tóm tắt luận án nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất một số dẫn xuất của quinolin trên cơ sở eugenol từ tinh dầu hương nhu

Mới đây, Nhóm tổng hợp hữu cơ – trường Đại học Sư phạm Hà Nội đã phát hiện một phản ứng mới lạ: tổng hợp vòng quinolin từ hợp chất quinon-axi điều chế từ axit eugenoxyaxetic.. Nó đã mở r

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM HÀ NỘI

- -

LÊ VĂN CƠ

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP, CẤU TRÚC VÀ TÍNH CHẤT

MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA QUINOLIN TRÊN CƠ SỞ EUGENOL TỪ TINH DẦU HƯƠNG NHU

CHUYÊN NGÀNH : HÓA HỮU CƠ

MÃ SỐ : 62.44.01.14

TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SỸ HOÁ HỌC

HÀ NỘI, 2014

Luận án này được hoàn thành tại: BỘ MÔN HOÁ HỮU CƠ – KHOA HÓA HỌC – TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM HÀ NỘI

Phản biện 1: GS.TSKH Nguyễn Đình Triệu

Trường Đại học KHTN – Đại học Quốc gia Hà Nội

Phản biện 2: GS.TSKH Trần Văn Sung

Viện Hàn lâm KH&Cn Việt Nam

Phản biện 3: PGS.TS Đinh Thị Thanh Hải

Trường Đại học Dược Hà Nội

Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp Trường tại

Bộ môn Hoá Hữu cơ – khoa Hóa học, trường Đại học Sư phạm Hà Nội

Vào hồi … giờ … ngày tháng năm 2014

Có thể tìm đọc luận án tại Thư viện trường Đại học Sư phạm Hà Nội

hoặc thư viện Khoa học Kỹ thuật Trung ương

MỞ ĐẦU

1 Lý do chọn đề tài

Hóa học các hợp chất dị vòng là một lĩnh vực phát triển mạnh mẽ và đã tạo

ra nhiều hợp chất có ứng dụng trong thực tiễn Trong lĩnh vực đó, dị vòng quinolin giữ một vai trò quan trọng Nhiều hợp chất chứa khung quinolin được sử dụng trong các ngành công nghiệp khác nhau như mỹ phẩm, thực phẩm, chất xúc tác, thuốc nhuộm,… và đặc biệt là trong ngành dược phẩm Điển hình như quinine, cinchonine, chloroquine, pamaquine,… được sử dụng làm thuốc trị sốt rét Một số dẫn chất khác của quinolin được ứng dụng làm thuốc chữa trị ung thư như camptothecin, kháng khuẩn, kháng nấm, chống lao phổi như bedaquiline,

Đáng chú ý là các diarylquinolin hiện nay đang được xếp vào một trong mười loại kháng sinh thế hệ mới thay thế cho các kháng sinh đã bị vi trùng kháng lại

Không những vậy, các hợp chất loại quinolin còn có nhiều ứng dụng trong hóa học phân tích: ferron, snazoxs, brombenzthiazo dùng làm chất chỉ thị trong phân tích một số kim loại bằng phương pháp trắc quang Nhiều phức chất với phối

tử là hợp chất quinolin nhiều nhóm thế có tính chất quang hoá rất đáng được quan tâm trong chế tạo pin mặt trời

Mới đây, Nhóm tổng hợp hữu cơ – trường Đại học Sư phạm Hà Nội đã phát hiện một phản ứng mới lạ: tổng hợp vòng quinolin từ hợp chất quinon-axi điều chế từ axit eugenoxyaxetic Nó đã mở ra một hướng nghiên cứu tổng hợp các hợp chất mới loại quinolin nhiều nhóm thế Tuy nhiên, phản ứng này chưa ổn định, hiệu suất còn thấp, cơ chế phản ứng chưa được làm sáng tỏ Việc hoàn thiện phương pháp tạo vòng quinolin mới và nghiên cứu chuyển hoá sản phẩm thu được thành các hợp chất mới không những có ý nghĩa về mặt lý thuyết mà còn có triển vọng tìm kiếm được những hợp chất có hoạt tính sinh học cao và những phối tử cho nghiên cứu phức chất

Do vậy, chúng tôi chọn đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất

một số dẫn xuất của quinolin trên cơ sở eugenol từ tinh dầu hương nhu”

2 Mục đích, nhiệm vụ của luận án

– Hoàn thiện phương pháp và nghiên cứu cơ chế của phản ứng tổng hợp vòng quinolin từ hợp chất quinon-axi điều chế từ eugenol có trong tinh dầu hương nhu

– Tổng hợp một số hợp chất mới thuộc loại quinolin nhiều nhóm thế

– Nghiên cứu mối liên quan giữa cấu trúc của các hợp chất tổng hợp với tính chất phổ của chúng

– Nghiên cứu khả năng phát huỳnh quang của một số hợp chất quinolin loại hemixianin

– Thăm dò hoạt tính sinh học của một số hợp chất tổng hợp được

3 Phương pháp nghiên cứu

● Tổng hợp các chất: vận dụng các phương pháp tổng hợp hữu cơ truyền thống có lựa chọn và cải tiến cho thích hợp với từng đối tượng mới Chú trọng nâng cao hiệu suất, giảm lượng chất đầu, tinh chế cẩn thận để được chất sạch

● Nghiên cứu cấu trúc: Cấu trúc các chất tổng hợp ra được xác định nhờ phối hợp phổ IR, 1H NMR, 13C NMR, 2D NMR và phổ MS Ở một số hợp chất còn nghiên cứu thêm phổ UV-Vis, phổ phát xạ huỳnh quang và phổ XRD đơn tinh thể Các phổ đều được phân tích chi tiết, các dữ liệu phổ được sắp xếp hệ thống và rút ra nhận xét

● Thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm của một số chất với vi khuẩn Gram (+) và Gram (-), nấm men, nấm mốc theo phương pháp pha loãng kế tiếp Thử nghiệm độc tính tế bào của một số hợp chất đối với bốn dòng tế bào ung thư khác nhau Thử nghiệm hoạt tính chống ô xy hoá của một số hợp chất Đặc biệt, thử nghiệm hoạt tính chống sốt rét đối với 7-cacboxymetoxy-6-hydroxy-3-

– Phát hiện phản ứng thế nucleophin bất thường ở hợp chất loại N-metylquinolini:

thế nhóm cacboxymetoxy (OCH2COOH) bằng nhóm amino (RNH) Nhờ nghiên cứu sâu rộng phản ứng này, đã đề xuất cơ chế phản ứng bất thường đó

– Phát hiện một phản ứng trong đó xảy ra đồng thời sự thế nhóm OCH2COOH bằng nhóm NHNH2 và sự thế nguyên tử Br bằng nguyên tử H Trên cơ sở thực nghiệm và lý thuyết đã đưa ra cơ chế của phản ứng chưa từng thấy này

4.2 Nghiên cứu cấu trúc và tính chất

– Đã xác định được cấu trúc của 60 hợp chất mới loại quinolin nhiều nhóm thế nhờ

sử dụng phối hợp các phương pháp phổ IR, 1H NMR, 13C NMR, HSQC, HMBC, NOESY và MS

– Cung cấp các dữ liệu tin cậy về độ chuyển dịch hoá học và hằng số tương tác spin-spin của proton và cacbon ở một số dãy hợp chất quinolin nhiều nhóm thế – Nghiên cứu phổ UV-Vis và phổ phát xạ huỳnh quang của 11 hợp chất loại 7-ankylamino-1-metylquinolini-3-sunfonat là những chất hấp thụ ở vùng khả kiến và đều phát huỳnh quang với λmax trong khoảng 505-674 nm

– Đã xác định được chất Q có hoạt tính chống sốt rét nhưng không mạnh; QNO 2

có hoạt tính độc tế bào ở mức độ rất yếu; mẫu HzQBr có hoạt tính độc tế bào đối với tế bào ung thư biểu mô; mẫu A0 và Q có hoạt tính kháng khuẩn mạnh; mẫu

HzQBr có khả năng kháng khuẩn yếu; mẫu V5 có khả năng kháng khuẩn trung

bình và R1có khả năng kháng nấm ở mức yếu

5 Bố cục của luận án

Luận án gồm 148 trang đánh máy, in trên giấy A4 với 26 sơ đồ, 59 hình ảnh

và 45 bảng được phân bố như sau: Mở đầu: 03 trang; Tổng quan 25 trang; Thực nghiệm 17 trang; Kết quả và thảo luận 87 trang; Kết luận 02 trang; Tài liệu tham khảo 14 trang Ngoài ra còn có phần phụ lục 126 trang

NỘI DUNG CỦA LUẬN ÁN

Đã tổng quan tài liệu trong và ngoài nước về tình hình nghiên cứu tổng hợp các hợp chất đồng vòng, dị vòng đi từ chất đầu là eugenol có trong tinh dầu hương nhu và sơ lược về tình hình nghiên cứu các hợp chất chứa vòng quinolin Đặc biệt

đã nhận thấy phản ứng khử khép vòng hợp chất quinon-axi điều chế từ eugenol tạo

ra hợp chất loại quinolin (do Nhóm tổng hợp Hữu cơ – trường Đại học Sư phạm

Hà Nội phát hiện) là một phản ứng mới cần tiếp tục hoàn thiện nhằm mở ra một hướng mới trong nghiên cứu các dẫn chất quinolin nhiều nhóm thế

Chương 2 THỰC NGHIỆM

2.1 TỔNG HỢP Q VÀ MỘT VÀI DẪN XUẤT CỦA Q

Sơ đồ 1 Sơ đồ tổng hợp Q và một số dẫn xuất của Q

Kết quả tổng hợp các dẫn xuất của Q

Bảng 1 Cấu tạo và dữ liệu tổng hợp các dẫn xuất của Q

TT Kí hiệu R 1 /R 2 R 3 /R 4 H% Các phổ đã đo và phân tích

14 14 13 2 9 12

2.2 PHẢN ỨNG CỦA QCHO VỚI CÁC HỢP CHẤT AMINO

Bảng 2 Cấu tạo và dữ liệu tổng hợp các imin R1-R7

2.3 PHẢN ỨNG CỦA MeQBr VỚI ANKYLAMIN

Bảng 3 Cấu tạo và dữ liệu tổng hợp các chất S1-S8

2.4 PHẢN ỨNG CỦA MeQNO 2 VỚI ANKYLAMIN

Bảng 4 Cấu tạo và dữ liệu tổng hợp các chất T1-T8

Chương 3 KẾT QUẢ và THẢO LUẬN

3.1 Q: 7-CACBOXYMETOXY-6-HYDROXY-3-SUNFOQUINOLIN

3.1.1 Hoàn thiện phương pháp tổng hợp Q

Bằng cách thay đổi tỷ lệ số mol các chất phản ứng, thay đổi nhiệt độ, thời gian các giai đoạn phản ứng và thay tác nhân axit hoá trong giai đoạn 2, chúng tôi

đã tìm được điều kiện cho phản ứng tổng hợp Q đạt hiệu suất cao và ổn định Hợp chất Q đã được kiểm tra bằng các phổ IR, NMR và MS, kết quả phù hợp với

những công bố trước đây Kết quả phân tích nhiễu xạ đơn tinh thể (hình 1) cũng

cho thấy Q có cấu trúc phù hợp với công thức dự kiến

Hình 1 Cấu trúc của Q xác định bằng phương pháp XRD đơn tinh thể

3.1.2 Nghiên cứu cơ chế phản ứng tạo thành Q từ A0

Qua theo dõi tiến trình phản ứng bằng phương pháp 1H NMR, chúng tôi đề

nghị cơ chế cho sự chuyển hóa từ A0 thành Q như sơ đồ 2

Sơ đồ 2 Cơ chế phản ứng tạo thành Q từ A0

3.2 TỔNG HỢP, CẤU TRÚC VÀ TÍNH CHẤT MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA Q

Từ chất chìa khoá Q, nhờ các phản ứng metyl hoá, halogen hoá, nitro hoá,

axyl hoá, este hoá, hydrazit hoá và ngưng tụ đã tổng hợp được 14 hợp chất mới loại quinolin nhiều nhóm thế

– Phổ IR của các dẫn xuất của Q có chứa các vân đặc trưng cho các nhóm chức

chính OH, NH, CH, C=O, … phù hợp với cấu tạo được liệt kê ở bảng 3.5 – 3.17 của luận án

– Phổ 1H NMR, 13C NMR HSQC, HMBC và MS được đưa ra ở bảng 3.5 - 3.17 của luận án Dữ liệu về phổ cho thấy các chất tổng hợp được có cấu tạo phù hợp với công thức dự kiến

- Kết quả phân tích nhiễu xạ đơn tinh thể hợp chất EsQBr được trình bày ở hình 2

Hình 2 Cấu trúc của EsQBr xác định bằng phương pháp XRD đơn tinh thể

Dựa vào độ chuyển dịch hoá học, hằng số tương tác spin-spin và kết hợp với phân tích phổ 2D NMR, chúng tôi đã quy kết chính xác các tín hiệu cộng hưởng

của các proton của các imin R1-R7, dữ liệu phổ 1H NMR được liệt kê ở bảng 6

Bảng 6 Tín hiệu trên phổ 1 H NMR của R1-R7,  (ppm), J (Hz)

s;1H

9,15 s;1H

7,42 s;1H

5,05 s;2H

9,92 s;1H

7,11 d;1H J=8

7,11 d;1H J=8

7,28 t;1H

J = 8

7,28 t;1H

J = 8

6,84 t;1H J=7,5

7,47 s;1H

5,04 s;2H

9,93 s;1H -

8,09 d;1H

J = 10

8,89 d;1H J=2,5

8,28 dd;1H J1=2,5 J2=9,5

- NH: 1,97

s;1H

9,50 s;1H

7,30 s;1H

4,9 s;2H

9,8 s;1H

R4

8,71 d;1H J=1.5

8,82 d;1H J=1.5

7,17 s;1H

4,85 s;2H

9,58 s;1H -

8,09 d;1H

J = 8

7,37 d;1H

J = 7.5

7,24 t;1H H12a: 2,46

s;1H

9,34 s;1H

7,25 s;1H

4,94 s;2H

9,72 d;1H J=9,5

R7

8,64 d;1H

J = 2

8,52 d;1H

J = 1,5

7,15 s;1H

4,23 s;2H

9,26 d;1H

J =

11

H11: 3,9 s;1H; H12e/H16e: 1,97 s; 2H H12a/H13a/H15a/H16a:1,4 m;4H;

H13e/H15e: 1,72 d; 2H; H14a: 1,25 d;1H H14e: 1,57 t;1H

Việc phân tích phổ NOESY của imin R6 không những đã giúp quy kết được tất cả các tín hiệu proton của R6 mà còn giúp xác định rằng liên kết đôi C=N của R6

ở cấu hình E (cấu trúc A hình 3) Nếu R6 ở cấu hình E – cấu trúc B (hình 3) thì H5a

và H4 ở xa nhau nên không thể cho vân giao mạnh được

Hình 3 Một số cấu trúc có thể của R6

3.4 TÍNH CHẤT PHỔ VÀ CẤU TRÚC CÁC CHẤT S1-S8

3.4.1 Phản ứng của MeQBr với ankylamin

Khi cho QBr tác dụng với ankylamin ở nhiệt độ phòng cũng như khi đun

hồi lưu chúng tôi đã chưa thực hiện được phản ứng thế nguyên tử Br ở vị trí 5

Chuyển QBr thành MeQBr chúng tôi hy vọng rằng sự có mặt N+ trong nhân quinolin sẽ làm dễ dàng cho phản ứng thế nucleophin đối với Br để tạo ra dẫn xuất 5-ankylamino (5-RNH-Q) Thế nhưng nguyên tử Br đã không bị thế mà nhóm OCH2COOH bị thế bởi nhóm RNH tạo thành các dẫn xuất 7-ankylamino S1-S8

Ở phản ứng phía trái sơ đồ trên, nhóm OR đính với nhân thơm đã bị thế bởi amin tạo ra nhóm NHR Đó là một phản ứng thế nucleophin chưa từng thấy đối với

dị vòng quinolin nói riêng cũng như đối với hợp chất thơm nói chung

Trong phần tổng quan tài liệu đã đề cập đến, việc thế nucleophin vào vị trí

số 7 của vòng quinolin là khó khăn Tuy cũng có một số nghiên cứu đã thực hiện được một số phản ứng thế nucleophin với dẫn xuất halogen ở vị trí số 7 của vòng quinolin, nhưng chưa thấy có phản ứng thế được nhóm -OR (ete) đính với vòng quinolin nói riêng và nhân thơm nói chung Thực tế là các ankyl aryl ete R-O-Ar rất trơ đối với các tác nhân nucleophin như Cl-, OH-, amin, Vì ở -O-Ar, do hiệu ứng liên hợp p- nhóm R-O liên kết bền vững với nhân thơm nên rất khó bị thế

Khi phân cắt liên kết R-O-Ar bằng HI thì nhóm OR không bị thế (không ra đi) mà nhóm OAr ra đi dưới dạng HO-Ar Ta có sơ đồ minh hoạ như sau:

Phản ứng (3) thực chất là phản ứng SN2 ở nguyên tử cacbon no (𝐶 ) chứ không phải là phản ứng thế nucleophin ở hợp chất thơm (SNAr) Như vậy rõ ràng phản

ứng thế -OCH2COOH bằng ankylamin như trình bày ở trên là một phản ứng bất thường chưa có tiền lệ

Để giải thích phản ứng bất thường này chúng tôi đề nghị một cơ chế gần giống với cơ chế SNAr (hay cơ chế cộng – tách) được mô tả như ở sơ đồ 3

Sơ đồ 3 Cơ chế phản ứng thế nhóm OCH 2 COOH bằng amin

3.4.2 Phổ hồng ngoại (IR) của S1-S8

Trên phổ IR của MeQBr có vân hấp thụ đặc trưng của liên kết C=O ở 1754

cm-1, còn trên phổ của S1-S8 chỉ còn lại vân hấp của liên kết C=C, C=N vòng

quinolin ở vùng 1540-1610 cm-1; ở vùng 3000-3500 cm-1, vân hấp thụ trên phổ của

MeQBr đan xen vào nhau tạo thành dải hấp thụ, còn trên phổ của S1-S8, có sự

tách biệt rõ ràng hai vân dao động của amin với cường độ trung bình Một số vân

hấp thụ chính trên phổ IR của các chất dãy S1-S8 được liệt kê trong bảng 3.24 của

8,36 s;1H

6,39 s;1H

2,99 d;3H

8,75 s;1H

6,71 s;1H

3,01 d;3H

J = 5

H1 H2 H4 H8 H11 H12 H13 H11’ (**) H12’ (**) H13’ (**) khác

S2a 4,23

s;3H

8,35 d;1H

J = 1

8,26 d;1H

J = 1

6,46 s;1H

2,83 q;2H

J = 7

1,14 t;3H

J = 7

-

3,42 m;2H

J = 7

1,26 t;3H

J = 1

8,75 s;1H

6,78 s;1H 3,49

1,27 t;3H

8,25 s;1H

6,4 s;1H

2,74 t;2H

J = 7,5

1,56 m;2H

J = 7,5

0,90 t;3H

J = 7,5

Bị che lấp

1,70 m;2H

J = 7,5

0,96 t;3H

8,74 s;1H

6,77 s;1H

3,40 d;2H

J = 6

1,70 q;2H

J = 7,5

0,96 t;3H

J = 1

8,28 s;1H

6,53 s;1H

4,63 d;2H

J = 6

H12/H16/H13’/H17’ (**) : 7,43 t; 4H; J = 7,5 H13/H14/H15: 7,35 t, 3H; J = 7,5

J = 1

8,75 s;1H

6,81 s;1H

4,70 d;2H

J = 6

H12/H16: 7,47 d; 2H; J = 7,5 H13/H15: 7,36 dd; 2H; J1 = 8;J2 = 2 H14: 7,27 t; 1H; J = 7,5

NH: 8,37

S5a 4,22

s;3H

8,34 d;1H

J = 1

8,27 s;1H

6,51 s;1H

3,45 q;2H

J = 5,5

3,69 t;2H

J = 1

8,75 s;1H

6,88 s;1H

3,52 q;2H

J = 5,5

3,71 t;2H

6,59 s;1H

3,71 q;2H

J = 6

3,19 t;2H

7,01 s;1H

3,79 q

J = 6,5

3,10 dd;2H J1 = 5,5 J2 = 6,5

J = 7

1,35 s;2H

1,63 s;2H

H14:

3,11 s; 2H

H12e/H16e: 1,97 m;2H;

H14e: 1,64d;1H; H14a:1,21 m;1H H13e/H15e: 1,77 m;2H;

H12a/H13a/ H15a/ H16a: 1,47 m;4H

NH: 7,13

(*) Đo trong dung môi D2O); (**)H11’ – H17’ chỉ các proton ở amin tạo muối Bảng 7 cho thấy, phổ 1H NMR của các chất S1a–S7a tương tự nhau và khác biệt so với phổ của MeQBr là mất đi tín hiệu ở  = 5,21 ppm của 2 proton H7a, các tín hiệu cộng hưởng của H2, H4, H8 chuyển dịch về vùng trường mạnh hơn so với

MeQBr do hiệu ứng +C của nhóm RNH (đã thay thế nhóm OCH2COOH) Ngoài ra,

ở vùng 7-7,9 ppm còn xuất hiện vân ba cường độ 1H của proton NH (thuộc nhóm RCH2NH)

Đối với các chất S1a-S4a, ngoài tín hiệu cộng hưởng của phân tử

7-ankylamino (kí hiệu Q-NHR), còn xuất hiện một bộ tín hiệu của ion amino RNH3+với tỷ lệ cường độ Q-NHR/RNH3+

đúng bằng 1:1 Do vậy, chúng tôi cho rằng, những hợp chất này tồn tại ở dạng muối amino [RNH-Q-O]-

[H3N-R]+

Đối với S6a và S7a, amin sử dụng là amin hai chức, nên trên phổ không

thấy xuất hiện tín hiệu cộng hưởng của một phân tử amino tạo muối mà một nhóm

NH2 còn lại sẽ tạo muối nội phân tử

Trên phổ 13C NMR của mỗi chất trong dãy S1-S8, chúng tôi thấy đủ tín hiệu

cộng hưởng của các nguyên tử cacbon không tương đương, phù hợp với công thức cấu tạo của chúng Điểm khác biệt với phổ 13C NMR của MeQBr là không xuất

hiện tín hiệu cộng hưởng ở vùng 160-180 ppm của C7b (nhóm COOH); không xuất hiện tín hiệu ở 60-70ppm của nguyên tử C7a (nhóm OCH2) Trên phổ HMBC của

mỗi chất đều có vân giao giữa C7 và H11, vân giao giữa NH với C6 và C8 (ví dụ j

và i ở hình 4) điều đó khẳng định nhóm amin R-NH đã thay thế cho nhóm

OCH2COOH ở vị trí 7

Hình 4 Một phần phổ HMBC của S6b