phân tích tác dụng không mong muốn của phác đồ tdf+ 3tc+ nvpefv tại phòng khám ngoại trú bệnh viện bệnh nhiệt đới trung ương

ĐẶT VẤN ĐỀNăm 1987, sáu năm sau khi phát hiện bệnh nhân đầu tiên nhiễm HIVtrên thế giới, thuốc kháng retrovirus anti retroviral drugs- ARV đầu tiên cóhoạt tính ức chế virus HIV đã được

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

BỆNH VIỆN BỆNH NHIỆT ĐỚI TRUNG ƯƠNG

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2013

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÂM SÀNG

MÃ SỐ: 60720405

Người hướng dẫn khoa học: TS Vũ Thị Trâm

TS Nguyễn Văn Kính

HÀ NỘI 2013

Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới:

- TS Vũ Thị Trâm, nguyên chủ nhiệm Bộ môn Dược Lý Trường

Đại học Dược Hà Nội, người Thầy đã hết lòng chỉ bảo và trực tiếp hướng dẫntôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện luận văn này

- TS Nguyễn Văn Kính, Giám đốc Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới

Trung ương, Chủ nhiệm Bộ môn Truyền Nhiễm – Trường Đại học Y Hà Nội,người Thầy đã tận tình dạy bảo và luôn tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôiđược học tập, làm việc và nghiên cứu

- TS Nguyễn Hoàng Anh, Phó giám đốc Trung tâm Quốc gia về

Thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc người Thầy đã quantâm, chỉ bảo, hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và thực hiệnluận văn

Tôi xin chân thành cảm ơn:

- Đảng ủy, Ban Giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học và các Thầy,

Cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội đã giảng dạy và tạo mọi điều kiệnthuận lợi cho tôi trong suốt thời gian học tập và nghiên cứu tại trường

- Đảng ủy, Ban Giám đốc, các Khoa phòng Bệnh viện Bệnh Nhiệt đớiTrung ương đã tạo mọi điều kiện cho tôi được học tập, làm việc và hoàn thànhluận văn này

Tôi xin chân thành cảm ơn các đồng nghiệp đặc biệt là các anh chị

em Khoa Dược, Phòng khám ngoại trú HIV/AIDS Bệnh viện Bệnh Nhiệt

đới Trung ương đã tạo mọi điều kiện thuận lợi và giúp đỡ tôi trong quátrình học tập, làm việc và thực hiện luận văn

Tôi cũng xin chân thành cảm ơn các đồng nghiệp tại Trung tâm Quốcgia về Thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc đã giúp đỡ vàtạo điều kiện tốt nhất để tôi hoàn thành khóa luận này

Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn vô hạn tới gia đình và bạn bè,những người đã luôn quan tâm, động viên và là chỗ dựa tinh thần vững chắc

để tôi hoàn thành tốt nhiệm vụ của mình trong 2 năm học qua

Hà Nội, ngày 30 tháng 9 năm 2013

Khuất Thị Oanh

1.2 Lịch sử điều trị HIV/AIDS 6 1.3 Điều trị HIV/AIDS bằng thuốc ARV 7

1.3.1 Mục đích điều trị [4] 7

1.3.2 Nguyên tắc điều trị [4] 7

1.4 Tác dụng không mong muốn của thuốc ARV 13

1.4.1 Tác dụng không mong muốn chung của các thuốc ARV [4], [39],[48], [49].13

1.4.3 Xử trí một số tác dụng không mong muốn chủ yếu của các thuốc

1.5 Cảnh giác dược trong chương trình Phòng, chống HIV/AIDS 18

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21

2.1 Đối tượng nghiên cứu 21

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 22

2.2.1 Địa điểm nghiên cứu 22 2.2.2 Thời gian nghiên cứu 22 2.3 Phương pháp nghiên cứu 22

2.4 Các xét nghiệm và thời điểm đánh giá 22

2.5 Các chỉ số nghiên cứu 23

2.6 Xử lý số liệu 24

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 25

3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 25

3.1.1 Tỷ lệ về giới tính của nhóm nghiên cứu 25 3.1.2 Tỷ lệ về tuổi của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 25 3.1.3 Yếu tố nguy cơ nhiễm HIV 26 3.1.4.Giai đoạn lâm sàng 26 3.1.5 Giai đoạn miễn dịch tại thời điểm bắt đầu điều trị bằng phác đồ TDF+ 3TC+ NVP/EFV 27 3.1.6 Nhiễm trùng cơ hội 27 3.1.7 Tình trạng đồng nhiễm HBV, HCV 28 3.1.8 Phác đồ sử dụng trong mẫu nghiên cứu 29 3.1.9 Các thuốc dùng đồng thời 30 3.1.10 Tỷ lệ bệnh nhân đổi phác đồ và lý do của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 31 3.2 Phân tích các ADE của thuốc ARV gặp trong sử dụng phác đồ TDF+3TC+ NVP/EFV của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 32

3.2.2 Các ADE thường gặp của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 39

Chương 4 BÀN LUẬN 46 4.1 Đặc điểm chung của các bệnh nhân nghiên cứu 46

4.1.1 Về tuổi và giới của bệnh nhân 46

4.1.7 Tỷ lệ bệnh nhân đổi phác đồ và lý do của các bệnh nhân trong mẫu

4.2 ADE của thuốc ARV phác đồ TDF+3TC+ NVP/EFV của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 51

4.2.1 Đặc điểm của ADE trong mẫu nghiên cứu 51

4.2.2 Các ADE thường gặp của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu.54

KẾT LUẬN 58 KIẾN NGHỊ 61 TÀI LIỆU THAM KHẢO 1

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

(Acquired Immuno Deficiency Syndrome)

(Highly Active Anti Retroviral Therapy)

(Human Immunodeficiency Virus)

nucleoside(Non-Nucleosid Reverse Transcriptase Inhibitors)

(Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors)

Phác đồ 1f Phác đồ điều trị kết hợp 3 thuốc TDF/3TC/EFV

United Nations on HIV/AIDS)

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Phác đồ điều trị HIV/AIDS theo “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị

HIV/AIDS” của Bộ Y Tế [3], [4] 12

Bảng 1.2 Tác dụng KMM của các thuốc ARV 13

Bảng 1.3 Các tác dụng không mong muốn thường gặp của các thuốc trong phác đồ TDF+3TC+NVP/EFV 14

Bảng 1.4 Xử trí tác dụng phụ chung các thuốc trong các phác đồ TDF+ 3TC+ NVP/EFV 14

Bảng 1.5 Xử trí tác dụng phụ thường gặp của các thuốc trong các phác đồ TDF+ 3TC+ NVP/EFV 15

Bảng 1.6 Xử trí tác dụng không mong muốn phát ban của thuốc NVP 16

Bảng 1.7 Xử trí tác dụng không mong muốn tổn thương gan do NVP 17

Bảng 3.1 Tỷ lệ về giới tính của nhóm nghiên cứu 25

Bảng 3.2 Tỷ lệ về tuổi của nhóm nghiên cứu 25

Bảng 3.3 Yếu tố nguy cơ nhiễm HIV 26

Bảng 3.4 Giai đoạn lâm sàng 26

Bảng 3.5 Giai đoạn miễn dịch tại thời điểm bắt đầu điều trị bằng phác đồ TDF+ 3TC+ NVP/EFV 27

Bảng 3.6 Tỷ lệ bệnh nhân bị nhiễm trùng cơ hội 28

Bảng 3.7 Tình trạng đồng nhiễm HBV, HCV 28

Bảng 3.8 Phác đồ sử dụng trước khi chuyển 29

Bảng 3.9 Phác đồ nghiên cứu và thời gian sử dụng phác đồ nghiên cứu 30

Bảng 3.10 Các thuốc dùng đồng thời 31

Bảng 3.11 Tỷ lệ bệnh nhân đổi phác đồ 31

Bảng 3.12 Lý do bệnh nhân phải đổi phác đồ 32

Bảng 3.13 Tỷ lệ bệnh nhân gặp ADE 33

Bảng 3.14 Tỷ lệ gặp các tác dụng KMM theo hệ cơ quan 35

Bảng 3.15 Xử trí và hậu quả các ADE 38

Bảng 3.16 Mức độ nghiêm trọng của các ADE thường gặp 43

Bảng 3.17 Xử trí và hậu quả với ADE thường gặp 44

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1 Vị trí tác động của các nhóm thuốc ARV [1] 8Hình 3.1 Xác suất gặp biến cố đầu tiên theo thời gian điều trị 34Hình 3.2 Tỷ lệ gặp các ADE thường gặp trong mẫn nghiên cứu 37Hình 3.3 Xác suất gặp 3 ADE chính: ban dị ứng, suy thận, tổn thương gantheo thời gian điều trị 39Hình 3.4 Xác suất gặp biến cố tổn thương gan theo thời gian điều trị 41

ĐẶT VẤN ĐỀ

Năm 1987, sáu năm sau khi phát hiện bệnh nhân đầu tiên nhiễm HIVtrên thế giới, thuốc kháng retrovirus (anti retroviral drugs- ARV) đầu tiên cóhoạt tính ức chế virus HIV đã được đưa vào sử dụng trong điều trị cho ngườibệnh nhiễm HIV/AIDS Từ năm 1997, với mục đích nâng cao hiệu quả điềutrị các phác đồ điều trị kháng virus có hoạt tính cao (HAART- Highly ActiveAnti Retroviral Therapy) kết hợp ít nhất 3 thuốc ARV đã được áp dụng Cácphác đồ đã đem lại nhiều lợi ích cho bệnh nhân HIV/AIDS, làm kéo dài vànâng cao chất lượng cuộc sống, giảm tỷ lệ bệnh tật và tỷ lệ tử vong liênquan đến HIV/AIDS [18],[22],[40],[54] Bên cạnh đó điều trị bằng thuốcARV cũng đứng trước nhiều thách thức bao gồm các tác dụng không mongmuốn của thuốc, kháng thuốc và thất bại điều trị

Tại Việt Nam, từ năm 2005, Bộ Y tế đã triển khai chương trình chăm sóc

và điều trị cho người nhiễm HIV/AIDS trên toàn quốc Dựa theo các khuyếncáo của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), các phác đồ điều trị kháng virusHAART đã được áp dụng tại Việt Nam [3],[4],[39],[50],[51] Trong hơn 8năm triển khai điều trị các phác đồ ARV tại Việt Nam nhiều tác dụng khôngmong muốn nghiêm trọng, không hồi phục như rối loạn phân bố mỡ, tănglipid máu, tăng glucose máu, ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống của bệnhnhân đã được ghi nhận Vì vậy, từ tháng 11 năm 2011 Bộ Y tế Việt Nam đãsửa đổi hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS Theo đó, khuyến cáo dầndần không sử dụng stavudin (d4T) và thay thế dần bằng các phác đồ TDF+3TC+ NVP/EFV Với 2 phác đồ này việc ghi nhận các tác dụng không mongmuốn trở nên cần thiết, đặc biệt với 2 thuốc ARV mới là TDF và EFV lần đầutiên được sử dụng rộng rãi trong điều trị cho bệnh nhân

nhiễm, cũng là cơ sở đầu nghành về chăm sóc điều trị HIV/AIDS tại Việt

Nam Phòng khám ngoại trú của Bệnh viện bắt đầu điều trị bệnh nhân từtháng 5/2005, hiện đang theo dõi điều trị khoảng 1600 bệnh nhân và tiếp nhậntrung bình 30-40 bệnh nhân mới hàng tháng Từ tháng 11/2011, phòng khámđang thực hiện tích cực chỉ đạo của Bộ Y tế chuyển đổi phác đồ cũ sang phác

đồ mới cho bệnh nhân

Với mục đích tăng cường hoạt động giám sát tác dụng không mong muốntrong quá trình điều trị, cung cấp thêm thông tin về độ an toàn của các phác đồ

mới theo hướng dẫn của Bộ Y tế chúng tôi tiến hành đề tài: “Phân tích tác dụng không mong muốn của phác đồ TDF+ 3TC+ NVP/EFV tại phòng khám ngoại trú Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới Trung ương” với 2 mục tiêu:

1 Khảo sát đặc điểm của bệnh nhân đang nhiễm HIV/AIDS đang sử dụngphác đồ TDF+3TC+NVP/EFV trong mẫu nghiên cứu

2 Phân tích các biến cố bất lợi của thuốc (ADE) gặp trong sử dụng phác

đồ TDF+ 3TC+ NVP/EFV ghi nhận được trên bệnh nhân đang điều trịtại phòng khám ngoại trú của bệnh viện

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Lich sử phát triển và tình hình sử dụng thuốc ARV.

1.1.1 Tình hình nhiễm và điều trị HIV/AIDS trên thế giới

Sau các báo cáo về những ca AIDS đầu tiên vào năm 1981, đến tháng07/1987, FDA đã phê duyệt sử dụng AZT, thuốc ARV đầu tiên trong điều trịHIV/AIDS Tiếp đó, nhiều thuốc ARV khác đã được phát triển, nhiều phác

đồ phối hợp thuốc ARV cũng được nghiên cứu và ứng dụng vào điều trị.Trong thời gian đầu, phác đồ ARV bao gồm một thuốc, sau đó tăng lên 2thuốc ARV, tuy nhiên cho hiệu quả rất kém Do vậy, từ năm 1997, hướngdẫn của WHO áp dụng phác đồ điều trị kháng retrovirus hoạt tính cao(HAART), sử dụng phối hợp ít nhất 3 thuốc ARV đã nâng coa đáng kể hiệuquả điều trị [36]

Nă m 2005, có khoảng 6,5 triệu người nhiễm HIV/AIDS cần điều trị trêntoàn cầu tuy nhiên chỉ có khoảng 15% trong số người được tiếp cận với thuốcARV Năm 2007, số trường hợp nhiễm HIV/AIDS được tiếp cận với thuốcARV tăng lên đến 35% và đến năm 2008, con số này đã là 42% với khoảng4,7 triệu người) Như vậy vẫn còn hơn một nửa số người nhiễm HIV/AIDS cần được điều trị nhưng chưa được điều trị Ở các nước phát triển(Mỹ, Anh, Pháp, Nhật, …), nơi có nguồn lực dồi dào với đầy đủ các biệnpháp kỹ thuật để chẩn đoán, đếm tải lượng virus, giải trình tự gen khả năngtiếp cận với các thuốc ARV trong đó cả với nhiều loại thuốc mới rất cao, nên

đã cải thiện đáng kể hiệu quả điều trị và hạn chế tối đa các tác dụng khôngmong muốn và tình trạng kháng thuốc Ngược lại, ở các nước thu nhập thấp

và trung bình do nguồn lực hạn chế, nguồn thuốc phụ thuộc vào tài trợ củanước ngoài nên tiếp cận điều trị ARV được triển khai theo hướng cộng đồng,

điều trị theo hướng dẫn của WHO phù hợp với từng quốc gia chủ yếu sửdụng các phác đồ ARV bậc 1 số bệnh nhân được tiếp cận với thuốc ARV cònhạn chế, tỷ lệ gặp tác dụng không mong muốn cao [44, 55].

Theo thông báo của UNAIDS, Vào cuối năm 2010, ước tính có khoảng

34 triệu người nhiễm virus HIV trên toàn cầu, bao gồm cả trẻ em dưới 15 tuổi.Trong đó đã có 2,7 triệu người mới nhiễm HIV trong năm 2010 với 390.000 trẻ

em Số người chết do các nguyên nhân liên quan đến AIDS trên toàn thế giới làđều đặn giảm từ mức đỉnh điểm 2,2 triệu người năm 2005 lên khoảng giảmxuống còn 1,8 triệu người trong năm 2010 Số người chết do các nguyên nhânliên quan đến AIDS bắt đầu giảm trong năm 2005-2006 ở vùng cận Saharachâu Phi, Nam và Đông Nam Châu Á, vùng biển Caribbean Số người tử vong

do các nguyên nhân liên quan đến AIDS giảm 20% so với năm 2005 [44]

1.1.2 Tình hình nhiễm và điều trị HIV/AIDS tại Việt Nam

Tháng 12/1990, trường hợp nhiễm HIV đầu tiên được ở Việt Nam pháthiện tại thành phố Hồ Chí Minh Dịch HIV/AIDS thật sự bùng nổ ở nước tanăm 1993 với số ca nhiễm mới tăng vọt Đến tháng 10/2001, HIV/AIDS đãlan ra khắp các tỉnh, thành phố trong cả nước Lây nhiễm chủ yếu vẫn thôngqua đường tiêm chích ma túy, nhưng có xu hướng trẻ hóa (lứa tuổi 20-29chiếm 29% năm 1997 tăng lên 60,4% vào năm 2002) và lan sang nhóm cónguy cơ thấp như sản phụ (tăng từ 0,08% vào năm 1999 lên đến 0,2% vàonăm 2000, 0,39% năm 2002), thanh niên đi khám tuyển nghĩa vụ quân sự(0,04% vào năm 1996, 0,15% vào năm 1998, 1,31% vào năm 2001)

208.866 trường hợp, số bệnh nhân AIDS hiện còn sống là 59.839 và 62.184trường hợp đã tử vong do AIDS [5] Riêng trong 11 tháng đầu năm 2012, cảnước đã phát hiện 11.102 trường hợp nhiễm HIV, 3.716 bệnh nhân AIDS và

961 trường hợp tử vong do AIDS So với cùng kỳ năm 2011, số trường hợp

nhiễm HIV phát hiện và báo cáo giảm 26%, số trường hợp tử vong giảm 53%,tuy nhiên số liệu tử vong từ tuyến xã phường thống kê chậm nên con số tửvong vẫn còn chưa thống kê đầy đủ Về địa bàn dịch HIV/AIDS, đã có 79,1%

số xã/phường/thị trấn trên toàn quốc ghi nhận có người nhiễm Về hình tháidịch, đã tiếp tục ghi nhận có sự thay đổi với 31,5% người nhiễm là nữ giới(cao hơn 0,5% so với năm 2011), đường lây nhiễm qua quan hệ tình dục caohơn lây truyền qua tiêm chích ma túy (45,5% so với 42,1 Tỷ lệ nhiễm HIVtrong nhóm nghiện chích ma túy theo dõi qua giám sát trọng điểm tiếp tụcgiảm từ 13,4% năm 2011 xuống 11,% năm 2012, tỷ lệ nhiễm HIV trong nhómphụ nữ bán dâm năm 2012 là 2,7% so với 2,9% năm 2011, tỷ lệ nhiễm HIVtrong nhóm đồng tính 2,3% so với 5% năm 2011 [5]

Điều trị thuốc ARV cho bệnh nhân HIV/AIDS được bắt đầu thực hiện từnăm 1995, chủ yếu với một thuốc ban đầu sau đó là hai thuốc, với số lượngbệnh nhân được tiếp cận rất hạn chế (50 bệnh nhân được tiếp cận điềutrị/năm) Từ năm 2005, Bộ Y tế đã ban hành “Hướng dẫn chẩn đoán và điềutrị nhiễm HIV/AIDS”, đồng thời triển khai chương trình chăm sóc và điều trịcho người nhiễm HIV/AIDS trên phạm vi toàn quốc với hỗ trợ của các tổchức nước ngoài nên số bệnh nhân được tiếp cận điều trị đã tăng lên Năm

2005 và 2006, lần lượt có 3.000 bệnh nhân có 5.000 bệnh nhân HIV/AIDS

(66.167 người lớn và 3.715 trẻ em) vào cuối năm 2012 Tỷ lệ bệnh nhânđuwocj điều trị bằng phác đồ bậc 1, bậc 2 và phác đồ khác tương ứng là96,82%, 3,05% và 0,13% [5] Thuốc ARV chủ yếu được cung cấp miễn phícho bệnh nhân, do chương trình mục tiêu Quốc gia Phòng, chống HIV/AIDS,chương trình PEPFAR, Quỹ Toàn cầu, ESTHER, Quỹ Clinton tài trợ Trongđó chương trình PEPFAR cung cấp khoảng 70% số lượng, Quỹ Toàn cầu,chương trình mục tiêu quốc gia Phòng, chống HIV/AIDS cung cấp tương ứng

15%, 8% số lượng thuốc trong điều trị Ngân sách quốc gia dành cho điều trịHIV/AIDS còn ở mức rất thấp [2],[13]

1.2 Lịch sử điều trị HIV/AIDS

Sau những báo cáo đầu tiên về những bệnh nhân HIV/AIDS năm 1981 ởSan Francisco và New York, giới y học đã đẩy mạnh nghiên cứu tìm cănnguyên gây bệnh và các thuốc điều trị [21],[28] Đến năm 1983, tác nhân gâybệnh đã tìm ra được là virus HIV Tháng 03/1987, FDA đã phê duyệt thuốcARV đầu tiên là AZT trong điều trị HIV/AIDS [24] Đánh giá hiệu quả củaAZT đã cho thấy, AZT đem lại lợi ích lâm sàng và miễn dịch ở những bệnhnhân nhiễm HIV nhưng những lợi ích này chỉ có tính chất thoáng qua.Những thử nghiệm lâm sàng sử dụng đơn trị liệu các chất tương tự nucleosidkhác cùng cho kết quả thất vọng tương tự AZT [18], [26], [36]

Trong lĩnh vực hóa dược, sự phát triển của các thuốc nhóm ức chếenzym sao chép ngược nucleosid (NRTIs) như didanosin, zalcitabin, stavudinthúc đẩy việc sử dụng phác đồ phối hợp 2 thuốc (FDA chấp thuận cho việc

sử dụng zalcitabin phối hợp với AZT để điều trị cho bệnh nhân nhiễm HIVngười lớn năm 1992) Kết quả cho thấy việc phối hợp hai thuốc đem lại lợiích vượt trội hơn so với đơn trị liệu [24],[29]

Sau đó, cùng với sự phát triển của các kỹ thuật xác định nồng độvirus trong máu và sự phát triển các thuốc nhóm ức chế protease ( PIs)(saquinavir được FDA phê duyệt năm 1995), phác đồ phối hợp 3 thuốc đãđược sử dụng trong các nghiên cứu so sánh với điều trị phối hợp 2 thuốc dựatrên đánh giá về lâm sàng, miễn dịch và ức chế bền vững sự nhân lên củavirus HIV Hiệu quả điều trị phối hợp 3 thuốc (2 thuốc NRTIs phối hợpvới một thuốc nhóm PIs) vượt trội hơn phối hợp 2 thuốc nhóm NRTIs trên cảkhả năng giảm biến chứng liên quan đến AIDS và tỷ lệ tử vong [17],[30].Đầu năm 1996, UNAIDS được thành lập với sự tham gia của 6 tổ chức

quốc tế bao gồm WHO, UNDP, UNICEF, UNFPA, UNESCO và WorldBank với mục đích hỗ trợ hiệu quả hoạt động phòng chống HIV/AIDS Liệupháp điều trị kháng virus hoạt tính cao ( HAART) đã được khuyến cáo năm

1997 giúp giảm khoảng 50% tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân AIDS [41] Tuynhiên, nhiều vấn đề tồn tại cần phải tiếp tục nghiên cứu để nâng cao hiệuquả phòng chống và kiểm soát HIV/AIDS bao gồm:

- Tuân thủ điều trị của bệnh nhân

- Kháng thuốc và thất bại điều trị

- Nên bắt đầu điều trị và thời điểm nào điều trị như thế nào, đặc biệt là ở các nước có nguồn lực hạn chế và thuốc ARV không có sẵn

- Những vấn đề lâu dài của nhiễm HIV/AIDS và điều trị ARV khi tuổi thọcủa bệnh nhân HIV ngày càng tăng lên

1.3 Điều trị HIV/AIDS bằng thuốc ARV

- Bất cứ phác đồ điều trị nào cũng phải có ít nhất 3 loại thuốc Điều trịARV là điều trị suốt đời, người bệnh phải tuân thủ điều trị tuyệt đối để đảmbảo hiệu quả và tránh kháng thuốc.

- Người nhiễm HIV được điều trị ARV vẫn phải áp dụng các biện pháp

dự phòng lây nhiễm virus cho người khác

- Người nhiễm HIV được điều trị ARV khi tình trạng miễn dịch chưaphục hồi cần tiếp tục điều trị dự phòng các bệnh khác nhiễm trùng cơ hội

1.3.3 Đặc tính dược lý của các nhóm thuốc ARV

Dựa trên những hiểu biết về cấu trúc và sinh bệnh học của HIV, cácthuốc ARV đã được nghiên cứu phát triển và lần lượt được phê duyệt sử dụng

để điều trị cho bệnh nhân nhiễm HIV Cho đến nay, hơn 30 thuốc và phối hợpthuốc ARV được cơ quan quản lý Dược phẩm hoa kỳ (FDA) phê duyệt đểđiều trị HIV/AIDS Dựa vào các vị trí tác động trong quá trình gắn kết, xâmnhập, nhân lên của HIV ở tế bào đích, các thuốc ARV được chia thành cácnhóm chính sau: [22], [25] (hình 1.1)

Hình 1.1 Vị trí tác động của các nhóm thuốc ARV [1]

a) Nhóm thuốc ức chế enzym sao chép ngược nucleotid (NRTIs) gồm NsRTIs và NtRTIs

Đây là nhóm thuốc đầu tiên điều trị HIV/AIDS được nghiên cứu và sửdụng Tuy hiệu lực chống lại HIV kém hơn nhóm NNRTIs và PIs nhưng cácthuốc NRTIs vẫn giữ vai trò trung tâm trong phác đồ điều trị HIV/AIDS [22].Các thuốc nhóm này có tác dụng trên cả virus HIV-1 và HIV-2, làm gián đoạnchu kỳ nhân lên của HIV bằng cách ức chế cạnh tranh với enzym sao chépngược của virus và chấm dứt chuỗi ADN [19], [47] NRTIs có cấu trúc tương tựnhư các nucleosid hoặc nucleotid cơ bản của chuỗi ADN, nên có khả năng thaythế các phân tử này trong chuỗi ADN tiền virus, làm chấm dứt sự hình thành củachuỗi ADN tiền virus [23] Tenofovir, lamivudin và emtricitabin cũng có tácdụng kháng virus viêm gan B (HBV), do đó thường được sử dụng trong phác đồđiều trị cho bệnh nhân đồng nhiễm HIV và HBV [22]

Nhóm thuốc ức chế enzym sao chép ngược bao gồm các thuốc: abacavir(Ziagen, ABC), zidovudin (Retrovir, AZT), didanosin (Videx, ddI),lamivudin (Epivir, 3TC), stavudin (Zerit, d4T), emtricitabin (Emtriva, FTC)

và zalcitabin (HIVID, ddC) (hiện nay không còn trên thị trường)

Thuốc ức chế enzym sao chép ngược nucleotid (Nucleotid reversetranscriptase inhibitors - NtRTIs) hiện được sử dụng trên trong điều trị làtenofovir (Viread, TDF)

b) Nhóm thuốc ức chế enzym sao chép ngược non-nucleotid NNRTIs.

NNRTIs được giới thiệu vào năm 1996, với đại diện đầu tiên làNevirapin Các thuốc NNRTIs có hoạt tính mạnh chống lại HIV-1 và là lựachọn đầu tay cho điều trị [22], [42] Nghiên cứu trong phòng thí nghiệm đãcho thấy etravirin cũng có hoạt tính chống lại HIV-2 [45]

Vị trí tác động của NNRTIs cũng là enzym sao chép ngược của virusHIV Enzym sao chép ngược của HIV bao gồm 2 tiểu đơn vị là p66 và p51.Các thuốc NNRTIs liên kết với tiểu đơn vị p66 của enzym, liên kết khôngcạnh tranh này làm thay đổi cấu trúc của trung tâm hoạt động và hạn chế hoạtđộng của enzym [43]

Thuốc ức chế enzym sao chép ngược non-nucleosid (Non- nucleosidreverse transcriptase inhibitors - NNRTIs), bao gồm: efavirenz (Sustiva, EFV),

và rilpivirin (Edurant) thuốc mới được FDA phê duyệt sử dụng trong điều trị

c) Nhóm thuốc ức chế protease (PIs).

Được giới thiệu lần đầu tiên vào năm 1995, PIs hiện là một phần quantrọng trong điều trị HIV/AIDS [22] Các thuốc này ức chế hoạt động củaenzym protease của virus HIV Với cấu tạo của protein gồm 99-amino-acid,enzym này chịu trách nhiệm cho sự trưởng thành của các hạt virus mới, bằngcách cắt các gag và gag-pol polypeptid (là các tiền protein cấu trúc và chứcnăng của virus) thành các tiểu đơn vị cấu trúc capsid và các protein chứcnăng của HIV trong hoặc ngay sau khi virus bắt đầu nảy chồi từ tế bào bịnhiễm để hình thành hạt virus mới Các thuốc nhóm PIs đóng vai trò nhưchất ức chế cạnh tranh, trực tiếp gắn kết với HIV-protease làm cho enzymkhông thể tiếp tục phân cắt tiếp chuỗi polypeptid Nhóm PIs có hoạt tính với

cả 2 týp HIV-1 và HIV-2 [27]

Các PIs bao gồm các thuốc: atazanavir (Re y a t a z , ATV), darunavir(P r ez i st a ), fosamprenavir (L e x i va , FOS-APV), ritonavir (N o r vir , RTV),saquinavir (I nv i r a se , SQV), indinavir (Cr i x i v a n , IDV), nelfinavir (V i rac e p t ,NFV), amprenavir (A g e n er a se , APV), tipranavir ( p t i vuA s , TPV), lopinavir/ritonavir (K a l e t r a , LPV/r)

d) Nhóm thuốc ức chế tích hợp (Intergration inhibitors - IIs):

Năm 2007, FDA đã phê duyệt rALATegravir (Isentress) thuốc IIs đầu tiênđưa vào sử dụng trong điều trị cho bệnh nhân HIV/AIDS [21] Elvitegravir, mộtthuốc IIs khác đang trong quá trình thử nghiệm phase III Enzym integrase củavirus HIV chịu trách nhiệm cho việc vận chuyển và gắn kết ADN tiền virus vàonhiễm sắc thể của tế bào vật chủ [20] Quá trình tích hợp này của tiền virus gồm

2 phản ứng: (1) tạo ra các sợi tiền virus (sợi ADN tiền virus) trong bào tương của

tế bào vật chủ, (2) gắn kết ADN tiền virus vào ADN của tế bào vật chủ Cảraltegravir và elvitegravir ức chế cạnh tranh quá trình gắn kết bằng cách tạo liênkết ion kim loại tại trung tâm hoạt động của enzym [32]

e) Nhóm thuốc ức chế hòa màng (Fusion inhibitors - FIs):

Thuốc nhóm FIs là nhóm thuốc kháng virus đầu tiên tác động vàochu kỳ nhân lên của virus bên ngoài tế bào vật chủ Enfuvirtid (Fuzeon)

là sản phẩm duy nhất trên thị trường của nhóm FIs, được FDA phê duyệtnăm 2003 [22],[25] Thuốc nhóm FIs hoạt động bên ngoài tế bào để ngănchặn sự hợp nhất của virus HIV với các tế bào CD4 hoặc các tế bào cảm thụkhác Enfuvirtid ngăn chặn bước thứ 2 trong quá trình hòa màng bằng cáchliên kết với vùng HR1 của gp41, làm cho HR1 và HR2 gấp không đúng cách,

do đó ngăn cản sự thay đổi hình dạng của gp41, cần thiết để hoàn thànhbước cuối cùng của quá trình hòa màng [46]

f) Nhóm thuốc ức chế đồng thụ thể (Chemokine receptor antagonists -CRAs):

Tháng 8 năm 2007, maraviroc ( Selzentry) được FDA phê duyệt, và làthuốc đầu tiên trong nhóm thuốc kháng virus mới có tác dụng đối kháng đồngthụ thể CCR5 Quá trình gắn của virus HIV vào tế bào CD4 sau đó hợp nhấtvới tế bào vật chủ bao gồm nhiều bước phức tạp, bắt đầu bằng sự gắn kếtcủa phân tử protein gp120 trên bề mặt của virus với thụ thể CD4 Sự gắn kếtnày gây ra sự thay đổi cấu trúc để bộc lộ ra vòng V3 của gp120 Vòng V3này sau đó sẽ gắn kết với một đồng thụ thể (chủ yếu là CCR5 hoặc CXCR4),cho phép gp41 chèn chính nó vào tế bào vật chủ và dẫn đến sự hợp nhất củalớp vỏ virus và màng tế bào Maraviroc là một phân tử nhỏ, liên kết có chọnlọc và thuận nghịch với đồng thụ thể CCR5, ngăn chặn sự tương tác với vòngV3 và ức chế sự hợp nhất của lớp vỏ virus và màng tế bào Maraviroc chỉ cóhoạt tính kháng CCR5 của HIV-1, mà không có hoạt tính trên CXCR4 [34]

1.3.4 Các thuốc ARV hiện có tại Việt Nam

Các thuốc ARV đang sử dụng điều trị tại Việt Nam chủ yếu từ nguồnviện trợ trong các chương trình do vậy số lượng thuốc hạn chế, chủ yếu tậptrung một số thuốc thuộc nhóm NRTIs, NNRTIs và PIs Trong số các thuốcnày một số thuốc nhóm NRTIs và NNRTIs đã có thể sản xuất được từ cáccông ty dược phẩm trong nước [1]

Các thuốc ARV hiện có ở Việt Nam gồm:

- Thuốc nhóm NRTIs: abacavir (ABC), didanosin (ddI), lamivudin (3TC), zidovudin (AZT), stavudin (d4T), tenofovir (TDF)

- Thuốc nhóm NNRTIs: efavirenz (EFV) và nevirapin (NVP)

- Thuốc nhóm PIs: hiện có duy nhất phối hợp lopinavir/ritonavir (Aluvia)

1.3.5 Các phác đồ điều trị HIV/AIDS

Các phác đồ điều trị HIV/AIDS thực hiện theo Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS của Bộ Y tế được trình bày trong bảng 1.1

Bảng 1.1 Phác đồ điều trị HIV/AIDS theo “Hướng dẫn chẩn đoán

và điều trị HIV/AIDS” của Bộ Y Tế [3], [4]

Phác đồ bậc 1 Phác đồ bậc 2

Theo “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS” của Bộ Y Tế ngày

19/8/2009 [4]

hoặc ddI + ABC

+ LPV/r

AZT + 3TC

Theo Quyết định sửa đổi, bổ sung “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị

HIV/AIDS” của Bộ Y Tế ngày 02/11/2011 [3]

+

LPV/rhoặc ATV/r

Ghi chú: LPV/r (thuốc kết hợp lopinavir và ritonavir), ATV/r (thuốc kết hợp

atazanavir và ritonavir)

1.4 Tác dụng không mong muốn của thuốc ARV

1.4.1 Tác dụng không mong muốn chung của các thuốc ARV [4], [39], [48], [49].

Bảng 1.2 Tác dụng KMM của các thuốc ARV

ADR giai đoạn sớm: xuất hiện trong vòng vài ngày tới vài tuần sau khi bắt đầu điều trị

Phát ban da (từ nhẹ đến nặng, bao

gồm hội chứng Stevens Johnson

hoặc hoại tử biểu bì nhiễm độc)

Các NNRTIs, đặc biệt là NVP (EFV

ít phổ biến hơn)

Rối loạn thần kinh trung ương (rối

loạn giấc ngủ, choáng váng, ác

mộng…)

EFV

điều trị với NVP, cũng có thể gây ra bởi AZT, d4T, ddI và các PIs

ADR giai đoạn giữa: xuất hiện trong vòng vài tháng đến 1 năm sau khi bắt đầu điều trị

3TC, ABC nhưng ít phổ biến hơn)

ADR giai đoạn muộn: xuất hiện từ năm thứ 2 trở đi sau khi bắt đầu điều trị

1.4.2 Tác dụng không mong muốn của các thuốc trong phác đồ

TDF+3TC+NVP/EFV [4]

Một số tác dụng phụ chung của phác đồ như buồn nôn, tiêu chảy, đau đầu, mệt mỏi, khó chịu ở bụng, buồn ngủ…

Bảng 1.3 Các tác dụng không mong muốn thường gặp

của các thuốc trong phác đồ TDF+3TC+NVP/EFV

TDF Độc tính với thậnẢnh hưởng lên sự phát triển xương

NVP Phát ban do NVPTổn thương gan do NVP

1.4.3 Xử trí một số tác dụng không mong muốn chủ yếu của các thuốc trong các phác đồ TDF+ 3TC+ NVP/EFV [4]

a) Xử trí tác dụng phụ chung các thuốc trong các phác đồ TDF+ 3TC+ NVP/EFV

Bảng 1.4 Xử trí tác dụng phụ chung các thuốc trong

các phác đồ TDF+ 3TC+ NVP/EFV

Khó chịu ở bụng Nếu xuất hiện liên tục cần khám lại

năng có phản ứng quá mẫn với thuốc

Ác mộng, chóng

mặt

Thường xảy ra khi uống EFV và kéo dài không quá 3 tuần

b) Xử trí tác dụng phụ thường gặp của các thuốc trong các phác đồ

TDF+ 3TC+ NVP/EFV

 Tác dụng phụ thường gặp của TDF, EFV

Bảng 1.5 Xử trí tác dụng phụ thường gặp của các thuốc trong các phác đồ TDF+ 3TC+ NVP/EFV

TDF bằng AZT hoặc ABC hoặc d4T Ảnh hưởng lên sự phát

- Thay EFV bằng NVP hoặc TDF hoặc LPV/r

Có thể gặp hội chứng vú

to ở nam

- Thay EFV bằng NVP hoặc TDF hoặc LPV/r

kháng histamin hoặc corticoid tùy mức độ nghiêm trọng, theo dõi chặt chẽ diễn biễn lâm sàng và xét nghiệmASAT, ALAT

- Theo dõi người bệnh chặt chẽ và đánh giá mức độ phát ban Tư vấn cho người bệnh đến tái khám ngay khi phát ban nặng lên, hoặc phát ban kèm theo triệu chứng toàn thân như sốt, mệt mỏi,

- Điều trị triệu chứng, sử dụng thuốc kháng histamin hoặc corticoid tùy mức độ nghiêm trọng, theo dõi chặt chẽ diễn biễn lâm sàng và xét

nghiệm ASAT, ALAT

- Xử trí về điều trị ARV theo mức độ phát ban như sau:

Bảng 1.6 Xử trí tác dụng không mong muốn phát ban của thuốc NVP

Mức độ 1,2 Tiếp tục NVP, có thể trì hoãn việc tăng liều NVP thêm vài

ngày đến khi tình trạng phát ban được cải thiện (chú ý khôngnên sử dụng NVP 200mg/ngày quá 3 tuần)

sau đó thay NVP bằng EFV nếu phát ban đã cải thiện hoặcNếu sau 7 ngày phát ban chưa cải thiện

hoàn toàn, nên ngừng tiếp 2 thuốc còn lai Khi người bệnh hồiphục, thay NVP bằng EFV và tiếp tục dùng hai thuốc còn lại

Chỉ điều trị ARV lại khi người bệnh hoàn toàn hồi phục ThayNVP bằng EFV hoặc TDF hoặc LPV/r

Tổn thương gan do NVP

- Xét nghiệm ALAT trước khi điều trị Xét nghiệm HBsAg và antiHCV nếu có điều kiện

- Các biểu hiện: ALAT tăng cao, có thể kèm hoặc không kèm theo các triệu chứng lâm sàng như phát ban, sốt, khó chịu, nôn, buồn nôn, hoàng đản, đau bụng Hay gặp nhất sau khi điều trị ARV được vài tuần đến vài tháng,

- Nguy cơ tổn thương gan cao ở phụ nữ có thai mà CD4 >250 TB/mm3,người bệnh có tăng ALAT trước điều trị, người bệnh đồng nhiễm HIV vàviêm gan B hoặc C và người bệnh lao đang điều trị bằng phác đồ córifampicin

- Theo dõi chặt chẽ chức năng gan đối với người bệnh sử dụng NVP, đặcbiệt là đối với người bệnh có yếu tố nguy cơ nói trên

- Tuỳ theo mức độ tăng ALAT mà xử trí điều trị ARV từng trường hợp cụ thể như sau.:

Bảng 1.7 Xử trí tác dụng không mong muốn tổn thương gan do NVP

Mức độ 1,2Tiếp tục sử dụng NVP

Theo dõi chặt chẽ ALAT 2 tuần/lầnMức độ 3 Ngừng ngay NVP Tiếp tục uống 2 thuốc còn lại trong 7 ngày

sau đó thay NVP bằng EFV trong trường hợp có cải thiện ALAT

đã cải thiện hoặc nếu như ALAT vẫn chưa cải thiện thì ngừng tiếp 2 thuốc còn lại Chỉ điều trị lại ARV và thay NVP bằng EFVMức độ 4 Kết hợp chặt chẽ giữa ALAT và lâm sàng để có quyết định

phù hợp Có thể ngừng toàn bộ các thuốc, nhập viện hoặc chuyển tuyến Tuỳ từng trường hợp có thể bắt đầu điều trị lại ARV và thay NVP bằng EFV, hoặc TDF hoặc LPV/r

1.5 Cảnh giác dược trong chương trình Phòng, chống HIV/AIDS

“Khoa học và những hoạt động liên quan đến việc phát hiện, đánh giá, hiểu và

phòng tránh tác dụng có hại hoặc bất kỳ một vấn đề nào khác liên quan đếnthuốc”, là hoạt động chủ đạo trong công tác theo dõi hiệu quả và độ an toàncủa thuốc, thực hành lâm sàng và các chương trình y tế công cộng [15],[52].Cảnh giác dược trong các chương trình y tế công cộng nói chung vàCảnh giác dược trong chương trình phòng, chống HIV/AIDS nói riêng đangngày càng được chú trọng ở nhiều quốc gia trên thế giới.

Nguyên nhân thúc đẩy thực hành Cảnh giác dược trong chương trìnhHIV/AIDS:

- Số bệnh nhân được điều trị bằng thuốc ARV tăng lên nhanh chóng

- Bệnh nhân HIV/AIDS là bệnh nhân mạn tính, sử dụng thuốc lâu dài

- Độc tính dài hạn và ngắn hạn của thuốc ARV

Hậu quả của các ADR xuất hiện trong thời gian dài thường ít đượcquan tâm đến vì chúng dễ bị lẫn với các bệnh mắc kèm khác trong bối cảnh

hệ thống miễn dịch cũng như thể trạng bệnh nhân bị suy kiệt trầm trọng CácADR khiến bệnh nhân giảm tuân thủ điều trị và ảnh hưởng đến uy tín của bất

kì một chương trình điều trị bằng thuốc ARV nào Cùng với sự suy giảm niềmtin vào độ an toàn của thuốc và của chương trình, bệnh nhân có thể ngừng sửdụng các thuốc giúp kéo dài cuộc sống, dẫn đến những ảnh hưởng nghiêmtrọng không chỉ cho bệnh nhân mà cho toàn xã hội Vì vậy, kém tuân thủ điềutrị dẫn tới thất bại điều trị, thêm vào đó làm tăng khả năng virus HIV khángthuốc đang là mối lo ngại đáng kể trong chương trình phòng chốngHIV/AIDS [3], [5]

Sự kết hợp của nhiều yếu tố làm tăng tỷ lệ xuất hiện ADR ở bệnh nhânHIV/AIDS bao gồm [37]:

- Tình trạng đồng nhiễm các bệnh khác như đái tháo đường, hen phếquản, tăng huyết áp, viêm gan B và C

- Các bệnh nhiễm trùng cơ hội như lao, nấm, viêm phổi…

- Các nhóm bệnh nhân đặc biệt (phụ nữ có thai, trẻ em và người già)

- Tình trạng sử dụng thuốc ARV thiếu kiểm soát từ nhiều nguồn khácnhau ở các nước đang phát triển

- Tình trạng sử dụng các chỉ định không được ghi trong hướng dẫn sửdụng thuốc (off-label)

Hoạt động cảnh giác dược đã được triển khai hiệu quả tại các nước cóthu nhập cao nhưng còn rất hạn chế ở các nước có thu nhập thấp và trungbình Mặt khác, thông tin về tác dụng không mong muốn và độc tính củathuốc ARV rất ít được biết đến trên bệnh nhân tại các nước đang phát triển,trong đó có Việt Nam [39] Tại Việt Nam, công tác phòng, chống HIV/AIDScũng tồn tại những vấn đề riêng với tỷ lệ nhiễm lao cao, bệnh sốt rét và cácbệnh nhiễm trùng khác, tình trạng suy dinh dưỡng, sự tồn tại của các liệupháp điều trị truyền thống, số lượng bác sĩ và dược sĩ được đào tạo còn thiếu,tình trạng sử dụng không hợp lý các thuốc kê đơn và khả năng xảy ra tươngtác thuốc Ngoài ra, ở tuyến y tế địa phương, đội ngũ cán bộ còn hạn chế vềkiến thức và chuyên môn, cơ sở vật chất còn thiếu thốn, các hệ thống giám sátthuốc không tồn tại hoặc rất sơ khai, chưa đủ khả năng để phản ứng với cácvấn đề về an toàn thuốc

Triển khai thực hành Cảnh giác dược trong chương trình phòng chốngHIV/AIDS sẽ giúp:

- Phát hiện các ADR nghiêm trọng sau khi đưa một thuốc mới hoặc mộtphối hợp thuốc mới vào điều trị

- Phát hiện các yếu tố ảnh hưởng đến tuân thủ điều trị của bệnh nhân đểgiảm thiểu sự xuất hiện các yếu tố này

- Đo lường và đánh giá tần suất ADR: phát hiện và đánh giá các yếu tốnguy cơ, so sánh độ an toàn, các yếu tố nguy cơ để làm cơ sở cho việc lựachọn thuốc

- Thông báo và khuyến cáo các cơ quan quản lý và cộng đồng; phản hồi

và cung cấp thông tin cho cán bộ y tế

- Phản ứng kịp thời để tư vấn cho việc đăng ký thuốc, sửa đổi hướng dẫnđiều trị sử dụng thuốc, đào tạo và tập huấn cho cán bộ y tế và cộng đồng

- Đo lường và đánh giá tác động của các can thiệp Cảnh giác dược (giảmthiểu nguy cơ, cải thiện việc sử dụng thuốc, cải thiện tiên lượng bệnh) [5]

Chính vì vậy, tăng cường hoạt động cảnh giác dược nói chung và nhất

là tăng cường theo dõi ADR của thuốc ARV nói riêng trong chương trìnhphòng chống HIV/AIDS, đặc biệt là tại các nước đang phát triển đang ngàycàng trở nên cấp thiết

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Tất cả bệnh nhân được chẩn đoán xác định nhiễm HIV/AIDS được điềutrị ban đầu hoặc chuyển đổi bằng phác đồ TDF+ 3TC+ NVP/EFV tại Phòngkhám ngoại trú - Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương

a/ Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân:

Tất cả bệnh nhân nhiễm HIV/AIDS người lớn được điều trị ban đầuhoặc chuyển đổi sang phác đồ TDF+ 3TC+ NVP/EFV (theo quyết định số4139/QĐ- BYT ngày 2/11/2011) đến hết tháng 6/2012 tại Phòng khám ngoạitrú - Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương

b/ Tiêu chuẩn loại trừ:

- Bệnh nhân dưới 18 tuổi

- Bệnh nhân là phụ nữ có thai

- Bệnh nhân đang tham gia một nghiên cứu lâm sàng khác có liên quan đến thử nghiệm thuốc

- Tại thời điểm ban đầu khi sử dụng hoặc khi chuyển đổi phác đồ bệnh nhân suy giảm chức năng thận nghiêm trọng (độ thanh thải creatinin <10 ml/phút)

c/ Các tiêu chuẩn chẩn đoán:

Bệnh nhân có kết quả xét nghiệm phát hiện kháng thể kháng HIV dươngtính bằng 3 phương pháp dương tính theo hướng dẫn của Bộ Y tế Việt Nam [4] Tiêu chuẩn chẩn đoán giai đoạn lâm sàng theo hướng dẫn của Bộ Y tếnăm 2009 của Bộ Y tế (phụ lục 1) [4]

d/ Tiêu chuẩn chỉ định điều trị ARV phác đồ bậc 1 [3],[4]

Tiêu chuẩn chỉ định thuốc ARV phác đồ bậc 1 đối với các bệnh nhân điều trị trước 2/11/2011.

- Giai đoạn lâm sàng 3: 250< TCD4 <350

- Giai đoạn lâm sàng 4: bất kể số lượng TCD4 là bao nhiêu

Tiêu chuẩn chỉ định thuốc ARV phác đồ bậc 1 đối với các bệnh nhân điều trị sau 2/11/2011.

lượng tế bào CD4

2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

2.2.1 Địa điểm nghiên cứu

Phòng Khám ngoại trú - Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương

2.2.2 Thời gian nghiên cứu

Bệnh nhân mới được điều trị hoặc được chuyển phác đồ sang phác đồTDF + 3TC+ NVP/EFV trước 30/6/2012 Sau đó tiếp tục theo dõi các bệnhnhân này trong thời gian đến 30/6/2013 sau khi sử dụng phác đồ này

2.3 Phương pháp nghiên cứu

Phương pháp nghiên cứu: Mô tả cắt ngang không can thiệp, có theo dõidọc bệnh nhân theo thời gian thông qua ghi nhận thông tin từ bệnh án vàomẫu phiếu nghiên cứu (phụ lục 4)

2.4 Các xét nghiệm và thời điểm đánh giá.

Việc theo dõi các biến cố bất lợi liên quan đến thuốc (ADE) của thuốc

ARV phác đồ TDF+3TC+NVP/EFV dựa vào lâm sàng và xét nghiệm chẩnđoán Bệnh nhân được ghi nhận các chỉ số khám và xét nghiệm trước nghiên

cứu, khám định kỳ hàng tháng hoặc thời điểm bệnh nhân được khám, xétnghiệm khi có bất thường (thời điểm xuất hiện ADE, đổi phác đồ).

(cho nữ giới, nhân kết quả với 0,85)

2.5 Các chỉ số nghiên cứu.

Phân tích các tác dụng không mong muốn của các phác đồ TDF+ 3TC+NVP/EFV đang được sử dụng tại phòng khám ngoại trú của bệnh viện

Mục tiêu 1: Khảo sát đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

- Phân bố về tuổi và giới tính của bệnh nhân lúc bắt đầu điều trị

- Tình trạng nhiễm HIV: đường lây nhiễm (tiêm chích ma túy, đườngtình dục hoặc mẹ truyền sang con), giai đoạn lâm sàng (phân loại theo WHO,năm 2010 – phụ lục 1), giai đoạn miễn dịch (phân loại theo Bộ Y Tế, năm

2009, phụ lục 2), tỷ lệ nhiễm trùng cơ hội của bệnh nhân lúc bắt đầu điều trị

- Tình trạng đồng nhiễm HBV, HCV.

- Phác đồ thuốc ARV sử dụng

- Các thuốc dùng đồng thời: Cotrimoxazol, thuốc kháng virus khác(viêm gan C, Herpes), thuốc kháng lao, thuốc kháng nấm…

- Thời gian trung bình theo dõi bệnh nhân trong nghiên cứu

Mục tiêu 2: Phân tích các biến cố bất lợi liên quan đến thuốc (ADE) của thuốc ARV phác đồ TDF+ 3TC+ NVP/EFV

- Tỷ lệ gặp các ADE, xác suất xuất hiện ADE theo thời gian

- Phân loại tỷ lệ gặp ADE theo hệ cơ quan (theo hướng dẫn của WHOART năm 2012 - SOC [53])

- Tỷ lệ các ADE thường gặp

- Tỷ lệ gặp ADE theo từng phác đồ

- Mức độ nghiêm trọng của ADE (theo hướng dẫn chẩn đoán điều trị của

Bộ Y tế, phụ lục 3) [4]

- Thời gian từ khi dùng thuốc đến khi xuất hiện ADE

- Việc xử trí ADE (không can thiệp, ngừng thuốc, đổi phác đồ…)

- Hậu quả các ADE

- Tỷ lệ bệnh nhân chuyển phác đồ và lý do chuyển phác đồ

2.6 Xử lý số liệu

Số liệu nghiên cứu được xử lý theo phương pháp thống kê y học bằngchương trình SPSS 16.0

Mẫu được đặc trưng bởi giá trị trung bình ± SD (độ lệch chuẩn) hoặc tỷ

lệ phần trăm Xác suất xuất hiện ADE đầu tiên theo thời gian khi sử dụng cácphác đồ ARV trên bệnh nhân được ước tính theo phương pháp của Kaplan –

Meier Sử dụng kiểm định log rank để đánh giá sự ảnh hưởng của một số biếnđộc lập lên tỷ lệ xuất hiện ADE.

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Số bệnh nhân đủ tiêu chuẩn nghiên cứu sử dụng phác đồ TDF+3TC+NVP/EFV trong mẫu nghiên cứu là 385 bệnh nhân

3.1.1 Tỷ lệ về giới tính của nhóm nghiên cứu.

Tỷ lệ về giới tính của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu được trìnhbày trong bảng 3.1

Bảng 3.1 Tỷ lệ về giới tính của nhóm nghiên cứu

3.1.2 Tỷ lệ về tuổi của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Tỷ lệ về tuổi của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu được trình bàytrong bảng 3.2

Bảng 3.2 Tỷ lệ về tuổi của nhóm nghiên cứu

40-49 (24,7%) Bệnh nhân có độ tuổi 20-29 và độ tuổi trên 50 chiếm tỷ lệthấp nhất (5,7% và 12,7%).

3.1.3 Yếu tố nguy cơ nhiễm HIV

Yếu tố nguy cơ nhiễm HIV của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứuđược trình bày trong bảng 3.3

Bảng 3.3 Yếu tố nguy cơ nhiễm HIV

3.1.4.Giai đoạn lâm sàng

Giai đoạn lâm sàng của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu được trìnhbày trong bảng 3.4

Bảng 3.4 Giai đoạn lâm sàng

Bệnh nhân ở giai đoạn lâm sàng 1 chiếm tỷ lệ cao nhất (54,5%), tiếp đến

là giai đoạn lâm sàng 4 (30,6%), giai đoạn lâm sàng 3 (9,9%),bệnh nhân ởgiai đoạn lâm sàng 2 chiếm tỷ lệ thấp nhất (4,7%)