nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng bệnh mô liên kết hỗn hợp

U1-RNP U1 Ribonucleotid proteinHLA Kháng nguyên bạch cầu người Human Leucocyte Antigen ANA Kháng thể kháng nhân Antinuclear AntibodiesELISA gián tiếp Hấp phụ miễn dịch gắn enzyme gián t

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ MAI HƯƠNG

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG BỆNH MÔ LIÊN KẾT HỖN HỢP

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ NỘI TRÚ

HÀ NỘI - 2012

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ MAI HƯƠNG

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG BỆNH MÔ LIÊN KẾT HỖN HỢP

Chuyên ngành: Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng

Mã số: NK- DƯ: 60 72 20

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ NỘI TRÚ

Người hướng dẫn khoa học:

PGS TS Nguyễn Văn Đoàn

HÀ NỘI - 2012

PGS.TS Phan Quang Đoàn- Nguyên phụ trách bộ môn Dị ứng trường Đại học Y

Hà Nội

PGS TS Nguyễn Thị Vân- Nguyên giáo vụ sau đại học bộ môn Dị ứng, giảng viên trường Đại học Y Hà Nội.

BSCK II Đỗ Trương Thanh Lan – Phó chủ nhiệm bộ môn, giáo vụ đại học bộ môn

Dị ứng, giảng viên trường Đại học Y Hà Nội, người thầy hướng dẫn và giúp đỡ tôi nhiều năm qua.

Đảng ủy, Ban giám hiệu, phòng đào tạo sau đại học trường Đại học Y Hà Nội, các thầy cô trong bộ môn Dị ứng trường Đại học Y Hà Nội.

Tập thể bác sĩ, y tá và kỹ thuật viên Trung tâm Dị ứng – miễn dịch lâm sàng Bệnh viện Bạch Mai đã giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và làm việc.

Cuối cùng tôi xin gửi lời cảm ơn đến gia đình và bạn bè đã luôn khuyến khích, động viên, giúp đỡ tôi trong suốt thời gian học tập cũng như quá trình thực hiện luận văn này.

Hà Nội, ngày 1 tháng 10 năm 2012 Nguyễn Thị Mai Hương

LỜI CAM ĐOAN

- Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của chúng tôi

- Các số liệu trong luận văn là hoàn toàn trung thực và khách quan, chưa từng được công bố trong bất kỳ đề tài nào khác, không sao chép của các nghiên cứu khác

Người thực hiện

Nguyễn Thị Mai Hương

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 3

1 Dịch tễ học 3

Hình 1.1: Các sự kiện chính trong quá trình chết tế bào 6

2.4 Kháng thể tự miễn và cơ chế gây bệnh 10

2.4.1 Kháng thể tự miễn và yếu tố di truyền 10

2.4.2 Yếu tố môi trường 13

2.4.3 Cơ chế gây bệnh của tự kháng thể 13

2.5 Xét nghiệm huyết thanh học 15

2.5.1 Kháng thể kháng nhân (Antinuclear antibodies - ANAs) 15

Hình 1.5 : Sơ đồ tiếp cận chẩn đoán bệnh tự miễn 16

2.5.2 Kháng thể kháng RNP-70 16

3 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 17

Bảng 1.1: Biểu hiện tổn thương cơ quan trong MCTD 18

3.1.Triệu chứng sớm của MCTD 19

3.2 Sốt 19

3.3 Tổn thương hệ cơ xương khớp: 19

3.4 Tổn thương da và niêm mạc 20

3.5 Tổn thương phổi 21

Bảng 1.2: Các tổn thương phổi trên bệnh mô liên kết hỗn hợp 21

3.5.1 Tổn thương phổi kẽ 21

Hình 1.8 : Tổn thương phổi dạng tổ ong 23

3.5.2 Tổn thương màng phổi 23

3.5.3 Xuất huyết phế nang 23

3.6 Tổn thương tim mạch 24

Hình 1.9 : Hình ảnh tăng sinh và phì đại cơ trơn thành mạch không viêm 25

Bảng 1.3: Nguyên nhân tăng áp động mạch phổi 26

Hình 1.10: Tiêu chuẩn chẩn đoán tăng áp lực động mạch phổi trong MCTD 27

3.7 Tổn thương thận 28

3.8 Tổn thương dạ dày – ruột 28

3.9 Tổn thương thần kinh 29

3.10 Tổn thương tế bào máu 29

4 Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh mô liên kết hỗn hợp 30

Bảng 1.4 : Tiêu chuẩn chẩn đoán MCTD của Alarcon-Segovia và Villareal (1987) 31

Bảng 1.5: Tiêu chuẩn chẩn đoán MCTD của Kahn (1991) 31

Bảng 1.6: Tiêu chuẩn chẩn đoán MCTD của KASUKAWA (1987) 31

Bảng 1.7: Tiêu chuẩn chẩn đoán MCTD của Sharp (1986) 32

CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 33

1 ĐỊA ĐIỂM VÀ ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 34

2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU [5],[7] 35

2.2 Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu 35

2.3 Các biến số và chỉ số nghiên cứu – công cụ thu thập 35

2.3.2 Các bước thu thập số liệu 37

Hình 2.1 : Một bộ kít gồm 96 giếng được sử dụng trong kỹ thuật ELISA 38

Hình 2.2: Hình ảnh minh họa nguyên lý phương pháp ELISA 40

2.3.3 Xử lý số liệu 41

2.3.4 Kỹ thuật khống chế sai số 41

2.3.5 Đạo đức nghiên cứu 41

CHƯƠNG III: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 42

1.Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân MCTD 42

1.1 Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân MCTD 42

Bảng 3.1: Đặc điểm chung của bệnh nhân 42

Biểu đồ 3.1 : Tỷ lệ giới tính 43

Bảng 3.2: Tỉ lệ số năm mắc bệnh 43

Biểu đồ 3.2: Tỉ lệ thời gian mắc bệnh 44

Bảng 3.3: Tỉ lệ chẩn đoán trước đây của bệnh nhân 44

Biểu đồ 3.3: Tỉ lệ chẩn đoán ban đầu 45

Bảng 3.4: Các dấu hiệu lâm sàng đặc trưng 45

Biểu đồ 3.4: Tỷ lệ tổn thương lâm sàng 47

1.2 Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân MCTD 47

Bảng 3.5: Các chỉ số huyết học 47

Bảng 3.6: Thay đổi các thông số sinh hóa 48

Bảng 3.7: Thay đổi các chỉ số sinh hóa nước tiểu 49

Bảng 3.8: Tỷ lệ dương tính các xét nghiệm miễn dịch 49

Biểu đồ 3.5: Tỷ lệ kháng thể gặp trong bệnh mô liên kết hỗn hợp 50

Bảng 3.9: Tỉ lệ tổn thương cơ trên điện cơ 50

Biểu đồ 3.6: Tỷ lệ tổn thương cơ trên điện cơ 51

2.Tổn thương phổi, TALĐMP và một số thông số liên quan 51

Bảng 3.10: Tỉ lệ tổn thương phổi màng phổi trên X-quang 51

Bảng 3.11: Tỷ lệ tổn thương tim trên siêu âm doppler tim 52

Biểu đồ 3.8: Tỷ lệ tổn thương tim trên siêu âm tim 53

Bảng 3.12: Mối liên quan của TALĐMP với tổn thương viêm phổi kẽ 53

Bảng 3.13: Tỷ lệ các mức độ tăng áp lực động mạch phổi 53

Biểu đồ 3.9: Tỷ lệ mức độ TALĐMP trên siêu âm tim 54

Bảng 3.15: Thay đổi các chỉ số chức năng hô hấp ở bệnh nhân viêm phổi kẽ 55

Bảng 3.16: Các chỉ số khí máu ở bệnh nhân có tổn thương tim phổi 56

Bảng 3.17: Phân bố tổn thương tim phải trên điện tim 56

CHƯƠNG IV: BÀN LUẬN 57

1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG 57

1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân 57

1.3 Đặc điểm cận lâm sàng 60

2 TỔN THƯƠNG PHỔI VÀ TALĐMP VÀ MỘT SỐ THÔNG SỐ 63

2.1 Tổn thương phổi và một số thông số liên quan 63

2.1.1 Một số đặc điểm tổn thương phổi trên lâm sàng và Xquang 63

2.1.2 Chỉ số về chức năng thông khí phổi 64

2.1.3 Chỉ số về khí máu động mạch 66

2.2 Tăng áp lực độngmạch phổi và một số thông số liên quan 67

2.2.1 Tổn thương tim trên siêu âm Doppler tim 67

2.2.2 Tăng áp lực động mạch phổi và một số liên quan 68

2.2.3 Các chỉ số trên điện tâm đồ 69

CHƯƠNG V: KẾT LUẬN 70

1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng trên bệnh nhân MCTD 70

2 Đặc điểm tổn thương phổi, TALĐMP và các chỉ số 71

MỘT SỐ HÌNH ẢNH TỔN THƯƠNG CỦA BỆNH NHÂN MCDT ĐƯỢC NGHIÊN CỨU .72 TÀI LIỆU THAM KHẢO 74

PHỤ LỤC 81

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

MCTD Bệnh mô liên kết hỗn hợp

(Mixed Connective Tissue Disease)

SLE Bệnh Lupus ban đỏ hệ thống

(Systemic lupus erythematosus)

SSc Xơ cứng bì hệ thống (systemic sclerosis)

PM Viêm đa cơ ( polymyositis)

PHA/ TALĐMP Tăng áp lực động mạch phổi

(Pulmonary hypertension artery)

Anti Ds-DNA Kháng thể kháng chuỗi kép DNA

(Anti double stranded DNA)

U1 RNA U1 Ribonucleic Acid

U1-RNP U1 Ribonucleotid protein

HLA Kháng nguyên bạch cầu người

(Human Leucocyte Antigen)

ANA Kháng thể kháng nhân (Antinuclear Antibodies)ELISA gián tiếp Hấp phụ miễn dịch gắn enzyme gián tiếp

(Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay)

DCTDs Bệnh mô liên kết hệ thống

(Diffuse Connective Tissue Disease)

UCTD Bệnh mô liên kết không đặc hiệu cơ quan

(Undifferentiated Connective Tissue Disease) ACR Hội thấp khớp Hoa Kỳ

( American College of Rheumatology)

DLCO Khả năng khuếch tán CO qua phổi

(Diffusing Lung Carbonmonoxide)

TLC Dung tích phổi toàn phần (Total Lung Capacity)FVC Dung tích sống thở ra mạnh (Forced vital capacity)FEV1 Thể tích thở ra tối đa trong giây đầu tiên

(Forced expiratory volume in first second)

PaCO2 Phân áp riêng phần CO2 trong máu động mạch (Partial pressure of cacbon dioxide in arterial blood)PaO2 Phân áp riêng phần O2 trong máu động mạch

(Partial pressure of oxygen in arterial blood)

EF Phân số tống máu (Ejection fraction)

VPK Viêm phổi kẽ

XQ X- quang

Bảng 1.5: Tiêu chuẩn chẩn đoán MCTD của Kahn (1991) Error: Reference source not found

Bảng 1.6: Tiêu chuẩn chẩn đoán MCTD của KASUKAWA (1987) Error: Reference source not found

Bảng 1.7: Tiêu chuẩn chẩn đoán MCTD của Sharp (1986) Error: Reference source not found

Bảng 3.1: Đặc điểm chung của bệnh nhân Error: Reference source not foundBảng 3.2: Tỉ lệ số năm mắc bệnh Error: Reference source not foundBảng 3.3: Tỉ lệ chẩn đoán trước đây của bệnh nhân Error: Reference source not found

Bảng 3.4: Các dấu hiệu lâm sàng đặc trưng Error: Reference source not foundBảng 3.5: Các chỉ số huyết học Error: Reference source not foundBảng 3.6: Thay đổi các thông số sinh hóa Error: Reference source not foundBảng 3.7: Thay đổi các chỉ số sinh hóa nước tiểu.Error: Reference source not foundBảng 3.8: Tỷ lệ dương tính các xét nghiệm miễn dịch Error: Reference source not found

Bảng 3.9: Tỉ lệ tổn thương cơ trên điện cơ Error: Reference source not foundBảng 3.10: Tỉ lệ tổn thương phổi màng phổi trên X-quang Error: Reference source not found

Bảng 3.11: Tỷ lệ tổn thương tim trên siêu âm doppler tim Error: Reference source not found

Bảng 3.12: Mối liên quan của TALĐMP với tổn thương viêm phổi kẽ Error: Reference source not found

Bảng 3.13: Tỷ lệ các mức độ tăng áp lực động mạch phổi Error: Reference source not found

Bảng 3.14: Mối liên quan giữa đường kính thất phải và TALĐMP Error: Reference source not found

Bảng 3.15: Thay đổi các chỉ số chức năng hô hấp ở bệnh nhân viêm phổi kẽ.Error: Reference source not found

Bảng 3.16: Các chỉ số khí máu ở bệnh nhân có tổn thương tim phổi Error: Reference source not found

Bảng 3.17: Phân bố tổn thương tim phải trên điện tim Error: Reference source not found

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 : Tỷ lệ giới tính Error: Reference source not foundBiểu đồ 3.2: Tỉ lệ thời gian mắc bệnh Error: Reference source not foundBiểu đồ 3.3: Tỉ lệ chẩn đoán ban đầu Error: Reference source not foundBiểu đồ 3.4: Tỷ lệ tổn thương lâm sàng Error: Reference source not foundBiểu đồ 3.5: Tỷ lệ kháng thể gặp trong bệnh mô liên kết hỗn hợp .Error: Reference source not found

Biểu đồ 3.6: Tỷ lệ tổn thương cơ trên điện cơ Error: Reference source not foundBiểu đồ 3.7: Tỷ lệ tổn thương phổi màng phổi trên X-quangError: Reference sourcenot found

Biểu đồ 3.8: Tỷ lệ tổn thương tim trên siêu âm tim Error: Reference source not found

Biểu đồ 3.9: Tỷ lệ mức độ TALĐMP trên siêu âm tim .Error: Reference source not found

Biểu đồ 3.10: Tỷ lệ tổn thương phổi màng phổi trên X-quang……… 58Biểu đồ 3.11: Tỷ lệ tổn thương tim trên siêu âm tim……… 59

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1: Các sự kiện chính trong quá trình chết tế bào Error: Reference source not found

Hình 1.2: Sự hình thành tự kháng thể……… 10Hình 1.3: A cấu trúc spliceosome, B Cấu trúc U1-snRNP Error: Reference source not found

Hình 1.4: Biểu đồ phát triển kháng thể theo số năm Error: Reference source not found

Hình 1.5 : Sơ đồ tiếp cận chẩn đoán bệnh tự miễnError: Reference source not foundHình 1.6: Cấu trúc ribonucleoprotein……… 18Hình 1.7: Hình ảnh hội chứng Raynaud……… 21Hình 1.8 : Tổn thương phổi dạng tổ ong Error: Reference source not foundHình 1.9 : Hình ảnh tăng sinh và phì đại cơ trơn thành mạch không viêm Error: Reference source not found

Hình 1.10: Tiêu chuẩn chẩn đoán tăng áp lực động mạch phổi trong MCTD .Error: Reference source not found

Hình 2.1: Một bộ kít gồm 96 giếng được sử dụng trong kỹ thuật ELISA Error: Reference source not found

Hình 2.2: Hình ảnh minh họa nguyên lý phương pháp ELISA Error: Reference source not found

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh mô liên kết hỗn hợp (Mixed Connective Tissue Disease - MCTD) là một bệnh tự miễn dịch, được mô tả lần đầu tiên bởi Sharp vào năm 1972 [56] Bệnh gây tổn thương tại nhiều cơ quan với biểu hiện lâm sàng chồng chéo các đặc điểm lâm sàng của bệnh Lupus ban đỏ hệ thống (Systemic lupus erythematosus – SLE),

xơ cứng bì hệ thống (Systemic sclerosis - SSc), viêm đa cơ ( Polymyositis – PM) Bệnh MCTD cũng như các bệnh mô liên kết khác còn nhiều điều chưa biết về cơ chế sinh bệnh học Nhiều giả thuyết trước đây được đặt ra như do tác động của tự kháng nguyên và/hoặc do tác nhân nhiễm trùng [54]

Với nhiều ý kiến phản bác về đặc điểm lâm sàng của MCTD không khác những bệnh nhân có kháng thể kháng kháng nguyên nhân (U1 Ribonucleo-protein – U1RNP) dương tính và hầu hết bệnh nhân MCTD tiến triển tới xơ cứng bì trong thời gian dài Tuy nhiên với sự phát triển của xét nghiệm miễn dịch học MCTD được công nhận là một bệnh có đặc tính lâm sàng hỗn hợp đặc trưng của bệnh mô liên kết, có tự kháng thể kháng U1-RNP và kháng thể kháng nhân (Antinuclear antibodies – ANAs) với hiệu giá cao

Dù có đặc điểm lâm sàng là biểu hiện chồng chéo các bệnh SLE, viêm đa cơ,

xơ cứng bì hệ thống nhưng MCTD vẫn có đặc trưng riêng, các biểu hiện lâm sàng không xuất hiện cùng một thời điểm mà nó thay đổi theo thời gian, cũng như các xét nghiệm miễn dịch khác của họ kháng thể kháng nhân như kháng thể kháng chuỗi kép (Ds- DNA) có thể dương tính thoảng qua trong một giai đoạn của bệnh [34] [62]

Ở bệnh nhân SLE tổn thương thận chiếm 60- 80% tùy từng nghiên cứu và là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở bệnh nhân SLE [4], còn với bệnh mô liên kết hỗn hợp tổn thương phổi chiếm 75% [25], nó thường không có triệu chứng trong

giai đoạn đầu và tăng áp động mạch phổi (pulmonary hypertension artery- PHA) là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong.

Trên thế giới có nhiều nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng, huyết thanh học và tổn thương phổi, tăng áp động mạch phổi ở bệnh nhân MCTD như: Sharp, Hoffman, Crestani [19],[50],[54]

Việt Nam nhờ sự phát triển của xét nghiệm miễn dịch học mà chúng ta mới biết đến bệnh mô liên kết hỗn hợp tồn tại là một bệnh độc lập với các đặc tính lâm sàng chồng chéo nhiều bệnh mô liên kết như SLE, SSc, PM và đặc tính huyết thanh học có kháng thể kháng U1-RNP dương tính với hiệu giá cao Cho đến nay chưa có công trình nào nghiên cứu về bệnh mô liên kết hỗn hợp tại Việt Nam Để có một cái nhìn chung ban đầu về bệnh mô liên kết hỗn hợp chúng tôi tiến hành đề tài:

”Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng bệnh mô liên kết hỗn hợp” với các mục tiêu sau:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng trên bệnh nhân bệnh mô liên kết hỗn hợp

2 Mô tả đặc điểm tổn thương phổi, tăng áp động mạch phổi trên bệnh nhân bệnh mô liên kết hỗn hợp

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN

Cho đến nay cơ chế sinh bệnh học của bệnh mô liên kết hỗn hợp vẫn chưa được biết rõ ràng, cũng như các bệnh mô liên kết khác Tuy nhiên, chức năng phản ứng kháng thể U1snRNP đã được làm rõ bởi Lemer và Steitz ( 1979) là liên kết tiền thân của mRNA Năm 2002 Murakami đã chứng minh một epitop có cấu tạo bởi sự ràng buộc các protein 70kDa và U1 RNA với kháng thể kháng U1-RNP [25] Biểu hiện lâm sàng đặc trưng của bệnh mô liên kết hỗn hợp liên quan với kháng thể kháng U1-RNP đã được khẳng định Tuy nhiên nhiều nghiên cứu cho thấy cơ chế bệnh sinh liên quan đến các cơ chế sinh bệnh của tự kháng thể, yếu tố di truyền và

có thể chịu sự tác động của yếu tố môi trường

1 Dịch tễ học

Bệnh gặp chủ yếu ở phụ nữ với tỷ lệ nam/nữ khoảng 1/9 [25] [62] và phần lớn các trường hợp biểu hiện bệnh ở thời kỳ trưởng thành của cơ thể Tỷ lệ mắc bệnh chưa được xác định ở những người da trắng, cho đến nay báo cáo duy nhất về dịch tễ học bệnh mô liên kết hỗn hợp là ở Nhật Bản với độ lưu hành khoảng 2,7/100 000 Không giống như ở SLE sự nhạy cảm ánh sáng không được mô tả ở bệnh nhân MCTD, tương tự như vậy tiếp xúc với thuốc không liên quan đến sự khởi đầu của MCTD, dù sự xuất hiện thoảng qua của kháng thể RNP đã thấy ở điều trị procainamide Vinyl chloride và silica là tác nhân môi trường có liên quan với MCTD Bệnh gây tổn thương trên nhiều cơ quan với nhiều tính năng chống chéo nhau trong đó tổn thương phổi chiếm tỷ lệ cao khoảng 75% bệnh nhân MCTD gây tăng áp động mạch phổi là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ỏ bệnh nhân MCTD [25]

2 Cơ chế bệnh sinh

2.1 Rối loạn quá trình dung nạp miễn dịch

Hiện tượng dung nạp với kháng nguyên tự thân là tự nhiên còn với kháng nguyên lạ thì không có hiện tượng này Trong bệnh tự miễn hệ thống miễn dịch của

cơ thể đối xử với một số kháng nguyên của bản thân như là kháng nguyên lạ nghĩa

là không có sự dung nạp mà có phản ứng miễn dịch dịch thể hoặc tế bào kết quả là hình thành các tự kháng thể [8] [47]

2.1.1 Tế bào T và sự rối loạn dung nạp dòng lympho T

Khi cơ thể chưa trưởng thành (giai đoạn bào thai và sơ sinh) các tế bào lympho T tại tuyến ức có sự chọn lọc:

• Chọn lọc tích cực hay chọn lọc chủ động: giúp tế bào lympho T nhận biết các phân tử MHC I và II (tức là những dấu ấn nói lên tế bào là của bản thân)

• Chọn lọc không tích cực hay chọn lọc thụ động: Khi những tế bào trình diện kháng nguyên (có MHC II) mang theo cả những peptid kháng nguyên của bản thân Những dòng này sẽ bị loại trừ (clonal deletion) không hoạt động nên được gọi là clon cấm (forbidden clones) Sự chọn lọc này nhằm loại bỏ những dòng tế bào có phản ứng với kháng nguyên tự thân Quá trình này xảy ra trong tuyến ức với dòng

tế bào lympho T và tại tủy xương đối với dòng lympho B Nếu cơ thể không có phản ứng lại với kháng nguyên tự thân thì đó là sự dung nạp miễn dịch Như vậy trong bệnh lý tự miễn một trong những cơ chế bệnh sinh gây bệnh là do rối loạn quá trình chọn lọc và có sự tái hoạt động của một hay nhiều clon cấm Tuy nhiên vấn đề đặt ra là tại sao lại có sự mất dung nạp ấy trong bệnh lý tự miễn thì vẫn còn

là vấn đề cần được làm sang tỏ Thực tế ở những người khỏe mạnh vẫn có một số lượng nhỏ người mang các tự kháng thể với hiệu giá thấp như người già, bệnh nhân nhiễm trùng kéo dài…Như vậy có nghĩa là quá trình loại bỏ các dòng cấm này là không hoàn toàn Thực tế chứng minh: còn tồn tại đến hơn một nửa quần thể tế bào lymphoT trong cơ thể có thẩm quyền miễn dịch đáng lẽ là những dòng cấm nhưng không có dung nạp hoàn toàn nên chống lại những nhóm quyết định kháng nguyên của bản thân Như vậy có lẽ chỉ những nhóm quyết định kháng nguyên nào đã được

xử lý chu đáo và trình diện cẩn thận mới được loại trừ trong quá trình chọn lọc thụ động Những kháng nguyên của bản thân không được dung nạp được gọi là kháng nguyên kín đáo tự thân (cryptic self).

Tế bào lympho T giữ vai trò trung tâm trong bệnh sinh bệnh tự miễn, hoặc trực tiếp gây tổn thương như trong bệnh tự miễn đặc hiệu cơ quan, hoặc gián tiếp qua tác dụng kích thích dòng lympho B sinh tự kháng thể Trong bệnh lý tự miễn

có sự mất cân bằng dưới nhóm Th1 (tế bào T tự phản ứng) và Th2 (tế bào B tự phản ứng) [47],[48]

2.1.2 Tế bào B và rối loạn dung nạp dòng lympho B

Các tế bào lympho B bị loại trừ ở tủy xương theo cơ chế apoptosis khi tế bào còn non chỉ có IgM bề mặt Khi những phân tử này kết dính thành cầu tự nhiên hay

do sự có mặt của tự kháng nguyên thì chúng sẽ bị loại trừ Nếu không bị loại trừ thì những dòng tế bào này sẽ trở thành dòng tế bào B có khả năng tự phản ứng (auto-reactive clones) và là nguồn gốc sinh các tự kháng thể trong bệnh lý tự miễn Rối loạn này cũng có thể gặp ở người lớn tuổi, bệnh nhân nhiễm trùng kéo dài

2.2 Tình trạng vô cảm và các yếu tố đồng kích thích

Sự hoạt động của tế bào lympho không chỉ phụ thuộc vào yếu tố kích thích của kháng nguyên mà còn phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác được gọi là yếu tố đồng kích thích (costimulators) Khi thiếu những yếu tố này thì dù kháng nguyên có tính mẫn cảm mạnh, dòng tế bào cũng không được hoạt hóa Đó là tình trạng vô cảm Trong cơ thể bình thường có sự vô cảm của hệ miễn dịch đối với các tự kháng thể

Do đó chúng không được trình diện với các tế bào T, hoặc khi trình diện mà không

có đủ các đồng yếu tố (cofactors) như các phân tử kết dính thông tin giữa các tế bào

ví dụ như CD3, CD4, CD8, CD2, CD28, LFA-1, các cytokine Như vậy khi ở trạng thái bình thường đối với các tự kháng nguyên hệ thống miễn dịch thiếu hoặc không hoạt hóa các yếu tố đồng kích thích tại các tế bào T phản ứng Bệnh tự miễn xảy ra

và có sự đáp ứng miễn dịch hình thành các kháng thể tự miễn có thể các yếu tố đồng kích thích xuất hiện trở lại hoặc được hoạt hóa [8] [47]

2.3 Rối loạn quá trình chết tế bào (Hình 1.1)

Chết tế bào là một quá trình thông qua 2 cơ chế chính là apoptosis (chết theo chương trình) và hoại tử (necrosis) Chết tế bào cung cấp các tín hiệu và các tự kháng nguyên nội bào Bình thường trong cơ thể có quá trính làm sạch các thành phần này bởi các tế bào thực bào (phagocytes) bằng quá trình thực bào (phagocytosis) Rối loạn quá trình thực bào này gây ra tình trạng hình thành các tự kháng nguyên không được dung nạp miễn dịch gây kích thích sinh kháng thể thông qua các tế bào lympho T và lympho B tự hoạt hóa [47] [36]

để tạo ra sự cân bằng các thể hệ tế bào trong cơ thể Quá trình apoptosis có thể bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố kích thích nội sinh và ngoại sinh bao gồm: các loại tia cực tím, stress oxy hóa, hạ oxy máu, cytokines như yếu tố hoại tử u (TNF), các thuốc gây tổn thương nhân AND tế bào, lạm dụng thuốc đặc biệt các thuốc kích thích như cocaine, heroine, rượu…hệ thống bổ thể tấn công (phức hợp tấn công màng), NO và nhiều yếu tố khác

Sự phân biệt tế bào chết theo chương trình với hoại tử thông qua đặc điểm về hình thái bao gồm: tế bào co lại, đứt gãy của các sợi chromatin, sự tan vỡ của nhân

tế bào…

Sự đứt gãy và vỡ vụn của tế bào chết theo chương trình tạo ra các mảnh vỡ

và như một tín hiệu cho các tế bào thực bào “hãy ăn tôi bây giờ và các thứ khác nữa” Khi đó các tín hiệu này sẽ hóa ứng động các tế bào thực bào đến để dọn sạch các tế bào này và hoàn tất quá trình chết theo chương trình của tế bào Tuy nhiên một số tế bào vỡ tạo ra các tín hiệu nguy hiểm do mang các enzyme như protease, nuclease và các yếu tố tiền viêm gây tổn thương các mô xung quanh và kích thích viêm tại chỗ sẽ được đưa qua con đường hoại tử thứ phát Sự làm sạch các tế bào chết theo chương trình là một hình thức bảo vệ cao và nhằm hạn chế những phản ứng viêm không cần thiết trong cơ thể

1.3.2 Quá trình hoại tử (necrosis)

Về mặt hình thái quá trình hoại tử tế bào rất khác so với quá trình apoptosis Không giống giai đoạn đầu của quá trình apoptosis tế bào co nhỏ, giai đoạn đầu của quá trình hoại tử tế bào sưng phồng hoặc tiêu hủy “oncosis” (thiếu máu tế bào) Trong thực tế biểu hiện điển hình của quá trình hoại tử là tình trạng tế bào bị phá hủy hoàn toàn màng tế bào chất sớm và nhanh chóng dẫn đến phá hủy tế bào chất Một điều đáng chú ý là trong giai đoạn đầu của hoại tử nhân tế bào dường như không có nhiều thay đổi

Theo quan niệm kinh điển, hoại tử tế bào không phải là một quá trình được lập trình mà nó xảy ra đột ngột liên quan đến quá trình bệnh lý gây tổn thương tế

bào như: thiếu máu, sốc nhiệt, nhiễm virus hoặc vi khuẩn hoặc do tế bào tiếp xúc với chất độc hoặc hóa chất Tuy nhiên ngày nay người ta cho rằng quá trình hoại tử thường kết hợp với quá trình apoptosis có thể là độc lập hoặc thứ phát sau quá trình apoptosis.

2.3.3 Khiếm khuyết quá trình làm sạch tế bào chết theo chương trình và tự miễn dịch

Vai trò của sự suy yếu khả năng thực bào của các tế bào thực bào trong sự phát sinh các kháng thể tự miễn trong bệnh lý tự miễn đã thu hút được sự chú ý đáng kể trong những năm gần đây Trong điều kiện bình thường các thể thực bào sẽ được nhận ra và bị thực bào bởi các tế bào thực bào Các tế bào thực bào chuyên nghiệp như đại thực bào, tế bào tua (Dendritic Cells) thực bào các tế bào chết theo chương trình một cách nhanh chóng còn ngược lại những tế bào không chuyên nghiêp xuất hiện để bắt các tế bào chết khi chúng chuyển sang giai đoạn sau của quá trình chết theo chương trình Quá trình làm sạch này được khởi động bởi tín hiệu “ăn tôi” được trình diện trên bề mặt tế bào chết bởi phosphatidylserine, các thụ thể nhận diện các tế bào chết theo chương trình trên bề mặt các tế bào thực bào (phosphatidylserine receptor, β2-glycoprotein1 receptor, vitronectin receptor, complement receptors, and tyrosine kinase Mer receptor), các protein huyết thanh như các thành phần của bổ thể, protein C phản ứng…Có sự đồng thuận rộng rãi rằng quá trình thực bào để làm sạch các tế bào apoptosis đã kiểm soát phản ứng viêm không đáng có trong cơ thể do làm hạn chế sự giải phóng các tín hiệu nguy hiểm đó là các yếu tố tiền viêm, protease, nuclease, TNF…[48] [36]

Quá trình làm sạch hiệu quả có vai trò then chốt trong việc hạn chế phản ứng tự miễn dịch với các tự kháng nguyên nội bào Kết quả của quá trình làm sạch này tạo ra sự trình diện các kháng nguyên nội sinh trong môi trường không viêm và

vì vậy các kháng nguyên này được dung nạp miễn dịch mặc dù có hay không có sự thay đổi cấu trúc hay tính kháng nguyên Tuy nhiên trong một số trường hợp nhất định các tự kháng nguyên này cũng có thể được trình diện trong môi trường tiền

viêm và nguy cơ dẫn đến đáp ứng miễn dịch Các trường hợp này thường gặp khi

có sự gia tăng của tình trạng hoại tử thứ phát dẫn đến làm hạn chế hiệu quả làm sạch các tế bào chết theo chương trình của các tế bào thực bào, làm tăng tốc độ apoptosis, chết tế bào do nguyên nhân nhiễm trùng (cả apoptosis và necrosis) hoặc

có sự hiện diện của các phân tử tiền viêm trong môi trường mà có quá trình chết theo chương trình của tế bào và quá trình làm sạch của các tế bào thực bào

Các tế bào chết theo chương trình không được loại bỏ một cách có hiệu quả bằng quá trình làm sạch sẽ bị mất hoàn toàn màng tế bào chất và bị hoại tử thứ cấp( hay còn gọi là giai đoạn sau của apoptosis, hoại tử sau apoptosis hoặc ly giải tế bào sau apoptosis) [15]

Sự chồng chất của các tế bào trong hoại tử thứ cấp sẽ tạo thuận cho quá trình giải phóng các tín hiệu tiền viêm làm kích thích tế bào tua trưởng thành và trình diện các tự kháng thể nội bào do các tế bào chết tạo ra mà các tụ kháng nguyên này

đã bị thay đổi cấu trúc Sự trình diện này của tế bào tua với các tế bào T tự phản ứng rồi thông qua tế bào lympho B tự phả ứng hình thành các tế bào sản xuất kháng thể kháng lại kháng nguyên tự thân chính là các tự kháng thể (Hình 1.2)

Hình 1.2: Sự hình thành tự kháng thể

2.4 Kháng thể tự miễn và cơ chế gây bệnh

2.4.1 Kháng thể tự miễn và yếu tố di truyền

Bằng chứng thuyết phục về tự miễn dịch thường là do kháng nguyên được thúc đẩy bởi các thành phần hạt đặc biệt ở mức dưới tế bào: spliceosomes, nucleosome, proteasomes

Thành phần của spliceosomes là mục tiêu của tự miễn dịch trong bệnh mô liên kết Tự kháng thể xuất hiện sau sự thay đổi miễn dịch của những thành phần này, như rối loạn quá trình apoptosis thường liên quan đến tăng phản ứng miễn dịch Spliceosomes là các hạt nhân phức tạp được tạo nên từ khoảng 300 protein khác nhau và năm RNA, nó tham gia vào việc sử lý việc ghép các tiền RNA thông tin ( pre-mRNA) vào vị trí nối của RNA (Hình 1.3) Gồm 2 tiểu đơn vị spliceosomal lớn là kháng nguyên miễn dịch gồm: hạt nhỏ RNPs và hạt không đồng nhất RNPs [25] [50]

Hạt nhỏ RNPs chứa RNA của loài khác nhau, kích thước 80- 350 nucleotide được kết hợp với protein RNA này chứa hàm lượng uridine cao do đó gọi là U-RNA, năm U-RNA khác nhau được xác định trên cơ sở của lắng đọng miễn dịch là U1, U2, U4, U5 và U6 Kháng thể kháng Sm kết tủa protein với trọng lượng phân

tử 28000 (B’B), 16000 (D), 13000 (E), 12000 (F), và 11000 (G), năm trong số các polypeptide là phổ biến cho U1, U2, U4, U5 và U6 RNA Kháng thể RNP chống tủa protein với trọng lượng phân tử 68000 ( 70K), 33000 ( A) và 22000 (C), các polypeptide kết hợp duy nhất với U1-RNA (Hình 3) Điểm đặc biệt của bệnh mô liên kết hỗn hợp là tương quan lâm sàng liên kết đặc hiệu với 70-kD [22],[25] [55]

Hình 1.3: A cấu trúc spliceosome, B Cấu trúc U1-snRNP

Hạt không đồng nhất RNPs là một trong số các protein có nhiều nhất trong nhân tế bào, chứa tiền RNA thông tin liên kết với 30 protein nhỏ là tất cả cấu trúc liên quan có trọng lượng phân tử 33- 43 kD Chín hạt nhân không đồng nhất RNP

có lõi protein cấu tạo bởi A1, A2, B1a, B1b, B1c, B2, C1, C2 và C3, gọi là kháng thể kháng RA33, mục tiêu là RNP-A2 33kD, được tìm thấy trong huyết thanh của khoảng 1/3 bệnh nhân RA, SLE, và MCTD, chưa từng thấy liên kết với bệnh nhân SSc, PM hoặc chồng chéo SSc với PM Vị trí gắn kháng nguyên trên kháng thể (epitope) của kháng nguyên hạt nhân không đồng nhất RNP-A2 có chứa 2 RNA liên kết với điểm kết thúc N- terminal và glycine-C ở mỗi bệnh lựa chọn vùng kết thúc khác nhau hay cả hai khu vực Với MCTD vị trí gắn kháng nguyên trên kháng thể kéo dài ở cả hai khu vực, trong khi SLE/RA lựa chọn khu vực thứ hai [11],[25]

Các phản ứng kháng thể với thành phần trong cấu trúc nội bào như spliceosome, sự hấp thu toàn bộ các thành phần bởi tế bào sản xuất kháng nguyên

Vì vậy, tất cả các protein thành phần đều có thể sản xuất kháng nguyên, và vị trí gắn kháng nguyên trên kháng thể có khả năng trình diện kháng nguyên với HLA lớp II Tùy thuộc vào tính đa hình của phân tử HLA cá thể, đáp ứng kháng thể đa dạng với nhiều kháng nguyên khác nhau Quá trình này được gọi là vị trí gắn kháng nguyên trên kháng thể lan rộng, quan trọng trong các phản ứng của kháng thể được quan sát thấy trong các bệnh mô liên kết khác nhau Ví dụ, nó thể hiện sự đáp ứng miễn dịch với một thành phần của một U-RNP phức tạp có thể gây ra phản ứng tự kháng thể đa dạng với các thành phần khác của phức hợp (Hình 1.4) Bằng cách này phản ứng miễn dịch thay đổi theo thời gian, và sự thay đổi này có liên quan với những thay đổi trên lâm sàng [25],[34],[62]

Sự tương tác giữa các thụ thể của tế bào T và các peptide được trình diện bởi phân tử HLA quan trọng của hệ thống tự miễn dịch Đáp ứng kháng thể anti-U1-RNP 70kD liên kết với HLA-DR4 và kiểu hình DR2 Người ta nhận thấy có sự liên quan giữa sự phát triển kháng thể anti U1-RNP 70 kD với sự hiện diện của yếu tố HLA DR4 và DR2 trong 85% các bệnh nhân MCTD Tương tự, 95% bệnh nhân có kháng thể anti U1-RNP có HLA DR4 hoặc DR2 Trình tự ADN của cụm gen HLA-

DB thấy ở các bệnh nhân DR2 và DR4 có tập hợp các acid amin trong chuỗi β ở các vị trí 26, 28, 30, 31, 32, 70 và 73, acid amin tạo thành vùng gắn kháng nguyên Phản ứng miễn dịch với các spliceosome trong những rối loạn đặc trưng bởi mức

độ xuất hiện các epitope khác nhau Phạm vi rộng nhất của kháng thể kháng cả hai hạt nhỏ RNPs và hạt không đồng nhất RNPs thấy trong SLE, kháng thể kháng spliceosome hạn chế hơn cho cả hai loại RNPs được thấy trong MCTD và kháng thể kháng spliceosome với hạt không đồng nhất RNPs trong RA [23],[27],[50]

2.4.2 Yếu tố môi trường

Có giả thuyết cho rằng đáp ứng miễn dịch trong MCTD có liên quan đến tác động qua lại giữa các yếu tố di truyền và môi trường Các yếu tố kích thích ban đầu cho phản ứng kháng thể đầu tiên có thể là một protein ngoại lai có khu vực peptide sao chép các epitope tự thân gọi là phân tử sao chép Yếu tố môi trường như nhiễm trùng, chất độc, thuốc, tia cực tím, vai trò của các tác nhân virus cũng được đề cập đến trong bệnh học của MCTD, đặc biệt là nhóm retrovirus Một số trường hợp có thể gây ra tăng tốc quá trình apoptosis

2.4.3 Cơ chế gây bệnh của tự kháng thể

Quá trình apoptosis là nhân tố hạn chế sự sao chép của tự kháng nguyên

được nhận diện bởi thụ thể tế bào T Lympho T help (CD4+) thường nhận ra

peptide 12-16 acid amin trong phạm vi HLA lớp II Mất điều hòa các tế bào

lympho T helper (CD4+) và lympho T ức chế (lymphocyte T supressor), trong một

số trường hợp các vị trí gắn kháng nguyên trên kháng thể nhỏ được nhận diện có thể kích thích miễn dịch hơn phân tử ban đầu Khi phản ứng miễn dịch với một thành phần của phức hợp miễn dịch đã xảy ra, các protein khác hay phức hợp tại vị trí gắn kháng nguyên trên kháng thể có thể trở thành kháng nguyên giống kháng nguyên cơ thể.

Một số cơ chế gây tổn thương cơ quan qua trung gian tự kháng thể được xác định hoặc mặc nhiên được thừa nhận bao gồm: gắn lên bề mặt tế bào và phá hủy tế bào; gắn lên các thụ thể trên bề mặt tế bào và làm thay đổi hoạt tính sinh học của tế bào mà không gây ly giải tế bào; hình thành phức hợp miễn dịch và lắng đọng tại mô; dịch chuyển các kháng thể nội bào lên bề mặt tế bào; thâm nhập vào tế bào sống; gắn với các phân tử ngoại bào [36]

1 Gắn lên bề mặt tế bào và ly giải tế bào (cytotoxicity: cơ chế gây độc)

– Gây độc tế bào qua trung gian bổ thể

– Gây độc tế bào qua trung gian tế bào phụ thuộc kháng thể

– Thực bào thông qua hệ thống tế bào thực bào đơn nhân

2 Gắn lên các thụ thể bề mặt tế bào không gây ly giải tế bào

– Điều biến các thụ thể bề mặt tế bào bởi tự kháng thể

– Phong tỏa các thụ thể bề mặt tế bào bởi tự kháng thể

– Kích thích các thụ thể bề mặt tế bào bởi tự kháng thể

3 Gây tổn thương mô, tế bào qua trung gian phức hợp miễn dịch

4 Dịch chuyển các kháng nguyên nội bào lên bề mặt tế bào

– Phản ứng chéo giữa kháng nguyên nội bào và kháng nguyên bề mặt tế bào– Dịch chuyển các kháng nguyên nội bào lên bề mặt do sự tổn thương hoặc hoạt hóa tế bào

5 Sự xâm nhập của tự kháng thể vào trong tế bào sống

6 Gắn với các cấu trúc ngoại bào

Thông qua các cơ chế trên mà các tự kháng thể gây tổn thương các tế bào, các mô, các cơ quan trong bệnh lý tự miễn và gây biểu hiện lâm sàng

2.5 Xét nghiệm huyết thanh học

Tiền đề cơ bản của khái niệm MCTD là sự hiện diện của kháng thể U1RNP hiệu giá cao, nó đã làm thay đổi hiểu biết về MCTD trong chẩn đoán và điều trị Các đầu mối đầu tiên để chẩn đoán MCTD là xét nghiệm ANA (Antinuclear Antibodies) hiệu giá kháng thể cao Hiệu giá thường lớn hơn 1:1000 [22],[25] [52] và đôi khi lớn hơn so với tỷ lệ 1/10.000 Cần xem xét các xét nghiệm kháng thể U1-RNP, Sm, Ro và La ở bệnh nhân có kết quả xét nghiệm ANA dương tính với hiệu giá cao Nó cũng phù hợp để lưu ý trong những trường hợp có kháng thể kháng chuỗi kép Ds- DNA trong huyết thanh với phản ứng U1-RNP chiếm ưu thế Kháng thể Ds-DNA, Sm và Ro được xem là hiện tượng thoáng qua ở bệnh nhân MCTD Kháng thể với kháng nguyên 70-kD liên quan chặt chẽ nhất với tương quan lâm sàng của MCTD

anti-2.5.1 Kháng thể kháng nhân (Antinuclear antibodies - ANAs)

ANAs (Anti nuclear antibody) được xác định bằng xét nghiệm miễn dịch hấp phụ enzyme gián tiếp (Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay - ELISA), nhằm xác định các kháng thể kháng nhân (ANAs) trong huyết thanh người Kháng thể kháng nhân là họ các tự kháng thể kháng lại Sm, Sm/RNP, Ro (SS-A), La (SS-B), Scl-70, Jo,-1, Ds-DNA, histone và các thành phần khác của nhân tế bào

Các kỹ thuật phát hiện kháng thể kháng nhân bao gồm : huỳnh quang miễn dịch, miễn dịch khuyếch tán những kỹ thuật này có những hạn chế vốn có như độ nhạy kém, không thể làm được đồng loạt một số lượng lớn xét nghiệm ELISA gián tiếp là một xét nghiệm có độ nhạy cao, có tính khách quan, có khả năng tái sử dụng

và có thể làm đồng loạt nhiều xét nghiệm

Mục đích là phép đo định tính của lớp kháng thể IgM/IgG tự miễn kháng lại

Sm, Sm/RNP, Ro (SS-A), La (SS-B), Scl-70, Jo,-1, Ds-DNA, histone và các thành phần khác của nhân tế bào Đồng thời cũng phát hiện các mẫu tự kháng thể đồng nhất trong các kỹ thuật thông thường [22],[31]

Xét nghiệm được sử dụng để sàng lọc tất cả các trường hợp âm tính với ANA, ANA âm tính không loại trừ bệnh hệ thống, nhưng khi xét nghiệm ANA dương tính là cơ sở bằng chứng về một bệnh tự miễn, giúp chỉ định các xét nghiệm kháng thể đặc hiệu cần thiết trong chẩn đoán bệnh Có sơ đồ tiếp cận chẩn đoán các bệnh tự miễn được nêu trong (hình 1.5)

Hình 1.5 : Sơ đồ tiếp cận chẩn đoán bệnh tự miễn 2.5.2 Kháng thể kháng RNP-70

Xét nghiệm ELISA gián tiếp phát hiện các tự kháng thể IgG kháng 70kDa trong nhân tế bào có độ đặc hiệu và độ nhạy cao Tự kháng thể kháng RNP-

protein-70 (Hình 6), có protein protein-70kDa của phức hợp U1-snRNP có độ đặc hiệu 100% trong chẩn đoán MCTD Với SLE tìm thấy 13- 32% [22],[25] có kháng thể kháng RNP-

70, SSc tìm thấy 10% trường hợp [31]

Nồng độ kháng thể kháng U1-snRNP trong MCTD chỉ có typ IgG rất cao, trong khi ở lupus ban đỏ hệ thống gặp cả typ IgG và IgM Các kháng thể của

MCTD chống lại các protein 70 kD (độ đặc hiệu rất cao), A và C, trong đó epitop của MCTD trên protein A cũng khác của bệnh nhân lupus

Kháng thể kháng U1-snRNP typ IgG và IgM: sự hiện diện của các kháng thể này liên quan đến mức độ hoạt động của bệnh

Hình 1.6: Cấu trúc ribonucleoprotein

3 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng

MCTD có thể biểu hiện đồng thời các triệu chứng toàn thể của lupus ban đỏ hệ thống, xơ cứng bì, viêm khớp dạng thấp và viêm da cơ-đa cơ, hoặc có thể biểu hiện thứ tự theo thời gian Các triệu chứng thường gặp của bệnh thường ít đặc hiệu như mệt mỏi, đau cơ/đau khớp và sốt nhẹ Các triệu chứng đặc hiệu hơn như hiện tượng Raynaud, sưng nề tay, ngón tay hình “dồi lợn” và viêm màng hoạt dịch Những biểu hiện lâm sàng thể này (MCTD chưa có tổn thương toàn thể) được gọi tên là Hội chứng Sharp Trong thực tế, tổn thương của các cơ quan có thể đồng thời hoặc tiến triển theo thời gian bị bệnh [25] [42] Tổn thương các cơ quan được tóm lược trong Bảng 1.1:

Bảng 1.1: Biểu hiện tổn thương cơ quan trong MCTD

Thoái hóa khớp Jaccoud

Tổn thương hủy xương

Viêm cơ

Đau cơ

- Biểu hiện da-cơ

Sưng nề ngón tay (ngón tay “xúc xích”)

Trợt da

Cứng da

Calci hóa da

Loét niêm mạc miệng – cơ quan sinh dục

Dấu hiệu Gottron

Rụng tóc

Ban đỏ do ánh sáng

Loét da

Giãn mạch da

- Biểu hiện tim mạch

Hiện tượng Raynaud

Tổn thương mao mạch

Tắc động mạch

Huyết khối

Viêm màng ngoài tim

- Viêm cơ tim

Sa van hai lá

Hẹp van hai lá Đánh trống ngực

- Biểu hiện hô hấp

Giảm DLCO

Tăng áp lực động mạch phổi

Viêm màng phổi, dày màng phổi Viêm phổi kẽ/xơ phổi

Xơ dày mao mạch phổi

- Biểu hiện tại thận Viêm cầu thận Cơn tăng huyết áp do thận

Hội chứng thận hư

- Biểu hiện tiêu hóa Kém hấp thu Mất vận động thực quản Viêm tụy

Viêm gan tự miễn

- Biểu hiện thần kinh

Đau đầu

Viêm màng não vô khuẩn

Co giật Viêm tủy cắt ngang Viêm đa dây thần kinh ngoại vi Viêm mạch võng mạc

Hội chứng đuôi ngựa

3.1.Triệu chứng sớm của MCTD

Trong giai đoạn đầu hầu hết bệnh nhân MCTD không thể phân biệt với các

bệnh mô liên kết điển hình khác ( DCTDs- Diffuse Connective Tissue Disease)

Chẩn đoán MCTD do sự có mặt đồng thời các đặc điểm tổn thương chồng chéo trong SLE, SSc, và PM là sai lầm, các bất thường chồng chéo trong MCTD nhưng

nó xuất hiện tuần tự theo thời gian Hầu hết bệnh nhân cảm thấy mệt mỏi, đau cơ không rõ ràng, đau khớp và hiện tượng Raynaud, tại thời điểm này chẩn đoán RA, SLE hay Bệnh mô liên kết không điển hình UCTD ( Undifferentiated Connective Tissue Disease) dường như là thích hợp nhất Nếu bệnh nhân có dấu hiệu sưng phù bàn tay và ngón tay cùng với xét nghiệm ANA hiệu giá cao nên theo dõi sự tiến triển các tính năng chồng chéo Hiệu giá kháng thể kháng RNP ở bệnh nhân UCTD

là một yếu tố dự báo mạnh mẽ tiến triển cuối cùng tới MCTD Ít gặp khởi phát cấp tính MCTD, các dấu hiệu báo hiệu quá trình tiếp theo có thể gồm: các PM, viêm khớp cấp tính, viêm màng não vô trùng, hoại tử, sốt cao, đau bụng cấp, bệnh thần kinh sinh ba [25],[54]

3.2 Sốt

Sốt có thể là tính năng nổi bật của MCTD, không có nguyên nhân rõ ràng Sốt không rõ nguyên nhân có thể biểu hiện ban đầu, nhưng tìm hiểu rõ hơn có thể liên quan viêm cơ, viêm màng não vô trùng, viêm màng hoạt dịch, hạch hoặc nhiễm trùng tái diễn [25]

3.3 Tổn thương hệ cơ xương khớp:

Các biểu hiện đau khớp và viêm khớp rất hay gặp, là một triệu chứng sớm trong MCTD, chiếm tỷ lệ 60% [18] các bệnh nhân Các biểu hiện tổn thương của viêm khớp có thể rất nặng, tổn thương dạng bào mòn, biến dạng và hủy khớp Các biến dạng kiểu Jaccoud, hạt dưới da vùng quanh khớp ở mặt trước cẳng tay và bàn tay và calci hóa cũng hay gặp Yếu tố dạng thấp tìm thấy ở 50-70% [25] [57] bệnh

bệnh học của viêm màng hoạt dịch tăng sản, phù kẽ, xâm nhập các đại thực bào, tế bào Lympho, bạch cầu trung tính và tế bào khổng lồ Tổn thương cơ thường là đau

cơ, là triệu chứng thường gặp trong MCTD, yếu cơ đôi khi rất nặng, biểu hiện của tình trạng viêm cơ với xét nghiệm và mô bệnh học của viêm đa cơ (tăng creatinin kinase và aldolase huyết thanh, điện cơ điển hình của viêm cơ, sinh thiết thấy tổn thương phá hủy sợi cơ và xâm lấn các lymphocyte, plasmocyte quanh thành mạch

và khoảng kẽ) [64]

3.4 Tổn thương da và niêm mạc

Hiện tượng Raynaud (Hình 1.7) là triệu chứng gặp ở hầu hết các trường hợp [60], và là một trong những biểu hiện sớm nhất của MCTD Có thể dẫn đến tình trạng thiếu máu tại chỗ nặng, thậm chí hoại tử các ngón Các triệu chứng hay gặp khác gồm sưng nề tay, ngón tay dạng “dồi lợn”, cứng da, tổn thương da niêm mạc lupus như ban đỏ dạng đĩa, ban đỏ tím, rụng tóc và loét niêm mạc miệng họng-sinh dục Các biểu hiện khác như giãn mạch da, loét và calci hóa da cũng có thể gặp Tình trạng khô mắt-miệng (sicca) gặp ở 30% [25] các trường hợp có thể là triệu chứng của hội chứng Sjӧgren tiên phát hoặc thứ phát [60]

Hình 1.7: Hình ảnh hội chứng Raynaud

3.5 Tổn thương phổi

Tổn thương phổi gặp ở 75% [25] các trường hợp, có thể không biểu hiện triệu chứng cho đến khi bệnh nặng hoặc bệnh nhân thấy khó thở khi gắng sức, đau ngực khi hít thở, ho khan, nghe phổi thấy ran nổ ở hai đáy Tổn thương phổi ở bệnh nhân MCTD được nêu lên trong Bảng 1.2 [61]:

Bảng 1.2: Các tổn thương phổi trên bệnh mô liên kết hỗn hợp

- Tăng áp động mạch phổi

- Bệnh phổi kẽ

- Tràn dịch màng phổi

- Xuất huyết phế nang

- Rối loạn chức năng hoành

- Viêm phổi hít/ Viêm phổi

Tỷ lệ mắc bệnh phổi kẽ trong MCTD ít có thống kê Bệnh nhân thường có khó thở và không ho, nhưng có bất thường về thăm dò chức năng thông khí phổi và X-quang ngực ở những bệnh nhân không có triệu chứng như 1/3 số bệnh nhân MCTD có X-quang ngực bất thường Có thể thấy các hình ảnh bất thường như : hình ảnh mờ không đều dạng lưới và nốt, hình kính mờ (tình trạng xơ hoá sợi nhỏ trong tiểu thuỳ nằm dưới khả năng phân giải của CT – scans), hình mờ dạng tổ ong (do sự lắng đọng collagen với các dải xơ lớn vùng vách), hình ảnh giãn phế quản

do co kéo (thấy ở giai đoạn muộn Tổn thương phổi đặc trưng của MCTD biểu hiện trên CT có độ phân giải cao gồm tổn thương dạng kính mờ và dày khoảng kẽ vùng thấp và ngoại vi Chụp X-quang ngực, cắt lớp vi tính với độ phân giải cao đánh giá tổn thương phổi kẽ với độ nhạy tương ứng 80 – 90% [10],[28],[61] có thể loại bỏ phần lớn chỉ định sinh thiết phổi Có ít tài liệu được công bố mô tả về mô học bệnh phổi kẽ ở bệnh nhân MCTD Suy đoán rằng các tổn thương phổi chủ yếu bao gồm viêm phổi kẽ không đặc hiệu và viêm phổi kẽ thông thường Điều trị liên quan đến liệu pháp corticosteroid hoặc ức chế miễn dịch, nhưng không có bằng chứng rõ ràng chứng tỏ hiệu quả điều trị Các bệnh phổi không hồi phục và xơ phổi đặc trưng bằng sự biến đổi về cấu trúc phổi, tổn thương dạng tổ ong (Hình 1.8), và dày vùng dưới màng phổi Cần phân biệt các tổn thương này với tổn thương viêm cấp với biểu hiện tổn thương dạng kính mờ Việc phân biệt này rất quan trọng vì với bệnh phổi có thể phục hồi cần phải được điều trị nhanh chóng để ngăn ngừa xơ hoá phổi và tăng áp lực động mạch phổi thứ phát Bệnh nhân thường giảm khả năng khuếch tán CO qua phổi (giảm DLCO), rối loạn thông khí hạn chế, trên khí máu động mạch biểu hiện của thiếu oxi mạn tính Nếu không điều trị bệnh phổi tiến triển tới xơ hóa phổi kẽ nặng ở 25% [25],[28] đối tượng trong 4 năm tiếp theo Tăng áp lực động mạch phổi là nguyên nhân hay gặp của các trường hợp tử vong với tỷ lệ khoảng 4% [19],[28], tổn thương dạng tăng sinh và phì đại lớp áo giữa của mạch máu và các khoảng kẽ Sự hiện diện của kháng thể kháng phospholipid là một

yếu tố nguy cơ của tình trạng tăng áp lực động mạch phổi, cũng như kháng thể kháng U1-RNP và kháng thể kháng tế bào nội mô.

Hình 1.8 : Tổn thương phổi dạng tổ ong

Các biểu hiện khác như tổn thương phổi kẽ, xơ phổi, tràn dịch màng phổi hoặc dày màng phổi cũng có thể gặp

3.5.3 Xuất huyết phế nang

SLE đã được công nhân với xuất huyết phế nang Có những báo cáo trường hợp bệnh nhân xuất huyết phế nang ở bệnh nhân MCTD Xuất huyết phế nang biểu hiện bằng " tam chứng cổ điển": ho ra máu, giảm Hb đột ngột và xuất hiện các thâm nhiễm mới ở phổi Xét nghiệm Hb và chụp phổi giúp cho chẩn đoán và theo

dõi tiến triển của xuất huyết phế nang Dựa vào X quang có thể biết vị trí, mức độ

và thời gian xuất hiện bệnh Ngoài ra các dấu hiệu hay gặp khác là: khó thở đột ngột, ho, phổi có ran ẩm, ran nổ, đau ngực, thở nhanh, sốt…Các dấu hiệu này dễ chẩn đoán nhầm với nhiễm trùng phổi hoặc nhiễm trùng cơ hội ở phổi Hình ảnh tổn thương phổi trong xuất huyết phế nang là các đám mờ và các nốt mờ tập chung thành đám, thường chiếm ưu thế ở vùng thấp của phổi Đo khả năng khuếch tán của Carbonmonoxit (DLCO) cũng giúp thêm cho chẩn đoán xuất huyết phế nang Trong xuất huyết phế nang thấy tăng DLCO Test này có thể có ích nếu được làm trong vòng 48 giờ đầu của xuất huyết phế nang, khi các hồng cầu đã thoát mạch vẫn nằm trong lòng phế nang Khi DLCO tăng trên 30% [14],[21],[40],[41] trị số bình thường hoặc ≥ 130% giá trị lý thuyết cần nghĩ đến xuất huyết phế nang Trái lại, trong viêm phổi cấp thì DLCO thường giảm Germain mô tả một bênh nhân có xuất huyết phế phế nang và suy thận cấp Schwarz và đồng nghiệp báo cáo về trường hợp xuất huyết phế nang lan tỏa ở bệnh nhân MCTD Nguyên nhân xuất huyết phế nang không rõ ràng, dù nó có lẽ tương tự như thấy trong SLE và có thể liên quan đến lắng đọng phức hợp miễn dịch Không có thử nghiệm điều trị trực tiếp với tổn thương này vì nó liên quan trực tiếp đến đe dọa tính mạng bệnh nhân MCTD, nhưng có chuyên gia khuyên sử dụng các chất chống viêm hoặc ức chế miễn dịch, vai trò của huyết tương là không rõ ràng [6],[61]

3.6 Tổn thương tim mạch

Tổn thương tim mạch của MCTD rất đa dạng Viêm màng ngoài tim là biểu hiện hay gặp nhất với tỷ lệ 20-30% [25] các bệnh nhân, tổn thương dưới dạng dày màng ngoài tim hoặc tràn dịch màng tim, hiếm khi gây ép tim cấp Thay đổi trên điện tâm đồ (ECG) khoảng 20% bệnh nhân MCTD, thường gặp là dày nhĩ phải, dày thất phải Tổn thương cơ tim thường là thứ phát sau tăng áp lực động mạch phổi, một số ít trường hợp là tổn thương độc lập Các bất thường hay gặp trên điện tâm đồ gồm phì đại thất phải, nhĩ phải, rối loạn dẫn truyền liên thất và dẫn truyền

nhĩ thất Các biểu hiện dày lá trước của van hai lá (gặp trong viêm nội tâm mạc Liebman-Sacks) và sa van hai lá cũng hay gặp [33] [49].

Các tổn thương liên quan đến mạch máu thường gặp tăng sinh tối thiểu và phì đại lớp áo giữa của mạch máu nhỏ và vừa (Hình 1.9) [61]

Hình 1.9 : Hình ảnh tăng sinh và phì đại cơ trơn thành mạch không viêm

Tăng áp lực động mạch phổi thường không có triệu chứng giai đoạn đầu của

nó, do đó khó chẩn đoán, lưu y chẩn đoán khi bệnh nhân có khó thở khi gắng sức Chẩn đoán sớm tăng áp lực động mạch phổi rất quan trọng trong hiệu quả điều trị Ngoài tình trạng tăng áp lực động mạch phổi, bệnh lý mạch máu dạng này còn gặp hiện tượng Raynaud và tắc động mạch xa gây hoại tử do thiếu máu tại chỗ hay tổn thương các mạch máu lớn như động mạch chủ, mạch vành, mạch thận và thượng thận Siêu âm doppler mạch có giá trị sàng lọc hiệu quả nhất có thể phát hiện được khoảng 50% [25],[28],[65] các trường hợp tổn thương Để chẩn đoán xác định tăng

áp lực động mạch phổi phải đặt ống thông tim đo áp lực động mạch phổi lúc nghỉ ngơi lớn hơn 25 mmHg Sự phát triển tăng áp lực động mạch phổi có tương quan với tổn thương mao mạch đầu chi như trong xơ cứng bì, kháng thể kháng nội mô, kháng thể anticardiolipin và kháng thể anti-U1-RNP

Tăng áp động mạch phổi có nhiều nguyên nhân được nêu trong bảng sau:

Bảng 1.3: Nguyên nhân tăng áp động mạch phổi

Tăng áp động mạch phổi vô căn (IPAH)

Tăng áp động mạch phổi có tính chất gia đình (FPAH)

Các loại khác: rối loạn tuyến giáp, bệnh glycogen Gaucher, cắt lách

Tăng áp động mạch phổi là nguyên nhân tử vong chính trong bệnh mô liên kết hỗn hợp (MCTD) Năm 1998, nghiên cứu của ủy ban sức khỏe và phúc lợi về bệnh mô liên kết hỗn hợp thấy biến chứng tăng áp động mạch phổi ở bệnh nhân MCTD 5.02% [25], với 0.9% bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống, 2.64% bệnh nhân

xơ cứng bì hệ thống và 0.56% bệnh nhân viêm da cơ Kết quả tương tự với khảo sát

ở Bắc Mỹ Do thăm dò đặt ống thông tim khó khăn nên siêu âm doppler tim được

sử dụng trong sàng lọc và chẩn đoán Ủy ban nghiên cứu MCTD thiết lập tiêu chuẩn chẩn đoán tăng áp lực động mạch phổi trong MCTD đã sửa đổi và bổ sung Chẩn đoán có tăng áp lực động mạch phổi (PAH) khi lớn hơn 36 mmHg, theo đề nghị của Hiệp hội tim mạch châu Âu Siêu âm tim nên được làm ở bệnh nhân MCTD, có sơ đồ tiếp cận chẩn đoán tăng áp lực động mạch phổi (Hình 1.10) [65]

Hình 1.10: Tiêu chuẩn chẩn đoán tăng áp lực động mạch phổi trong MCTD

Chẩn đoán tăng áp động mạch phổi khi có 1 trong 3 tiêu chuẩn sau:

- Tăng áp động mạch phổi khi nghỉ ngơi ≥ 25 mmHg với áp lực động mạch phổi trên thông tim phải

- Áp lực tâm thu trong buồng thất phải ≥ 36 mmHg trên siêu âm tim

- Siêu âm tim cho thấy giãn thất phải, hở van động mạch phổi và/hoặc van 3 lá hoặc vách liên thất di chuyển nghịch thường

Với bệnh nhân có các dấu hiệu trên lâm sàng như khó thở khi gắng sức, khó thở tăng dần, nhịp tim nhanh, tiếng T2 mạnh hay thay đổi trên X-quang như cung động mạch chủ vồng, cung dưới phải giãn, mỏm tim nâng cao, điện tâm đồ có trục phải, dày thất phải mà áp lực động mạch phổi ≤ 36 mmHg cũng cần theo dõi ít

Lâm sàng và xét nghiệm gợi y TAĐMP

A Khó thở khi gắng sức

- Thổi tâm thu bờ trái xương ức

- T2 mạnh

- X-quang ngực có cung động mạch phổi vồng sang trái.

- ĐTĐ có phì đại hoặc tăng gánh thất phải.

B Tăng BNP hoặc NT- pro-BNP

- %VC/ %DLCO ≥ 1.4

- Tăng acid uric máu