MARes' urINe)

Thành phần estrogen chính của Premarin là estrone (>50%), equilin (15-25%) và equilenin Estrogen trong Premarin thường gọi là equine estrogens liên hợp (Conjugated Equine Estrogens- CEE)

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu can thiệp trên một nhóm, so sánh trước và sau điều trị (Before-and-after study design)

2.2 Đối tượng nghiên cứu

Dân số nghiên cứu: Phụ nữ từ 45- 55 tuổi mãn kinh do phẫu thuật

đến khám tại phòng khám bệnh viện Từ Dũ

Cỡ mẫu: Tính được n= 249,6 người Với tỉ lệ mất dấu ước tính là

10%, vậy phải chọn tối thiểu là 249,6/0,9= 278 người

Phương pháp chọn mẫu

Để chọn các phụ nữ tham gia nghiên cứu, phương pháp lấy mẫu liên tiếp được sử dụng đến khi đủ số lượng cỡ mẫu đã tính

2.3 Tiêu chuẩn nhận và loại trừ

Tiêu chuẩn chọn bệnh

Các phụ nữ tuổi từ 45 đến 55 tuổi, thỏa mãn các điều kiện:

1 Có tiền căn phẫu thuật cắt hai buồng trứng cùng với cắt tử cung cách 1 tháng (25-35 ngày)

2 Trước phẫu thuật kinh còn đều, chưa có triệu chứng tiền mãn kinh, mãn kinh

3 Có bất kì rối loạn mãn kinh nào thuộc nhóm rối loạn vận mạch hoặc tâm lí ở mức độ trung bình (theo thang đo MRS) sau thời điểm phẫu thuật 1 tháng

4 Không dùng bất cứ loại thuốc nội tiết sinh dục nào trong vòng

6 tháng

Không có các yếu tố:

1 Tiền sử bản thân: bệnh lý tuyến vú (u vú, ung thư vú) trước đó

2 Tiền sử gia đình có người thân bị ung thư vú (chị ruột, em gái ruột, mẹ ruột)

3 U lạc nội mạc tử cung ở vùng chậu tiến triển

4 Tiền căn có bệnh lý nội khoa liên quan chống chỉ định: viêm tắc động – tĩnh mạch, thuyên tắc phổi, viêm gan, đái tháo

đường, bệnh van tim, rối loạn tâm thần, hút thuốc lá (>20 điếu/ngày)

Tiêu chuẩn loại trừ

Triglycerid > 300mg/dl

Tăng huyết áp (HA ≥14/9cmHg)

Béo phì: BMI> 30kg/ m2

Giải phẫu bệnh sau mổ là ung thư

Tiêu chuẩn ngưng nghiên cứu

Có các tác dụng không mong muốn nặng, kéo dài: nhức đầu, thuyên tắc tĩnh mạch, phù Tăng cân trên 20% trong thời gian nghiên cứu

2.4 Biến số chính của nghiên cứu

Tuổi: biến liên tục Trình độ văn hóa, nghề nghiệp: biến danh mục

Các triệu chứng rối loạn vận mạch: biến thứ hạng, bao gồm các triệu chứng: bốc hỏa, đổ mồ hôi đêm, hồi hộp, rối loạn giấc ngủ Các triệu chứng tâm lí: biến thứ hạng, bao gồm các triệu chứng: hay phiền muộn, dễ cáu gắt, mệt mỏi

Mức độ biểu hiện triệu chứng được đánh giá từ không có đến rất nặng (1-5) Trong đánh giá độ nặng của các triệu chứng rối loạn vận mạch, thay đổi tâm sinh lý, chúng tôi sử dụng thang đo MRS của WHO

Không Nhẹ Trung bình Nặng Rất nặng

Các phụ nữ trong nghiên cứu là các phụ nữ sau cắt tử cung và hai phần phụ có chỉ định điều trị theo hướng dẫn hiện hành của

ACOG: phụ nữ mãn kinh do phẫu thuật có bất cứ rối loạn nào về

vận mạch, tâm lí ở mức độ trung bình (mức độ 3 theo thang điểm MRS) các đối tượng sẽ được kiểm tra không có chống chỉ định

Thảo luận với các bệnh nhân thỏa tiêu chuẩn và đồng ý điều trị sẽ được giới thiệu về nghiên cứu và kí tên vào bản đồng thuận, chọn mẫu liên tiếp các đối tượng đồng ý tham gia nghiên cứu Các bệnh nhân được hỏi bệnh, khám và dùng CEE theo phác đồ CEE dùng trong nghiên cứu là Premarin 0,625mg của hãng Pfizer được mua tại nhà thuốc của bệnh viện có số lô 17036- 17038 (Premarin là loại biệt dược thông dụng vào thời điểm nghiên cứu năm 2008) Bệnh nhân được dùng 1 viên/ ngày liên tục trong 6 tháng Bệnh nhân tái khám ở thời điểm 1 tháng, 3 tháng và 6 tháng hoặc bất cứ

lúc nào thấy khó chịu hoặc liên lạc bằng điện thoại khi cần tư vấn

2.5 Phương pháp tiến hành

Cách thu thập số liệu:

Tại khoa Phụ bệnh viện Từ Dũ: các bệnh nhân có chỉ định cắt tử cung và hai phần phụ từ 45-55 tuổi Các bệnh nhân được hỏi bệnh sử đánh giá là kinh nguyệt còn đều và chưa có rối loạn mãn kinh Các bệnh nhân sẽ được kiểm tra các chống chỉ định và tiêu chuẩn loại trừ dựa vào hỏi bệnh và kiểm tra chỉ số huyết áp, chức năng gan thận, đường huyết, điện tâm đồ trong hồ sơ bệnh án Các bệnh nhân này sẽ được lập danh sách và hướng dẫn tái khám tại phòng khám phụ khoa bệnh viện Từ Dũ sau 1 tháng

Tại phòng khám phụ khoa bệnh viện Từ Dũ: các phụ nữ mãn kinh

do phẫu thuật cắt tử cung và hai phần phụ có hẹn trước trong danh

sách và các bệnh nhân mãn kinh do phẫu thuật chưa có hẹn trước đến khám tại phòng khám bệnh viện Từ Dũ sẽ được đánh giá các rối loạn mãn kinh theo bảng câu hỏi, các bệnh nhân chưa có giấy hẹn sẽ được hỏi bệnh đánh giá thêm các rối loạn mãn kinh trước mổ Các bệnh nhân không có xét nghiệm trong vòng 1 tháng sẽ được kiểm tra cận lâm sàng và chọn vào mẫu nghiên cứu các bệnh nhân thỏa yêu cầu Chọn mẫu liên tiếp các đối tượng tự nguyện tham gia nghiên cứu Bệnh nhân được lấy cho đến khi đủ số lượng mẫu

Khám bệnh nhân sau điều trị 1 tháng 3 tháng và 6 tháng

2.6 Phân tích số liệu

Số liệu được phân tích bằng phần mềm thống kê STATA 10 Kết quả nghiên cứu sẽ được trình bày dưới dạng bảng phân phối và biểu đồ minh họa

Phân tích thống kê

Các triệu chứng rối loạn vận mạch và tâm lí được phân thành 2 mức độ không có-nhẹ và trung bình-nặng Các biến số này là các biến phụ thuộc có phân loại nhị thức, lặp lại qua thời gian Để đánh giá hiệu quả điều trị nội tiết, sử dụng kiểm định chi bình phương McNemar để kiểm định tỉ lệ nhóm triệu chứng trung bình-nặng trong 2 nhóm trước và sau điều trị

Các triệu chứng được đánh giá với điểm số từ 1 đến 5 là biến thứ tự không có phân phối chuẩn nên dùng kiểm định Wilcoxon để so sánh sự khác nhau giữa 2 trung vị về mức độ khó chịu theo thời gian trên cùng một cá thể

Để tìm mối liên quan giữa một số yếu tố với hiệu quả điều trị, sử dụng phân tích đơn biến Để loại trừ tác động của các yếu tố gây