đánh giá kết quả điều trị rối loạn lo âu lan tỏa bằng mirtazapin bản này quan trọng hơn

trên cùng trục bệnh lý, chỉ khác nhau ở mức độ biểu hiện, do vậy thuốcCTC hiệu quả trong điều trị trầm cảm có thể phát huy tác dụng tốt trong rốiloạn lo âu lan tỏa.Hiện nay, trong thực h

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

-

NGÔ VĂN TUẤT

§¸nh gi¸ kÕt qu¶ ®iÒu trÞ rèi lo¹n lo ©u lan táa

b»ng Mirtazapin

CHUYÊN NGÀNH: TÂM THẦN

MÃ SỐ: CK 62.72.22.45

LUẬN VĂN BÁC SỸ CHUYÊN KHOA CẤP II

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS NGUYỄN KIM VIỆT

HÀ NỘI - 2013

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

-

NGÔ VĂN TUẤT

§¸nh gi¸ kÕt qu¶ ®iÒu trÞ rèi lo¹n lo ©u lan táa

b»ng Mirtazapin

LUẬN VĂN BÁC SỸ CHUYÊN KHOA CẤP II

HÀ NỘI - 2013

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng uỷ, Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo SauĐại học và Bộ môn Tâm thần Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện giúp

đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đến Đảng uỷ, Ban Giám đốc Bệnh việnBạch Mai, Viện Sức khoẻ Tâm thần đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôitrong quá trình học tập và nghiên cứu

Tôi xin đặc biệt bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Nguyễn Kim Việt,

Chủ nhiệm Bộ môn Tâm thần Trường Đại học Y Hà Nội, Viện trưởng ViệnSức khoẻ Tâm thần Quốc gia là người thầy trực tiếp hướng dẫn, giúp đỡ tôihọc tập và hoàn thành cuốn luận văn này

Tôi xin bày tỏ lòng biết tới:

PGS.TS Trần Hữu Bình, nguyên Phó chủ nhiệm Bộ môn Tâm thần

Trường Đại học Y Hà Nội, Nguyên Viện trưởng Viện sức khỏe Tâm thầnQuốc gia

TS.BSCKII Đinh Đăng Hòe, nguyên giảng viên Bộ môn Tâm thần

Trường Đại học Y Hà Nội

Là những người thầy đã giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và cho tôinhững ý kiến quý báu giúp tôi hoàn thiện cuốn luận văn này

Tôi xin chân thành cảm ơn các đồng nghiệp, bạn bè và gia đình đã độngviên, giúp đỡ tôi trong suốt thời gian qua

Hà Nội, tháng 11 năm 2013

Ngô Văn Tuất

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số

liệu, kết quả nghiên cứu nêu trong luận văn “Đánh giá kết quả điều trị rối loạn lo lan tỏa bằng MIRTAZAPIN” là trung thực và chưa từng được đăng

tải trên bất cứ tài liệu khoa học nào

Nếu sai tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm

Tác giả

Ngô Văn Tuất

CÁC CHỮ VIẾT TẮT

APA: American Psychiatry Associaion

CGI: Clinical global impression scale

CSHQ: Chỉ số hiệu quả

CTC: Chống trầm cảm

DSM: Diagnostic and Statistical Manual of Mental DisordersFDA: Food and Drug Ad minis tration

HARS: Hamilton anxiety rating scale

ICD: International Classification of Diseases

MAO.I: Monoamino oxidase inhibitor

NaSSA: Noadrnaline – specific serotonin antidepressant

RLLALT: Rối loạn lo âu lan tỏa

SSRI: Selective serotonin reuptake inhibitor

TC: Trầm cảm

TCA: Tricylic antidepressants

TDKMM: Tác dụng không mong muốn

WHO: World Health Organization

Rối loạn lo âu gặp phổ biến trong lâm sàng tâm thần học, chiếm tỷ lệ30% các trường hợp điều trị nội trú, trong đó lo âu lan tỏa là rối loạn thườnggặp nhất chiếm 37% [1], [2] Tổng hợp 27 nghiên cứu ở các quốc gia Châu

Âu, các tác giả nhận thấy tỷ lệ mắc rối loạn lo âu lan tỏa 12 tháng là 1,9%; tỷ lệ mắc cả đời là 4,3-5,9% [3]

1,2-Rối loạn lo âu lan tỏa có xu hướng trở thành mạn tính, tiến triển nặng lênnếu không được điều trị; người bệnh bị suy giảm khả năng lao động, tăngnguy cơ mất việc làm, giảm chất lượng cuộc sống [4] Chi phí xã hội đối vớirối loạn lo âu lan tỏa và các vấn đề cộng đồng kèm theo là rất đáng kể, đồngthời bệnh nhân có xu hướng lạm dụng chất, nghiện chất Năm 2004, chi phíđiều trị nội trú rối loạn lo âu lan tỏa ở Châu Âu dao động từ 2000-3000EU/bệnh nhân/đợt điều trị [5]

Phương pháp điều trị rối loạn lo âu lan tỏa bao gồm liệu pháp hóa dược

và liệu pháp tâm lý Trong điều trị rối loạn lo âu lan toả bằng liệu pháp hoádược, thuốc giải lo âu được coi là lựa chọn hàng đầu Tuy nhiên, nhóm này cónhững nhược điểm như làm giảm trương lực cơ, đi lại loạng choạng gây ngã,nhất là ở người cao tuổi đặc biệt là tình trạng lệ thuộc thuốc của người bệnh Trước kia các nhà nghiên cứu cho rằng rối loạn lo âu và rối loạn trầmcảm có cơ chế bệnh sinh khác nhau, vì thế các phương pháp điều trị cũngkhác nhau Thuốc giải lo âu và liệu pháp tâm lý là phương pháp điều trị chủyếu trong rối loạn lo âu lan tỏa; thuốc CTC có hiệu quả điều trị tốt trong rốiloạn trầm cảm Nhờ những thành tựu sinh hóa não, các nhà nghiên cứunhận thấy rằng cả rối loạn lo âu lan tỏa và rối loạn trầm cảm đều có bấtthường trong điều hòa Norepinephrine (NE) và chất dẫn truyền thần kinhserotonin (5HT) Các nhà nghiên cứu giả thiết rằng lo âu và trầm cảm nằm

trên cùng trục bệnh lý, chỉ khác nhau ở mức độ biểu hiện, do vậy thuốcCTC hiệu quả trong điều trị trầm cảm có thể phát huy tác dụng tốt trong rốiloạn lo âu lan tỏa.

Hiện nay, trong thực hành lâm sàng, thuốc giải lo âu được sử dụng tươngđối rộng rãi, đôi khi lạm dụng, đặc biệt là trong điều trị rối loạn lo âu lan tỏa.Nhằm giảm thiểu sự lệ thuộc và các tác dụng không mong muốn do thuốc giải

lo âu gây ra, trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu điều trị rối loạn lo âu lan tỏabằng thuốc chống trầm cảm, trong đó có Mirtazapin Kết quả cho thấy thuốc

có tác dụng tốt trong điều trị rối loạn này

Ở Việt Nam cho đến nay chưa có nghiên cứu nào tổng kết, đánh giá kếtquả điều trị rối loạn lo âu lan toả của Mirtazapin Vì vậy chúng tôi tiến hành

nghiên cứu đề tài: “Đánh giá kết quả điều trị rối loạn lo âu lan tỏa bằng Mirtazapin” với mục tiêu sau:

1 Đánh giá kết quả điều trị rối loạn lo âu lan tỏa bằng Mirtazapin (Remeron).

2 Mô tả các tác dụng không mong muốn trên lâm sàng ở bệnh nhân được điều trị bằng Mirtazapin (Remeron).

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 KHÁI NIỆM VÀ LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU RỐI LOẠN LO ÂU LAN TỎA

1.1.1 Một số khái niệm

* Lo âu bình thường: là hiện tượng phản ứng tự nhiên của con người trước

những khó khăn và các mối đe dọa của tự nhiên, xã hội mà con người phải tìmcách vượt qua và tồn tại Lo âu là một tín hiệu báo động, báo trước nguy hiểmsắp đến, để cọn con người sử dụng mọi biện pháp đương đầu với sự đe dọa Khimối đe dọa không còn thì lo âu cũng hết và thường không có hoặc có rất ít triệuchứng cơ thể [4], [6], [7]

Lo âu trở thành bệnh lý khi lo âu quá mức, không phù hợp với các kíchthích, gây ảnh hưởng đến cuộc sống, học tập và công việc [8]

* Rối loạn lo âu lan tỏa:là một rối loạn được đặc trưng bởi tình trạng lo

âu quá mức không kiểm soát được, lo âu nhiều chủ đề, không phù hợp vớithực tế Lo âu xuất hiện nhiều ngày, kéo dài trên 6 tháng, kèm theo các triệuchứng cơ thể, bao gồm: căng cơ, bồn chồn kích thích, khó tập trung hoặc cảmgiác trống rỗng, dễ mệt mỏi, dễ bị kích thích, rối loại giấc ngủ [9], [10]

1.1.2 Lịch sử nghiên cứu

Lo âu được biết đến rất sớm từ thời Hy Lạp cổ đại Người La Mã thuộc

thời Cicero dùng từ “anxietas” để biểu lộ sự sợ hãi, e ngại và kèm theo là cảm

giác đè ép ở ngực Trong suốt thời gian này lo âu được nói nhiều nhưng chủyếu trong lĩnh vực tư tưởng, đạo đức, văn học; được xem là sự trói buộc củatâm hồn, suy nghĩ của ma quỷ [1]

Năm 1621, Robert Burton đã viết cuốn sách The Anatomy of Melancholy,

ông tác giả đã gợi ý rằng có mối liên quan chặt chẽ giữa cảm giác lo lắng, sợ hãivới các biểu hiện cơ thể như khó thở, mạch nhanh, đau tức ngực, chóng mặt[11].

Năm 1671, Richard Younge cho rằng lo âu chính là trạng thái phiền muộn khổ sởvới mọi điều trong cuộc sống, lo âu là sự trạng thái không bình thường của tâm thần[11]

Đầu thế kỷ 18, thuật ngữ lo âu được y học nhắc tới và được cho là rốiloạn tâm thần Sách giáo khoa về tâm thần học đầu tiên ở Anh do tác giảWilliam Battie (1703-1776) viết, đã phân biệt được sự khác nhau giữa “điênloạn” và “lo âu”

Vào nửa sau của thế kỷ 19, các nhà tâm thần học Pháp và Đức bắt đầuquan tâm đến yếu tố sinh học trong các rối loạn tâm thần Khi nghiên cứu vềcác biểu hiện của lo âu, Benedict Morel (1809 –1873) đã khẳng định rằng cómối liên quan chặt chẽ giữa lo âu với các triệu chứng cơ thể và sự thay đổi ở

hệ thần kinh tự trị [1]

Năm 1871 Jacob DaCosta là người đầu tiên mô tả các triệu chứng timmạch mạn tính mà không có tổn thương thực thể và có liên quan đến nhữngthan phiền về mệt mỏi, lo lắng và buồn phiền [12]

Sự kiện có sức thuyết phục nhất trong lịch sử nghiên cứu về lo âu đó làhọc thuyết của Freud (1894) về chứng suy nhược thần kinh Lần đầu tiên kháiniệm lo âu được tiếp cận và được làm sáng tỏ về mặt bản chất Từ suy nhượcthần kinh Freud đã tách ra 1 hội chứng riêng biệt gọi là “tâm căn lo âu”(anxiety neurosis) Theo quan điểm của Freud, trong “tâm căn lo âu” bao gồmhoảng sợ, lo lắng quá mức, các triệu chứng cơ thể Từ đây, thuật ngữ “lo âu

tràn ngậplơ lửng” (free floating anxiety), được hình thành với những đặc điểmnổi bật như: lo âu quá mức, bồn chồn, dễ bị kích thích, lo sợ mạn tính [1]

Theo thời gian, cùng với tiến bộ của khoa học, thuật ngữ “Rối loạn lo âulan tỏa” dần được hình thành Điều này được thể hiện rõ qua các ấn bản củaSách thống kê và Chẩn đoán các rối loạn Tâm thần (Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders - DSM) của Hiệp hội Tâm thần học Mỹ(American Psychiatric Association - APA).

DSM-I (APA,1952) chịu ảnh hưởng lớn từ quan niệm của Freud, theo đónhững bệnh nhân có rối loạn lo âu lan tỏa được chẩn đoán là “phản ứng lo âu”(anxiety reaction) Tiếp đó, DSM-II (APA,1968) phân loại thành “tâm căn lo âu”(anxiety neurosis) [2] DSM-III (APA,1980) đã đồng thuận với quan điểm củaKlein (tách tâm căn lo âu thành rối loạn hoảng sợ và rối loạn lo âu lan tỏa) vàsắp xếp phân loại các rối loạn này một cách hệ thống DSM-III là tài liệu đầutiên nghiên cứu về rối loạn lo âu lan tỏa - sự kiện này đánh dấu một mốc quantrọng trong hiểu biết của chúng ta về lo âu trong tâm thần học Tiếp theo đó làDSM-III-R (APA, 1987), DSM-IV (APA,1994) và DSM-IV-TR (APA,2000), rối loạn lo âu lan tỏa được bổ xung với mức độ đầy đủ và khoa họchơn về bố cục sắp xếp, tiêu chuẩn chẩn đoán, bản chất, cơ chế, dịch tễ học,các rối loạn phối hợp [13]

Năm 1992, Bảng Phân loại bệnh Quốc tế lần thứ 10 (ICD 10) được Tổchức Y tế Thế giới (WHO) công bố và áp dụng chính thức trên toàn thế giới.Trong Bảng Phân loại bệnh Quốc tế lần thứ 10 (ICD 10), các rối loạn lo âu được

mô tả ở chương F4: “Các rối loạn tâm căn có liên quan đến stress và dạng cơthể” Trong đó tiêu chuẩn chẩn đoán rối loạn lo âu lan tỏa thuộc mục F41.1 [14].Năm 1 2005 994 , Wittchen và cộng sự cũng tiến hành nghiên cứu dựatrên tiêu chuẩn chẩn đoán của DSM III đã tìm thấy tỷ lệ mắc bệnh, cácbệnh phối hợp, bản chất mạn tính của các triệu chứng [2 3 ] Năm 2001,Hettema và cộng sự nghiên cứu so sánh về rối loạn lo âu lan tỏa trên 2 giới

nam và nữ [15] Năm 2009, Michael và cộng sự nghiên cứu về đánh giátriệu chứng và điều trị rối loạn lo âu lan tỏa [26] Năm 2010, Bruce và cộng

sự nghiên cứu về tác dụng điều trị rối loạn lo âu lan tỏa của pregabalin vàdiazepam [16], và nhiều nghiên cứu khác nữa

1.2 BỆNH NGUYÊN- BỆNH SINH

Rối loạn lo âu lan tỏa biểu hiện đa dạng, là sự kết hợp giữa các triệuchứng tâm thần và các triệu chứng cơ thể Nguyên nhân và cơ chế sinh bệnhrối loạn lo âu cũng rất phức tạp, kết hợp giữa các yếu tố di truyền, sinh lý,sinh hóa và các yếu tố tâm lý xã hội [1] Rối loạn lo âu lan tỏa được xếp vàochương các rối loạn liên quan stress trong Bảng Phân loại bệnh Quốc tế lầnthứ 10 Giả thuyết bệnh sinh của rối loạn lo âu được giải thích dựa trên 2 giảthuyết chính là giả thuyết tâm lý học và giả thuyết sinh học

1.2.1 Giả thuyết tâm lý học

Về tâm lý học có 2 giả thuyết cơ bản là giả thuyết phân tâm của Freud

và giả thuyết hành vi

* Thuyết phân tâm: Học thuyết phân tâm của S.Freud (Sigmund Freud

1856-1939): Theo Freud lo âu chính là trạng thái căng thẳng nội tâm cũngnhư xung lực bản năng bị dồn nén Thuyết phân tâm cho rằng lo âu là hậu quảcủa sự dồn nén giữa bản năng, dục vọng cá nhân với sự kiềm chế của đạođức, xã hội, luật lệ Chính trạng thái căng thẳng này tạo thành động cơ ứng

xử cho chủ thể Đáp ứng tích cực sẽ trở thành lo âu bình thường, còn sự ứcchế sẽ tạo ra lo âu bệnh lý Các biểu hiện đa dạng về cơ thể và tâm thần tạonên bệnh cảnh rối loạn lo âu lan tỏa [17]

*Thuyết hành vi : là đáp ứng có điều kiện đối với các kích thích, đặc

biệt là các kích thích từ môi truờng Lý thuyết về nhận thức của Beck (Beck’sModel): Căn cứ vào kết quả nghiên cứu của các thử nghiệm lâm sàng kéo dài

nhiều thập kỷ, Beck cho rằng lo âu bệnh lý xuất phát từ sự sai lệch trong nhậnthức về các mối nguy hiểm Những bệnh nhân rối loạn lo âu lan tỏa thườngnhận thấy thế giới quanh họ là nơi nguy hiểm, Họ luôn tìm cách trốn tránhhoặc lập kế hoạch đối phó khi có nguy hiểm xảy ra, Họ luôn cảm thấy bị épbuộc phải đối mặt với nguy hiểm Lý thuyết này được áp dụng làm cơ sở choliệu pháp nhận thức, nhằm thay đổi niềm tin về bản thân, thế giới và nhữngngười xung quanh của bệnh nhân [1]

* Vai trò của sang chấn tâm lý:

Stress gồm hai trạng thái: một trạng thái là yếu tố kích thích (sang chấntâm lý) và một trạng thái là phản ứng với stress (thường là các cảm xúc mạnh,phần lớn là các cảm xúc tiêu cực như lo lắng, buồn rầu, tức giận, ghen tuông,thất vọng )

* Đặc điểm gây bệnh của stress:

- Stress gây bệnh thường là những stress mạnh và cấp diễn Tuy nhiêncũng có những stress tuy không mạnh và cấp diễn nhưng lặp đi lặp lại nhiềulần gây căng thẳng nội tâm vẫn có khả năng gây bệnh

- Những stress liên quan đến những hoàn cảnh xung đột (xung đột nộitâm làm cho cá nhân không tìm được lối thoát), những vấn đề không giảiquyết được, những mối quan hệ phức tạp giữa người với người hoặc đôi khi làcác nhu cầu tâm lý không được đáp ứng có thể gây ra các rối loạn lo âu [18]

* Các nhà nghiên cứu nhận thấy rối loạn lo âu lan tỏa sẽ khởi phát khi cótác động của sang chấn tâm lý và chủ thể không tìm ra phương pháp giảiquyết được các sang chấn tâm lý này Ngoài ra, sang chấn tâm lý còn làmnặng thêm tiến triển của rối loạn lo âu lan tỏa Những bệnh nhân rối loạn lo âulan tỏa thường có ngưỡng đáp ứng thấp hơn đối với sang chấn tâm lý và họ dễdàng bị bệnh khi có tác động của những sự kiện gây sang chấn nhỏ [19], [20]

* Vai trò của các yếu tố tâm lý xã hội

Tình trạng hôn nhân và hoàn cảnh gia đình

Theo nghiên cứu của Corcoran & Walsh (2006) [21], rối loạn lo âu lantỏa thường gặp ở những đối tượng đã kết hôn hơn là những đối tượng chưakết hôn, thêm vào đó tình trạng ly thân, ly hôn, góa bụa, mất việc làm lànhững yếu tố làm tăng nguy cơ bị bệnh này Hôn nhân không hạnh phúc,con cái không ngoan, thất bại trong học tập, công việc, cô đơn, bạo hànhtrong gia đình…có thể là các sang chấn tâm lý gây khởi phát rối loạn lo âu.Các sang chấn tâm lý thường gặp ở bệnh nhân rối loạn lo âu là các sangchấn tấm lý kéo dài, những sang chấn trong cuộc sống nhưng bệnh nhânchưa tìm ra cách giải quyết

* Tình trạng kinh tế:

Kinh tế xã hội cũng có ảnh hưởng lớn Rối loạn lo âu lan tỏa thường gặp

ở những đối tượng có mức thu nhập thấp hoặc trung bình Những người cóhọc vấn, nghề nghiệp ổn định ít bị rối loạn lo âu lan tỏa do cách ứng phó vớisang chấn tâm lý và khả năng tiếp cận điều trị của họ [11], [22]

* Vai trò của khí chất (nhân cách):

Những kiểu khí chất nhút nhát, e thẹn, hay sợ hãi hoặc cẩn thận, đềphòng lúc nhỏ sẽ có xu hướng mắc rối loạn lo âu lan tỏa sau này [23].Theo cách khảo sát của Eysenck, kiểu khí chất hướng nội không ổn định,đặc biệt là khí chất dễ phiền muộn, sợ hãi, bi quan có nguy cơ rất cao dẫnđến rối loạn lo âu lan tỏa [24] Rối loạn nhân cách ảnh hưởng đến 10% dân

số, 50% trong số đó bị rối loạn lo âu lan tỏa [11], [24] Một nghiên cứukhác cho thấy 60% bệnh nhân rối loạn lo âu lan tỏa có rối loạn nhân cách,bao gồm nhân cách phụ thuộc, nhân cách tránh né, nhân cách ám ảnhcưỡng bức, trong đó nhân cách lo âu tránh né chiếm tỷ lệ 22% [25]

* Lý thuyết về cảm xúc của Barlow (David H Barlow): Theo quan điểm

của Barlow, những người có đặc điểm tâm lý dễ xúc cảm, dễ bị tổn thươngthường hay mắc các rối loạn lo âu Những đối tượng này thường dễ mất kiểmsoát cảm xúc, tăng sự cảnh giác đối phó, mất khả năng dự đoán các tìnhhuống gây nguy hiểm, từ đó dẫn đến những ứng xử không thích hợp, quátrình này kéo dài sẽ tạo ra lo âu bệnh lý trên lâm sàng [1]

1.2.2 Giả thuyết sinh học

Giả thuyết này được đề ra dựa trên việc nghiên cứu mô hình lo âu trênđộng vật thực nghiệm và sự đáp ứng điều trị của các bệnh nhân rối loạn lo âu lantỏa trước tiên với thuốc giải lo âu Benzodiazepine và tiếp theo là các thuốcchống trầm cảm Trong rối loạn lo âu lan tỏa các nhà nghiên cứu sinh hóathần kinh nhấn mạnh vai trò của GABA (giảm hoạt tính), Norepinephrine(Tăng hoạt tính) và Serotonine (Tăng hoạt tính)

* Các chất dẫn truyền thần kinh:

1) Gama Aminobutiric Acide (GABA): GABA là một aminoacide cóchức năng ức chế dẫn truyền thần kinh GABA được tổng hợp từ glutamatebởi men decarboxylase với sự tham gia của piridoxin, bị chuyển hóa bởi menGABA-transaminase [9] Các thụ thể của GABA có ở hầu hết các phần củanão nhưng tập trung nhiều ở những vùng não có liên quan đến cảm xúc sợhãi, lo âu như thùy trán, hồi hải mã, hạnh nhân Các thụ thể GABA bao gồmGABAa, GABAb,GABAc…Thực nghiệm trên động vật cho thấy sự rối loạnchức năng hệ GABA gây ra triệu chứng của rối loạn lo âu lan tỏa Khi GABAgắn vào thụ thể của hệ GABAa sẽ làm tăng quá trình khử cực màng tế bàothần kinh thông qua việc mở kênh clo, kết quả làm giảm và ức chế hoàn toàncác xung động thần kinh [9], [26] Trong rối loạn lo âu thấy giảm hoạt tínhGABA tại các thụ thể GABA

2) Norepinephrine (NE): Norepinephrin là chất dẫn truyền thần kinh cóliên quan đến cơ chế bệnh sinh của các rối loạn lo âu Norepinephrine gặp chủ

yếu ở vùng cầu não, phóng chiếu qua bó trước giữa tới vỏ não, hệ viền, đồi thị,dưới đồi (những vùng có đáp ứng với stress và tạo ra cảm xúc sợ hãi, lo âu) [27].Các nhà khoa học nhận thấy có sự bất thường chức năng NE (Tăng hoạt tính)trong các rối loạn lo âu, đặc biệt là rối loạn hoảng sợ và tình trạng lo âu mạn tính.Sản phẩm chuyển hóa của Norepinephrine là 3-ethoxy-4-hydroxyphenethyleneglycol (MHPG) Có sự tăng quá mức nồng độ NE và MGPG, đồng thời có sựgiảm hoạt động của các thụ thể α2-adrenegic ở bệnh nhân rối loạn lo âu lantỏa Các nghiên cứu về điều trị bằng các thuốc ức chế tái hấp thu serotonin vànorepinepherin có chọn lọc (SNRI), NaSSA đã chứng minh vai trò củanorepinephrine trong rối loạn lo âu lan tỏa [2], [27]

3) Serotonin: Chất dẫn truyền thần kinh serotonin (5-HT) được côngnhận là có vai trò quan trọng trong rối loạn lo âu lan tỏa Đường dẫn truyềncủa hệ serotonegic bắt nguồn từ nhân raphe phóng chiếu đi các vùng củanão có vai trò điều chỉnh cảm xúc lo âu như: hồi hải mã, tuyến hạnh nhân[27] Tăng hoạt động hệ serotonegic đều dẫn đến rối loạn lo âu lan tỏa [1].Các nghiên cứu gần đây cho thấy có nồng độ 5-hydroxyindoleacetic acid(chất chuyển hóa của 5HT) trong nước tiểu báo hiệu những triệu chứng nặng nềcủa lo âu như căng thẳng, các biểu hiện ở đường tiết niệu, các triệu chứng cơ thể[28] Các nhà nghiên cứu nhận thấy sự xuất hiện của m-chlorophenylpiperazine(mCPP) - chất chủ vận của 5HT1và 5HT2 liên quan đến tăng biểu hiện lo âu và

sự tức giận trên bệnh nhân rối loạn lo âu lan tỏa

4) Cholecystokinin: Cholecystokinin (CCK) là một chất dẫn truyền thầnkinh loại peptit, các thụ thể của CCK tập trung nhiều ở vùng hồi hải mã vàthân não, CCK tác dụng gián tiếp lên lo âu thông qua hệ GABA và hệnoradrenergic

* Hệ thống dưới đồi - tuyến yên - tuyến thượng thận:

Trục dưới đồi - tuyến yên - tuyến thượng thận là một hệ thống thần kinh

nội tiết có liên quan đến quá trình điều chỉnh cảm xúc lo âu Các thông tin về

sự sợ hãi và lo âu lan truyền từ hệ viền đến vùng dưới đồi làm sản xuất racorticotropin-releasing (CRF), CRF kích thích tuyến yên sản xuất ACTH,chất này kích thích tuyến thượng thận giải phóng cortisol, đây là hormon duytrì sự cân bằng và chuẩn bị cho sự đối mặt với nguy hiểm, đe dọa Có sự tăngcao nồng độ cortisol trên bệnh nhân rối loạn lo âu lan tỏa, từ đó gián tiếp làmtăng quá trình vận chuyển serotonin [25] Một số nghiên cứu khác nhấn mạnh:việc tăng nồng độ cortisol sẽ dẫn đến những đáp ứng quá mức với stress [20]

* Yếu tố di truyền:

Các nhà nghiên cứu nhận thấy những gen liên quan đến lo âu và rối loạn cảmxúc có thể có liên hệ với nhau Có 85,4% bệnh nhân rối loạn lo âu lan toả bị trầmcảm và 10,5% trong số đó có rối loạn cảm xúc lưỡng cực (Wittchen, 2002) [29]

1.2.3 Mối liên quan giữa cơ chế bệnh sinh của trầm cảm và rối loạn lo âu lan tỏa [30]

Những giả thuyết hiện nay liên quan đến cơ chế nằm bên dưới của trầmcảm và lo âu còn chưa được đánh giá, giải thích đầy đủ, toàn diện sự trùng gốiđáng ghi nhận của mối quan hệ qua lại giữa hai rối loạn này Sự tương tácgiữa các triệu chứng có thể gợi ý sự liên quan bệnh học phổ biến của trầmcảm và lo âu Cả trầm cảm và lo âu được cho rằng bị gây ra bởi sự suy giảmcủa rất nhiều hệ thống các chất dẫn truyền TK và sự phức tạp của các mốiquan hệ qua lại và sự tương tác

Rất nhiều nhà nghiên cứu cho rằng, lo âu và trầm cảm nằm trên cùngtrục bệnh lý, chỉ khác nhau ở mức độ biểu hiện Dưới ảnh hưởng của các sangchấn tâm lý, khi không tìm được cách giải quyết có thể gây ra lo âu Sự daidẳng mạn tính của rối loạn lo âu, thời gian điều trị kéo dài, người bệnh buồnphiền chán nản về bệnh tật dẫn đến biểu hiện rối loạn hỗn hợp lo âu trầm cảm.Mức độ cuối cùng của thang bệnh lý là trầm cảm (căn nguyên tâm lý) Thực

tế lâm sàng nhận thấy trong lo âu có trầm cảm, ngược lại có tỷ lệ khá caobệnh nhân trầm cảm có lo âu, nhất là ở phụ nữ và người cao tuổi

Hệ Noradrenergic và seroroninergic được nhấn mạnh trong cả sự pháttriển của rối loạn trầm cảm và rối loạn lo âu Cả rối loạn trầm cảm và rối loạn

lo âu có thể có rối loạn điều hòa hệ noradrenergic và serotoninergic Phức hợpGABA/benzodiazepine được nhấn mạnh trong bệnh học của rối loạn lo âu, cụthể là rối loạn lo âu lan tỏa, do vai trò của GABA như là chất ức chế dẫntruyền TK chính trong não Rất nhiều cơ chế TK sinh học cũng có liên quan

tới sinh lý bệnh của rối loạn lo âu và trầm cảm, bao gồm hệ dopaminergic,glutamate và trục dưới đồi – tuyến yên – thượng thận, có thể là yếu tố đóngvai trò chủ yếu trong trầm cảm lo âu và rối loạn lo âu lan tỏa Rất nhiềunghiên cứu gợi ý rằng trầm cảm không điển hình có thể là kết quả từ việcgiảm tiết Corticotropin – Releasing - Hormone (CRH) được gây ra bởi sự rốiloạn điều hòa của trục dưới đồi – tuyến yên – thượng thận (Antonijevic 2006,Quitkin và Davies 2004) Như vậy cơ chế bệnh sinh trầm cảm và rối loạn lo

âu lan tỏa có mối liên hệ với nhau cho nên có một số triệu chứng của rối loạn

lo âu lan tỏa cũng có ở rối loạn trầm cảm như rối loạn giấc ngủ, mệt mỏi, khótập trung và một số triệu chứng cơ thể khác

1.3 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN CỦA RỐI LOẠN LO ÂU LAN TỎA

1.3.1 Đặc điểm lâm sàng

Biểu hiện của rối loạn lo âu lan tỏa thường dao động, thay đổi Khôngphải tất cả các bệnh nhân mắc rối loạn lo âu lan tỏa đều có các biểu hiệngiống hệt nhau, nhưng hầu hết những bệnh nhân này đều có sự pha trộn giữacác triệu chứng cơ thể và triệu chứng tâm thần

Nhóm các triệu chứng cơ thể [25]

Biểu hiện về cơ: Căng cơ, đau cơ vùng cổ và gáy.

Biểu hiện về tim mạch:

+ Hồi hộp trống ngực

+ Mạch nhanh

+ Đau ngực

Biểu hiện về tiêu hóa

+ Khó chịu vùng thường vị, chướng hơi, ợ nóng

+ Buồn nôn

+ Tiểu tiện nhiều lần.

+ Đau căng đầu

+ Chóng mặt choáng váng

+ Run

Các than phiền về triệu chứng cơ thể trong rối loạn lo âu lan tỏa rấtthường gặp và có xu hướng dai dẳng, di chuyển Dễ mệt mỏi 26%, đau đầu29%, các khó chịu ở dạ dày 29% (Portman – 2009) [1], đau bụng 31%, đaungực chiếm 33%, mất ngủ 38% … [2], [23]

Có một số sự khác biệt giữa rối loạn lo âu lan tỏa ở nam giới và phụ nữ

Ở phụ nữ biểu hiện cảm xúc thường là lơ đãng và chậm chạp vận động, còn ởnam giới ngược lại, thường là trạng thái kích thích bồn chồn và thái độ thùnghịch Các yếu tố tâm lý xã hội, đặc biệt là căng thẳng, mâu thuẫn, xung đột

có nguy cơ gây rối loạn lo âu lan tỏa ở phụ nữ hơn so với nam giới [11]

Các triệu chứng cơ thể trong rối loạn lo âu lan tỏa thường gặp ở các cơquan như hệ tim mạch, hệ tiêu hóa, hệ hô hấp, hệ thần kinh Chính vì vậy cáctriệu chứng này thường được khám và điều trị ở các chuyên khoa khác, chỉ28% các trường hợp rối loạn lo âu lan tỏa được chẩn đoán đúng ở chuyênkhoa tâm thần Nhiều trường hợp được chẩn đoán đúng sau 5-10 năm khởiphát bệnh [1], [29]

Mặc dù lo âu là biểu hiện trung tâm cốt lõi của rối loạn lo âu lan tỏa,nhưng các triệu chứng cơ thể lại thường là lý do để các bệnh nhân đến khám

và điều trị, đặc biệt ở hệ thống chăm sóc sức khỏe ban đầu

Nhóm các triệu chứng tâm thần

- Kích thích, cáu kỉnh - Bồn chồn không thể thư giãn

- Cảm giác sợ hãi - Khó tập trung chú ý

- Mất khả năng kiểm soát lo âu - Lo sợ bị chết

Lo âu dai dẳng, kéo dài và không kiểm soát được Lo âu về nhiều lĩnh vựctrong cuộc sống như bệnh tật, tài chính, công việc, sức khỏe, gia đình…nhưngkhông khu trú vào bất kỳ hoàn cảnh cụ thể nào Bệnh nhân lo sợ bản thân hoặcngười thân sẽ mắc bệnh hiểm nghèo hoặc bị tai nạn, lo sợ một tương lai bấthạnh đói kém, cô đơn mà không hề có căn cứ thực tế Kèm theo với lo âu là cáctriệu chứng về nhận thức khác như căng thẳng, giảm tập trung chú ý, do dựthiếu quyết đoán Theo Heimberg (2004), lo về bệnh tật chiếm tỷ lệ 31%, lo vềgia đình 79%, lo về tài chính 50%, lo về học tập hoặc công việc 30% [2] Dễgiật mình 68%, giảm tập trung chú ý 61%, rối loạn giấc ngủ 38% và bồn chồnkích thích chiếm tỷ lệ 74% [1]

Tự sát trong lo âu: Đã có nhiều nghiên cứu trước đây gợi ý rằng các rối

loạn lo âu có liên quan đến tự sát Theo nghiên cứu dịch tễ học cộng đồng củaJosh Nepon (2010), tỷ lệ mắc các rối loạn lo âu trong cuộc đời là 29,5% và3,4% trong số này có ý tưởng hoặc hành vi tự sát [31] Theo Joan Arehart-Treichel (2009), trầm cảm nặng có nguy cơ lớn nhất dẫn đến ý tưởng tự sát(nguy cơ cao gấp đôi so với người không có rối loạn này), nhưng những bệnhnhân trầm cảm thường có ý tưởng tự sát mà tỉ lệ lập kế hoạch tự sát hoặc toan

tự sát ít hơn; Thay vào đó thì những đối tượng có các rối loạn lo âu, các rốiloạn kiểm soát xung động lại có một tỷ lệ cao hơn lập kế hoạch tự sát hoặctoan tự sát Các bệnh nhân có biểu hiện lo âu, kích thích bồn chồn hoặc sự

thiếu kiểm soát xung động có xu hướng rõ rệt dẫn đến lập kế hoạch tự sáthoặc toan tự sát [32].

Trong số các rối loạn lo âu, rối loạn hoảng sợ và rối loạn lo âu lan tỏa cómối liên quan lớn nhất đến tự sát [33] Có rất nhiều lý do để giải thích mốiliên quan này Đó là do mức độ nặng nề của bệnh, do có thêm bệnh phối hợp.Thêm vào đó, sự thiếu quan tâm, nâng đỡ, trợ giúp của xã hội đối với ngườibệnh cũng liên quan đến ý tưởng, hành vi tự sát trong các rối loạn lo âu

1.3.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán

 Chẩn đoán xác định: Theo tiêu chuẩn chẩn đoán RLLALT của ICD 10 -1992 [14]

A Phải có một khoảng thời gian ít nhất 6 tháng với sự căng thẳng nổibật, lo lắng và cảm giác lo sợ về các sự kiện, các rắc rối hàng ngày

B Ít nhất 4 trong số các triệu chứng được liệt kê dưới đây phải có mặt, ítnhất 1 trong số 4 triệu chứng đó phải nằm trong mục từ (1) đến (4):

* Các triệu chứng kích thích thần kinh thực vật.

1 Hồi hộp, tim đập mạnh, hoặc nhịp tim nhanh

2 Vã mồ hôi

3 Run

4 Khô miệng (không do thuốc hoặc mất nước)

* Các triệu chứng liên quan đến vùng ngực và bụng:

5 Khó thở

6 Cảm giác nghẹn

7 Đau hoặc khó chịu ở ngực

8 Buồn nôn hoặc khó chịu ở bụng (ví dụ: sôi bụng)

* Các triệu chứng liên quan đến trạng thái tâm thần:

9 Chóng mặt, không vững, ngất xỉu hoặc choáng váng

10 Cảm giác mọi đồ vật không thật (tri giác sai thực tại) hoặc bảnthân ở rất xa hoặc "không thực sự ở đây" (giải thể nhân cách)

11 Sợ mất kiềm chế, "hoá điên" hoặc ngất xỉu

15 Căng cơ hoặc đau đớn

16 Bồn chồn hoặc không thể thư giãn

17 Có cảm giác tù túng, đang bên bờ vực, hoặc căng thẳng tâm thần

18 Có cảm giác có khối trong họng, hoặc khó nuốt

* Các triệu chứng không đặc hiệu khác:

19 Đáp ứng quá mức với một sự ngạc nhiên nhỏ hoặc bị giật mình

20 Khó tập trung hoặc đầu óc "trở nên trống rỗng" vì lo lắng hoặc lo âu

21 Cáu kỉnh dai dẳng

22 Khó ngủ vì lo lắng

C Rối loạn này không đáp ứng tiêu chuẩn của rối loạn hoảng sợ (F41.0)của rối loạn lo âu ám ảnh sợ (F40.-), rối loạn ám ảnh nghi thức (F42.-) hoặcrối loạn nghi bệnh (F45.2)

D Những chẩn đoán loại trừ hay gặp nhất: rối loạn lo âu này không phải

do một rối loạn cơ thể như cường giáp, không phải do một rối loạn tâm thần

thực tổn (F00-F09) hoặc rối loạn có liên quan đến chất tác động tâm thần(F10-F19) như là sự sử dụng quá mức các chất giống amphetamin hoặc hộichứng cai benzodiazepin.

 Các trắc nghiệm tâm lý hỗ trợ chẩn đoán

Các trắc nghiệm tâm lý sử dụng trong nghiên cứu bao gồm:

* Thang đánh giá lo âu Hamilton (Hamilton anxiety rating scale - HARS)

HARS bao gồm 14 nhóm câu hỏi cho các triệu chứng, trong đó cáctriệu chứng tâm thần từ câu 1 đến câu 6 và câu 14, các triệu chứng cơ thể từcâu 7 đến câu 13 HARS là công cụ được các nhà nghiên cứu và các nhà lâmsàng sử dụng rộng rãi để lượng giá các triệu chứng lo âu, đặc biệt trong rốiloạn lo âu lan tỏa Bộ công cụ này có rất nhiều câu hỏi để đánh giá các triệuchứng cơ thể, vì vậy nó tương đối chi tiết

Điểm tổng cộng: dưới 7 điểm là không có lo âu; từ 8-14 điểm: lo âu mức độ nhẹ; từ 15-19 điểm: lo âu mức độ trung bình; trên 20 điểm: lo âu mức độ nặng

Cần có từ 15-20 phút để tiến hành, HARS rất thuận tiện và hữu íchtrong chẩn đoán và điều trị

(Ở Viện Sức khỏe Tâm thần hiện nay thường sử dụng Test Zung đểđánh giá lo âu, test này chỉ có tính chất định tính “có” hoặc “không” có lo âu,không đánh giá được hiệu quả điều trị theo thời gian, do đó chúng tôi không

sử dụng test này trong nghiên cứu)

* Thang đánh giá chung về lâm sàng (CGI)

Thang đánh giá chung về lâm sàng (CGI) được các nhà lâm sàng sửdụng khi nghiên cứu đánh gía giá hiệu quả điều trị của các thuốc an thần kinh

và các thuốc CTC Cấu trúc thang CGI gồm ba phần: mức độ bệnh tật, sự cảithiện chung và chỉ số hiệu quả

+ Phần 1 (mức độ bệnh tật) đánh giá mức độ nặng của bệnh tại thời

điểm khám Cách đánh giá như sau: không đánh giá được (0 điểm), bình

thường (1 điểm), trạng thỏi ranh giới (2 điểm), bệnh mức độ nhẹ (3 điểm),bệnh mức độ trung bỡnh (4 điểm), bệnh rừ rệt (5 điểm), bệnh mức độ nặng (6điểm), bệnh mức độ rất nặng (7 điểm).

+ Phần 2 (sự cải thiện chung) đỏnh giỏ sự cải thiện của bệnh tại thời điểm

khỏm (trong nghiờn cứu này chỳng tụi đỏnh giỏ hiệu quả điều trị của Remeron ởbệnh nhõn rối loạn lo õu lan tỏa Cỏch đỏnh giỏ như sau: khụng đỏnh giỏ được (0điểm), cải thiện rất nhiều (1 điểm), cải thiện rừ rệt (2 điểm), cải thiện ớt (3 điểm),khụng thay đổi (4 điểm), bệnh nặng thờm một chỳt (5 điểm), bệnh nặng lờnnhiều (6 điểm), bệnh tiến triển rất trầm trọng (7 điểm)

+ Phần 3 (chỉ số hiệu quả) đỏnh giỏ hiệu quả điều trị và TDKMM của

thuốc, cú xột đến sự tương quan giữa hiệu quả điều trị và TDKMM, cỏchđỏnh giỏ chỳng tụi trỡnh bày ở bảng sau:

1 Mức độ nặng của bệnh

1.3.3 ỏnh giỏ ch s hi u qu Đỏnh giỏ chỉ số hiệu quả ỉ số hiệu quả ố hiệu quả ệu quả ả

Gây trở ngại

đáng kể đến sinh hoạt của bệnh nhân

Nặng hơn cả hiệu quả điều trị

 Chẩn đoỏn phõn biệt

- Rối loạn hỗn hợp lo õu và trầm cảm: Cỏc triệu chứng của cả lo õu và trầm

cảm đều cú, khụng cú triệu chứng nào là đủ để đỏnh giỏ chẩn đoỏn riờng biệt

Cỏc bệnh nhõn cú cỏc triệu chứng tương đối nhẹ, hỗn hợp thường thấytrong chăm súc sức khỏe ban đầu

- Trầm cảm:Trầm cảm và lo õu lan tỏa cú chung một số nột đặc trưng:

khởi phỏt từ từ õm ỉ, tiến triển nặng dần, dễ tỏi phỏt; biểu hiện khú ngủ, mệtmỏi, khú tập trung Tuy nhiờn bệnh nhõn trầm cảm biểu hiện buồn rầu, đaukhổ tuyệt vọng, chỏn sống Cũn bệnh nhõn lo õu lan tỏa căng thẳng, bồn chồn

và cú nhiều triệu chứng cơ thể, nhất là ở cơ quan hụ hấp, tuần hoàn Khụng cúbằng chứng về sự gối lờn nhau của cỏc triệu chứng, nhưng cú sự pha trộn giữa

lo õu và trầm cảm (hỗn hợp) cần được phõn biệt [11]

- Rối loạn hoảng sợ: Rối loạn hoảng sợ khởi phát đột ngột, bệnh nhân

than phiền nhiều về sự sợ hãi, ý nghĩ bi thảm hóa, bận tâm nhiều về các triệuchứng tim mạch cấp tính, nhanh chóng bị suy giảm chức năng, những bệnhnhân này thường sớm tìm kiếm sự hỗ trợ và điều trị Lo âu lan tỏa khởi phát

từ từ, có lo sợ nhưng hiếm khi nặng nề, các triệu chứng cơ thể biểu hiện ởnhiều cơ quan

- Các rối loạn liên quan đến lạm dụng chất, nghiện chất: Các rối loạn

lo âu trong đó có rối loạn lo âu lan tỏa thường gặp ở bệnh nhân nghiện rượu.Những bệnh nhân rối loạn lo âu lan tỏa thường có xu hướng tự dùng thuốchoặc lạm dụng rượu hơn so với rối loạn hoảng sợ hoặc ám ảnh sợ xã hội Tuynhiên sau điều trị nghiện rượu thường xuất hiện lo âu đặc biệt là rối loạn lo âulan tỏa, các rối loạn thần kinh tự trị trong trạng thái cai rượu hoặc các chấtgây nghiện khác thường rất khó phân biệt với rối loạn thần kinh tự trị trongrối loạn lo âu lan tỏa [11]

1.3.4 Tiến triển và tiên lượng

Rối loạn lo âu lan tỏa có xu hướng tiến triển thành mạn tính ảnh hưởngđến cả cuộc đời nếu không được điều trị Bệnh có xu hướng tái phát, theoHoge – 2004, 60% các trường hợp tái phát sau 2 năm, 27% tái phát sau 3 năm,

và 40% tái phát sau 5 năm [15] Các triệu chứng nặng nề, suy giảm chất lượngnghề nghiệp xã hội, dẫn đến thất nghiệp.RLLALT thường kết hợp với trầmcảm và các rối loạn nhân cách [1]

1.3.5 Điều trị rối loan lo âu lan tỏa

1.3.5.1 Các phương pháp điều trị

Có nhiều phương pháp điều trị rối loạn lo âu lan tỏa: liệu pháp tâm lý,liệu pháp hóa dược hoặc phối hợp cả 2 liệu pháp Mục đích điều trị [34], [35]:

- Kiểm soát các triệu chứng lo âu và các rối loạn cơ thể phối hợp như lo

âu quá mức, mệt mỏi, rối loạn giấc ngủ, tăng quá mức hoạt động thần kinh tựtrị, trầm cảm và các rối loạn lo âu khác

- Tăng chất lượng cuộc sống: Cần có kế hoạch điều trị duy trì tốt, cóđánh giá, loại trừ các bệnh cơ thể, tăng cảm giác chủ quan của bệnh nhân vềchất lượng cuộc sống-

- Ngăn ngừa tái phát

a Điều trị bằng liệu pháp tâm lý

Trong rối loạn lo âu lan tỏa, sang chấn tâm lý có vai trò trong khởi phát lo

âu Chính vì vậy, Bảng Phân loại bệnh Quốc tế lần thứ 10 đã xếp rối loạn lo

âu lan tỏa vào chương F4:“Các rối loạn tâm căn có liên quan đến stress và dạng cơ thể Liệu pháp tâm lý giúp thay đổi nhận thức của bệnh nhân về các

mối đe dọa - nguy hiểm, sự xung đột, những vấn đề không giải quyếtđược và tạo cho bệnh nhân kỹ năng đối phó với sang chấn tâm lý bao gồmliệu pháp nhận thức và liệu pháp hành vi

Liệu pháp tâm lý có hiệu quả trong điều trị rối loạn lo âu lan tỏa là liệupháp thư giãn luyện tập Liệu pháp thư giãn luyện tập được xây dựng dựa trênmối quan hệ giữa cơ thể và tâm thần Khi tâm thần lo lắng bất an thì đượcbiểu hiện bằng tình trạng căng thẳng cơ bắp, các rối loạn thần kinh thực vậtnội tạng Ngược lại cơ bắp căng thẳng khó thư giãn, run chân tay, toát mồhôi…phản ánh trạng thái lo âu của con người Sử dụng liệu pháp thư giãnluyện tập giúp bệnh nhân đồng thời giảm được căng thẳng lo âu về tâm lý vàlàm thuyên giảm các triệu chứng cơ thể [18], [20]

b Điều trị bằng liệu pháp hóa dược

Liệu pháp hóa dược giữ vai trò quan trọng trong điều trị rối loạn lo âu lantỏa, đặc biệt trong giai đoạn cấp có sự hoạt động quá mức của thần kinh tự trị.Các thuốc được sử dụng trong điều trị rối loạn lo âu gồm: Thuốc giải lo âu,cácthuốc chống trầm cảm và một số thuốc khác Điều trị đơn thuần hoặc kết hợp

Thuốc giải lo âu (Benzodiazepin) :

Trong điều trị rối loạn lo âu lan tỏa, các thuốc thuộc nhóm Benzodiazepin làchọn lựa hàng đầu và là “tiêu chuẩn vàng” [36] giúp làm giảm triệu chứng lo âu

và căng thẳng, đặc biệt ở những bệnh nhân lo âu mạn tính Tuy nhiên việcdùng thuốc này cho bệnh nhân có những tác dụng không mong muốn nhưnhược cơ, nhất là tình trạng lệ thuộc thuốc của bệnh nhân [25] Vì vậy, ngườicác nhà nghiên cứu ta đã nghiên cứu sử dụng các thuốc không thuộc nhómBenzodiazepin trong điều trị rối loạn lo âu lan tỏa Đặc biệt là các thuốcchống trầm cảm mới

Thuốc CTC cũ và mới

Có nhiều loại thuốc CTC được sử dụng trên lâm sàng để điều trị rối loạn

lo âu: TCAs, IMAO, SSRI, SNRI, NaSSA Vào những năm đầu thập niên 60của thế kỷ 20, những đánh giá đầu tiên về hiệu quả giải lo âu của thuốc TCA,MAOI được các nhà nghiên cứu công bố So với Benzodiazepin, thời gian cótác dụng giải lo âu của các thuốc chống trầm cảm muộn hơn, Trong khi cácTCA ức chế tái hấp thu cả 5HT và NE, tác dụng giải lo âu được khẳng địnhlại thông qua các nghiên cứu có đối chứng không chỉ với các thuốc ức chế táihấp thu không chọn lọc 5HT/NE Thêm vào đó, các thuốc ức chế tái hấp thu

NE chưa chứng tỏ rõ rệt tác dụng giải lo âu CTC 3 vòng, IMAO khởi phát tácdụng muộn, có nhiều tương tác thuốc, ảnh hưởng trên tim mạch, có thể gây

ảnh hưởng đến nhận thức ở người già nên ngày nay không được sử dụng rộngrãi Loại chống trầm cảm được ưu tiên lựa chọn để điều trị rối loạn lo âu lantỏa là Imipramine 150–300mg/ngày.

Tiếp theo, các thuốc SSRI (paroxetin, fluoxetin, sertralin ) đã tỏ rõ hiệuquả điều trị và có ít tác dụng không mong muốn hơn các thuốc cổ điển và đượcxem là lựa chọn đầu tiên cho điều trị rối loạn lo âu lan tỏa, rối loạn hoảng sợ, rốiloạn lo âu xã hội, rối loạn stress sau sang chấn, rối loạn ám ảnh cưỡng bức

Paroxetin là thuốc SSRI đầu tiên được chấp thuận trong điều trị rối loạn

lo âu lan tỏa Thuốc được công nhận có tác dụng tốt trong rối loạn lo âu lantỏa thông qua nhiều thử nghiệm lâm sàng [37], [38], [39]

Liều khởi đầu là 10mg/ngày, tăng dần trong khoảng 20-50mg/ngày, kếtquả tốt sau 8 tuần điều trị Trong điều trị duy trì Paroxetin có ưu điểm làmgiảm tỷ lệ tái phát rất rõ rệt

Sertralin là một thuốc khác thuộc nhóm SSRI được nhận thấy cũng cótác dụng trong điều trị rối loạn lo âu lan tỏa, tuy hiệu quả điều trị không đượcbằng Paroxetin [40], [41]

Thuốc mới nhất được FDA chấp thuận trong điều trị rối loạn lo âu lantỏa là Escitalopram với liều điều trị 10–20 mg/ngày, có hiệu quả giảm nhẹtriệu chứng lo âu trên lâm sàng cũng như trên thang HARS Các thuốcthuộc nhóm này nhìn chung có tác dụng tốt trên bệnh nhân rối loạn lo âulan tỏa, tác dụng không mong muốn ít gặp, thường chỉ là khó chịu ở dạdày, giảm chức năng tình dục [42], [43], [44]

Các thuốc SNRI, NaSSA ức chế tái hấp thu chọn lọc 5HT và NE được

hy vọng có hiệu quả hơn và khắc phục được các tác dụng không mong muốncủa SSRI Tuy nhiên với các thuốc mới này cần có thêm nhiều nghiên cứukiểm chứng lâm sàng để có sự đánh giá hoàn chỉnh

Velafaxin (SNRI) là thuốc được lựa chọn số 1 trong điều trị rối loạn lo

âu lan tỏa, được kiểm chứng bằng nhiều thử nghiệm lâm sàng mở rộng ở Mỹ,Canada và Châu Âu Thuốc tác dụng kép: ức chế tái hấp thu seretonin vànorepinephrin ở các thụ thể tiền synap Liều thấp nhất có tác dụng là75mg/ngày, liều trung bình 150mg/ngày, liều tối đa là 225mg/ngày

Tác dụng không mong muốn của thuốc là giảm hoặc mất khoái cảm tìnhdục (gặp ở cả 2 giới) Ngoài ra thuốc còn gây tăng cân Có thể gặp biểu hiệnbồn chồn, buồn nôn, tiêu chảy khi bắt đầu điều trị Nên khởi liều từ liều thấp,

có thể dùng kèm với benzodiazepin để hạn chế tác dụng phụ này [2]

Điều trị bằng các thuốc khác

Hydroxyzin: Thuốc gây ngủ nhiều, kháng cholinegic, liều dùng 37.5–50

mg/ngày, ít được dùng trên lâm sàng

Pregabalin: Tác dụng chống trầm cảm chưa được thấy rõ, các nghiên

cứu lâm sàng về thuốc này còn nhiều giới hạn, liều dùng trong khoảng200–600mg/ngày

Azapirones (Buspiron): Là thuốc điều trị lo âu không phải

benzodiazepin Buspiron là chất chủ vận của 5HT1A tác dụng điều trịthông qua vai trò của serotonin) [9], điểm thuận lợi của thuốc này là khônggây an dịu và không gây nghiện thuốc Tuy nhiên Buspiron không có hiệuquả trên bệnh nhân có rối loạn hoảng sợ và trầm cảm (hai rối loạn phối hợpvới rối loạn lo âu lan tỏa thường gặp nhất) nên trên lâm sàng chỉ áp dụngđiều trị đối với bệnh nhân rối loạn lo âu lan tỏa đơn thuần, những trườnghợp không dung nạp hoặc kém đáp ứng với benzodiazepin hoặc nhữngbệnh nhân có tiền sử lạm dụng chất, nghiện chất

Tác dụng không mong muốn của thuốc là đau đầu, chóng mặt buồn nôn, khóchịu ở dạ dày nên phần lớn bệnh nhân bỏ điều trị, vì vậy hiện nay thuốc ít đượcdùng để điều trị rối loạn lo âu lan tỏa Trên lâm sàng thường sử dụng Arapirone liều30mg/ngày đạt hiệu quả tương đương benzodiazepin, liều tối đa 90mg

Beta-Blocker (Propranolol): Thuốc phong tỏa hoạt động của

Nor epinephrin trên cả thụ thể β1 và β2 của hệ adrenegic, từ đó làm giảm cáctriệu chứng rối loạn thần kinh thực vật của lo âu Thuốc có thể được dùng

bổ sung với các thuốc CTC và benzodiazepine trong điều trị ngắn hạn Liềudùng dao động từ 40-120mg/ngày Phải thận trọng khi dùng vì đây là thuốc

có nhiều tác động trên hệ tim mạch

Các thuốc an thần kinh mới: Có nhiều nghiên cứu gần đây cho thấy

các thuốc an thần kinh với liều thấp (Olanzapin, Quetiapin) có hiệu quảtrên bệnh nhân rối loạn lo âu lan tỏa, đặc biệt là những trường hợp rối loạn

lo âu lan tỏa kháng trị [11]

Trong vài thập niên trở lại đây,cùng với sự tiến bộ trong nghiên cứu sinh hóanão,dược lý tâm thần đã có những bước tiến dáng đáng kể trong điều trị lo âu vàtrầm cảm Nổi bật trong các thuốc chống trầm cảm và lo âu là Mirtazapin(Remeron)

1.4 Đánh giá chỉ số hiệu quảIỀU TRỊ RỐI LOẠN LO ÂU LAN TỎA BẰNG MIRTAZAPIN (Remeron):

Mirtazapin là thuốc chống trầm cảm tác dụng trên hệ Noradrenergic

và chọn lọc trên hệ Serotonergic (NaSSA) Thuốc được công ty dượcOrganon giới thiệu lần đầu tiên tại Mỹ năm 1990 để điều trị trầm cảm Tuynhiên thuốc cũng được sử dụng như thuốc giải lo âu, gây ngủ, chống nôn

các receptor 5 – HT2 và 5-HT3 đặc hiệu sau Synape và receptor Histamine –H1, và chính điều này đóng vai trò chính cho tính dung nạp của thuốc [45] Mirtazapin khởi phát hiệu quả CTC có thể tương đương như các thuốcCTC khác, nhưng triệu chứng mất ngủ và các triệu chứng lo âu có thể đượccải thiện ngay từ tuần đầu tiên Thuốc có ảnh hưởng tim mạch và khángcholinergic tối thiểu và ít ảnh hưởng đến hệ serotoninergic như các triệuchứng dạ dày, mất ngủ, rối loạn tình dục Tác dụng an thần, tăng cảm giácngon miệng, tăng cân là phổ biến hơn khi so với giả dược

- Chuyển hoá mạnh ở gan thông qua CYP1A2, CYP2D6 và CYP3A4

- Gắn 88% vào protein huyết tương

- Các chất chuyển hoá chính: N-demethyl Mirtazapin (hoạt động) và hydroxy Mirtazapin

8 Thời gian bán huỷ của Mirtazapin từ 20 đến 40 giờ

- Sinh khả dụng 50%

Thải trừ

Qua phân (15%) và nước tiểu (75%) (suy gan, suy thận làm giảm độthanh thải).

Kết quả cuối cùng là tăng hoạt hóa NE và tăng hoạt hóa 5-HT

Mirtazapin làm tăng phóng thich serotonin từ neuron 5-HT: Mirtazapin có tác

dụng ức chếkhóa các thụ thể α2 tiền synnap trên các neuron 5-HT (thụ thể tựđộng) gây tăng phóng thích 5-HT vào khe synnap làm tăng nồng độ 5-HT ở khe

synnap Thuốc cũng có tác dụng làm tăng gắn kết serotonin với các thụ thể

5-HT1 tại neuron sau synnap Kết quả là làm tăng sự dẫn truyền 5-HT tạo hiệuquả chống trầm cảm và giải lo âu

Nồng độ NE tăng tại khe synnap làm tăng các thụ thể α1 trên thân các tếbào thần kinh 5-HT dẫn đến tăng tốc độ của neuron 5-HT gây tăng nồng độ 5-

HT Kết quả là tăng sự dẫn truyền thần kinh 5-HT tạo hiệu quả chống trầmcảm và giải lo âu

Khác với các thuốc CTC khác, Mirtazapin có tác dụng ức chế chọn lọc vớicác thụ thể 5-HT2 và 5-HT3 sau synnap làm tăng phóng thích serotonine vàokhe synnap Vì vậy thuốc có tác dụng CTC và giải lo âu, đồng thời hạn chế cáctác dụng không mong muốn như bồn chồn, rối loạn sinh dục, nôn, buồn nôn

Mirtazapin làm tăng phóng thích serotonin từ neuron NE: Mirtazapin có

tác dụng ức chếkhóa các thụ thể α2 tiền xinap synap trên các neuron NE (thụthể tự động) làm tăng nồng độ NE và serotonin tại khe synnap, dẫn đến tăng

dẫn truyền thần kinh NE, do đó có tác dụng chống trầm cảm và các triệuchứng cơ thể.

Như vậy tăng phóng thích NE tại các neuron NE và tăng phóng thíchSerotonine do kích thích NE và tác dụng chọn lọc (tăng gắn kết thụ thể 5-HT1, ức chế các thụ thể 5-HT2 và 5-HT3) bởi Mirtazapin đã làm tăng sự dẫntruyền thần kinh 5HT và tăng sự dẫn truyền thần kinh NE tạo ra hiệu quảCTC và giải lo âu

Tác dụng: Chống trầm cảm, giải lo âu

Chỉ định và chống chỉ định

Chỉ định: Trầm cảm, rối loạn hoảng sợ, trầm cảm có kèm lo âu và rốiloạn stress sau sang chấn, rối loạn lo âu lan tỏa

Chống chỉ định: Quá mẫn cảm với Mirtazapin Thận trọng: phụ nữ có thai, cho con bú.

Sơ đồ tóm tắt cơ chế hoạt động của Mirtazapin

Hoạt tính chống

trầm cảm cảm

Thụ thể

5-HT 1 sau sinap

Chống trầm cảm và giải lo âu

5-HT 2 sau sinap

5-HT 3 sau sinap

Giải lo âu Cải thiện giấc ngủ Ngăn:

Kích động Bồn chồn Rố hiệu quải loạn sinh dục

Ngăn chặn: Nôn

Buồn nôn Đau đầu

Đối kháng

- Dùng 01 liều duy nhất vào buổi tối trước khi đi ngủ.

- Quá liều: Mất định hướng, buồn ngủ, giảm trí nhớ và cơn nhịp nhanh

Tác dụng không mong muốn:

Mirtazapin có một số tác dụng không mong muốn thường gặp:

Buồn ngủ ban ngày do ảnh hưởng H1 của Mirtazapin Thuốc làm giảmnhẹ triệu chứng mất ngủ vào buổi đêm và cải thiện lo âu, nhưng có thể gây rabuồn ngủ ban ngày Để hạn chế tác dụng này, ban ngày phải khuyến khíchđộng viên bệnh nhân tăng cường hoạt động, tránh nằm nhiều, đồng thời hạnchế kết hợp thuốc với các thuốc giải lo âu khác

Khô miệng, tác dụng không mong muốn này ít gặp nhất

Gây tăng cân do tác dụng đối vận 5HT2C kết hợp với sự kích thích H1 Các tác dụng không mong muốn này thường phụ thuộc liều và cókhuynh hướng giảm dần theo thời gian

Trong nghiên cứu tổng quan về tác dụng không mong muốn tăng cânkhi sử dụng điều trị bằng thuốc chống trầm cảm so sánh với giả duợc,Alesandro Serretti và cộng sự đã rút ra nhận xét, khi sử dụng thuốc chốngtrầm cảm, ảnh hưởng tăng cân có thể xảy ra khi điều trị ngắn hạn (4-12tuần) và dài hạn (>4 tháng) Nhìn chung ảnh hưởng tăng cân được nhậnthấy trong thời gian điều trị trung bình 4-7 tháng hoặc lâu hơn Các thuốcTCA ảnh hưởng tăng cân có thể xảy ra cả trong giai đoạn điều trị cấp vàgiai đoạn điều trị duy trì Mirtazapin có ảnh hưởng đáng ghi nhận tronggiai đoạn cấp so với giả dược Trong giai đoạn duy trì thuốc cũng có xuhướng gây tăng cân rõ rệt Paroxetine gây giảm cân trong giai đoạn cấp vàtăng cân trong thời gian điều trị duy trì [46]

Mirtazapin là thuốc CTC thế hệ mới với các ưu điểm khởi phát tác dụngnhanh, hạn chế các tác dụng không mong muốn của các thuốc CTC cũ (kháng

cholinergic, ít ảnh hưởng đến hệ tim mach ) Tuy nhiên thuốc cũng có cáctác dụng không mong muốn thường gặp như buồn ngủ ban ngày, tăng cân, rốiloạn chuyển hóa Hội chứng rối loạn chuyển hóa là tác dụng không mongmuốn rất được các thầy thuốc quan tâm Hội chứng này bao gồm tăng cân, rốiloạn chuyển hóa lipid, rối loạn chuyển hóa gluxit Bệnh nhân có thể có mộthoặc nhiều triệu chứng rối loạn chuyển hóa Tác dụng không mong muốn tăngcân do ảnh hưởng của thuốc đến thụ thể 5HT2-C, kết hợp với ảnh hưởng củathụ thể H1 Thuốc gây tăng cảm giác ngon miệng khiến bệnh nhân ăn nhiều.

Có những bệnh nhân ăn nhiều quá mức, cảm giác ăn không biết no Chính vìthế bệnh nhân tăng cân nhanh và có các rối loạn chuyển hóa đường và chuyểnhóa lipid, các bệnh lý tim mạch do hậu quả của rối loạn chuyển hóa Thóiquen ăn uống không hợp lý cùng với lối sống ít vận động cũng góp phần gâyrối loạn chuyển hóa Rối loạn chuyển hóa cũng chính là lý do khiến bệnhnhân tuân thủ thuốc kém, làm giảm hiệu quả điều trị và tăng nguy cơ tái phát.Trong nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng đối chứng mở so sánh tác dụng củaMirtazapin và paroxetine, J.E.Kim và các cộng sự nhận thấy những bệnh nhânđiều trị bằng Mirtazapin hay gặp các tác dụng không mong muốn là ngầy ngậtban ngày, tăng cảm giác ngon miệng, chóng mặt hơn so với các bệnh nhân sửdụng paroxetine Các bệnh nhân điều trị bằng paroxetine thường có các tác dụngkhông mong muốn đau đầu, khó chịu vùng dạ dày ruột, run, táo bón [47] Trongnghiên cứu khác về rối loạn hoảng sợ, so sánh hiệu quả điều trị của Mirtazapin

và fluoxetin, L.Ribeiro và các cộng sự nhận thấy các bệnh nhân sử dụngMirtazapin hay gặp tác dụng tăng cân hơn so với nhóm bệnh mhân sử dụngfluoxetin (50% so với 7,7%, p=0,04) [48] Trong ngiên cứu điều trị rối loạnstress sau sang chấn, so sánh tác dụng của Mirtazapin với giả dược, JonathanR.T.Davison và cộng sự nhận thấy sau điều trị tỷ lệ tăng cảm giác ngon miệng

và tăng cân là 35,5% so với 11,1% và 17,6% so với 11,1% [49]

1.5 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU VỀ ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LO ÂU LAN TỎA BẰNG MIRTAZAPIN

Đã có nhiều nghiên cứu về hiệu quả của Mirtazapin trong điều trị các rốiloạn liên quan stress như rối loạn lo âu xã hội, rối loạn stress sau sang chấn,

ám ảnh sợ xã hội, rối loạn hoảng sợ [49], [50], [51] Trong các nghiên cứunày các tác giả đều nhận định rằng Mirtazapin có hiệu quả giảm nhẹ triệuchứng cũng như ngăn ngừa tái phát

FDA đã chấp thuận Mirtazapin trong điều trị trầm cảm, rối loạn lo âu xãhội, rối loạn stress sau sang chấn, rối loạn hoảng sợ Nhưng các dữ liệunghiên cứu điều trị rối loạn lo âu lan tỏa bằng Mirtazapin còn ít và chưa đầy

đủ nên cần có nhiều nghiên cứu toàn diện hơn, với cỡ mẫu lớn hơn

Hiện nay trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu điều trị rối loạn lo âu lan tỏabằng Mirtazapin và cho thấy Mirtazapin có tác dụng tốt trong điều trị rối loạn này

Nghiên cứu của Francesco Gambi và cộng sự năm 2005: Tác giả nghiên cứutrên 44 bệnh nhân người lớn mắc rối loạn lo âu lan tỏa được điều trị ngoại trúvới liều cố định 30mg /ngày trong 12 tuần Kết quả có 79,5% (n = 35) đápứng điều trị [52]

Nghiên cứu so sánh hiệu quả điều trị rối loạn lo âu lan tỏa bằngimipramin và Mirtazapin trên 60 bệnh nhân nằm điều trị nội trú tại bệnh việntrong 6 tuần, Xue Rong và cộng sự nhận thấy Mirtazapin có hiệu quả 84,7%,khởi phát tác dụng nhanh, an toàn và hiệu quả [53]

Một nghiên cứu khác so sánh hiệu quả điều trị của Mirtazapin vàMaprotiline trên 53 bệnh nhân rối loạn lo âu lan tỏa trong 6 tuần, Yang Fu-shou và cộng sự rút ra kết luận: hiệu quả điều trị của 2 loại thuốc trong nhómnghiên cứu là 84,69% và 66,67% và nhóm bệnh nhân sử dụng Mirtazapin có

ít tác dụng không mong muốn hơn so với nhóm sử dụng Maprotiline [54]