phân tích thực trạng sử dụng thuốc trong điều trị vô sinh bằng phương pháp thụ tinh trong ống nghiệm tại bệnh viện phụ sản hà nội

Sự tiến bộ trong lĩnh vực dược phẩm với sự ra đời của FSH tái tổ hợp,GnRHa, gần đây là GnRHanta đã mang lại hiệu quả, an toàn và thuận lợi chocả bác sĩ lẫn bệnh nhân trong các phác đồ kí

Trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này, tôi đã nhận được sự hướng dẫn tận tình của các thầy cô giáo Trường Đại Học Dược Hà Nội, sự giúp đỡ của Bệnh viện Phụ Sản Hà Nội và gia đình, bạn bè.

Với lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành gửi lời cảm ơn tới:

- PGS.TS Hồng Thị Kim Huyền – Chủ nhiệm Bộ môn Dược lâm sàng,

Trường Đại học Dược Hà Nội.

- Ths.BS Tô Minh Hương – Phó Giám Đốc, Trưởng Khoa Hỗ Trợ Sinh

Sản Bệnh viện Phụ Sản Hà Nội.

Là những người thầy đã tận tình hướng dẫn, chỉ bảo tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu để hoàn thành luận văn này.

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám Hiệu, phòng Đào Tạo sau đại học,

ThS Phan Quỳnh Lan và các thầy cô trong bộ môn Dược Lâm Sàng Trường

Đại học Dược Hà Nội đã nhiệt tình giúp đỡ, đóng góp ý kiến cho tôi thực hiện luận văn này.

Tôi cũng xin chân thành cảm ơn Ban Giám Đốc, Khoa Dược, các Bác sĩ và cán bộ khoa Hỗ Trợ Sinh Sản Bệnh viện Phụ Sản Hà Nội đã tạo điều kiện cho tôi trong quá trình thu thập số liệu và nghiên cứu để hoàn thành luận văn.

Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới tất cả người thân trong gia đình, bạn bè và đồng nghiệp đã động viên, ủng hộ tôi trong suốt quá trình học tập .

Xin trân trọng cảm ơn!

Hà Nội, tháng 11 năm 2009

Phạm Thị Hằng

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC HÌNH, BẢNG

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Vô sinh 3

1.1.1 Định nghĩa vô sinh 3

1.1.2 Phân loại vô sinh 3

1.1.4 Nguyên nhân vô sinh 4

1.2 Sinh lý của hệ sinh dục nữ 5

1.2.1 Chức năng của buồng trứng 5

1.2.2 Sự điều hồ bài tiết hormon sinh dục – tuyến yên – dưới đồi 6

1.3 Các phương pháp hỗ trợ sinh sản 7

1.3.1 Thụ tinh nhân tạo: 7

1.3.2 Liệu Pháp hormon 7

1.3.3 Liệu pháp ngoại khoa 7

1.4 Thụ tinh trong ống nghiệm 7

1.4.1 Định nghĩa 7

1.4.2 Các chỉ định thụ tinh trong ống nghiệm 8

1.4.3 Các bước thực hiện IVF 10

1.5 Kích thích buồng trứng trong IVF 11

1.5.1 Các thuốc sử dụng trong phác đồ KTBT trong IVF 12

1.5.2 Tình hình sử dụng thuốc KTBT trong IVF trên Thế Giới 14

1.5.3 Những đáp ứng bất thường trong KTBT 18

1.5.4 Một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả KTBT 18

1.6 Một số đặc điểm các thuốc sử dụng trong KTBT hiện nay ở Việt Nam 20 1.6.1 Các thuốc nhóm GnRHa: 20

1.6.2 Các thuốc nhóm GnRHanta 22

2.1 Đối tượng nghiên cứu 26

2.2 Phương pháp nghiên cứu 26

2.2.1 Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu 26

2.2.2 Phân nhóm nghiên cứu 26

2.2.3 Các chỉ tiêu đánh giá 27

2.2.4 Mô tả quá trình nghiên cứu 27

2.3 Xử lý kết quả nghiên cứu 29

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 30

3.1 Một số đặc điểm của bệnh nhân 30

3.1.1 Tuổi bệnh nhân 30

3.1.2 Loại vô sinh 31

3.1.3 Nguyên nhân vô sinh 33

3.1.4 Thời gian vô sinh 34

3.1.5 Số lần IVF 35

3.2 Đặc điểm sử dụng thuốc 36

3.2.1 Số ngày dựng GnRHa 36

3.2.2 Chế phẩm FSHr sử dụng 37

3.2.3 Liều FSH ban đầu 38

3.2.4 Tổng liều FSH 39

3.2.5 Số ngày kích thích buồng trứng 40

3.3 Kết quả thụ tinh trong ống nghiệm 41

3.3.1 Nồng độ E2 vào ngày tiêm hCG 41

3.3.2 Số noãn thu được 42

3.3.3 Số phôi thu được 44

3.3.4 Kết quả có thai lâm sàng 46

3.4 Một số đặc điểm khác của từng phác đồ ktbt 47

3.4.1 Tổng số mũi tiêm 47

3.4.3 Tác dụng không mong muốn 49

3.4.4 Chi phí về thuốc 50

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 51

4.1 Một số đặc điểm của bệnh nhân 51

4.1.1 Tuổi bệnh nhân 51

4.1.3 Nguyên nhân vô sinh 53

4.1.4 Thời gian vô sinh 54

4.1.5 Số lần IVF 54

4.2 Đặc điểm sử dụng thuốc 55

4.2.1 Số ngày dựng GnRHa 55

4.2.2 FSH sử dụng 55

4.2.3 Liều FSH ban đầu 56

4.2.4 Số ngày kích thích buồng trứng 57

4.2.5 Tổng liều FSH 58

4.3 Kết quả thụ tinh trong ống nghiệm 58

4.3.1 Nồng độ E2 ngày tiêm hCG 58

4.3.2 Số nang thu được 59

4.3.3 Số phôi thu được 60

4.3.4 Kết quả có thai lâm sàng 60

4.4 Một số đặc điểm khác của từng phác đồ 61

4.4.1 Tổng số mũi tiêm, thời gian điều trị 61

4.4.2 Tác dụng không mong muốn 62

4.4.3 Chi phí về thuốc 63

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 64

1 KẾT LUẬN 64

2 KIẾN NGHỊ 65

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

FSH Hormon kích thích nang noãn

(Follicle stimulating Hormon)FSHr Hormon kich thích nang noãn tái tổ hợp

(Recombinant Follicle stimulating Hormon)GnRH Hormon giải phóng Gonadotropin

(Gonadotropin Releasing Hormon)GnRHa Chất tương tự giải phóng Gonadotropin

(Gonadotropin Releasing Hormon agonis)GnRHanta Chất đối kháng giải phóng Gonadotropin

(Gonadotropin Releasing Hormon anta agonis)

ICSI Bơm tinh trùng vào bào tương trứng

(Intracytoplasmic Sperm Injection)IUI Bơm tinh trung vào buồng tử cung

(Intra Unterine Insermination)

(In Vitro Fertilization)

(Lutenezing Hormon)

BMI Chỉ số khối lượng cơ thể

(Body mass index)

Hình 2.1 Sơ đồ phác đồ dài KTBT với GnRHa 28

Hình 2.2 Sơ đồ phác đồ ngắn KTBT với GnRHa 29

Hình 3.3 Biểu đồ phân bố nhóm tuổi 31

Hình 3.4 Biểu đồ phân loại vô sinh 32

Hình 3.5 Biểu đồ phân loại nguyên nhân vô sinh 33

Hình 3.6 Biểu đồ thời gian vô sinh 36

Hình 3.7 Biểu đồ số lần IVF 36

Hình 3.8 Biểu đồ liều FSH ban đầu 39

Hình 3.9 Biểu dồ tổng liều FSH 40

Hình 3.10 Biểu đồ số noãn thu được 44

Hình 3.11 Biểu đồ số phôi thu được 45

Hình 3.12 Biểu đồ tỷ lệ bệnh nhân có thai lâm sàng 47

Hình 3.13 Biểu đồ tổng số mũi tiêm 48

Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi 30

Bảng 3.2 Phân loại vô sinh 32

Bảng 3.3 Phân loại nguyên nhân vô sinh 33

Bảng 3.4 Số năm vô sinh 34

Bảng 3.5 Số lần IVF 35

Bảng 3.6 Số ngày dựng GnRHa trung bình 37

Bảng 3.7 Chế phẩm FSHr sử dụng 37

Bảng 3.8 Liều FSH ban đầu 38

Bảng 3.9 Tổng liều FSH 39

Bảng 3.10 Số ngày kích thích buồng trứng 41

Bảng 3.11 nồng độ E2 vào ngày tiêm hCG 42

Bảng 3.12 Số noãn thu được 43

Bảng 3.13 Số phôi thu được 44

Bảng 3.14 Kết quả có thai lâm sàng 46

Bảng 3.15 Tổng số mũi tiêm 47

Bảng 3.16 Thời gian điều trị trung bình 49

Bảng 3.17 Tác dụng không mong muốn 49

Bảng 3.18 Chi phí tiền thuốc trung bình 1 ca 50

ĐẶT VẤN ĐỀ

Những nghiên cứu gần đây cho thấy tỉ lệ các cặp vợ chồng vô sinh đang

có khuynh hướng tăng dần Vô sinh ở các cặp vợ chồng trong tuổi sinh sảntrên Thế Giới là 14% - 20%, ở Việt Nam theo thống kê dân số năm 1980 tỉ lệ

vô sinh là 7 – 10%, nhưng đến nay tỉ lệ này đã tăng cao hơn rất nhiều theothống kê của Tổ Chức Y Tế Thế Giới, trên thế giới có khoảng 60 – 80 triệucặp vợ chồng trong tuổi sinh đẻ có vấn đề về hiếm muộn [1]

Cùng với sự tiến bộ của khoa học, nhiều phương pháp hỗ trợ sinh sản rađời đã mang lại khả năng sinh con cho nhiều gia đình hiếm muộn Trong đó

kỹ thuật thụ tinh trong ống nghiệm ( IVF) đánh dấu bước tiến bộ vượt bậc

trong y học Năm 1966, lần đầu tiên một bác sĩ người Mỹ và nhà khoa họcR.G.Ewards người Anh công bố trường hợp lấy được trứng người qua phẫuthuật nội soi thành công Năm 1978, bé gái Louise Brouwn chào đời ở Anh,

em bộ đầu tiên trên thế giới ra đời từ kỹ thuật IVF - một hiện tượng toàn cầu,đánh dấu bước đầu cho sự phát triển của IVF trên người Từ đó đến nay kỹthuật IVF đã được áp dụng rộng rãi ở nhiều nước Hiện nay trên thế giới cókhoảng 500.000 chu kỳ IVF được thực hiện mỗi năm và có hơn 100.000 em

bé chào đời từ kỹ thuật này mỗi năm Tổng số em bé IVF ra đời trên thế giớiđến nay đã đạt con số hơn 1,1 triệu và đang ngày càng tăng nhanh

Đối với ngành y tế nước ta, khoảng một thập kỷ trước, hiếm muộn – vôsinh cũn là một vấn đề khoa học mới mẻ Nhưng chỉ trong vòng vài năm trở lạiđây, điều trị vô sinh đã trở thành vấn đề gây được chú ý trong ngành cũng nhưtoàn xã hội và đã đạt được những thành công đáng kể ngay từ bước đầu Ngày30/4/1998 cặp song sinh IVF đầu tiên của Việt Nam ra đời ở bệnh viện Phụ Sản

Từ Dũ Hiện nay kỹ thuật IVF đã được nhân rộng ra nhiều nơi như bệnh viện PhụSản Trung ương, Phụ Sản Hà Nội, bệnh viện Hải Phòng, bệnh viện Thanh Hóa…

Sự tiến bộ trong lĩnh vực dược phẩm với sự ra đời của FSH tái tổ hợp,GnRHa, gần đây là GnRHanta đã mang lại hiệu quả, an toàn và thuận lợi cho

cả bác sĩ lẫn bệnh nhân trong các phác đồ kích thích buồng trứng – giai đoạnđầu tiên của quá trình IVF

Tháng 6 năm 2006 Bệnh viện Phụ Sản Hà Nội chính thức đưa kỹ thuậtIVF vào điều trị vô sinh, mặc dù mới thành lập nhưng đến nay viện đã cóđược những kết quả đáng mừng, hơn 30 em bé đã chào đời từ phương phápIVF của bệnh viện

IVF là một kỹ thuật còn tương đối mới mẻ và phức tạp, việc sử dụngthuốc cũng như lựa chon phác đồ điều trị cho phù hợp với từng đối tượngbệnh nhân là rất quan trọng, quyết định sự thành công của một chu kỳ IVF.Nhưng cho đến nay chưa có nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả điều trị củaphương pháp IVF tại Bệnh viện Phụ Sản Hà Nội Vì vậy, để góp phần đánhgiá việc sử dụng thuốc, cũng như các phác đồ kích thích buồng trứng đượclựa chọn trong điều trị và kết quả thực hiện phương pháp IVF của viện, chúng

tôi tiến hành đề tài nghiên cứu: “Phân tích thực trạng sử dụng thuốc trong điều trị vô sinh bằng phương pháp thụ tinh trong ống nghiệm tại Bệnh viện Phụ sản Hà Nội”.

Mục tiêu của nghiên cứu là:

1 Phân tích một số đặc điểm của bệnh nhân và đặc điểm sử dụng thuốc của các phác đồ KTBT được sử dụng.

2 Đánh giá kết quả điều trị và tác dụng không mong muốn của từng phác đồ đã sử dụng.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Vô sinh

Sự thụ thai tự nhiên là quá trình tinh trùng bơi lên buồng tử cung gặp vàxâm nhập vào noãn được phóng ra từ buồng trứng kết quả là tạo ra một hợp tử

46 nhiễm sắc thể

1.1.1 Định nghĩa vô sinh.

Theo WHO, tình trạng một cặp vợ chồng sau 12 tháng chung sống (đốivới người vợ dưới 35 tuổi) và 6 tháng ( đối với người vợ trên 35 tuổi) không

áp dụng biện pháp tránh thai nào mà không có con gọi là vô sinh (hiếmmuộn) Đối với trường hợp mà nguyên nhân vô sinh tương đối rõ ràng thìviệc tính đến thời gian không còn được đặt ra [11]

1.1.2 Phân loại vô sinh.

- Vụ sinh nguyên phát: xảy ra khi người phụ nữ chưa hề có thai

- Vô sinh thứ phát: xảy ra khi người phụ nữ đã từng có thai

- Vô sinh nam: vô sinh hoàn toàn do người chồng

- Vô sinh nữ: vĩ sinh hoàn toàn do người vợ

- Vô sinh không rõ nguyên nhân : khám và làm xét nghiệm thăm dò màkhông tìm được nguyên nhân nào

1.1.3 Một số số liệu thống kê vô sinh

- Tần suất vô sinh ở các nước phát triển 15%- 20% [27]

- Ở Mỹ, tỉ lệ vô sinh trong số phụ nữ không thuộc vô sinh sau mổ là13,3% (1965), 13,7% (1988) Năm 1990 có xấp xỉ 1 trên 3 phụ nữ Mỹ báocáo 12 tháng liên tục không thụ thai mặc dù không áp dụng biện pháp tránhthai nào [29]

- Theo tài liệu của WHO, năm 2000 có 8 – 10% cặp vợ chồng vô sinh,tuy nhiên tỉ lệ này thay đổi theo từng vùng khác nhau: tại Mỹ là 15% [22], ởPháp 18%, có nơi lên tới 40% [10], [24].

- Ở nước ta, năm 1982, tỉ lệ vô sinh chiếm 13%, trong đó vô sinh nữchiếm 54%, vô sinh nam chiếm 36%, vụ sinh không rõ nguyên nhân 10% [9].Theo nghiên cứu của viện BVBMTSS (nay là viện Phụ Sản Trung Ương)trên 1000 trường hợp điều trị vô sinh từ 1993 -1997: vĩ sinh nữ chiếm 54,5%,

vô sinh nam chiếm 35,6%, vô sinh không rõ nguyên nhân chiếm 9,9% [24]

- Khả năng sinh sản ở các cặp vợ chồng có khả năng sinh sản ở độ tuổidưới 30 là 20 – 30%/ tháng

- Thời gian trung bình có thai ở độ tuổi 20 là 3-4 tháng / năm

- Khả năng sinh sản càng giảm khi tuổi càng tăng, tuổi thụ thai tối ưu 22-26tuổi Khả năng sinh bắt đầu giảm sau tuổi 30, giảm nhanh hơn sau tuổi 35 [28]

1.1.4 Nguyên nhân vô sinh

Các nguyên nhân vô sinh thường gặp nhất ở nữ:

Tổn thương hoặc tắc ống dẫn trứng

Các rối loạn hormon, dẫn đến hậu quả là các nang trứng không phát triển

ở trong buồng trứng, hoặc trứng không được giải phóng (không rụng trứng)

Lạc nội mạc tử cung, mô của tử cung xâm lấn và gây tổn thương môsinh sản xung quanh

Lão hoá trứng gây thiếu hụt gen di truyền, vì thế làm giảm khả năngmang thai.

Các nguyên nhân vô sinh nam:

Số lượng tinh trùng thấp: thường nam giới tạo ra ít nhất 20 triệu tinhtrùng/ ml tinh dịch ( khoảng 1/6 trong 1 lần xuất tinh)

Tinh trùng vận động kém; tinh trùng không có khả năng bơi qua cổ tửcung để gặp trứng ở ống dẫn trứng

Hình dạng kém (hình thái bất thường), tinh trùng không có khả năngthâm nhập qua lớp màng ngoài của trứng

Không tạo được tinh trùng (do suy tinh hoàn) hoặc hoàn toàn không cótinh trùng (có thể do tắc)

Khó giao hợp; có thể không xuất tinh được đến bất lực [17]

Khoảng 80% tìm được nguyên nhân vô sinh, còn lại 20% không rõnguyên nhân, trong đó tỉ lệ vụ sinh do nam và do nữ xấp xỉ nhau (40%), còn20% vô sinh do cả hai vợ chồng [5]

1.2 Sinh lý của hệ sinh dục nữ

1.2.1 Chức năng của buồng trứng.

Buồng trứng có hai chức năng chính là chức năng nội tiết và chức năngngoại tiết

Chức năng ngoại tiết: tạo thành trứng, sự trưởng thành của tế bào trứng trảiqua 3 giai đoạn gọi là chu kỳ buồng trứng, tương ứng với chu kỳ kinh (8 ngày ):

- Giai đoạn nang noãn: kéo dài trung bình từ ngày 1-14, đây là giai đoạnđầu tiên nang tăng trưởng qua các giai đoạn khác nhau: nang đầu tiên → nangthứ hai → nang hang → nang trưởng thành ( tiểu nang graff)

- Giai đoạn rụng trứng: xảy ra vào khoảng ngày 14 của chu kỳ, sự phóngthích trứng xảy ra khi vách buồng trứng vỡ ở vị trí nang trưởng thành nhô lên

- Giai đoạn hoàng thể: vào khoảng ngày 15 – 28, tế bào nang tạo thànhhoàng thể và sẽ biến mất nếu không có thụ tinh Nếu thụ tinh xảy ra, hồng thểvẫn phát triển và tiết hormon progesterone cần thiết cho sự làm tổ của thai

Chức năng nội tiết:

Buồng trứng phóng thích các hormon sinh dục chuẩn bị cơ thể ngườiphụ nữ để có thai vào mỗi tháng Buồng trứng sản xuất chủ yếu estrogen gồm:estradiol (E2), estron(E1), estriol (E3), ngoài ra còn sản xuất progesteron,androgen [2], [18]

1.2.2 Sự điều hồ bài tiết hormon sinh dục – tuyến yên – dưới đồi.

Sự sản xuất hormon buồng trứng được điều hồ bởi các hormon khác dovùng dưới đồi và tuyến yên tiết ra

Ở trục dưới đồi , GnRH được tiết vào hệ thống cửa dưới đồi tuyến yêntheo nhịp, kích thích tiết Gonadotropins FSH và LH ở thuỳ trước tuyến yêncũng theo nhịp

Lúc bắt đầu chu kỳ, nồng độ FSH và LH tăng, kích thích sự tăng trưởng

và trưởng thành của nang, nang noãn bài tiết etrogen làm nồng độ estrogentrong huyết tương tăng Khi estrogen đạt đến một nồng độ đặc biệt, nó có tácdụng phản hồi âm tính lên tuyến yên, do đó chẹn sự phóng thích FSH, LH.Cuối giai đoạn tăng sinh hàm lượng estrogen tăng cao, có tác dụng điều hồngược dương tính đối với tuyến yên làm tăng bài tiết FSH và LH , tạo đỉnh

LH vào ngày 14 của vòng kinh, đỉnh LH gây rụng trứng 36 giờ sau đó

Sau khi rụng trứng, hoàng thể sản xuất lượng Progesteron ngày càng giatăng, trong khi sự tiết estrogen giảm

Progesteron, qua tác dụng phản hồi âm tính, làm ngừng tiết FSH và LH(tránh sự phát triển các nang noãn mới)

Khi sự tiết LH ngừng lại, hoàng thể bắt đầu thói hoá Vào cuối chu kỳ,mức độ estrogen và progesterone giảm sẽ kích thích sự tiết FSH và LH, vàchu kỳ mới bắt đầu [18],[25]

1.3 Các phương pháp hỗ trợ sinh sản

Là các kỹ thuật y khoa có xu huớng làm tăng cơ may có thai ở các cặp

vợ chồng gặp khó khăn trong sinh sản, theo nguyên tắc hỗ trợ quá trình cóthai tự nhiên bằng cách :

- Chuẩn bị noãn và tinh trùng

- Tạo điều kiện để noãn và tinh trùng gặp nhau tạo thành phôi

- Tạo điều kiện để phôi làm tổ ở buồng tử cung

Các biện pháp hỗ trợ sinh sản hiện có:

1.3.1 Thụ tinh nhân tạo:

Dựng tinh trùng của người chồng hay người cho, tinh trùng phải được:

o Rửa để lấy đi các chất tiết từ các tuyến khác nhau

o Ly tâm để cô đặc tinh trùng

o Tạo khả năng: Tinh trùng được đưa vào qui trình làm tăng thêm khảnăng thụ tinh với một tế bào trứng

Bao gồm các kỹ thuật:

Bơm tinh trùng vào buồng tử cung ( IUI)

Thụ tinh trong ống nghiệm ( IVF)

Tiêm tinh trùng vào bào tương trứng ( ICSI)

1.3.2 Liệu Pháp hormon.

Sử dụng các hormon sinh sản của nam và nữ như estrogen, LH, FSH,testosterone…trong trường hợp rối loạn hay thiếu hụt hormon

1.3.3 Liệu pháp ngoại khoa.

Được dùng trong các trường hợp: tắc vòi trứng, tắc ống dẫn tinh haykhiếm khuyết tử cung

1.4 Thụ tinh trong ống nghiệm

1.4.1 Định nghĩa

Thụ tinh trong ống nghiệm là chọc hút một hay nhiều noãn đã trưởng

thành từ buồng trứng cho thụ tinh với tinh trùng (đã được lọc rửa) trong ốngnghiệm Sau khi noãn thụ tinh phát triển thành phôi, chuyển phôi tốt vàobuồng tử cung để phôi làm tổ và phát triển thành thai nhi [20].

1.4.2 Các chỉ định thụ tinh trong ống nghiệm.

a Vô sinh do vòi tử cung

Đây là chỉ định phổ biến nhất của IVF Trong thời gian 1987- 1990, tạiviện sinh sản sức khỏe Jones, chỉ định IVF do TVTC chiếm 57% [41] TạiBệnh viện PSTƯ (2003), chỉ định IVF do TVTC là 81,9 % [7]

b Vô sinh do chồng

Vô sinh nam là nguyên nhân hay gặp trong chỉ định IVF

Tại Bệnh Viện PSTƯ năm 2003 có 8,5% chỉ định IVF là do tinh trùngyếu, tinh trùng ít, đứng thứ hai sau nguyên nhân do TVTC [7]

Tuy kỹ thuật TTTON không đòi hỏi lượng tinh trùng nhiều nhưng thườngcần ít nhất 0,5 triệu tinh trùng sống di động tốt sau lọc rửa Gần đây, các tiến bộmới trong kỹ thuật hỗ trợ sinh sản đã giúp cho những nam giới rất ít tinh trùng

có cơ may làm cha: chỉ cần 01 tinh trùng để thụ tinh cho 01 noãn Năm 1992,Parlemon đã thực hiện thành công phương pháp tiêm tinh trùng vào bào tươngnoãn (ICSI) Từ đó đến nay kỹ thuật ICSI không ngừng được cải thiện và ápdụng rộng rãi Kỹ thuật ICSI được tiến hành như một trường hợp IVF thôngthường, nhưng ở giai đoạn thụ tinh, chỉ có 01 tinh trùng được tiêm vào bàotương của noãn dưới sự hỗ trợ của hệ thống vi thao tác [22], [23],[33]

c Lạc nội mạc tử cung

Lạc nội mạc tử cung là sự phát triển lạc chỗ của nội mạc tử cung, bênngoài lòng tử cung Trong số phụ nữ bị vô sinh có tới 30 -50 % bị lạc nội mạc

tử cung Cơ chế là do các khối lạc nội mạc đã:

- Gây dính trong tiểu khung, do đó ngăn cản loa vòi tử cung lượm noãn,cản trở và làm chít hẹp vòi tử cung

- Gây rối loạn phóng noãn do khối lạc nội mạc tử cung ở buồng trứngphá hủy tổ chức lành buồng trứng, ảnh hưởng đến cơ chế tiết hormon củabuồng trứng.

- Cơ chế miễn dịch: do dịch trong ổ bụng ở người có lạc nội mạc tử cungthường tăng lên vào thời kỳ nang noãn và thời kỳ chế tiết, do đó các đại thựcbào sẽ tăng lên và tác dụng tiêu bào ảnh hưởng tới tinh trùng và sự phát triểncủa phôi dẫn tới vô sinh

d Rối loạn chức năng buồng trứng

Lý do phổ biến trong rối loạn này là buồng trứng đa nang IVF ở nhữngbệnh nhân bị buồng trứng đa nang có những ưu điểm sau:

- Kiểm soát được quá trình KTBT khi phối hợp với GnRH

- Hút tất cả các nang noãn phát triển

- Có thể bảo quản lạnh các phôi thừa và có thể chuyển phôi trong chu kỳkhông KTBT, giảm nguy cơ quá kích buồng trứng

e Vô sinh không rõ nguyên nhân.

IVF có thể được cân nhắc chỉ định trong các trường hợp vô sinh không

rõ nguyên nhân Chỉ định vô sinh không rõ nguyên nhân trong IVF tại BệnhViện PSTƯ năm 2003 là 5,8 % đứng thứ 3 trong các chỉ định IVF

f Vô sinh do miễn dịch

Các yếu tố miễn dịch gần như ảnh hưởng đến mọi bước trong quá trìnhsinh sản do quá trình phá hủy các giao tử bởi kháng thể kháng tinh trùng hayngăn cản sự phân chia và phát triển sớm của phôi

g Hiến noãn và hiến phôi

Trong hiến noãn: đứa con là kết quả của tinh trùng chồng, noãn củangười hiến và môi trường tử cung người vợ trong khi có thai và khi đẻ

Chỉ định nhận noãn:

- Không buồng trứng, buồng trứng hình dải

- KTBT bằng hormon thất bại

- Mắc bệnh di truyền của phụ nữ

- Suy buồng trứng

- Chất lượng noãn kém, IVF thất bại liên tiếp

- Bệnh nhân cắt buồng trứng hoặc sau điều trị bằng tia X hay hóa trị liệu

h Mang thai hộ

Mang thai hộ được chỉ định cho những trường hợp bị cắt tử cung hay tửcung bị dị dạng nặng mà vẫn còn buồng trứng IVF được thực hiện từ noãncủa người vợ và tinh trùng của chồng, người mang thai hộ được chuyển phôi,mang thai và đẻ Tuy nhiên ở Việt Nam, Nghị định 12 của chính phủ khôngcho phép mang thai hộ [14]

1.4.3 Các bước thực hiện IVF

Giai đoạn 1: Kích thích buồng trứng

Mục đích của kích thích buồng trứng là tăng số lượng và chất lượngnang noãn thu được ở cả hai buồng trứng trong chu kỳ làm IVF Số noãn và

số phôi thu được nhiều hơn sẽ có thể chuyển vào buồng tử cung nhiều hơnmột phôi và có cơ hội lựa chọn nhiều phôi có chất lượng tốt, có khả năng làm

tổ cao Hơn nữa, số phôi còn lại sau khi chuyển phôi còn để trữ lạnh có thểcần dùng sau này (nếu lần chuyển phôi đầu không thành công) góp phần giatăng khả năng có thai cho bệnh nhân với một lần kích thích buồng trứng.Ngoài ra phác đồ kích thích buồng trứng phù hợp sẽ tạo điều kiện cho nộimạc tử cung thuận lợi cho sự làm tổ của phôi [21]

Để kích thích buồng trứng, các hormon sinh dục nữ được sử dụng(GnRH, HMG, hCG, progesteron ) để buồng trứng phát triển 7- 12 noãn mộtchu kỳ Theo dõi sự phát triển của nang thông qua siêu âm, khi đạt kích thước

sẽ chọc hút

Giai đoạn 2: Thu thập tế bào trứng

Khi noãn lớn nhất đạt kích thước 17 – 20 mm, tiến hành chọc hút dướihướng dẫn siêu âm

Giai đoạn 3: Thụ tinh trong ống nghiệm

Khoảng 50 000 tinh trùng được lựa chọn bằng phương pháp swim-up hoặc

kỹ thuật lọc ly tâm nồng độ, được cho vào cùng với noãn trong môi trường nuôicấy Sau 16 – 20 giờ noãn và tinh trùng gặp nhau sự thụ tinh được kiểm chứng

và xác nhận bằng sự hiện diện của 2 tiền nhân Trước khi chuyển, phôi đượcđánh giá chất lượng dưới kính hiển vi, phôi được phân loại theo hai tiêu chí hìnhthái: định dạng nguyên bào và phần trăm mảnh vỡ Các phôi có hình thái tốtnhất và giai đoạn phát triển tốt nhất sẽ được lựa chọn để chuyển phôi

Giai đoạn 4: Chuyển phôi

Chuyển phôi vào buồng tử cung 2 – 3 ngày sau chọc hút noãn với nhiềunhất là 3 phôi Các phôi còn lại được trữ lạnh Chuyển phôi thành công khi bệnhnhân mang thai ít nhất đến quớ thứ 3 (tháng thứ 7 hoặc 8 của thai kỳ) [32]

1.5 Kích thích buồng trứng trong IVF

Tỉ lệ thành công của các chu kỳ hỗ trợ sinh sản nói chung, kỹ thuật IVFnói riêng phụ thuộc rất nhiều yếu tố, trong đó, số lượng và chất lượng nangnoãn giữ vai trò quan trọng Tỉ lệ thành công của chu kỳ hỗ trợ sinh sản caohơn khi có kích thích buồng trứng Tuy nhiên, biến chứng đáng quan tâmkhi kích thích buồng trứng là quá kích buồng trứng (sự đáp ứng quá mứccủa buồng trứng), dẫn đến số lượng noãn quá nhiều Ngược lại, nếu sốlượng noãn phát triển quá ít làm giảm tỉ lệ thành công của chu kỳ điều trị

Vì vậy, để hạn chế biến chứng mà kết quả điều trị chấp nhận được, trướckhi tiến hành KTBT cần xem xét kỹ đối tượng bệnh nhân mà lựa chọn phác

đồ kích thích phù hợp

1.5.1 Các thuốc sử dụng trong phác đồ KTBT trong IVF

a Clomiphen citrat ( CC).

CC được tổng hợp đầu tiên vào năm 1956 CC có cấu trúc tương tựestrogen, có thể gắn với các thụ thể estrogen rất lâu, đến vài tuần Khi vào cơthể CC chiếm giữ gần hết các thụ thể estrogen làm cho estrogen nội tại ít gắnđược với thụ thể trong nhân Điều này dẫn đến các tín hiệu estrogen nội tạikhông đến được hạ đồi tuyến yên, hạ đồi và tuyến yên giải phóng khỏi sựphản hồi âm của nồng độ estrogen trong máu dẫn đến tăng tiết FSH, LH,GnRH Chính FSH, LH nội sinh này đóng vai trị chính trong hiệu quả KTBTcủa CC

CC được sản xuất dưới dạng viên uống 50mg [21]

b Human Menopausal Gonadotropins (HMG).

Đến nay, HMG được chiết xuất thành công và sử dụng hơn 30 năm.HMG được chiết xuất từ nước tiểu của phụ nữ sau mãn kinh, thành phần gồmFSH và LH với hàm lượng tương đương Cơ chế tác động của thuốc là cungcấp một lượng Gonadotropins ngoại sinh gồm FSH và LH để làm tăng sựphát triển của nang noãn ở cả hai buồng trứng

HMG được sản xuất dưới dạng thuốc tiêm chứa 75 đơn vị quốc tế FSH

và 75 đơn vị quốc tế LH [21]

c Follicle Stimulating Hormon ( FSH ) chiết xuất.

Do tác động không có lợi của nồng độ LH cao trong HMG, người ta đã

cố gắng loại bớt thành phần LH trong HMG Trong dạng bào chế này LH đãđược loại gần như hoàn toàn khỏi HMG ( còn 1%)

FSH tinh khiết bào chế dưới dạng thuốc tiêm chứa 75 đơn vị quốc tếFSH [21]

d Follicle Stimulating Hormon tái tổ hợp ( FSHr).

Nước tiểu người thường chưa nhiều tạp chất , không thể loại bỏ hoàn

toàn trong quá trình chiết xuất Người ta cũng lo ngại tạp nhiễm trongnước tiểu trong quá trình thu thập, bảo quản, chiết xuất Gonadotropins.Đồng thời để đảm bảo cung cấp nguồn FSH ổn định phục vụ cho nhu cầu

sử dụng ngày càng tăng, vào đầu những năm 90s, FSH đã được tổng hợpbằng công nghệ tái tổ hợp

FSHr có ưu điểm: độ tinh khiết cao, an toàn hơn FSH chiết xuất, đồngthời nhiều nghiên cứu cho thấy FSHr còn có hiệu lực sinh học cao hơn Tổngkết nhiều báo cáo trên Thế Giới còn cho thấy trong IVF sử dụng FSHr có tỉ

lệ thành công cao hơn sử dụng FSH chiết xuất từ nước tiểu

FSHr được bào chế dưới dạng thuốc tiêm dưới da với liều đa dạng từ 50đơn vị quốc tế đến 150 đơn vị quốc tế, gần đõy có loại 1200 đơn vị quốc tế

Sử dụng FSHr để làm:

- Kích thích phát triển các nang noãn

- Tránh được LH ngoại sinh

- Giảm sự xuất hiện đỉnh LH, tránh hiện tượng hoàng thể hóa sớm vì vậycải thiện được chất lượng noãn [1],[21]

e Chất đồng vận của Gonadotropins Releasing Hormon (GnRHa)

GnRHa có cấu trúc là một chuỗi polypeptid gồm 10 acid amin, tương tựnhư cấu trúc GnRH tự nhiên chỉ khác ở vị trí acid amin số 6 và số 10 CácGnRHa có thời gian bán huỷ dài và hiệu lực sinh học mạnh hơn gấp nhiều lầnGnRH tự nhiên (lên tới 100 lần)

GnRHa khi tiêm vào cơ thể, ban đầu có tác dụng làm tăng tiết FSH, LHtrong thời gian ngắn (hiện tượng Flare up) Tuy nhiên nếu dựng liên tục nó sẽlàm giảm dần các chức năng và các thụ thể GnRH của tế bào dẫn đến giảm đápứng của tế bào tuyến yên với GnRH và giảm tiết FSH, LH Do vậy, khi dựngGnRHa kéo dài kết hợp với FSH trong kích thích buồng trứng sẽ loại bớt nhữngtác động không có lợi của LH nồng độ cao đến sự phát triển của nang noãn [11]

GnRH được bào chế dưới 2 dạng: tiêm hàng ngày và dạng phóng thíchchậm 1 tháng (tiêm bắp hoặc cấy dưới da).

f Chất đối vận Gonadotropins Releasing Hormon (GnRHanta).

Các chất đối vận GnRH có cấu trúc cũng tương tự như GnRH tự nhiênnhưng có nhiều vị trí acid amin bị thay đổi hơn Các GnRHanta cạnh tranhvới GnRH tại thụ thể làm ức chế tức thì hoạt động của tuyến yên, do đó giảmtiết FSH, LH Vì vậy khi tiêm GnRHanta sự tiết chế FSH, LH nội sinh bị ứcchế lập tức Điều này giúp kiểm soát được nồng độ LH khi KTBT

Khi phối hợp với FSH trong KTBT, GnRHanta chỉ cần được tiêm quanhthời điểm có nguy cơ xuất hiện đỉnh LH nội sinh

Các chất đối vận thế hệ thứ 3 được đưa vào sử dụng trong vòng vài nămtrở lại đây với hiệu quả cao, tác dụng phụ rất thấp

g Human chorionic gonadotropin (hCG)

hCG là một Gonadotropin do nhau thai tiết ra, (hay do tế bào dưỡngmạc), có cấu trúc hoá học và tác dụng sinh học tương tự LH Vì thế hCGdựng để bắt chước đỉnh LH làm kích hoạt sự rụng trứng và phân bào giảmnhiễm tế bào trứng – tiến trình phân chia tế bào đặc biệt trong giao tử (chophép chúng chuyển từ tế bào 2n nhiễm sắc thể sang giao tử chứa n nhiễm sắcthể) hCG dễ chiết xuất, thời gian tác dụng lâu và hiệu lực tác dụng mạnh hơn

LH hCG thường được cho vào thời điểm nang đã phát triển tốt và chuẩn bịgây phóng noãn

Liều thường sử dụng là 5000 hay 10.000 đơn vị quốc tế/ lần

1.5.2 Tình hình sử dụng thuốc KTBT trong IVF trên Thế Giới.

a Phác đồ dùng Clomiphen citrate( CC).

CC được sử dụng trong KTBT lần đầu tiên vào đầu thập niên 60, trướckhi IVF thành công Ưu điểm của phác đồ này là giá thành thấp, tỉ lệ quá kíchbuồng trứng thấp Tuy nhiên, do nồng độ FSH tăng trong phác đồ này là FSH

nội sinh, do đó số lượng nang noãn thu được không nhiều, khó tiên lượng.Ngoài ra một số tác dụng không mong muốn của thuốc làm ảnh hưởng đếnkết quả, kết quả điều trị thường thấp Vì vậy CC ít được sử dụng đơn thuần

kể so với phác đồ dùng CC đơn thuần hay chu kỳ tự nhiên [44]

Hai phác đồ trên tuy có thể giúp gia tăng số lượng nang noãn phát triển

và làm tăng tỉ lệ thành công, nhưng thường gặp phải vấn đề là không kiểmsoát được nồng độ LH, điều này dẫn đến hiện tượng hoàng thể hoá sớm cácnang noãn ở một tỉ lệ lớn bệnh nhân, khoảng 30 – 40% do LH tăng cao trongkhi kích thích Trong đó có thể có khoảng 15% các chu kỳ IVF phải ngưngkhông chọc hút noãn vì hiện tượng rụng trứng xảy ra sớm hơn dự định

Hiện nay phác đồ này ít được sử dụng do không kiểm soát được đỉnh LHsớm, có thể ảnh hưởng xấu đến hiệu quả KTBT và tỉ lệ thành công của chu kỳIVF [21],[32]

d Phác đồ có sử dụng GnRHa và HMG/FSH.

Vào khoảng cuối thập kỷ 80, GnRHa bắt đầu được đưa vào sử dụng để

ức chế tuyến yên nhằm tránh hiện tượng rụng trứng sớm khi KTBT.GnRHa được sử dụng trong KTBT đã tạo một bước đột phá và làm tăngđáng kể tỉ lệ thành công Hai phác đồ KTBT thường được sử dụng là phác

- Theo dõi siêu âm nang noãn bắt đầu vào ngày thứ 6 sau khi dựng kếthợp FSHr và GnRHa, sau đó siêu âm được tiến hành mỗi ngày hay mỗi 2-3ngày tuỳ theo kích thước của nang noãn

- Tiêm hCG khi có ít nhất 2 nang noãn lớn nhất đạt kích thước 17 mmtrên siêu âm Chọc hút trứng được thực hiện khoảng 34 -36 giờ sau tiêm hCG.Phác đồ này có ưu điểm:

- Hạn chế gần như hoàn toàn hiện tượng rụng trứng và hoàng thể hoásớm (chỉ còn 1- 2%), giảm thiểu số chu kỳ phải ngưng do rụng trứng sớm,hầu hết các chu kỳ KTBT đều thu được noãn trưởng thành

- Phác đồ dài làm tăng số noãn thu được trong một chu kỳ và tỉ lệ noãntrưởng thành cao Điều này giúp làm tăng số phôi có được trong một lầnKTBT

- Ngoài ra, phác đồ này còn giúp bác sĩ chủ động trong việc lên chươngtrình và sắp xếp bệnh nhân

Bên cạnh đó, phác đồ dài cũng có nhược điểm là ức chế gần như hoàntoàn tuyến yên, do đó phải tăng số lượng nội tiết ngoại sinh sử dụng đểKTBT, làm tăng giá thành điều trị Tuy nhiên, với ưu điểm nổi trội , cho đến

nay phác đồ này vẫn được sử dụng phổ biến nhất [20],[21],[32].

 Phác đồ ngắn sử dụng GnRHa và FSHr

- Bắt đầu dựng GnRHa vào ngày thứ 2 của chu kỳ

- Ngày thứ 3 của chu kỳ giảm liều GnRH xuống còn một nửa, bắt đầudựng FSHr

- Theo dõi và tiến hành chọc hút noãn như phác đồ dài

Trong phác đồ này đã lợi dụng “hiệu ứng băng phát” (flare up) củaGnRHa trong giai đoạn đầu dựng thuốc gây phóng thích ồ ạt FSH, LH

Phác đồ này có ưu điểm: Do ức chế tuyến yên ít hơn nên lượng FSHngoại sinh sử dụng ít hơn

Tuy nhiên, hiệu quả kiểm soát sự xuất hiện đỉnh LH kém hơn, dẫn đến tỷ

lệ rụng trứng sớm và hoàng thể hoá sớm cao hơn so với phác đồ dài Phác đồnày cũng cho số trứng ít hơn

Hiện nay, phác đồ này thường sử dụng cho bệnh nhân lớn tuổi và đápứng kém với KTBT [17],[21],[44]

Cách dùng đa liều: FSHr sử dụng ngày 2-3 của chu kỳ, GnRHantađược sử dụng vào ngày 6 của chu kỳ, tiêm dưới da mỗi ngày 0,25mg, theo dõi

sự phát triển của nang và sử dụng hCG khi các nang noãn đạt tiêu chuẩn.Phác đồ sử dụng GnRH anta có nhiều ưu điểm so với phác đồ dài dựngGnRHa:

- Thời gian KTBT rút ngắn từ trung bình 4 tuần xuống còn 10 ngày

- Số lượng đơn vị FSHr cần sử dụng ít hơn

- Tỉ lệ quá kích buồng trứng thấp hơn

Tuy nhiên, thời điểm bắt đầu dựng GnRHanta để tạo hiệu quả tối ưuchưa được thống nhất [20],[32],[37]

1.5.3 Những đáp ứng bất thường trong KTBT

Biến chứng quan trọng và thường gặp nhất là hội chứng quá kích buồngtrứng, là tình trạng đáp ứng quá mức của buồng trứng với các thuốc KTBT,chiếm khoảng 1-30% tổng số các trường hợp điều trị

Nguy cơ quá kich buồng chứng thường gặp ở bệnh nhân trẻ tuổi hoặcthấp cân Cơ chế sinh lý bệnh của hội chứng này là hiện tượng tăng tính thấm,làm dịch thoát vào các khoang cơ thể Thoát dịch, cô đặc máu và hoạt hóa hệthống tan sợi huyết có thể dẫn đến tắc mạch do huyết khối

Triệu chứng thường gặp: bụng đau tức, buồn nôn, nôn úi, tăng cân nhanh,buồng trứng lớn và đau, nặng hơn có thể dẫn đến phù, tràn dịch màng phổi.Hầu hết hội chứng quá kích buồng trứng đều phục hồi hoàn toàn vàkhông để lại di chứng [16],[17],[44]

1.5.4 Một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả KTBT

a Tuổi

Tuổi là một trong những yếu tố quan trọng để đánh giá và tiên lượng đápứng của buồng trứng Tuổi càng cao thì dự trữ buồng trứng càng giảm, do đóđáp ứng với các thuốc KTBT càng kém

Tuổi là yếu tố dự báo có ý nghĩa với liều FSH, số noãn thu được khiKTBT Tỷ lệ có thai trong IVF cũng giảm theo khi tuổi của phụ nữ tăng [35],

b Chỉ số khối lượng cơ thể ( BMI )

BMI cũng có giá trị đánh giá đáp ứng của buồng trứng khi KTBT Một

số nghiên cứu chỉ ra rằng BMI tăng > 30 sẽ làm tăng liều FSH sử dụng, tăngngày KTBT và thu được ít nang noãn ≥ 14 mm vào ngày tiêm hCG [38]

c Nguyên nhân vô sinh

Một số nguyên nhân vô sinh ở phụ nữ ảnh hưởng đến kết quả của KTBT:

- Lạc nội mạc tử cung là một trong những nguyên nhân gây giảm đáp

ứng của buồng trứng khi KTBT

- Hội chứng buồng trứng đa nang: là một trong những nguyên nhân

thường gặp của vô sinh do không phóng noãn với sự xuất hiện nhiều nangnhỏ ở buồng trứng đáp ứng nhạy với FSH nên khi KTBT nguy cơ quá kíchbuồng trứng rất cao

- Tắc vòi tử cung: là chỉ định hay gặp nhất trong IVF Kết quả đáp ứng

buồng trứng và tỷ lệ có thai lâm sàng cũng được ghi nhận là khá cao trongnhóm nguyên nhân TVTC so với các nhóm nguyên nhân khác

d Tiền sử phẫu thuật tiểu khung

Với những can thiệp vào vùng tiểu khung có thể gây dính, làm thay đổigiải phẫu vùng tiểu khung Đặc biệt, các phẫu thuật ở vòi tử cung, buồngtrứng có thể làm giảm lưu lượng máu đến buồng trứng, làm mất phần tổ chứclành của buồng trứng do đó làm giảm dự trữ buồng trứng, làm giảm chứcnăng và đáp ứng kém với KTBT

e Các thăm dò về dự trữ buồng trứng

Xét nghiệm nội tiết ngày thứ 3 của chu kỳ kinh nguyệt, đếm số nang sơ cấp

và đo thể tích buồng trứng bằng siêu âm là các thăm dò có khả năng dự đoánđược đáp ứng buồng trứng và liều FSH phù hợp để đạt được kết quả khi KTBT

f Liều FSH ban đầu.

Liều FSH ban đầu là một trong những yếu tố quan trọng ảnh hưởng đếnkết quả của KTBT Với liều FSH ban đầu phù hợp sẽ có được kết quả tối ưucủa đáp ứng buồng trứng: thu được nhiều noãn mà không bị quá kích ứngbuồng trứng Đã có nhiều nghiên cứu cho thấy chỉ định liều FSH ban đầu dựavào tuổi, cân nặng, xét nghiệm nội tiết và tiền sử đáp ứng của buồng trứng vớilần KTBT trước.

g Các yếu tố khác

- Độ dài chu kỳ kinh nguyệt cũng được xem là một yếu tố để dự báo đápứng của buồng trứng Theo nghiên cứu của Popovic, phụ nữ có chu kỳ kinhnguyệt ngắn ( < 21 ngày ) có ít nang noãn hơn phụ nữ có chu kỳ kinh nguyệtdài ( > 35 ngày ) [35]

- Tình trạng hút thuốc lá làm suy yếu chức năng buồng trứng dẫn đếnbuồng trứng đáp ứng kém khi KTBT Theo Popovic tình trạng hút thuốc lá làmột yếu tố dự báo cả số nang noãn và số noãn thu được khi KTBT Phụ nữkhông hút thuốc lá có số nang noãn và số noãn thu được nhiều hơn so với phụ

 Biệt dược là Diphereline, do hãng IPSEN (Pháp) sản xuất

Triptoreline là GnRHa đầu tiên được tổng hợp năm 1973, công trình này

đã được nhận giải Nobel y học Triptoreline có cấu trúc hoá học gồm 10amino acid, khác cấu trúc GnRH tự nhiên ở amino acid thứ 6, Glycin đượcthay thế bằng Triptophan

 Dược động học:

Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương là 3 giờ sau khi tiêm bắp

Thời gian bán huỷ dài 7giờ 30.

Ái tính với thụ thể mạnh gấp 100 lần GnRH tự nhiên

 Có 2 dạng trình bày được dùng trong IVF:

- Dạng phóng thích nhanh: 0.1 mg hoạt chất dạng bột đông khô và 1mldung môi pha thành dung dịch tiêm dưới da

- Dạng phóng thích kéo dài: 3.75 mg hoạt chất bào chế dưới dạng vi hạt

và 2 ml dung môi pha thành dung dịch tiêm bắp, tác dụng kéo dài 28 ngày

 Chống chỉ định: Tăng nhạy cảm với GnRH, GnRHa hay với mộttrong các tá dược

 Tác dụng không mong muốn:

Cơn bừng nóng, khô âm đạo, giảm dục tính, giao hợp đau do phong bếtuyến yên - buồng trứng

Các tác dụng ít được báo cáo như: nhức đầu, đau khớp, đau cơ,

Các phản ứng dị ứng như: mề đay, nổi mẩn, ngứa và rất hiếm khi phùQuinke được báo cáo

Trường hợp buồn nôn, nôn, lên cân, cao huyết áp, rối loạn tính khí, sốt,rối loạn thị giác và đau chỗ tiêm đã được báo cáo

Dựng kéo dài GnRHa có thể gây loãng xương

 Liều dùng trong IVF:

Phác đồ dài: 1 mũi tiêm bắp Diphereline 3.75mg duy nhất hoặc mỗi mũiDiphereline 0.1 mg tiêm dưới da hàng ngày, kéo dài 20 – 28 ngày, có thểchỉnh giảm liều tuỳ theo phác đồ KTBT

Phác đồ ngắn: mỗi mũi Diphereline 0.1 mg tiêm dưới da hàng ngày,dùng trong 10 – 15 ngày

b Busereline

 Tên thương mại: Suprefact, nhà sản xuất Aventis

Cấu trúc: khác GnRH tự nhiên ở vị trí amino acid thứ 6 Glycin được

thay bằng D- Serin và vị trí thứ 10 Glycin được thay bằng Ethylamid

 Dược động học:

Thời gian bán huỷ 1giờ 20

Ái tính với thụ thể mạnh gấp 100 lần GnRH tự nhiên

 Dạng dùng trong IVF: dung dịch tiêm dưới da 6mg/6ml

 Tác dụng không mong muốn: giống Diphereline

 Liều dựng:

Phác đồ dài: 0,5 mg/ ngày, kéo dài 20- 28 ngày

phác đồ ngắn: 0,5 mg/ ngày, kéo dài 10- 15 ngày

Cetrotide 3mg: dựng vào ngày thứ 7 của KTBT với FSH Nếu sự tăngtrưởng nang noãn không đủ cho cảm ứng rụng trứng vào ngày thứ 5 sau khitiêm Cetrotide 3mg nên tiêm thêm Cetrotide 0,25mg mỗi ngày bắt đầu 96 giờsau khi tiêm Cetrotide 3mg cho đến ngày cảm ứng rụngtrứng

Ở phụ nữ đang KTBT, thời gian tác dụng của Cetrotide là tuỳ thuộc liều lượng, không tuân thủ tiến trình dẫn đến tăng LH sớm, có thể dẫnđến rụng trứng không kiểm soát được.

Tác dụng không mong muốn:

- Khả năng có hội chứng tăng kích thích buồng trứng

- Phản ứng taị chỗ như nổi ban, phù, ngứa thường nhẹ hay thoáng qua

- Trường hợp hiếm các phản ứng tăng nhạy cảm gồm các phản ứng phản

Liều lượng và cách dùng: giống Cetrotide 0,25mg

Tác dụng không mong muốn: giống Cetrotide

1.6.3 Follice Stimulating Hormon tái tổ hợp

FSHr được sử dụng phổ biến dưới hai biệt dược :

a Puregon ( Follitropin beta ).

Puregon được tổng hợp bằng cách chuyển nhiễm các dòng tế bào buồngtrứng chuột với các plasmid chứa hai tiểu đơn vị gien mã hóa FSH

Dược động học:

Sau khi tiêm bắp hoặc tiêm dưới da, nồng độ FSH dạt đỉnh trong khoảng

12 giờ thời gian bán thải từ 12- 70 giờ ( trung bình 40 giờ)

Không có sự khác biệt có ý nghĩa về tính chất dược động học củaPuregon giữa tiêm bắp và tiêm dưới da

Sinh khả dụng của thuốc khi tiêm bắp cũng như tiêm dưới da đều xấp

Các số liệu an toàn tiền lâm sàng:

Tiêm liều duy nhất Puregon cho chuột không gây tác dụng độc có ýnghĩa

Trong các nghiên cứu dựng liều lặp lại trên chuột ( hai tuần) và trên chỉ (

13 tuần) với liều cao 100 lần liều dựng trên người, Puregon cũng không gâytác dụng độc có ý nghĩa

Tác dụng không mong muốn:

- Hội chứng quá kích buồng trứng

- Phản ứng tại chỗ tiêm: thâm tím, đau, đỏ, sưng, ngứa…

Chống chỉ định:

- U buồng trứng, u vơ, u tử cung, u tuyến yên, u vùng dưới đồi

- Phụ nữ có thai, cho con bơ

- Xuất huyết âm đạo không rõ nguyên nhân

- Suy buồng trứng nguyên phát

- Nang buồng trứng to hoặc buồng trứng to bất thường không phải dobuồng trứng đa nang

b Gonal F ( Follitropin alpha)

Gonal F được sản xuất từ gen tế bào buồng trứng của chuột Trung Quốc.Tác dụng quan trọng nhất khi dựng FSH đường tiêm là kích thích quá trìnhtrưởng thành của nang noãn

Dược động học:

Sau khi tiêm tĩnh mạch, Gonal F được phân bố vào khoảng gian bào với

thời gian bán thải ban đầu khoảng 2 giờ và được thải trừ ra khỏi cơ thể vớithời gian bán thải cuối cùng khoảng 1 ngày Thể tích phân bố ở trạng thái ổnđịnh là 10 l và độ thanh thải toàn phần là 0,6l/h 1/8 liều dựng của thuốc đượcđào thải qua thận Sau khi tiêm dưới da hoặc tiêm bắp, sinh khả dụng tuyệt đối của thuốc vào khoảng 70%

Sau khi tiêm lặp lại, Gonal F tích lũy gấp 3 lần tại trạng thái cân bằngtrong 3 -4 ngày Ở những phụ nữ suy giảm bài tiết Gonadotropin nội sinh,Gonal F không thể hiện tác dụng kích thích quá trình phát triển noãn cũngnhư quá trình sinh tổng hợp hormone

Tác dụng không mong muốn, chống chỉ định: tương tự Puregon

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu.

Bệnh nhân:

Các bệnh nhân được điều trị vô sinh bằng phương pháp IVF, tại bệnhviện Phụ Sản Hà Nội trong thời gian từ 10/ 2007 – 10/ 2008

Tiêu chuẩn lựa chọn:

 Bệnh nhân vô sinh do vợ, đã kết hôn không dùng biện pháp tránh thainào, hơn 1 năm chưa có con

 Xét nghiệm nội tiết không có suy buồng trứng

 Tiền sử buồng trứng đáp ứng bình thường hoặc tốt trong các lần kíchthích buồng trứng trước

 Đồng ý tham gia nghiên cứu

Tiêu chuẩn loại trừ:

 Bệnh nhân cho noãn

 Vô sinh do nguyên nhân người chồng như: tinh trùng yếu, tinh trùng ít

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu.

Nghiên cứu tiến cứu trên toàn bộ bệnh nhân điều trị vô sinh bằngphương pháp IVF tại Khoa Hỗ Trợ Sinh Sản, Bệnh viện Phụ Sản Hà Nộitrong thời gian từ tháng 10/2007 đến 10/2008

Thu thập thông tin Mỗi bệnh nhân được theo dõi và tập hợp vào phiếu

hồ sơ bệnh án riêng (phụ lục I)

2.2.2 Phân nhóm nghiên cứu

Trong thời gian tiến hành nghiên cứu này, bệnh viện Phụ Sản Hà Nội chỉ

áp dụng hai phác đồ KTBT Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu trên hainhóm bệnh nhân được chia theo hai phác đồ KTBT sử dụng:

- Nhóm I: Nhóm bệnh nhân sử dụng phác đồ dài với GnRHa.

- Nhóm II: Nhóm bệnh nhân sử dụng phác đồ ngắn với GnRHa

2.2.3 Các chỉ tiêu đánh giá

a Đặc điểm của từng nhóm bệnh nhân:

- Độ tuổi bệnh nhân

- Loại vô sinh

- Nguyên nhân vô sinh

- Thời gian vô sinh trung bình

- Số phôi thu được

- Kết quả có thai lâm sàng

d Một số đặc điểm khác của từng nhóm

- Tổng số mũi tiêm

- Số ngày điều trị

- Chi phí về thuốc điều trị

- Tác dụng không mong muốn

2.2.4 Mô tả quá trình nghiên cứu

Thu thập hồ sơ bệnh nhân được chỉ định IVF về phần hành chínhGhi lại kết quả kiểm tra nồng độ nội tiết cơ bản: FSH, LH, E2

Bệnh nhân nhóm I:

 Được sử dụng GnRHa vào ngày 21 của chu kỳ kinh

 13 ngày sau mũi tiêm GnRHa đầu tiên được siêu âm và xét nghiệm nộitiết, khi xét nghiệm cho kết quả LH < 5 IU/l, E2 < 50 pg/ml thì bắt đầu dựngFSHr và giảm liều GnRHa còn 1/2 liều ban đầu

 Liều FSH ban đầu được chỉ định theo: tuổi bệnh nhân, cân nặng(IBM), tiền sử dựng thuốc, xét nghiệm nội tiết cơ bản

 Từ ngày thứ 6 – 7 sau khi dựng FSH: đánh giá đáp ứng của buồngtrứng thông qua chỉ số xét nghiệm E2 và siêu âm đầu dò âm đạo để điều chỉnhliều FSH

 Tiêm hCG khi có ít nhất 1 nang có kích thước ≥ 18mm, và E2 trungbình 150 – 200 pg/ml/nang Liều hCG 5000 – 10000 IU tiêm bắp

 Chọc hút noãn sau 34 – 36 giờ tiêm hCG

 Sau 2 ngày chọc noãn theo dõi số phôi thu được, số phôi chuyển, sốphôi đông lạnh

 Sau 2 tuần chuyển phôi xét nghiệm βhCG, nếu βhCG ≥ 25 IU đượchCG, nếu βhCG, nếu βhCG ≥ 25 IU đượchCG ≥ 25 IU đượccoi là có thai sinh hóa

 4 tuần sau chuyển phôi, siêu âm xác định có thai lâm sàng nếu có túithai trong buồng tử cung và có hoạt động tim thai

 Theo dõi tác dụng phụ của thuốc trong quá trình điều trị

Hình 2.1 Sơ đồ phác đồ dài KTBT với GnRHa

 Bệnh nhân nhóm II:

 Sử dụng GnRHa vào ngày 2 của chu kỳ kinh nguyệt

 Dựng FSHr ngay từ ngày thứ 3 của chu kỳ kinh nguyệt, giảm liềuGnRHa còn một nửa

 Các bước tiếp theo tiến hành như phác đồ dài

Hình 2.2 Sơ đồ phác đồ ngắn KTBT với GnRHa 2.3 Xử lý kết quả nghiên cứu

Xử lý kết quả nghiên cứu.

Các số liệu được mã hoá và xử lý bằng phần mềm SPSS

Đánh giá sự khác biệt giữa các tỷ lệ bằng test χ2 , so sánh 2 giá trị trungbình bằng test T với độ tin cậy 95%, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê nếu P <0,05 và không có ý nghĩa thống kê nếu p > 0,05

GnRHa FSHr

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Trong thời gian một năm nghiên cứu tại khoa HTSS bệnh viện Phụ Sản

Hà Nội , chúng tôi thu được tổng số 166 bệnh nhân thuộc diện nghiên cứu,trong đó có 101 bệnh nhân thuộc nhóm I và 65 bệnh nhân thuộc nhóm II

3.1 Một số đặc điểm của bệnh nhân

Kết quả thể hiện ở bảng sau:

Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi

15.4

41.6 58.5

10.9 26.2

0 20 40 60

Hình 3.3 Biểu đồ phân bố nhúm tuổi Nhận xét:

Kết quả trên cho thấy:

- Nhóm I: Tuổi trung bình của bệnh nhân nhóm I là 30,2 ± 3,4 với tuổithấp nhất là 22 tuổi, cao nhất là 38 tuổi Nhóm tuổi < 30 chiếm tỉ lệ cao nhất(47,5%), tiếp theo là nhóm tuổi từ 30 – 35 (41,6%) cuối cùng là nhóm > 35tuổi chiếm tỉ lệ thấp nhất ( 10,9 % )

- Nhóm II: tuổi trung bình là 34,2 ± 4,3 trong đó thấp nhất là 23 tuổi, caonhất là 41 tuổi, nhóm tuổi 30 – 35 chiếm tỷ lệ cao nhất (58,5 %), tiếp đến lànhóm tuổi > 35 (26,2 %), cuối cùng là nhóm tuổi sinh đẻ phổ biến (15,4%)

Sự khác biệt về phân bố độ tuổi giữa hai nhóm khác nhau có ý nghĩathống kê với p < 0,05

Tuổi trung bình nhóm II cao hơn nhóm I có ý nghĩa thống kê với p < 0,05

3.1.2 Loại vô sinh

Bệnh nhân được phân loại vô sinh theo hai nhóm: vô sinh nguyên phát

và vô sinh thứ phát

Kết quả phân loại vô sinh được thể hiện ở bảng sau

Bảng 3.2 Phân loại vô sinh

Loại vô sinh

Nhóm I: Tỷ lệ bệnh nhân vô sinh nguyên phát là 45,2%, vô sinh thứ phát

là 54,8%, mặc dù tỷ lệ vô sinh thứ phát chiếm ưu thế hơn nhưng sự khác biệtkhông có ý nghĩa thống kê ( P > 0,05 )

Nhóm II: tỷ lệ vô sinh nguyên phát là 47,7 %, vô sinh thứ phát chiếm tỷ

lệ cao hơn với 52,3 %, sự khác nhau giữa hai loại vô sinh không có ý nghĩathống kê ( p > 0,05 )

Hình 3.4 Biểu đồ phân loại vĩ sinh

3.1.3 Nguyên nhân vô sinh