tóm tắt luận án nghiên cứu suy chức năng vỏ thượng thận ở bệnh nhân dùng glucocorticosteroid dài hạn bằng các nghiệm pháp động

Vì triệu chứng lâm sàng của suy thượng thận không đặc hiệu và định lượng cortisol huyết tương tĩnh không cho biết khả năng đáp ứng với stress của vỏ thượng thận, muốn đánh giá chức năng

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

Công trình được hoàn thành tại:

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

Người hướng dẫn khoa học:

PGS TS NGUYỄN THY KHUÊ

Phản biện 1: GS.TS Thái Hồng Quang

Bệnh viện 103, Hà Nội

Phản biện 2: PGS.TS Nguyễn Khoa Diệu Vân

Bệnh viện Bạch Mai, Hà NộiPhản biện 1:

Phản biện 3: TS Phan Huy Anh Vũ

Bệnh Viện Đa Khoa Đồng Nai

biện 3:

Luận án sẽ được bảo vệ tại Hội đồng chấm luận án cấp Nhà nước họp tại ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH vào hồi …… giờ……….ngày…….tháng…… năm ………

Có thể tìm hiểu luận án tại:

- Thư viện quốc gia Việt Nam

- Thư viện Khoa học Tổng hợp TP HCM

- Thư viện Đại học Y Dược TP HCM

Vì triệu chứng lâm sàng của suy thượng thận không đặc hiệu và định lượng cortisol huyết tương tĩnh không cho biết khả năng đáp ứng với stress của vỏ thượng thận, muốn đánh giá chức năng vỏ thượng thận cần phải dựa vào các nghiệm pháp động chẩn đoán sự giảm tiết cortisol như nghiệm pháp kích thích bằng ACTH, nghiệm pháp hạ đường huyết bằng insulin,… Ở Việt Nam cho tới nay chưa

có báo cáo về đánh giá biến chứng của dùng glucocorticosteroid dài hạn trên trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận bằng cách dùng các nghiệm pháp động

Mục tiêu nghiên cứu: Đánh giá suy chức năng vỏ thượng thận ở

bệnh nhân dùng glucocorticosteroid dài hạn bằng nghiệm pháp Synacthen và nghiệm pháp hạ đường huyết bằng insulin

2 Tính cấp thiết của đề tài:

Trên thực tế số lượng bệnh nhân sử dụng glucocorticosteroid dài hạn rất nhiều cả trong điều trị bệnh lý nội khoa và ngoại khoa Tuy nhiên biến chứng suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát do glucocorticosteroid chưa được chú ý chẩn đoán và phát hiện kịp thời

2

để có hướng xử trí thích hợp tránh cho bệnh nhân bị suy chức năng

vỏ thượng thận cấp nguy hiểm tới tính mạng bệnh nhân

3 Những đóng góp mới của đề tài

Nghiên cứu này lần đầu tiên ở Việt Nam trên bệnh nhân dùng glucocorticosteroid dài hạn dùng cùng lúc 2 nghiệm pháp động đánh giá chức năng vỏ thượng thận của bệnh nhân trước khi ngưng thuốc Kết quả cho thấy:

- Tỉ lệ suy chức năng vỏ thượng thận trên những bệnh nhân này là 71%

- Trong chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận nếu dùng cortisol huyết tương nền buổi sáng ở ngưỡng 10 µg/dL cho độ nhạy 64%, độ chuyên là 72% và độ đúng là 64%

- Diện tích đường cong ROC của giá trị cortisol tối đa sau tiêm synacthen trong chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát trong nghiên cứu của chúng tôi 0,84 (95% KTC: 0,75-0,90; p<0,0001) Điểm cắt tối ưu của cortisol tối đa sau synacthen là 21,4 µg/dL cho độ nhạy và độ chuyên lần lượt là 78% và 79%; độ đúng là 77%

4 Bố cục của luận án

Luận án gồm 96 trang Bao gồm phần đặt vấn đề và mục tiêu: 03 trang, tổng quan tài liệu: 35 trang, đối tượng và phương pháp nghiên cứu 12 trang, kết quả nghiên cứu 23 trang, bàn luận 21 trang, kết luận và kiến nghị 2 trang Có 23 bảng, 15 biểu đồ, 4 hình minh họa

và 111 tài liệu tham khảo (2 tiếng Việt và 109 tiếng Anh)

3

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Bệnh sinh của suy chức năng vỏ thượng thận do glucocorticosteroid

Suy chức năng vỏ thượng thận do điều trị bằng glucocorticosteroid là nguyên nhân thường gặp nhất trong các nguyên nhân của suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát, xảy ra do glucocorticosteroid ức chế vùng hạ đồi tuyến yên làm giảm ACTH Giai đoạn sớm nồng độ nền của ACTH và cortisol có thể bình thường Tuy nhiên lúc này dự trữ của ACTH đã bị suy giảm, khi có stress thì đáp ứng tiết cortisol cũng không đủ Sự thiếu ACTH kéo dài sẽ làm vùng bó và lưới của vỏ thượng thận sẽ bị teo, do đó làm giảm tiết cortisol và androgen của tuyến thượng thận, trong khi đó sự tiết aldosteron bình thường Đến giai đoạn này toàn bộ trục hạ đồi-tuyến yên-thượng thận sẽ bị suy yếu, do đó giảm đáp ứng tiết ACTH khi có stress và khi dùng thích thích ACTH ngoại sinh thì đáp ứng của thượng thận tiết cortisol cũng suy giảm Khi đang điều trị glucocorticosteroid, ngưng thuốc đột ngột có thể gây suy chức năng

vỏ thượng thận cấp Các mức độ ức chế trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận do glucocorticosteroid ngoại sinh có thể gặp từ nhẹ tới nặng: (1) Không ức chế trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận (2) Chỉ

ức chế hạ đồi, tuyến yên (3) Ức chế toàn bộ trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận làm teo vỏ thượng thận chức năng: đây là tình trạng ức chế mạnh nhất của glucocorticosteroid lên trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận

1.2 Chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận do glucocorticosteroid

Có 3 vấn đề thường xảy ra khi ngưng glucocorticosteroid: (1) Trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận bị ức chế gây suy chức năng

vỏ thượng thận thứ phát, (2) bệnh lý nền nặng lên, (3) Hội chứng

4

ngưng thuốc: bệnh nhân có biểu hiện khó chịu khi ngưng hay chỉ giảm liều thuốc glucocorticosteroid, mặc dù xét nghiệm đánh giá trục

hạ đồi - tuyến yên - thượng thận bình thường

Đa số các triệu chứng của thiếu cortisol đều không đặc hiệu và xảy ra từ từ như mệt, yếu, chóng mặt tư thế, sụt cân, và chán ăn Bệnh nhân có thể đến khám vì triệu chứng tiêu hóa như buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đau bụng Hạ huyết áp tư thế xảy ra trong suy chức năng vỏ thượng thận do corticoid là do giảm đáp ứng của các thụ thể catecholamin Bệnh nhân sẽ không có xạm da do ACTH giảm thấp

do tác dụng ức chế của glucocorticosteroid ngoại sinh Xét nghiệm máu thấy natri giảm do giảm cortisol, tăng tiết vasopressin, và giữ nước Ngoài ra, thầy thuốc cũng cần cảnh giác suy chức năng vỏ thượng thận với những tình huống nghi ngờ có dùng glucocorticosteroid Bệnh nhân có thể không biết hoặc không muốn báo cáo về việc dùng glucocorticosteroid Bệnh nhân có thể dùng thuốc không rõ nguồn gốc, bệnh nhân có tiền căn đau khớp, bệnh nhân ung thư, vận động viên Vì triệu chứng của suy chức năng vỏ thượng thận không đặc hiệu nên cần làm xét nghiệm đo cortisol huyết tương tĩnh hoặc nghiệm pháp động để chẩn đoán

1.3 Các xét nghiệm chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát

1.3.1 Cortisol huyết tương buổi sáng:

Dùng đánh giá chức năng của vỏ thượng thận ở bệnh nhân không

bị stress vì nó phản ánh sự hoạt động của trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận mạnh nhất trong ngày Nếu cortisol huyết tương buổi sáng rất thấp <3µg/dL thì có thể chẩn đoán là suy chức năng vỏ thượng thận và loại trừ suy chức năng vỏ thượng thận nếu đo cortisol huyết tương bất kì trong ngày ≥19 µg/dl Nếu cortisol huyết tương trong giới hạn “bình thường” nhưng biểu hiện lâm sàng có gợi ý là

5

thiếu cortisol thì không thể kết luận được mà cần phải làm nghiệm pháp động kích thích thượng thận

1.3.2 Nghiệm pháp Synacthen (ACTH) tác dụng ngắn 250µg

Phương pháp thực hiện như sau: đo cortisol huyết tương 3 lần: lúc

0 phút (trước khi tiêm Synacthen), sau 30 phút, và sau 60 phút tiêm tiêm bắp hoặc tiêm mạch Synacthen liều 250 µg Là nghiệm pháp thường được dùng nhất trong chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận Nghiệm pháp này cần làm cho tất cả các bệnh nhân có nghi ngờ suy chức năng vỏ thượng thận Kết quả của nghiệm pháp này cho phép đánh giá trực tiếp hoạt động của vỏ thượng thận Tuy nhiên nó cũng gián tiếp cho biết chức năng của tuyến yên và hạ đồi, bởi vì hoạt động của tuyến thượng thận tùy thuộc vào ACTH nội sinh Khi chức năng của hạ đồi và tuyến yên suy giảm dẫn tới làm giảm ACTH, khi đó vỏ thượng thận sẽ giảm khả năng đáp ứng với kích thích ACTH ngoại sinh

Hiện nay nồng độ cortisol tối đa sau tiêm synacthen thường được dùng đánh giá chức năng thượng thận Tiêu chí ngưỡng đáp ứng cortisol tối đa sau tiêm ACTH 250 µg 30 phút hay 60 phút gọi là bình thường thay đổi trong các nghiên cứu khác nhau dao động từ

18 – 21,7 µg/dL (500 to 600 nmol/L) Trong các nghiên cứu trên bệnh nhân nghi ngờ suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát đánh giá bằng nghiệm pháp ACTH 250 µg và nghiệm pháp hạ đường huyết bằng insulin, cho thấy độ nhạy và độ chuyên của nghiệm pháp này có thể dao động rất nhiều trong các nghiên cứu, độ nhạy từ 40% tới 100% và độ chuyên từ 69% tới 100%

1.3.3 Nghiệm pháp kích thích bằng Synacthen tác dụng ngắn liều thấp 1 µg

Nghiệm pháp ACTH liều thấp có thể có ích để chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận nhẹ Trong nghiên cứu phân tích gộp của

6

Dorin và cộng sự chưa rõ nghiệm pháp kích thích bằng ACTH liều thấp 1µg có tốt hơn dùng liều cao 250µg hay không

1.3.4 Nghiệm pháp hạ đường huyết bằng insulin

Cho tới này nghiệm pháp này vẫn được xem là nghiệm pháp “tiêu chuẩn vàng” trong chẩn đoán suy chức năng vỏ thượng thận bởi vì

nó đánh giá tính toàn vẹn của toàn bộ trục hạ đồi-tuyến yên-thượng thận.Thực hiện nghiệm pháp bằng cách tiêm tĩnh mạch insulin tác dụng nhanh (Actrapid) liều thay đổi từ 0,1 tới 0,15 IU/kg gây hạ đường huyết tới mức dưới 40 - 45 mg/dL (2,2 – 2,5 mmol/L) Bình thường khi có hạ đường huyết ở mức này, nồng độ cortisol phải tăng trên 18-20 µg/dL

1.4 Phương pháp ngưng thuốc glucocorticosteroid và đánh giá chức năng thượng thận

Phương pháp thông thường là giảm từ từ liều glucocorticosteoroid

từ liều cao dược lý về liều sinh lý (prednisone từ 5 – 7,5 mg, hydrocortisone 15-20mg) Ở giai đoạn này có thể đo cortisol huyết tương 8 giờ sáng dùng đánh giá suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát Nếu cortisol huyết tương 8 giờ sáng <3 µg/dL: có thiếu cortisol nền, tức là bệnh nhân cần tiếp tục dùng glucocorticosteroid liều sinh

lý Nếu cortisol huyết tương 8 giờ sáng > 20µg/dL: trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận đã phục hồi và có thể ngưng glucocorticosteroid Nếu cortisol huyết tương 8 giờ sáng từ 3-20µg/dL: có thể cortisol nền đủ nhưng vẫn có thể vỏ thượng thận thiếu khả năng đáp ứng với stress Những trường hợp này cần làm nghiệm pháp kích thích đánh giá trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận Trong thực hành chọn lựa nghiệm pháp nào có tương quan tốt nhất với khả năng đáp ứng với stress sinh lý vẫn còn tranh cãi Nhiều tác giả dùng nghiệm pháp kích thích bằng ACTH hoặc nghiệm pháp

hạ đường huyết bằng insulin

7

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Thiết kế và đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu cắt ngang, chọn mẫu thuận lợi Thực hiện từ 2/2009 tới tháng 8/2012 tại Bệnh viện Nhân Dân 115, Thành phố Hồ Chí Minh

2.1.2 Đối tượng nghiên cứu và tiêu chí chọn bệnh

- Tiền căn dùng thuốc nguồn gốc không rõ loại (khả năng chứa glucocorticosteroid) có biểu hiện Cushing (da mỏng, dễ bầm máu,

vẻ mặt Cushing ) và cortisol huyết thanh buổi sáng thấp

 Tiêu chuẩn loại trừ: Dùng glucocorticosteroid ngắn ngày <2 tuần, đang có bệnh lý cấp tính, đang dùng liều glucocorticosteroid tấn công kiểm soát bệnh lý theo chỉ định, điện tâm đồ bất thường, bệnh mạch vành, tiền căn động kinh, co giật, đang dùng thuốc có chứa estrogen (ví dụ: thuốc ngừa thai), chu kì thức ngủ thay đổi: làm ca thức suốt đêm và ngủ ban ngày

8

2.2 Qui trình thực hiện nghiên cứu

Bệnh nhân sẽ được thu thập các đặc điểm lâm sàng: tuổi, giới, bệnh lý phải dùng glucocorticosteroid, thời gian bệnh, chiều cao, cân nặng, huyết áp, biểu hình Cushing Chế độ dùng glucocorticosteroid: thời gian, dùng cách ngày/hàng ngày, loại thuốc, liều dùng Mỗi bệnh nhân được làm cả 2 nghiệm pháp Synacthen liều 250 µg tác dụng ngắn và nghiệm pháp hạ đường huyết bằng insulin thực hiện vào 2 buổi sáng khác nhau, cách nhau ít nhất 3 ngày Nghiệm pháp Synacthen tác dụng ngắn 250 µg được thực hiện vào 1 ngày, sau đó nghiệm pháp hạ đường huyết bằng insulin được tiến hành trong 1 ngày khác Bệnh nhân sẽ nhịn đói qua đêm, cả 2 nghiệm pháp được bắt đầu trong khoảng từ 7-10 giờ sáng Bệnh nhân không uống prednisone hay methylprednisolone 48 giờ trước khi làm nghiệm pháp

2.2.1 Nghiệm pháp Synacthen (ACTH tổng hợp) 250µg tác dụng ngắn:

Cách thực hiện: đo cortisol huyết tương lúc 0 phút (trước khi tiêm ACTH), sau 30 phút, và sau 60 phút tiêm tiêm bắp hoặc tiêm mạch Synacthen liều cao 250 µg Đánh giá kết quả dựa vào nồng độ

cortisol tối đa đáp ứng với kích thích ACTH

2.2.2 Nghiệm pháp hạ đường huyết bằng insulin:

Bệnh nhân nhịn đói qua đêm, nằm trong suốt thời gian làm

nghiệm pháp tại bệnh viện Đặt kim luồn vào tĩnh mạch vùng mặt trước của khuỷu tay trước khi làm nghiệm pháp Tiêm tĩnh mạch Insulin Actrapid với liều 0,1 IU/kg cân nặng Nếu bệnh nhân béo phì hoặc đái tháo đường típ 2 sẽ được cho liều insulin Actrapid là 0,15 IU/kg cân nặng Theo dõi sát các dấu hiệu lâm sàng hạ đường huyết (đói, vã mồ hôi, lơ mơ, nhịp tim nhanh) mỗi 15 phút Bệnh nhân phải tỉnh táo trong suốt quá trình làm nghiệm pháp và có thể trả lời các

9

câu hỏi Mục tiêu hạ đường huyết: đường huyết ≤ 45 mg/dL (2,5 mmol/L) (thường là có triệu chứng vã mồ hôi, nhịp tim nhanh) Nếu sau 30 phút đường huyết không đạt được mục tiêu giảm dưới 45 mg/dL (2,5 mmol/L) bệnh nhân được cho lặp lại thêm 1 liều insulin Actrapid như trên Các triệu chứng hạ đường huyết cho phép kéo dài

5 phút, sau đó tiêm mạch 40 mL glucose 30% cho bệnh nhân để mất triệu chứng này và tiếp tục lấy máu để đo cortisol như đã dự định Lấy mẫu máu đo cortisol huyết tương ở các thời điểm: 0 phút, 30 phút, 60 phút, 90 phút, 120 phút Tất cả các mẫu máu được gửi phân tích tại phòng xét nghiệm Trung Tâm Chẩn Đoán Y Khoa MEDIC, Thành Phố Hồ Chí Minh Nồng độ cortisol tối đa đáp ứng với kích thích hạ đường huyết được xác định là giá trị cortisol tối đa sau khi

có kích thích hạ đường huyết Kết quả nghiệm pháp hạ đường huyết được xem là tiêu chuẩn vàng tham chiếu xác định suy chức năng vỏ thượng thận Chức năng thượng thận bình thường khi nồng độ cortisol tối đa ≥ 18 µg/dL Suy chức năng vỏ thượng thận khi cortisol tối đa < 18 µg/dL

2.3 Phân tích thống kê

Số liệu được xử lý bằng phần mềm Stata/SE 10.0 cho Window

Hệ số tương quan Pearson dùng đánh giá sự tương quan giữa 2 biến

số liên tục có phân phối chuẩn Dùng phép kiểm tương quan Spearman đánh giá tương quan nếu có biến số liên tục có phân phối không chuẩn Dùng phân tích đồ thị đường cong ROC (The Receiver Operating Characteristics analysis) cho giá trị cortisol huyết tương nền buổi sáng và nghiệm pháp Synacthen tác dụng ngắn 250µg so với nghiệm pháp hạ đường huyết bằng insulin làm tham chiếu (tiêu chuẩn vàng)

3.1.1 Biểu hiện lâm sàng liên hệ với glucocorticosteroid

Biểu hiện thường gặp là mặt tròn (26%), mệt (23%), dễ bầm da (20%), yếu cơ gốc chi (16%), béo bụng (14%) và chóng mặt (10%) (xem bảng 3.1)

Bảng 3.1 Biểu hiện có thể liên hệ với dùng glucocorticosteroid

11

3.1.2 Đặc điểm các nguyên nhân phải dùng glucocorticosteroid

Phần lớn bệnh nhân đang dùng glucocorticosteroid do có chỉ định điều trị bệnh lý hội chứng thận hư nguyên phát gồm 58 người (57%), lupus đỏ có 20 người (20%) và viêm khớp dạng thấp có 9 người (9%) Có 11 bệnh nhân có tiền căn sử dụng thuốc không rõ loại chiếm 11%, những bệnh nhân này đi khám do xuất hiện các biểu hiện lâm sàng gợi ý suy chức năng vỏ thượng thận do glucocorticosteroid ngoại sinh như mệt mỏi, chóng mặt, chán ăn, do

đó được chỉ định đánh giá chức năng vỏ thượng thận tiết cortisol Còn lại là 2 bệnh nhân (2%) bị hen phế quản hay bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính và 1 bệnh nhân (1%) bị giảm tiểu cầu vô căn

3.1.3 Thời gian của các bệnh lý phải dùng glucocorticosteroid

Có 88 bệnh nhân xác định được thời gian mắc bệnh trung vị là 20 tháng, ngắn nhất là 2 tháng và dài nhất là 168 tháng Trong số 13 bệnh nhân không xác định được thời gian bệnh có 11 bệnh nhân dùng thuốc gia truyền không rõ loại hoặc thuốc đau nhức không rõ loại, 2 bệnh nhân bị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính không nhớ lại được thời gian mắc bệnh

3.1.4 Chế độ dùng thuốc và liều glucocorticosteroid dùng duy trì

Đa số bệnh nhân có chế độ dùng glucocorticosteroid cách ngày ở

69 trường hợp (73%), dùng glucocorticosteroid hàng ngày ở 26 trường hợp (27%) (bảng 3.2)