Tại Việt Nam hiện chưa có một nghiên cứu nào phản ảnh thực trạng các yếu tố cảnh báo sớm HIV kháng thuốc cũng như chưa có nghiên cứu theo dõi tiến cứu nào về tình trạng HIV kháng thuốc t
Trang 1BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
VIỆN VỆ SINH DỊCH TỄ TRUNG ƯƠNG
-* -
ĐỖ THỊ NHÀN
NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG HIV KHÁNG THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN ĐANG ĐƯỢC QUẢN LÝ ĐIỀU TRỊ ARV TẠI MỘT SỐ TỈNH, THÀNH PHỐ
Chuyên ngành: Y tế công cộng
Mã số: 62 72 03 01
TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y TẾ CÔNG CỘNG
HÀ NỘI – 2014
Trang 2Công trình được hoàn thành tại Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương
Người hướng dẫn khoa học:
1 GS.TS Nguyễn Thanh Long
2 TS Nguyễn Vân Trang
Phản biện 1: GS.TS Đào Văn Dũng, Ban Tuyên giáo trung ương Phản biện 2: PGS.TS Nguyễn Đức Hiền, Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới trung ương
Phản biện 3: PGS.TS Nguyễn Vũ Trung, Trường Đại học Y
Hà Nội
Luận án sẽ được bảo vệ tại Hội đồng chấm luận án nhà nước họp
tại Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương, vào hồi giờ , ngày
tháng năm 20
Có thể tìm hiểu luận án tại:
1 Thư viện Quốc gia
2 Thư viện Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương
Trang 3BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
VIỆN VỆ SINH DỊCH TỄ TRUNG ƯƠNG
-* -
ĐỖ THỊ NHÀN
NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG HIV KHÁNG THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN ĐANG ĐƯỢC QUẢN LÝ ĐIỀU TRỊ ARV TẠI MỘT SỐ TỈNH, THÀNH PHỐ
Chuyên ngành: Y tế công cộng
Mã số: 62 72 03 01
TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC
HÀ NỘI – 2014
Trang 4DANH MỤC KÝ HIỆU CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Từ viết tắt Từ gốc tiếng Anh Nghĩa tiếng Việt
HIV Human immunodeficiency
Điều trị kháng retrovirus hoạt tính cao
NNRTI Nonnucleoside reverse
transcriptase inhibitors
Nhóm thuốc ức chế men sao chép ngược không phải nucleoside NRTI Nucleoside reverse
KTC confidence interval Khoảng tin cậy
RT Reverse transcriptase Gen sao chép ngược
TAM Thymidine analogue
mutations
Các đột biến tương tự thymidine
WHO World Health Organization Tổ chức Y tế Thế giới
PCR Polymerase Chain Reaction Phản ứng chuỗi trùng hợp
TTPC
HIV/AIDS
Trung tâm phòng chống HIV/AIDS
Trang 5ĐẶT VẤN ĐỀ
Việc mở rộng điều trị ARV có thể dẫn đến sự xuất hiện và lan truyền của HIV kháng thuốc do tuân thủ điều trị kém, hoặc do nguồn cung cấp thuốc ARV không liên tục, hoặc do giám sát HIV kháng thuốc không được thực hiện đầy đủ dẫn đến hạn chế hiệu quả của điều trị ARV
Xét nghiệm về HIV kháng thuốc có giá thành cao và không được thực hiện thường quy ở hầu hết các nước có nguồn lực hạn chế, trong đó có Việt Nam Tuy nhiên việc thu thập các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc thì có chi phí thấp dễ thực hiện, phản ánh được công tác dự phòng HIV kháng thuốc ở cả cấp độ chương trình lẫn cấp độ cơ sở điều trị, đồng thời đưa ra các cảnh báo về nguy cơ xuất hiện HIV kháng thuốc Bên cạnh
đó, thực trạng tình trạng HIV kháng thuốc trên bệnh nhân đang điều trị ARV sẽ cung cấp các bằng chứng cho các can thiệp cần được thực hiện ở
cả cấp độ cơ sở điều trị và cấp độ chương trình điều trị nhằm tối đa hiệu quả của điều trị ARV Tại Việt Nam hiện chưa có một nghiên cứu nào phản ảnh thực trạng các yếu tố cảnh báo sớm HIV kháng thuốc cũng như chưa
có nghiên cứu theo dõi tiến cứu nào về tình trạng HIV kháng thuốc trên quần thể bệnh nhân từ khi bắt đầu điều trị ARV
Do đó, chúng tôi tiến hành “Nghiên cứu tình trạng HIV kháng thuốc trên bệnh nhân đang được quản lý điều trị ARV phác đồ bậc 1 tại một số tỉnh thành phố” với 2 mục tiêu sau:
1 Mô tả thực trạng cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại cơ sở điều trị HIV tại một số tỉnh, thành phố 2010 - 2012
2 Xác định đặc điểm HIV kháng thuốc và một số yếu tố liên quan trên bệnh nhân điều trị ARV phác đồ bậc 1 tại một số cơ sở điều trị
Những đóng góp mới của luận án:
1 Cung cấp dữ liệu thực tế và các ý nghĩa của từng chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại các cơ sở điều trị trong mối liên quan đến sự xuất hiện của HIV kháng thuốc
2 Cung cấp dữ liệu về HIV kháng thuốc trên bệnh nhân điều trị ARV, bao gồm tỷ lệ HIV kháng thuốc bắt đầu điều trị, tỷ lệ HIV kháng thuốc tại thời điểm 12 tháng sau điều trị ARV phác đồ bậc 1, dự phòng HIV kháng thuốc thành công trên bệnh nhân điều trị ARV phác đồ bậc 1, các đột biến HIV kháng thuốc
Đây chính là các cơ sở khoa học trong việc đưa ra định hướng các chính sách liên quan đến việc xây dựng chiến lược mở rộng điều trị ARV hiệu quả, hạn chế tối đa tình trạng HIV kháng thuốc tại Việt Nam
Trang 6Bố cục của Luận án:
Luận án gồm 142 trang (không kể phụ lục ), 4 chương gồm Đặt vấn đề: 2 trang; Chương 1- Tổng quan: 29 trang; Chương 2- Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: 24 trang; Chương 3- Kết quả: 35 trang; Chương 4- Bàn luận: 32 trang; Kết luận: 2 trang; Kiến nghị: 1 trang; 41 bảng, 13 biểu đồ, 3hình, 3 sơ đồ và 142 tài liệu tham khảo, trong đó 22 tài liệu tiếng Việt và 120 tài liệu tiếng Anh
Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc (EWI)
Các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc phản ảnh về việc thực hành điều trị ARV tại các cơ sở điều trị HIV/AIDS bao gồm việc kê đơn theo hướng dẫn chuẩn quốc gia, việc cung ứng thuốc ARV, các yếu tố liên quan đến sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân, tải lượng HIV và tình trạng duy trì điều trị ARV phác đồ bậc 1 Các yếu tố này có liên quan đến khả năng xuất hiện của đột biến HIV kháng thuốc trong quá trình điều trị ARV
1.2 Tình hình HIV kháng thuốc trên bệnh nhân điều trị ARV
1.2.1 HIV kháng thuốc trước khi bắt đầu điều trị ARV
Có sự gia tăng của tỷ lệ hiện mắc các đột biến HIV kháng thuốc trên quần thể trước điều trị ARV, dao động từ 4,8% - 6,8% từ năm 2007 - 2010 Chủ yếu là sự gia tăng đột biến với nhóm thuốc NNRTI Điều này liên quan đến việc mở rộng sử dụng Nevirapine trong dự phòng lây truyền HIV
từ mẹ sang con
1.2.2 HIV kháng thuốc trên bệnh nhân đang điều trị ARV
Theo báo cáo của WHO năm 2012, tỷ lệ dự phòng HIV kháng thuốc thành công chung cho các quốc gia sau 12 tháng điều trị là 76,1%, tỷ lệ HIV kháng thuốc là 5,1% và có khả năng có HIV kháng thuốc là 18,8%
Tại Việt Nam, đã có một số nghiên cứu về HIV kháng thuốc, nhưng
là các nghiên cứu cắt ngang, nghiên cứu theo dõi trên quần thể bệnh nhân đang điều trị ARV Chưa có nghiên cứu nào về thực trạng cảnh báo sớm HIV kháng thuốc cũng như theo dõi sự xuất hiện của HIV kháng thuốc từ khi bắt đầu điều trị ARV
Trang 7Chương 2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Phương pháp nghiên cứu được thiết kế theo phương pháp được Tổ
chức y tế thế giới khuyến cáo cho các nghiên cứu về HIV kháng thuốc
2.1 Mô tả thực trạng cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại cơ sở điều trị HIV của một số tỉnh, thành phố 2010 - 2012
2.1.1 Đối tượng, địa điểm và thời gian nghiên cứu
2.1.1.1 Đối tượng nghiên cứu
Tiêu chuẩn lựa chọn:
- BN điều trị ARV phác đồ bậc 1;
- Có thời gian bắt đầu điều trị ARV thỏa mãn yêu cầu tại thời điểm thu thập đối với từng chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc
Tiêu chuẩn loại trừ:
- Người nhiễm HIV chưa điều trị ARV hoặc đang điều trị ARV phác
đồ bậc 2
- Có thời gian bắt đầu điều trị ARV không phù hợp với thời gian yêu cầu của từng chỉ số trong việc thu thập mẫu
2.1.1.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu
Địa điểm nghiên cứu: 42 phòng khám ngoại trú (PKNT) điều trị HIV/AIDS tại 23 tỉnh, thành phố được lựa chọn theo các tiêu chí dưới đây:
- Là cơ sở đang điều trị ARV từ ít nhất một năm trở lên
- Theo tuyến điều trị: tuyến trung ương, tuyến tỉnh, tuyến huyện
- Theo địa dư: miền Bắc, miền Trung và miền Nam
Thời gian triển khai nghiên cứu: tháng 5/2010 - 12/2012
2.1.2 Phương pháp nghiên cứu
2.1.2.1 Thiết kế nghiên cứu: phương pháp mô tả cắt ngang
2.1.2.2 Các chỉ số nghiên cứu: 5 chỉ số nghiên cứu được lựa chọn
bao gồm: 1) EWI 1: Tỷ lệ bệnh nhân (BN) được kê đơn phác đồ điều trị ARV theo hướng dẫn của Bộ Y tế; 2) EWI 2: Tỷ lệ BN bỏ điều trị trong vòng 12 tháng sau điều trị ARV phác đồ bậc 1; 3) EWI 3: Tỷ lệ BN duy trì điều trị ARV phác đồ bậc 1 tại thời điểm 12 tháng sau điều trị; 4) EWI 4:
Tỷ lệ BN tái khám đúng hẹn trong vòng 12 tháng sau điều trị ARV bậc 1; 5) EWI 5: Số tháng trong kho được cung ứng đủ tất cả các loại thuốc ARV
2.1.2.3 Khung thời gian thu thập mẫu:
Đối với các chỉ số EWI 1, EWI 2, EWI 3: Thời gian các mẫu được lựa
chọn cho từng năm thu thập số liệu, cụ thể như sau:
Năm 2010: BN bắt đầu điều trị ARV từ tháng 1 – 12/ 2009
Trang 8Năm 2011: BN bắt đầu điều trị ARV từ tháng 1 – 12/ 2010
Năm 2012: BN bắt đầu điều trị ARV từ tháng 1 – 12/ 2011
Đối với các chỉ số EWI 4: Tất cả bệnh nhân đang điều trị ARV đến
hẹn theo lịch vào quý 4 của năm trước năm thu thập số liệu
Đối với chỉ số EWI 5: tất cả các báo cáo về tình trạng xuất nhập thuốc
ARV của từng tháng của năm trước năm thu thập số liệu
Tuy nhiên, căn cứ số liệu thực tế, nhóm nghiên cứu đã quyết định thu thập toàn bộ các trường hợp đủ tiêu chuẩn nghiên cứu
Bảng 2.1 Số bệnh án và báo cáo tình hình tồn kho thuốc được thu thập cho từng chỉ số theo các năm
Các chỉ số Số bệnh án/báo cáo thu thập theo
EWI 3 Tỷ lệ bệnh nhân duy trì phác
đồ điều trị ARV bậc 1 sau 12
EWI 5 Số tháng trong năm cơ sở
không hết bất kỳ loại thuốc
ARV
Trang 92.1.3 Xử lý số liệu
Số liệu được làm sạch, nhập liệu và quản lý bằng phần mềm Excel
2.2 Xác định đặc điểm HIV kháng thuốc và một số yếu tố liên quan trên bệnh nhân điều trị ARV phác đồ bậc 1
2.2.1 Đối tượng, địa điểm và thời gian nghiên cứu
2.2.1.1 Đối tượng nghiên cứu
Tiêu chuẩn lựa chọn
Là người lớn nhiễm HIV đăng ký điều trị tại các PKNT thỏa mãn cả
3 tiêu chuẩn: 1) Trên 16 tuổi; 2) đủ tiêu chuẩn để bắt đầu điều trị ARV phác đồ bậc 1 tại cơ sở nghiên cứu và 3) Đồng ý và xác nhận vào giấy cam kết tham gia vào nghiên cứu
Tiêu chuẩn loại trừ
BN có bất kỳ tiêu chuẩn nào dưới đây sẽ bị loại khỏi nghiên cứu: 1) đang tham gia một nghiên cứu thuần tập hoặc một nghiên cứu lâm sàng khác tại cơ sở nghiên cứu; 2) BN chưa đủ tiêu chuẩn điều trị ARV hoặc đang được điều trị ARV bậc 1 tại cơ sở nghiên cứu; 3) BN chuyển đến từ
cơ sở khác trong khi đang điều trị ARV hoặc được điều trị lại ARV sau khi
đã ngưng điều trị và 4) BN đã điều trị tại PKNT, sau đó ngừng điều trị, nay điều trị lại
2.2.1.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu
Địa điểm nghiên cứu: Nghiên cứu được tiến hành tại 4 phòng khám
ngoại trú (PKNT) điều trị cho người nhiễm HIV tại BV Việt – Tiệp Hải Phòng, TTPC HIV/AIDS Hải Dương, TTYT quận 1 TP Hồ Chí Minh và TTYT quận 10 TP Hồ Chí Minh
Thời gian nghiên cứu: Từ tháng 12/2009 đến tháng 12/2011
2.2.2 Phương pháp nghiên cứu
2.2.2.1 Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu được thiết kế theo phương pháp theo dõi tiến cứu
Trang 10HIV kháng thuốc ước tính; e: độ sai lệch so với giá trị p thực, giả thiết là
10%; z là điểm α/ 2 trong phân bố chuẩn và khi không tính tới hiệu chỉnh
của quần thể thì công thức này được đơn giải hóa thành:
- PKNT BV Việt – Tiệp Hải Phòng: 127 bệnh nhân
- PKNT TTPC HIV/AIDS Hải Dương: 118 bệnh nhân
- PKNT TTYT Quận 1 TP Hồ Chí Minh: 134 bệnh nhân
- PKNT TTYT Quận 10 TP Hồ Chí Minh: 122 bệnh nhân
Tổng số bệnh nhân được thu thập tại 4 PKNT là 501 bệnh nhân
2.2.2.3 Các kết quả của HIV kháng thuốc trong nghiên cứu
HIV kháng thuốc trước điều trị ARV: Được xác định khi có đột biến HIV kháng thuốc vào thời điểm trước khi bắt đầu điều trị ARV
HIV kháng thuốc tại thời điểm 12 tháng sau điều trị ARV phác đồ bậc 1: gồm 3 kết quả sau:
- Dự phòng HIV kháng thuốc: được xác định khi người nhiễm HIV vẫn đang điều trị ARV phác đồ bậc 1 và có tải lượng HIV kháng thuốc <
+) có tải lượng HIV tại thời điểm trên ≥ 1000 bản sao/ml;
+) có các đột biến gen HIV kháng thuốc ARV
- Có khả năng có HIV kháng thuốc: được xác định khi tại thời điểm
12 tháng sau điều trị ARV, người nhiễm HIV thuộc 1 trong các tiêu chí dưới đây:
+) bỏ điều trị hoặc ngừng điều trị;
+) có tải lượng HIV ≥ 1000 bản sao/ml nhưng không phát hiện được các đột biến HIV kháng thuốc
+) không được làm xét nghiệm tải lượng HIV
Trang 112.2.2.4 Sơ đồ nghiên cứu:
Sơ đồ 2.1: Diễn tiến quá trình nghiên cứu
2.2.2.5 Quy trình thực hiện nghiên cứu
Thu nhận bệnh nhân tại thời điểm bắt đầu điều trị ARV (T1)
Tại thời điểm T1 trong lần tư vấn cuối cùng, tất cả BN đủ tiêu chuẩn điều trị và đồng ý tham gia nghiên cứu ký xác nhận vào “Phiếu đồng ý tham gia vào nghiên cứu” Nếu không đồng ý tham gia, BN vẫn được điều trị ARV theo quy trình thường quy tại cơ sở điều trị
Các BN được lấy máu làm xét nghiệm TLVR vào buổi sáng ngày nhận thuốc ARV lần đầu tiên Các trường hợp có TLVR ≥ 1000 bản sao/ml được được giải trình gen và làm xét nghiệm đột biến gen HIV kháng thuốc Thông tin các lần tái khám và lĩnh thuốc được ghi nhận vào Phiếu tái khám
và lĩnh thuốc Vào thời điểm 12 tháng sau điều trị ARV phác đồ bậc 1, tất
Trang 12cả BN còn duy trì phác đồ ARV bậc 1 hoặc các BN đủ tiêu chuẩn điều trị phác đồ ARV bậc 2 theo quy trình thường quy được lấy máu để làm xét nghiệm tải lượng HIV Các trường hợp có tải lượng HIV ≥ 1000 bản sao/ml được giải trình gen và làm xét nghiệm đột biến gen HIV kháng thuốc.Viện Pasteur Tp Hồ Chí Minh là đơn vị thực hiện xét nghiệm tải lượng HIV và xét nghiệm gen HIV kháng thuốc Đây là phòng xét nghiệm được WHO công nhận là phòng xét nghiệm định gen HIV kháng thuốc đạt tiêu chuẩn của WHO Chuỗi gen của các mẫu giải trình tự thành công sẽ được phân tích bằng phần mềm Seqman – DNASTAR V9.0, sau đó được nhập vào ngân hàng dữ liệu trực tuyến về HIVKT – Stanford phiên bản tháng 5/2013 để đánh giá tình trạng kháng thuốc Mức độ kháng đối với từng thuốc được đánh giá dựa trên tổng điểm của tất cả các đột biến được phân thành 5 cấp độ: Nhạy, có khả năng kháng thấp, kháng mức độ thấp, kháng mức độ trung bình và kháng mức độ cao
2.2.2.6 Quản lý, xử lý và phân tích số liệu
Số liệu được làm sạch, nhập vào phần mềm EpiInfo 6.0 Dữ liệu được nhập 2 lần nhằm kiểm tra chất lượng nhập liệu.Phần mềm STATA 11 được
sử dụng để phân tích số liệu
2.2.3 Đạo đức trong nghiên cứu
Nghiên cứu được Hội đồng Y đức của Trường Đại học Y tế công cộng và Bộ Y tế đồng ý cho phép triển khai
Trang 13Chương 3 KẾT QUẢ
3.1 Mô tả thực trạng cảnh báo sớm HIV kháng thuốc tại 42 cơ sở điều trị HIV/AIDS
3.1.1 Kết quả chung
Bảng 3.1 Số bệnh án và báo cáo được thu thập trong 3 năm
Các chỉ số
Số bệnh án được thu thập 2010 2011 2012
Số BN được kê đúng phác đồ chuẩn
Tổng số BN bỏ trị trong số BN bắt đầu điều trị trong năm thu thập số liệu
Tổng số BN còn duy trì phác đồ điều trị ARV bậc 1
Trang 14Nhận xét: 100% các cơ sở điều trị đạt mục tiêu không có tháng nào
có tình trạng thiếu thuốc ARV trong kho Phần lớn các cơ sở điều trị đều thực hiện kê đơn theo phác đồ chuẩn Các chỉ số bỏ trị, duy trì phác đồ ARV bậc 1 và tái khám đúng hẹn đều đạt mục tiêu của WHO
3.1.2 Kết quả theo từng chỉ số EWI:
EWI 1 (thực hành kê đơn chuẩn): Trừ năm 2010, có 3 phòng khám với 6 BN không được kê đơn theo phác đồ chuẩn Các năm 2011 và 2012 100% PKNT đều đạt mục tiêu của WHO
EWI 2 (tỷ lệ bỏ điều trị sau 12 tháng): Tỷ lệ bỏ điều trị sau 12 tháng chung cho 42 PKNT trong 3 năm 2010, 2011 và 2012 lần lượt là 5,4% (dao động từ 0% - 28,3%), 5,8% (dao động từ 0% - 24,5%), 5,9% (dao động từ 0% - 17,1%) Tỷ lệ PKNT có tỷ lệ bệnh nhân bỏ điều trị đạt mục tiêu ≤20% của WHO trong 3 năm 2010, 2011 và 2012 lần lượt là 97,6%, 90,5% và 100%
EWI 3 (Tỷ lệ duy trì ARV phác đồ bậc 1): Kết quả EWI 3 chung cho
41 PKNT trong các năm 2010, 2011 và 2012 lần lượt là 82,5% (dao động
từ 56,5% - 100%), 82,1% (dao động từ 55,1%- 97,4%), và 83,6% (dao động từ 47,1% - 100%) Tỷ lệ PKNT có tỷ lệ BN duy trì điều trị ARV phác
đồ bậc 1 ≥70% đạt mục tiêu của WHO trong 3 năm 2010, 2011 và 2012 lần lượt là 83,3%, 88,1% và 88,1%
EWI 4 (tỷ lệ tái khám đúng hẹn): Kết quả EWI 4 chung cho 42 PKNT trong các năm 2010, 2011 và 2012 lần lượt là 90,2% (dao động từ 16,7% - 100%), 86,8% (dao động từ 42,3% - 100%), và 89% (dao động từ 43,4% -100%) Tỷ lệ PKNT có tỷ lệ BN tái khám đúng hẹn đạt mục tiêu ≥80% của WHO trong 3 năm 2010, 2011 và 2012 lần lượt là 83,3%, 76,2% và 81%
EWI 5 (đảm bảo cung ứng thuốc ARV liên tục): 100% PKNT đều đạt mục tiêu cung ứng thuốc ARV liên tục trong năm
3.1.3 Các EWI tại 4 cơ sở điều trị theo dõi tình trạng HIV kháng thuốc trên bệnh nhân điều trị ARV:
Các PKNT thực hiện theo dõi HIV kháng thuốc trên bệnh nhân điều trị ARV bao gồm PKNT tại TTPC Hải Dương, BV Việt – Tiệp Hải Phòng, TTYT quận 1 và TTYT quận 10 TP Hồ Chí Minh.3/5 EWI (EWI 2, EWI 3
và EWI 5) đạt mục tiêu của WHO Chỉ số EWI 1, trong năm 2010, 98,9% bệnh nhân được kê đơn theo đúng hướng dẫn của Bộ Y tế Có 2 cơ sở có tỷ
lệ bệnh nhân tái khám đúng hẹn dưới 80% là PKNT TTPC HIV/AIDS tỉnh Hải Dương (69,6%) và PKNT TTYT quận 10 thành phố Hồ Chí Minh (76%) Năm 2012 các EWI tại cả 4 phòng khám đều đạt mục tiêu của WHO
