Penicilin và các kháng sinh bán tổng hợp beta lactam

Penicilin và các kháng sinh bán tổng hợp beta lactamĐẠI CƯƠNG VỀ NHÓM THUỐCCác đặc điểm về cấu trúc của nhóm: Là nhóm kháng sinh mà phân tử chứa vòng beta lactam và vòng thiazolidinPhân loại: Gồm 2 nhóm lớn là penicillin và cephalosporin.Các penicillin chúng khác nhau bởi nhóm R, chúng là các amid hoặc acyl của acid 6 amino penicilinic.Pencillin được điều chế bằng pp sinh tổng hợp, các kháng sinh bán tổng hợp khác được điều chế từ nhân A6AP acyl hóa bằng các acid thích hợp.

Trang 1

Penicilin và các kháng sinh bán tổng hợp beta lactam

ĐẠI CƯƠNG VỀ NHÓM THUỐC

Các đặc điểm về cấu trúc của nhóm: Là nhóm kháng sinh mà phân tử chứa vòng beta lactam

và vòng thiazolidin

Phân loại: Gồm 2 nhóm lớn là penicillin và cephalosporin.

Các penicillin chúng khác nhau bởi nhóm R, chúng là các amid hoặc acyl của acid 6- amino penicilinic

Pencillin được điều chế bằng pp sinh tổng hợp, các kháng sinh bán tổng hợp khác được điều chế từ nhân A6AP acyl hóa bằng các acid thích hợp

Tác dụng của nhóm và cơ chế tác dụng:

Các penicillin có khả năng acyl hóa các D- analin tranpeptidase làm cho quá trình tổng hợp peptidoglycan không được thực hiện Sinh tổng hợp vách tế bào bị dừng lại

Peni còn có khả năng hoạt hóa enzyme tự phân giải murein hydroxylase làm tăng phân hủy vách tế bào vi khuẩn Kết quả là vi khuẩn bị tiêu diệt

Tác dụng KMM: Sốc phản vệ, hội chứng steven – Johnson và liell

Bội nhiễm…

Chỉ đinh điều trị

a CÁC THUỐC CỤ THỂ

i Các thuốc có nguồn gốc hóa dược PENICILLIN G (benzyl penicillin)

Tên quốc tế, tên khoa học: Kali, natri (2S, 5R, 6, R) 3,3 dimethyl – 7- oxo – 6 [(phenylacetyl)

amino] thia – 1- azabicyclo [3,2,0] heptan – 2 cảrboxylat

Nguồn gốc và phương pháp điều chế chính: Sinh tổng hợp từ chủng Penicillium notatum và

Pen Chrysogenum trong môi trường nuôi cấy và điều kiện thích hợp.

Tính chất lý hóa: Vị hơi đắng, mùi đặc biệt, bền khi khô, khi ẩm dễ bị phân hủy và hoạt tính giảm

mạnh

Dạng muối dễ tan trong nước, dạng dd trong nước dễ bị phân hủy nên phải dùng dd đệm citrat

Phương pháp kiểm nghiệm:

Định tính: Đo IR so với phổ chuẩn

- dạng muối K cho phản ứng của ion ( dùng dây platin)

- Cho phản ứng amin phân, dùng hydroxyamin HCl trong môi trường NaOH và tạo phức màu với đồng 2 sulfat hoặc sắt 3 clorit

Trang 2

- DD trong nước tạo tủa khi thêm HCl 10%, tủa tan trong HCl thừa, acid acetic, ether, chloroform

- Phản ứng với formol/ H2SO4 cho màu nâu ánh đỏ sau khi đung cách thủy

- Tiến hành làm TLC

ĐL: Đo bằng phép đo thủy ngân

Tác dụng và cơ chế: Penicilin G không bền trong môi trường acid, do đó không được hấp thu qua

đường uống Khả dụng sinh học theo đường uống chỉ đạt khoảng 15 - 30% Do vậy, penicilin G chủ yếu được dùng đường tiêm và tốt nhất nên tiêm tĩnh mạch

Dược động học:

Sự hấp thu benzylpenicilin thay đổi rất nhiều theo từng người bệnh Benzylpenicilin vào máu nhanh sau khi tiêm bắp dạng muối tan trong nước và thường đạt được nồng độ cao nhất trong vòng

15 - 30 phút

Thuốc phân bố nhanh và đào thải nhanh, làm giảm nồng độ xuống 40 - 50 microgam/ml trong vòng 1 giờ Sau 4 giờ, nồng độ huyết tương giảm xuống còn 3 microgam/ml, cao hơn 10 - 100 lần phần lớn các giá trị MIC Vì vậy, nên tiêm thuốc 4 - 6 giờ một lần, nhưng thực tế lâm sàng cho thấy nếu tiêm 8 giờ một lần vẫn đảm bảo đủ liều cho điều trị

Benzylpenicilin phân bố rộng với nồng độ khác nhau trong các mô và dịch cơ thể

Nửa đời trong huyết tương khoảng 30 - 50 phút ở người bệnh bình thường, 7 - 10 giờ ở người bệnh suy thận và trong trường hợp suy cả gan và thận, thời gian bán thải trong huyết tương có thể kéo dài đến 20 - 30 giờ Do vậy, liều cho người bệnh trên 60 tuổi nên giảm khoảng 50% so với liều người lớn, vì chức năng thận bị giảm Khoảng 60% thuốc gắn với protein huyết tương Benzylpenicilin được chuyển hóa rồi bài tiết nhanh ở ống thận ra đường nước tiểu

Chỉ định

Benzylpenicilin được chỉ định trong hầu hết các vết thương nhiễm khuẩn và các nhiễm khuẩn ở mũi, họng, xoang mũi, đường hô hấp và tai giữa

Nhiễm khuẩn máu hoặc nhiễm mủ huyết do vi khuẩn nhạy cảm

Viêm xương tủy cấp và mạn

Viêm màng trong tim do nhiễm khuẩn

Viêm màng não do các vi khuẩn nhạy cảm

Viêm phổi nặng do Pneumococcus

Tuy nhiên, khi chỉ định cần tham khảo phần "Dược lý và cơ chế tác dụng" ở trên và điều trị dựa theo kết quả kháng sinh đồ và đáp ứng lâm sàng

Trang 3

Chống chỉ định

Dị ứng với các penicilin

Tác dụng không mong muốn: Penicilin có độc tính thấp, nhưng là chất gây mẫn cảm đáng kể,

thường gặp nhất là phản ứng da, xấp xỉ 2% trong số bệnh nhân điều trị Những phản ứng tại chỗ ở

vị trí tiêm thuốc cũng hay gặp

Thường gặp, ADR > 1/100

Toàn thân: Ngoại ban

Khác: Viêm tĩnh mạch huyết khối

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100

Máu: Tăng bạch cầu ưa eosin

Da: Mày đay

Tương tác thuốc:

Dùng đồng thời các kháng sinh kìm khuẩn (như erythromycin, tetracyclin) có thể làm giảm tác

dụng diệt khuẩn của penicilin do làm chậm tốc độ phát triển của vi khuẩn

Nồng độ penicilin trong máu có thể kéo dài khi dùng đồng thời với probenecid do ngăn cản sự bài tiết penicilin ở ống thận Tương tác này có thể được dùng trong điều trị để đạt được nồng độ thuốc trong huyết tương cao và kéo dài hơn

Cimetidin có thể làm tăng khả dụng sinh học của penicilin

Aspirin, indomethacin, phenylbutazon, sulfaphenazol và sulfinpyrazon kéo dài thời gian bán thải của benzylpenicilin một cách có ý nghĩa

Cloramphenicol có thể làm giảm tác dụng của penicilin trong điều trị viêm màng não do

Pneumococcus Do đó phải dùng penicilin diệt khuẩn vài giờ trước khi dùng cloramphenicol

Tác dụng của các thuốc chống đông máu dạng uống bình thường có thể làm tăng thời gian prothrombin và gây chảy máu khi người bệnh dùng penicilin G

Sự thải methotrexat ra khỏi cơ thể có thể bị giảm rõ rệt do dùng đồng thời với penicilin

Dạng bào chế và biệt dược thường gặp: Dạng thuốc bột tan trong nước để tiêm: 500 000, 1, 2, 5,

10 triệu đơn vị Có benzylpenicilin natri và benzylpenicilin kali

+ Đặc điểm công thức

+ Vai trò các thành phần trong công thức

+ Phương pháp bào chế

Các quy chế liên quan + Quy chế nhãn

Trang 4

+ Quy chế gây nghiện

+ Quy chế thuốc hướng thần

PENICILLIN V (phenoxymethyl penicillin)

Tên quốc tế, tên khoa học: acid (2S, 5R, 6 R) 3,3 dimethyl – 7- oxo – 6 ( 2 phenoxyacetamido]

4-thia – 1- azabicyclo [3,2,0] heptan – 2 cảrboxylic

Nguồn gốc và phương pháp điều chế chính: sinh tổng hợp

Tính chất lý hóa: Bột kết tinh trắng, khó tan trong nước, dễ tan trong EtOH 96%, không tan trong

dầu, paraffin lỏng

ĐT: Đo IR và so sánh với phổ chuẩn

Làm phản ứng với chloroform/H2SO4đ

Tiến hành làm TCL

Xác đinh góc đo

ĐL: Đo thủy ngân

Tác dụng và cơ chế: Phổ tác dụng giống Pen G nhưng tác dụng yếu hơn trên G+, do có nguyên

tử oxy ở chức ether hút điện tử về phía nó nên H+ không thể tác dung theo cơ chế thủy phân acid nên PenV bề trong môi trường acid kể cả acid dịch vị, hấp thu được khi uống, đạt SKD khoảng 60

%

Thuốc được hấp thu nhanh, khoảng 60% liều uống Dạng muối calci và muối kali được hấp thu tốt hơn dạng acid Nồng độ đỉnh huyết tương đạt được trong 30 - 60 phút sau khi uống liều 500 mg (800 000 đơn vị) Sự hấp thu của thuốc bị giảm khi dùng cùng thức ăn hoặc sau bữa ăn

Nửa đời huyết tương khoảng 30 - 60 phút và có thể tăng lên 4 giờ trong trường hợp suy thận nặng Khoảng 80% thuốc liên kết với protein Phenoxymethyl penicilin được chuyển hóa và bài tiết nhanh qua nước tiểu chủ yếu bằng bài tiết ở ống thận Thuốc được chuyển hóa ở gan, một trong các chất chuyển hóa đã được xác định là acid peniciloic Thuốc được bài tiết nhanh qua nước tiểu

cả ở dạng không đổi và dạng chuyển hóa Chỉ một lượng nhỏ bài tiết qua đường mật

Chỉ định điều trị:

Dùng thay thế Pen G trong điều trị nhiễm khuẩn nhẹ và Tb doc ác vi khuẩn nhạy cảm gây ra./

Tác dụng không mong muốn: sốc phản vệ

Ðường tiêu hóa: Ỉa chảy, buồn nôn

Da: Ngoại ban, nổi mày đay

Trang 5

Chống chỉ định: Tiền sử mẫn cảm với Pen

Tương tác thuốc: Hấp thu của penicilin V bị giảm bởi chất gôm nhựa

Neomycin dạng uống có thể làm giảm hấp thu của penicilin V tới 50% Có thể do neomycin gây hội chứng giảm hấp thu có hồi phục

Dạng bào chế và biệt dược thường gặp Viên nén 125 mg, 250 mg, 500 mg có chứa penicilin V kali

(tức phenoxymethyl penicilin kali) tương đương với 200.000, 400.000, 800.000 đơn vị penicilin V Có loại viên nén chứa 1.000.000 đơn vị Các tá dược thường gặp như natri carboxymethyl cellulose, magnesi stearat và acid stearic, lactose, tinh bột

Bột 125 mg, 250 mg để pha thành dung dịch uống có chứa penicilin V kali tương đương với 200

000 đơn vị hoặc 400.000 đơn vị/5 ml Thành phần không hoạt tính thường được dùng bao gồm: Acid citric, natri saccharin, natri benzoat, natri citrat, natri propionat và sacarose

Phenoxymethyl penicilin 250 mg tương đương với 400.000 đơn vị penicilin

AMOXICILLIN

Tên quốc tế, tên khoa học: acid (2S, 5R, 6 R)– 6 R 2- amino ( 4 hydroxyphenyl acetamido] 3,3

dimethyl – 7- oxo 4- thia – 1- azabicyclo [3,2,0] heptan – 2 cảrboxylic

Nguồn gốc và phương pháp điều chế chính: acyl hóa từ A6AP bằng D (-) 2 (p- hydroxyphenyl

glycin

Tính chất lý hóa:

Dạng bột tinh thể màu trắng, vị đắng, khó tan trong nước, không tan trong ether, chloroform, tan trong các dd acid hoặc kiềm loãng ( do là 1 aa) bị phân hủy nhanh bởi độ ẩm và nhiệt độ trên 37 độ

ĐT: đo IR, so với phổ chuẩn

TLC

Trang 6

Phản ứng với tt HCHO/H2SO4: cho màu sẫm, không màu

ĐL: đo thủy ngân, HPLC

Tác dụng và cơ chế

Amoxicilin là aminopenicilin, bền trong môi trường acid không bị dịch vị phá hủy, có phổ tác

dụng rộng hơn benzylpenicilin, đặc biệt có tác dụng chống trực khuẩn Gram âm In vitro, amoxicilin có hoạt tính với phần lớn các loại vi khuẩn Gram âm và Gram dương như: Liên cầu

khuẩn, tụ cầu khuẩn không tạo penicilinase, H influenzae, Diplococcus pneumoniae, N gonorrheae, E coli, và Proteus mirabilis Cũng như ampicilin, amoxicilin không có hoạt tính với

những vi khuẩn tiết penicilinase, đặc biệt các tụ cầu kháng methicilin, tất cả các chủng

Pseudomonas và phần lớn các chủng Klebsiella và Enterobacter

- Không kháng β lactamase

Amoxicilin bền vững trong môi trường acid dịch vị Hấp thu không bị ảnh hưởng bởi thức ăn,

nhanh và hoàn toàn hơn qua đường tiêu hóa so với ampicilin Khi uống cùng liều lượng như ampicilin, nồng độ đỉnh amoxicilin trong huyết tương cao hơn ít nhất 2 lần

Amoxicilin phân bố nhanh vào hầu hết các mô và dịch trong cơ thể, trừ mô não và dịch não tủy,

nhưng khi màng não bị viêm thì amoxicilin lại khuếch tán vào dễ dàng Tăng liều gấp đôi

có thể làm nồng độ thuốc trong máu tăng gấp đôi Amoxicilin uống hay tiêm đều cho những nồng độ thuốc như nhau trong huyết tương Nửa đời của amoxicilin khoảng 61,3 phút, dài hơn ở trẻ sơ sinh, và người cao tuổi ở người suy thận, nửa đời của thuốc dài khoảng 7 - 20 giờ

Khoảng 60% liều uống amoxicilin thải nguyên dạng ra nước tiểu trong vòng 6 - 8 giờ Probenecid kéo dài thời gian thải của amoxicilin qua đường thận Amoxicilin có nồng độ cao trong dịch mật

và một phần thải qua phân

Chỉ định điều trị:

Nhiễm khuẩn đường hô hấp trên

Nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới do liên cầu khuẩn, phế cầu khuẩn, tụ cầu khuẩn không tiết

penicilinase và H influenzae Nhiễm khuẩn đường tiết niệu không biến chứng Bệnh lậu Nhiễm khuẩn đường mật Nhiễm khuẩn da, cơ do liên cầu khuẩn, tụ cầu khuẩn, E coli nhạy cảm với

amoxicilin

Người bệnh có tiền sử dị ứng với bất kỳ loại penicilin nào

Trang 7

Tác dụng không mong muốn: Những tác dụng không mong muốn sau đây có thể xảy ra liên

quan đến việc dùng amoxicilin

Ngoại ban (3 - 10%), thường xuất hiện chậm, sau 7 ngày điều trị

Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, ỉa chảy

Phản ứng quá mẫn: Ban đỏ, ban dát sần và mày đay, đặc biệt là hội chứng Stevens - Johnson

Tương tác thuốc:

Hấp thu amoxicilin không bị ảnh hưởng bởi thức ăn trong dạ dày, do đó có thể uống trước hoặc

sau bữa ăn

Nifedipin làm tăng hấp thu amoxicilin

Khi dùng alopurinol cùng với amoxicilin hoặc ampicilin sẽ làm tăng khả năng phát ban của ampicilin, amoxicilin

Có thể có sự đối kháng giữa chất diệt khuẩn amoxicilin và các chất kìm khuẩn như cloramphenicol, tetracyclin

Dạng bào chế và biệt dược thường gặp:

Nang 250 mg, 500 mg amoxicilin, dạng trihydrat

Viên nén: 125 mg, 250 mg, 500 mg và 1 g amoxicilin, dạng trihydrat

Bột để pha hỗn dịch: Gói 250 mg amoxicilin dạng trihydrat

Bột pha tiêm: Lọ 500 mg và 1 g amoxicilin dạng muối natri

CEPHALEXIN

Tên quốc tế, tên khoa học: acid 7 (α amino αphenylacetamido) 3 methylcephem – 4- carboxylic

monohyrat

Nguồn gốc và phương pháp điều chế chính: Tổng hợp hóa học

Tính chất lý hóa: Bột kết tinh trắng hơi có mùi lưu huỳnh Tan ít trong nước, tan trong các dd

kiềm loãng, không tan trong EtOH

Trang 8

- ĐT: Tiến hành TCL

Phản ứng với formol/H2SO4 cho màu vàng nhạt, vàng thẫm

Đo độ hấp thụ của dụng dịch

Đo góc alpha

Thử N, N dimethylamin bằng GC

ĐL: Bằng HPLC

Tác dụng và cơ chế:

Cefalexin là kháng sinh nhóm cephalosporin thế hệ 1, có tác dụng diệt khuẩn bằng cách ức chế tổng

hợp vỏ tế bào vi khuẩn Cefalexin là kháng sinh uống, có phổ kháng khuẩn như các cephalosporin thế hệ 1

Cefalexin bền vững với penicilinase của Staphylococcus, do đó có tác dụng với cả các chủng Staphylococcus aureus tiết penicilinase kháng penicilin (hay ampicillin)

Cefalexin cũng có tác dụng trên đa số các E coli kháng ampicillin

Dược động học

Cefalexin hầu như được hấp thu hoàn toàn ở đường tiêu hóa và đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương vào khoảng 9 và 18 microgam/ml sau một giờ với liều uống tương ứng 250 và 500 mg; liều gấp đôi đạt nồng độ đỉnh gấp đôi Uống cefalexin cùng với thức ăn có thể làm chậm khả năng hấp thu nhưng tổng lượng thuốc hấp thu không thay đổi Nửa đời trong huyết tương ở người lớn có chức năng thận bình thường là 0,5 - 1,2 giờ, nhưng ở trẻ sơ sinh dài hơn (5 giờ); và tăng khi chức năng thận suy giảm

Cefalexin phân bố rộng khắp cơ thể, nhưng lượng trong dịch não tủy không đáng kể Cefalexin qua được nhau thai và bài tiết vào sữa mẹ với nồng độ thấp Cefalexin không bị chuyển hóa Thể tích phân bố của cefalexin là 18 lít/1,78 m2 diện tích cơ thể Khoảng 80% liều dùng thải trừ ra nước tiểu ở dạng không đổi trong 6 giờ đầu qua lọc cầu thận và bài tiết ở ống thận; với liều 500

mg cefalexin, nồng độ trong nước tiểu cao hơn 1 mg/ml Probenecid làm chậm bài tiết cefalexin trong nước tiểu Có thể tìm thấy cefalexin ở nồng độ có tác dụng trị liệu trong mật và một ít cefalexin có thể thải trừ qua đường này

Cefalexin được đào thải qua lọc máu và thẩm phân màng bụng (20% - 50%)

Chỉ định

Cefalexin được chỉ định trong điều trị các nhiễm khuẩn do các vi khuẩn nhạy cảm, nhưng không chỉ định điều trị các nhiễm khuẩn nặng

Nhiễm khuẩn đường hô hấp: Viêm phế quản cấp và mạn tính và giãn phế quản nhiễm khuẩn

Trang 9

Nhiễm khuẩn tai, mũi, họng: Viêm tai giữa, viêm xương chũm, viêm xoang, viêm amiđan hốc và viêm họng Viêm đường tiết niệu: Viêm bàng quang và viêm tuyến tiền liệt Ðiều trị dự phòng nhiễm khuẩn đường niệu tái phát Nhiễm khuẩn sản và phụ khoa Nhiễm khuẩn da, mô mềm và xương Bệnh lậu (khi penicilin không phù hợp) Nhiễm khuẩn răng Ðiều trị dự phòng thay penicilin cho người bệnh mắc bệnh tim phải điều trị răng

Cefalexin không dùng cho người bệnh có tiền sử dị ứng với kháng sinh nhóm cephalosporin Không dùng cephalosporin cho người bệnh có tiền sử sốc phản vệ do penicilin hoặc phản ứng trầm trọng khác qua trung gian globulin miễn dịch IgE

Tác dụng không mong muốn:

Tỉ lệ phản ứng không mong muốn khoảng 3 - 6% trên toàn bộ số người bệnh điều trị

Tiêu hóa: Tiêu chảy, buồn nôn

Da: Nổi ban, mày đay, ngứa

Gan: Tăng transaminase gan có hồi phục

Toàn thân: Ðau đầu, chóng mặt, phản ứng phản vệ, mệt mỏi

Da: Hội chứng Stevens - Johnson, hồng ban đa dạng, hoại tử biểu bì nhiễm độc (hội chứng Lyell), phù Quincke

Gan: Viêm gan, vàng da ứ mật

Tiết niệu - sinh dục: Ngứa bộ phận sinh dục, viêm âm đạo, viêm thận kẽ có hồi phục

Tương tác thuốc: Dùng cephalosporin liều cao cùng với các thuốc khác cũng độc với thận, như

aminoglycosid hay thuốc lợi tiểu mạnh (ví dụ furosemid, acid ethacrynic và piretanid) có thể ảnh hưởng xấu tới chức năng thận

Probenecid làm tăng nồng độ trong huyết thanh và tăng thời gian bán thải của cefalexin Tuy nhiên, thường không cần phải quan tâm gì đặc biệt Tương tác này đã được khai thác để điều trị bệnh lậu

Dạng bào chế và biệt dược thường gặp:

Thuốc uống cefalexin là dạng ngậm một phân tử nước hoặc dạng hydroclorid Liều được biểu thị

theo số lượng tương đương của cefalexin khan Nang và viên nén 250 mg, 500 mg; viên nén 1 g Nhũ dịch 125 mg, 250 mg/5 ml (sau khi pha thêm nước cho chế phẩm) Siro 250 mg, 500 mg/5 ml (sau khi pha thêm nước cho chế phẩm) Thuốc giọt dùng cho trẻ em 125 mg/1,25 ml (sau khi pha thêm nước cho chế phẩm)

Trang 10

CEFUROXIME NATRI

Nguồn gốc và phương pháp điều chế chính: Tổng hợp hóa học

Tính chất lý hóa: bột kết tinh trắng, hút ẩm Tan trong nước, rất ít tan trong ethanol

ĐT: Tiến hành TLC

Phản ứng với formaldehyde/ H2SO4 được các màu nâu nhạt, nâu đỏ

Đo góc alpha

ĐL: HPLC

Tác dụng và cơ chế: Cefuroxim có hoạt tính kháng khuẩn do ức chế tổng hợp vách tế bào vi

khuẩn bằng cách gắn vào các protein đích thiết yếu (các protein gắn penicilin) Nguyên nhân kháng thuốc có thể là do vi khuẩn tiết enzym cephalosporinase, hoặc do biến đổi các protein gắn penicilin

Cefuroxim có hoạt tính kháng khuẩn hữu hiệu và rất đặc trưng chống nhiều tác nhân gây bệnh thông thường, kể cả các chủng tiết beta - lactamase/ cephalosporinase của cả vi khuẩn Gram dương và Gram âm Cefuroxim đặc biệt rất bền với nhiều enzym beta - lactamase của vi khuẩn Gram âm

Sau khi uống, cefuroxim axetil được hấp thu qua đường tiêu hóa và nhanh chóng bị thủy phân ở

niêm mạc ruột và trong máu để phóng thích cefuroxim vào hệ tuần hoàn Thuốc được hấp thu tốt nhất khi uống trong bữa ăn Nồng độ đỉnh của cefuroxim trong huyết tương thay đổi tùy theo dạng viên hay hỗn dịch

Muối natri được dùng theo đường tiêm bắp hoặc tĩnh mạch Nống độ đỉnh trong huyết tương khoảng

27 microgam/ml đạt được vào khoảng 45 phút sau khi tiêm bắp 750 mg, và nồng độ đỉnh trong

Định dạng
Số trang	16
Dung lượng	137,5 KB