Đánh giá hiệu lực điều trị ARTEMETHER 300MG dạng thuốc bột (ERAPAS) để pha hỗn dịch cho Việt Nam sản xuất

Tóm tắt các kết quả nổi bật của đề tài Nội dung báo cáo chỉ tiết kết quả nghiên cứu Đặt vấn đề Tổng quan tài liệu Đối tượng và phương pháp nghiên cứu Kết quả nghiên cứu Bàn luận Kết lu

BAO CAO TONG KET DE TAI NGHIEN CUU KHOA HOC

CAP QUAN LY DE TAL CAP VIEN

Tên đề tài:

ĐÁNH GIÁ HIỆU LỰC ĐIỀU TRỊ:

ARTEMETHER 300 MG DẠNG THUỐC BỘT (ERAPAS)

ĐỂ PHA HỒN DỊCH DO VIỆT NAM SẢN XUẤT

Chủ nhiệm đề tài: TS Nong Thi Tiến

Co quan chu tri:

Viện Sốt rét - Ký sinh trùng - Côn trùng Trung ương

Ha Noi — 2004

BAN

t|b»

VIEN SOT RET - KST - CT TU CONG TY C6 PHAN TRAPHACO

BAO CAO KET QUA NGHIEN CUU

Chủ nhiệm đề tài: TS NÔNG THỊ TIẾN

Co quan chi tri dé tai: VIEN SOT RET - KST - CT TU

NAM 2004

BAO CÁO KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Tên đề tài:

ĐÁNH GIÁ HIỆU LỰC ĐIỀU TRỊ ARTEMETHER 300 MG-

DANG THUOC BOT (ERAPAS) DE PHA HON DICH

DO VIET NAM SAN XUAT

Chủ nhiệm đề tài: TS NÔNG THỊ TIẾN

Đơn vị thực hiện nghiên cứu: KHOA NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT

Cơ quan quản lý đề tai: VIEN SOT RÉT- KST - CT TRUNG ƯƠNG

Cơ quan cung cấp thuốc và hỗ trợ kinh phí: CÔNG TY CỔ PHẦN TRAPHACO Thời gian thực hiện đề tài: Từ tháng 4/2003 đến tháng 2/2004

NĂM 2004

BÁO CÁO KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Tên đề tài:

ĐÁNH GIÁ HIỆU LỰC ĐIỀU TRỊ ARTEMETHER 300 MG-

DẠNG THUỐC BỘT (ERAPAS) ĐỀ PHA HON DICH

Chủ nhiệm đề tài: TS NÔNG THỊ TIẾN

Cơ quan thực hiện đề tài: KHOA NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT

Co quan quan ly dé tai: VIEN SỐT RÉT- KST - CT TƯ

Co quan cung cấp thuốc và hỗ trợ kinh phí: CONG TY CỔ PHẦN TRAPHACO

Danh sách những người thực hiện chính:

Nguyễn Thị Vinh Huê

Dinh Xuan Huong

Pham Hoang Trung

Bác sỹ CKI Bác sỹ Y khoa

Cử nhân Hoá sinh Thạc sỹ Sinh học

Công ty Cổ phần Traphaco

Viện Sốt rét-KST-CT TƯ Viên Sốt rét-KST-CT TƯ

Viện Sốt rét-KST-CT TƯ

Viện Sốt rét-KST-CT TƯ

Công ty Cổ phần Traphaco

Viện Sốt rét-KST-CT TƯ Viện Sốt rét-KST-CT TƯ

Viện Sốt rét-KST-CT TƯ Thời gian thực hiện: Từ tháng 4/2003 đến tháng 2/2004

bach cau

chloroquine dihydroartemisinin hồng cầu

ký sinh trùng

ký sinh trùng sốt rết microlit

ngay

phòng chống sốt rét Plasmodium berghei Plasmodium falciparum Plasmodium vivax Standard Deviation sốt rét lưu hành

Tổ chức y tế thế giới

World Health Organization

Tóm tắt các kết quả nổi bật của đề tài

Nội dung báo cáo chỉ tiết kết quả nghiên cứu

Đặt vấn đề

Tổng quan tài liệu

Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Kết quả nghiên cứu

Bàn luận

Kết luận và kiến nghị

Tài liệu tham khảo

Một số phụ lục minh hoạ

Quyết định của Cục trưởng Cục Quản lý

Dược Việt Nam về Erapas được lưu hành

Hợp đồng xuất khẩu Artesiane sang BỈ

Liều lượng của Erapas trong điều trị sốt rét

Phiếu đánh giá hiệu lực điều trị của Erapas

Phiếu theo dõi tcác dụng ngoại ý trên bệnh

nhân điều trị Erapas

Cam kết nghiên cứu

Kết quả điện tâm đồ

Kết luận của GS Phạm Gia Khải, Viện trưởng

Viện tìm mạch về 40 ca điện tâm đồ

Trang

1-2

4-9 10-15 16-22 23-27

28 29-32

LOFT CAM OF

Ching tot win chin thanuh cim en:

Thus Ot Fh Guuận, (lu die va Ban gidm de Cing ty Duve Fraphuaco dé tae net dtu kitn va gitip EE ching tit trong quad trinte

ue hitn nghitn ein

Z0 diùng quis tré aia Cong ty Duve Graphace dit hé tre bint phi dé ching t0l thue hién nghttr eta

Phong Hghitn atu va phit tritn aia Cing ty Duve Fraphace dé hop

lie ot gitip UB ching tit thin khat nghitn cut

z

Ching tot xtrt chiar thar cdut on:

DGS TS Li Khiint Shudu, Ottn trudug va F006 ding khoa hee Olin dd? xét RSFOF FU dé tae mui ditu điệu va git dé chitng toe troug

qua tints thie hitn nghiés ait

— @iée Khoa, Phoug ata Ott St rb RSF OF GU dé quan tim od tao

Meu kướu dé chuing tat hodn thant dé tae

Ching toe xin chat thasnt edin 002

— Feng tim YE Du phong tink Quing Fri, Trung tim Y éhuyésn

Huduy Hod dé tao Méu kitn va gtip ae ching tél tong qua trinh

ttént khat nghits cain tat thue dia

— Fram Y xd Thanh, xi Lao Bio va Dhue Shing dé hop tie va gia 2 ching tél boug qua trink leitn khaénghiin eiu tad hue dia

Chet atiim dé tak

FS HONG FHA FIEA

PHAN A: TOM TAT CAC KET QUA NGHIEN CUU

Đóng góp mới của nghiên cứu:

Erapas là dạng thuốc bột của artemether để pha với nước tạo thành hỗn dịch, dùng theo đường uống để điều trị sốt rét, đặc biệt trong điều trị sốt rét trẻ

em Hiện nay chưa có nghiên cứu nào đánh giá hiệu lực điều trị của thuốc trên bệnh nhân sốt rét tại Việt Nam Kết quả nghiên cứu này có giá trị khoa học làm

cơ sở để xem xét về hiệu lực của Erapas trong điều trị sốt rét

Kết quả cụ thế:

Thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân sốt rét được triển khai tại Trạm y tế

xã của tỉnh Quảng Trị và Ninh Thuận Phân tích gen P/alciparum để phân biệt

tái phát, tái nhiễm tại phòng thí nghiệm của Viện Sốt rét - KST - CT TƯ Thời gian nghiên cứu từ tháng 6 đến 12/2003

Phác đồ điều trị của Erapas đường uống, liệu trình 5 ngày, liều dùng có

hàm lượng artemether là 4 mg/kg/ngày thứ nhất và 2 mg/kg mỗi ngày để điều trị

4 ngày sau Chúng tôi đã lựa chọn và thu thập 130 bệnh nhân sốt rết

P falciparum chua bién ching dua vao nhém điều trị Erapas Kết thúc thử

nghiệm có 109 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn để phân tích kết quả Trong đó có 102

bệnh nhân theo đối hoàn thành đến ngày 28 Trong số 102 bệnh nhân theo dõi

đến ngày 28 chỉ có 2 trường hợp xuất hiện KST trở lại ở ngày 21 sau điều trị Kết

qua phan tich kiéu gen P falciparum bằng kỹ thuật PCR cho thấy cả 2 trường

hợp đều do tái nhiễm sốt rét P falciparum

Xét nghiệm máu về các chỉ số sinh hoá, huyết học trên 32 bệnh nhân sốt rết uống Erapas, kết quả xét nghiệm cho thấy chỉ số SGOT, SGPT, protein, creatinin va hemoglobin trên các bệnh nhân sau điều trị Erapas so với trước lúc điều trị không có sự thay đổi khác biệt (p > 0,05) Chi s6 bilirubin sau diéu tri được cải thiện tốt hơn so với trước điều trị (p = 0,000008), kết quả này phù hợp với tác dụng sạch KST của thuốc trên các bệnh nhân thử nghiệm

1

Do dién tim trén 40 bệnh nhân sốt rét uống Erapas, kết quả cho thấy các sóng P, SP, và phức bộ QRS tại thời điểm trước và sau điều trị không có sự biệt

có ý nghĩa (p > 0,05) Riêng khoảng QT sau điều trị kéo đài hơn so với trước

điều trị (p < 0,05), tuy nhiên khoảng cách của sóng vẫn nằm trong giới hạn bình thudng "4!, Riêng nhịp tim của các bệnh nhân sau điều trị Erapas chậm hơn so với trước điều trị (p = 0,00003), kết quả này phù hợp với tác dụng cắt sốt nhanh

của thuốc trên các bệnh nhân thử nghiệm

Kết quả nghiên cứu này cho thấy Erapas có hiệu lực cao điều trị sốt rét

P falciparum chua bién chứng Tỷ lệ điều trị khỏi tính đến ngày 28 là 100% Thời gian cất sốt trung bình 1,3 + 0,4 ngày (phạm vi 1-2 ngày) Thời gian sạch KST trung bình 1,7 + 0,5 ngày (phạm vi I-3 ngày)

Hiệu quả về kinh tế:

Erapas là loại thuốc có khả năng sản xuất trong nước, giá thành hợp lý, thuốc đễ bảo quản, thích hợp cho điều trị sốt rét ở trẻ em Erapas với liều điều trị sốt rét là an toàn, thuốc được người bệnh dễ chấp nhận, sử dụng điều trị sốt rét tại khu vực có P ƒalciparum kháng thuốc

Hiệu quả về xã hội:

Từ kết quả nghiên cứu này của chúng tôi đã cho thấy việc sử dụng Erapas

là khả thi, do vậy trong công tác phòng chống sốt rét có thể sử dụng thêm một

dạng thuốc sốt rét có hiệu lực cao để điều trị sốt rết P,falciparum chưa biến

chứng, đặc biệt phù hợp để điều trị sốt rét trẻ em

Hiệu quả về đào tạo:

Thông qua việc triển khai nghiên cứu tại thực địa, nhóm cán bộ khoa học của Viện đã đào tạo tại chỗ cho cán bộ y tế địa phương thực hành kỹ năng xét nghiệm lam máu tìm KSTSR, phương thức quản lý ca bệnh sốt rét và sử dụng tốt tài liệu chẩn đoán và điều trị sốt rét đo Bộ Y tế mới ban hành

PHAN B: NOI DUNG BAO CAO CHI TIET KET QUA NGHIEN CUU

1 DAT VAN DE

Từ thực tế của công tác điều trị bệnh nhân sốt rét tại cộng đồng, chúng ta

đều nhận thấy việc tuân thủ đủ liệu trình điều trị của người bệnh còn rất thấp,

một trong những lý do việc dùng thuốc không đủ liều của bệnh nhân là do thuốc sốt rét có vị rất đắng Đặc biệt sốt rét ở trẻ em, việc uống thuốc đủ liều lượng hàng ngày và uống đủ số ngày điều trị theo phác đồ qui định thực sự là một trở ngại lớn cho cán bộ y tế tại các cơ sở điều trị đặc biệt tại tuyến xã, thôn bản

Trên thị trường hiện nay cũng đã có một số thuốc sốt rét ở dạng bột, chia thành liều nhỏ đựng trong túi giấy bac, dùng điều trị sốt rét trẻ em như:

mefloquine, artesunate để pha thành hỗn dịch (thuốc của hãng DECHIRER IC),

hoặc chloroquine dạng sirô Tuy nhiên, các dạng thuốc này còn chưa được sử dụng phổ biến tại Việt Nam Để có một loại thuốc sốt rét hiệu lực cao, an toàn, được người bệnh chấp nhận và phù hợp cho điều trị sốt rét trẻ em tại tuyến cơ sở (thôn bản và xã) là rất cần thiết, đặc biệt khi điều trị bệnh sốt rét ở các khu vực

vùng sâu, vùng xa

Công ty Cổ phần TRAPHACO đã điều chế thành công một dạng thuốc để

điều trị sốt rét đó là artemether 300 mg- dạng thuốc bột (tên biệt dược là

Erapas), bột thuốc này khi pha với nước sẽ tạo thành hỗn dịch, có vị ngọt, dùng

theo đường uống Thuốc đã có giấy phép sản xuất (phụ lục 1) và đã được xuất

khẩu sang một số nước Châu Phi để chữa bệnh sốt rét (phụ lục 2) Để xem xét

hiệu lực của Erapas trong điều trị sốt rét tại Việt Nam, chúng tôi tiến hành kiểm

chứng về hiệu lực điều trị và tính an toàn của Erapas trên bệnh nhân sốt rét

PAalciparum với hai mục tiêu như sau:

Mục tiêu nghiên cứu:

1 Đánh giá hiệu luc diéu trị của Erapas trên trên bệnh nhân sốt rét

P falciparum chua bién ching

2 So sánh một số chỉ số sinh hoá, huyết học, điện tim trên bệnh nhân sốt

rét P falciparurn chưa biến chứng trước và sau điều trị Erapas.

2 TONG QUAN TAI LIEU

2.1 Tình hình nghiên cứu ở ngoài nước

Artemisinin và dẫn chất của nó (artesunat, artemether,dihydroartemisinin)

được sử dụng điều trị sốt rét tại các nước như Trung Quốc, Thái Lan, một số

nước ở Châu Phi và Việt Nam Ưu điểm của các thuốc này là có tác dụng cắt sốt

và sạch KST nhanh, có hiéu luc cao d6i véi ca P falciparum khang thuéc Tuy nhiên, thuốc có hạn chế đó là nếu chỉ dùng đơn thuần thì sau điều trị bệnh nhân thường bị tái phát Tỷ lệ tái phát cao hay thấp tuỳ thuộc vào phác đồ điều trị ngắn hay đài ngày Cho đến nay chưa thấy có hiện tượng KSTSR kháng với các dẫn chất này, duy chỉ có một thông báo gần đây ở Thái Lan có 2 bệnh nhân kém

đáp ứng đối với artesunat 8Ì,

Artermether (ATM) là dẫn chất của artemisinin, ATM được hấp thu toàn

bộ và nhanh khi tiêm bắp, 6-7 giờ sau khi tiêm đạt nồng độ tối đa trong máu (200 ng/m]), thời gian bán thải 4-13 giờ Liều độc tính cấp trên chuột LD„ạ tiêm bắp là 296 mg/kg, dường uống là 895 mg/kg Liễu độc tính cấp trên thỏ LD¿ụ

đường uống là 597 mg/kg !®! ATM có độ nhạy cao đối với cả phân lập

Pjalciparum nhạy chioroquimn cũng như phân lập P/@lciparum đã kháng

chloroquin, giá trị ICạ; là 1,61- 2,37 nmol/1 7: 18.321,

Artermether có dạng viên nén (25 mg/viên hoặc 50 mg/viên), dạng viên

nang ( 40 mg/capsules) để uống, ATM tan trong dầu đóng ống dùng để tiêm bắp

(80 mz/1ml hoặc 40 mg/1ml dùng cho trẻ em) ATM có tác dụng diệt thể vô tính

của giai doan héng cau cia P falciparum cing nhu P.vivax 3), ATM thudng

dùng để điều trị sốt rét P/alciparum chưa biến chứng, điều trị sốt rét ác tính,

thuốc cũng được dùng phối hợp với các thuốc khác để hạn chế sự tái phát và làm

chậm sự phát triển kháng thuốc của ký sinh trùng sot rét "6 2433),

Từ năm 1973-1980, ATM được thử nghiệm lâm sàng trên 1088 bệnh nhân

sốt rét tại thực địa của tỉnh Vân Nam và đảo Hải Nam (Trung Quốc) - nơi có

P falciparum kháng với chloroquin, tổng liều điều trị là 240 mg/kg, 320 mg/kg,

480 mg/kg và 640 mg/kg, có tỷ lệ khỏi bệnh từ 71,4%, 88,2%, 90,2%, và 94,20,

với liều điều trị trên chưa thấy xuất hiện phản ứng bất lợi nào, nhóm tác giả đã

kết luận rằng ATM có hoạt tính cao, an toàn và hiệu lực đối với

P falciparum kháng chloroquin, là thuốc được dùng điều trị sốt rét tại khu vực

c6 P falciparum khang thude 225),

Artemether dang viên dùng đường uống, liều trình điều trị 5 ngày, trên bệnh nhân sốt rét P,falciparum chưa biến chứng, với phác đồ tổng liều 600 mg

cho kết quả tỷ lệ điều trị khỏi là 92%, với phác đồ tổng liều 700 mg cho kết quả

tỷ lệ điều trị khỏi 1a 97% (Bunnag et al, 1992)" ATM dạng ống tiêm bắp,

tổng liều 640 mg, liệu trình 3 ngày, điểu trị sốt rét P følciparum, có tác dung

sạch ký sinh trùng (KST) trong vòng 7 ngày (Roche G, 1992) 3Ì ATM tiêm

bắp, tổng liều 600 mg, liệu trình 5 ngày điều trị sốt rét chưa biến chứng có tỷ lệ

điều trị khôi 76% (Karbwang et al,1992 E1,

Nghiên cứu so sánh artemether và chloroquine trên sốt rét trẻ em Gambian cho thấy thời gian sạch KST của nhóm điều trị artemether nhanh hơn nhóm điều

tri chloroquin (White NJ et al, 1992 8°! So sánh hiệu lực điều trị trên sốt rét trẻ

em giữa nhóm điều trị artemether liều 1,2mg/kg/12 giờ x 6 lần với nhóm điều trị sulfadoxin-pyrimethamin (25mg/kg sulfadoxin + 1,25 mg/kg pyrimethamin) liéu

duy nhất, kết quả cho thấy thời gian sạch KST và thời gian cắt sốt nhóm trẻ điều

trị ATM nhanh hơn nhóm điều trị sulfadoxin-pyrimethamin ( Walker O et

al,1992) 1 So sánh artemether với quinin (QNN) (dạng tiêm) điều trị trên bệnh

nhân sốt rét ác tính do P ƒalciparưm, kết quả cho thấy tỷ lệ cứu sống của ATM

là 87% tốt hơn so với QNN là 63%, thời gian sạch KST của ATM là 54 giờ nhanh hơn QNN là 78 giờ (Karbwang I et al., 1995) #Ì_ So sánh hiệu lực điều trị

5

của ATM và QNN trên bệnh nhân sốt rét ác tính nhiễm P#alciparum, kết quả cho thấy nhóm điều trị với ATM có thời gian sạch KŠT tung bình (37,8+10,9 giờ) nhanh hơn nhóm điều trị quinin (78,8+ 23,7 giờ), thời gian cất sốt trung bình của nhóm điều trị ATM là 31,3 + 22,7 nhanh hơn nhóm điều trị QNN là

46,8 +20,9 gid (Myint P và Shwe T) P?Ï_ So sánh về hiệu lực điều trị của ATM và

QNN trên bệnh nhân trẻ em sốt rét ác tính thể não, kết quả cho thấy thời gian

sạch KST của ATM nhanh hơn QNN, Số bệnh nhân tử vong nhóm điều trị ATM giảm hơn so với QNN (Walker O et al.,) BS,

Tại Thái Lan, một thử nghiệm lâm sàng của ATM tại khu vực có

P falciparum da khang thuốc ATM tổng liều 480 mg, liệu trình 5 ngày, tỷ lệ điều trị kết quả là 100%, thuốc có khả năng chấp nhận tốt, không thấy phản ứng ngoại ý trầm trọng, không có tác dụng phụ trên tim mạch, thời gian cắt sốt và

sạch KST ngắn trong vòng 2 ngày (Bunnag D et al., 1992) 14,

Phối hợp artemether + pyrimethamin điều trị s6t rét P falciparum cho tỷ

lệ khỏi bệnh là 75% (Bangchang KN et al., 1996) "*!, Phoi hợp của artemether +

lumefantrimn thành một dạng thuốc COARTEM, dùng theo đường uống, thử

nghiệm hơn 3000 bệnh nhân sốt rét từ 1 tuổi trở lên ở Ấn độ và Tanzania Tại Thái lan, thuốc COARTEM phác đồ 3 ngày với 6 lần uống, điều trị sốt rết

P falciparum đa kháng, có tỷ lệ khỏi bệnh là 95% (Vugt MV et al, 1998) 9Ì,

Một nghiên cứu khác về phối hợp artemether + benflumetol, điều trị trên bệnh nhân sốt rét chưa biến chứng P falciparum, có tỷ lệ khỏi bệnh 100% (Hassan Alin M, et al., 1999) Nghiên cứu so sánh về phối hợp thuốc artemether + benflumetol (CGP 56697) va mefloquine trên bệnh nhân sét rét P falciparum tai Thai Lan, kết qua cho thấy tỷ lệ chữa khỏi của CGP 56697 cao hơn nhóm điều

trị mefloquin đơn thudn (Looaresuwan S et al., 1999 27),

Artemether cũng đã được đánh giá vẻ tính an toàn của thuốc, nghiên cứu trên tim mạch những bệnh nhân được điều trị ATM, kết quả cho thấy không có

6

bằng chứng độc tính trên tìm mạch của artemether ở liều điều trị sốt rét (Vugt

MV etal., 1999) 141,

2.2 Tình hình nghiên cứu ở trong nước

Ở Việt Nam, artemisinmn và dẫn chất của artemisinin nhu: artesunat,

dihydroartemisinin và artemether đã có nhiều nghiên cứu để đánh giá về tính an

toàn và tính hiệu lực của các thuốc trên mô hình động vật thực nghiệm, trên người tình nguyện và trên bệnh nhân sốt rét

Artemisinin (ART): ART 14 thuéc được nhiều công trình nghiên cứu về tiền

lâm sàng và lâm sàng giai đoạn 1988-2000 ở Việt Nam ART có dạng viên nén hoặc viên nhộng dùng theo đường uống, có dạng viên đạn đặt hậu môn, ART có hiệu lực cao để diéu trị bệnh nhân sốt rết, bao gồm cả bệnh nhân nhiễm P/alciparum chủng nhậy va chung khang chloroquine ART dùng đơn thuần có

tỷ lệ tái phát trong vòng 3 tuần sau điều trị từ 15-35% Khi dùng ART phối hợp với một số thuốc có thời gian bán thải kéo dài thì có tệ tái phát thấp hơn, phối

hop ART với mefloquin, liệu trình 3 ngày có tỷ lệ khỏi bệnh 98-100% I9, Từ

năm 2002, artemisinin không con ding trong chương trình quốc gia PCSR

Artesunat (AS): AS là một dẫn chất được nhiều công trình nghiên cứu về tiền lâm sàng và lâm sàng Hiện nay dự án quốc gia PCSR sử dụng AS thay thế cho ART trong điều trị sốt rết ở Việt Nam, thuốc dùng dưới dạng viên nén cho đường uống, dạng viên đạn dùng đặt hậu môn, dạng bột đóng trong lọ, pha với

Natribicarbonat 5% dùng tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp Phác đồ AS tổng liều 12

mg/kg đường uống, liệu trình 5 ngày có tỷ lệ tái phat 12,5% ©, Phac 46 AS

tổng liều 16 mg/kg đường uống, liệu trình 7 ngày có tỷ lệ tái phát < 10 % (số liệu chưa công bố) Phác đồ AS tổng liễểu 7,2 mg/kg đường tiêm, liệu trình 5

ngày có tỷ lệ tái phát 16,7% "! Artesunate phối hợp với mefloquine điều trị các trường hợp sốt rét P #alciparum kháng với chloroquine hoặc SR2 cho tỷ lệ khỏi

bệnh khỏi bệnh 100% H9,

Dihydroartemisinin (DHA): DHA ding đơn thuần, liệu trình 3 ngày, điều trị

trên bệnh nhân sốt rét P,faiciparum có tác dụng sạch KST hoàn toàn trong tuần đầu điều trị nhưng có tỷ lệ tái phát là trên 60% ở 3 tuần tiếp theo (Đoàn Hạnh

Nhân & CTV, 2001/Báo cáo kết quả nghiên cứu hiệu lực điều trị CV8, 1999),

Phối hợp thuốc dthydroartemisinin + piperaquin (Artekin) điều trị bệnh nhân sốt

rét chưa biến chứng có tỷ lệ điều trị khỏi 100% (Đoàn Hạnh Nhân & CTV, 2003/

số liệu chưa công bố)

Artemether (ATM): ATM đã được điều chế từ 1992 ở Việt Nam Kết quả nghiên cứu độc tính cấp trên chuột nhất có giá trị LD;ạy đường tiêm là 256,52 +

3,11 mg/kg ATM có tác dung trén P falciparum chung nhạy chloroquin (T96)

va chủng kháng chioroquin (K1) với giá trị MIC là 5 x 10° mol/l ATM có tác

dụng in vitro én P falciparum manh hon artemisinin tr 2 dén 4 lần (Đặng

Ngọc Quynh & CS, 1993) #! Doc tinh cap cila trên chuột nhất, đường uống có

gid tri LDsp 1a 840 mg/kg (Nong Thi Tién & CS, 2001) "2Ì,

Tại Việt Nam đã hoàn thiện qui trình bán tổng hợp artemether từ hoạt chất artemisinin được chiết xuất từ cây dược liệu Việt Nam, cung cấp thuốc chữa bệnh sốt rét trong nước và tăng mặt hàng xuất khẩu (Trần Bình Duyên, 2002)"

Phối hợp của artemether + lumefantrin thành một dạng thuốc uống COARTEM Thuốc đã được nghiên cứu trên bệnh nhân sốt rét ở Việt Nam,

COARTEM dùng phác đồ 3 ngày, điều trị bệnh nhân sốt rét P,falciparum chưa

biến chứng, có tỷ lệ điều trị khỏi bệnh tính đến ngày 28 là 100% (Đoàn Hạnh

Nhân & CTV/Tài liệu chưa công bố)

Erapas: là thuốc dạng bột được đóng mỗi lọ 38000 mg, trong đó có chứa 300mg artemether, bột thuốc khi pha với nước tạo thành hỗn dịch có mùi thơm và vi

ngọt Kết quả nghiên cứu về độc tính bán cấp trên thỏ cho thấy: với liều ATM 40

mg/kg/ngày, thỏ uống liên tục 28 ngày làm tăng SGOT và SGPT, các chỉ số khác

8

về protein, bilirubin, creatinin, số lượng hồng cảu, huyết sắc tố, số lượng bạch cầu và công thức bạch cầu tại ngày 14 và ngày 28 không khác biệt so với trước điều trị (ngày 0) ATM liều 40 mg/kg/ngày, cho thỏ uống liên tục 28 ngày chưa thấy sự thay đổi về nhịp tim, sóng P, PQ, QT và phức bộ QRS tại ngày 14 và ngày 28 so với ngày 0 Erapas cũng đã được đánh giá hiệu lực điều trị trên chuột nhiễm P.berghei, kết quả nghiên cứu cho thấy với liều ATM 20 mg/kg/ngày x 7

ngày, có hiệu lực cao điều trị trên chuột nhất nhiễm P.berghei chủng nhạy chloroquin và không tái phát trong 28 ngày 1l,

Trong các nghiên cứu về tác dụng của artemisinin và dẫn chất ( artesunat,

dihydroartemisinin) trên KSTSR thực nghiệm của chúng tôi đã cho thấy: thuốc sau khi pha thành dung dịch thì rất dé bi phan huỷ theo thời gian lưu giữ và mất

hoạt tính diệt KSTSR Khác với các thuốc trên thì Erapas là đạng thuốc có hoạt

tính ổn định cao, bột thuốc sau khi pha thành hỗn dịch có thể để ở nhiệt độ môi

trường trong vòng l - 2 tuần vẫn có tác dụng diệt ký sinh trùng sốt rét So sánh hiệu lực điều trị Erapas với AS cho thấy tỷ lệ điều trị khỏi của nhóm chuột điều

trị Erapas là 100% so với nhóm chuột điều trị AS chỉ ức chế KST ở các ngày đầu uống thuốc và tái phát 100% 1: 1Ì,

3 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

3.1 Thiết kế nghiên cứu:

Đề tài được thiết kế nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng, các bệnh nhân sốt

rét nhiễm P.flciparum chưa biến chứng có đủ tiêu chuẩn chọn mẫu sẽ được đưa vào nhóm điều trị Erapas

3.2 Phương pháp chọn mẫu, cỡ mẫu và đối tượng nghiên cứu:

3.2.1 Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng vào nghiên cứu:

Dua theo chỉ dẫn của WHO, 2001 È8Ï_ Các bệnh nhân đưa vào thử nghiệm

cần có đầy đủ các tiêu chuẩn như sau:

3.3.2 Tiêu chuẩn loại trừ đối tượng ra khỏi nghiên cứu:

Nếu bệnh nhân sốt rét có một trong những điểm như sau phải loại ra khỏi

nghiên cứu:

Sốt rét có biến chứng (sốt rét nặng hoặc SRAT)

Sốt rét kèm theo bội nhiễm khác

Có dấu hiệu lâm sàng bất thường về tim, mạch

Phụ nữ có thai

Bệnh nhân không uống được thuốc sốt rét (nôn nhiều) hoặc tiêu chảy Bệnh nhân bị đị ứng với thuốc thử nghiệm

10

3.2.3 Cỡ mẫu:

Trong nghiên cứu này chúng tôi dựa theo chỉ dẫn của WHO, 2001 qui

định cỡ mẫu tối thiểu để đánh giá hiệu lực một loại thuốc sốt rét là 50

bệnh nhân Đồng thời chúng tôi cũng dựa vào qui định thử nghiệm lâm

sàng một loại thuốc ở diện hẹp cỡ mẫu tối thiểu (clinical studies on

limited number of patients) là 100 bệnh nhân Do vậy để đủ độ tin cậy của nghiên cứu, cỡ mẫu của nghiên cứu này là 100 bệnh nhân Để có được

100 bệnh nhân hoàn thành thử nghiệm và đánh giá được kết quả nghiên cứu, thì số bệnh nhân lựa chọn đưa vào thử nghiệm cần > 100 bệnh nhân

đủ tiêu chuẩn chọn mẫu được điều trị Erapas (lý do chính là bệnh nhân sau khi hết sốt họ vào rừng làm rẫy và không có điều kiện theo dõi đủ 28 ngày, đây chính là khó khăn của thử nghiệm lâm sàng bệnh nhân sốt rét tại thực địa) Theo kinh nghiệm của các nghiên cứu trước cho thấy tỷ lệ bệnh nhân không theo dõi đủ 2§ ngày có thể lên tới 15-20% Do vậy số

bệnh nhân sốt rét được lựa chọn vào nhóm nghiên cứu để uống Erapas là

—_ Tỷ lệ tái phát, tái nhiễm trong điều trị tính đến ngày 28

~ Nhịp tim, sóng P, ỢT, 5T và phức bộ QRS tại ngày Nụ và N¿

- SGOT, SGPT, creatinin, protein va bilirubin va hemoglobin tai ngay N,

— Tac dung ngoại ý gặp trong khi dùng thuốc như: nhức đầu, chóng mặt,

mất ngủ, đánh trống ngực, đau bụng, nôn và mẩn ngứa

11

3.3.2 Phương pháp xác định các chỉ số nghiên cứu:

3.3.2.1 Đánh giá hiệu lực điều trị của thuốc Erapas:

Đáp ứng lâm vàn i ký sinh trùng trong nghiên cứu này được phân loại theo WHO, 2001 }*! nhu sau:

* That bai diéu tri s6m "early treatment failure (ETF)"

Nếu bệnh nhân xuất hiện một trong những điểm sau trong thời gian theo dõi:

— Xuất hiện những dấu hiệu nguy hiểm hoặc sốt rết nặng vào ngày N¡, N; hoặc N; và có KST trong máu

— Mật độ KST trong máu vào ngày N; cao hơn Nụ

— Mật độ KST trong máu ngày N; > 25% so với mật độ KST ngày Ñụ

* That bai diéu trị muộn"late Ireatmemt failure (LTF)": Để dễ so sánh với các nghiên cứu trước đó về hiệu lực điều trị, LTF được phân thành 2 mức độ:

— Tương ứng với khang dO 2 (RID khi bệnh nhân xuất hiện những dấu hiệu nguy hiểm và sốt rét nặng từ N, đến N; và có KST trong máu

— Tương ứng với kháng độ 1 (R]), nếu một trong những trường hợp sau: + Xuất hiện những dấu hiệu nguy hiểm và sốt rét nặng từ N; đến N„;

và có KST trong máu (cùng chủng loại với ngày N,)

+ Có KST trong máu vào bất kỳ ngày nào qui định xét nghiệm máu

tại N¡„, N;¡ hoặc N¿;¿ (cùng chủng loại với ngày N,)

* Điều trị khỏi ! còn gọi là đáp ting lam sang va ky sinh tring di “adequate clinical and parasitological response (ACPR)”

Khi bệnh nhân không có dấu hiệu nào của đáp ting diéu trị thất bại sớm hay là muộn và sạch KST trong suốt thời gian theo dõi 28 ngày

3.3.2.2 Xác định kiểu gen P/#ølciparum tái phát, tái nhiễm sau điều trị Erapas:

Sử dụng kỹ thuật PCR để xác định trường hợp tái phát, tái nhiễm như sau:

—_ Tách chiết và tinh khiết ADN theo phương pháp của Kains và Lannar ` pst

— Phản ứng PCR để nhân bản đặc hiéu cla Plasmodium (Nested 1)

12

— Phản ứng PCR dé nhân bản gen dic hiéu cho timg loai P falciparum,

P.vivax, P.malariae va P.ovale (Nested 2)

— Kỹ thuật PCR lồng bằng các cặp méi MSP1; MSP2, GLURP

— Phân tích sản phẩm PCR bằng kỹ thuật điện di agarose gel

3.3.2.3 Kiểm định tính an toàn của Erapas trong điều trị sốt rét:

e Theo đõi một số chỉ số sinh hoá, huyết học trước và sau điều trị Erapas:

Dựa theo hệ thống chẩn đoán của Boehringer Mannheint'?Ì Theo dõi chỉ s6 hemoglobin , bilirubin toàn phần, creatinine, protein, SGƠT (Glutamate

oxaloaacetic transaminase) va SGPT (Glutamate pyruvate transaminase)

* Chỉ số sinh hoá và huyết học bình thường của người Việt Nam (theo Nguyễn Thế Khanh va Phạm Tử Dương, 1999) ©! nhu sau:

Giới hạn Hemoglobin | Bilirubin* } Creatinine | Protein : a 7 7 SGOT SGPT

(g/dl) (umol/l) | (wmolj) (gA) (UA) (UA)

Bình Nữ 14 <25,7 Nan Ste 60 - 80 Nữ <31/Na@ <31

thuong Nam: 14-18 Nam < 37 | Nam < 41

Cht thich: * bilirubin toan phan

© Theo ddi mét s6 chi số điện tâm đồ trước và sau điều trị Erapas:

Dựa theo hệ thống máy Cardiofax ECG - 8820 do điện tim: theo đõi nhịp tim, sóng P, khoảng PQ, khoảng QT và phức bộ QRS

* Chỉ số điện tim bình thường của người Việt Nam (Trần Để Trinh, 1998) HẠ,

13