đánh giá hiệu quả điều trị triệu chứng âm tính của olanzapine trên bệnh nhân tâm thần phân liệt thể di chứng

Trước những năm 1990, trong thực hànhlâm sàng thuốc ATK được sử dụng là ATK điển hình ATK cổ điển gồmnhững loại thuốc như Haloperidol, Levomepromazin, Aminazin…Những loạithuốc này có nhi

ĐẶT VẤN ĐỀ

Từ năm 1950, sau khi Chlorpromazine loại thuốc đầu tiên được tổng hợpđến nay, ngành dược lý tâm thần đã có những bước tiến rõ rệt và có nhiều loạithuốc mới ra đời đem lại nhiều hy vọng cho người bệnh, gia đình cũng như xãhội, làm thay đổi kiến trúc bệnh viện, phương pháp quản lý cũng như điều trịbệnh nhân tâm thần nói chung và bệnh nhân TTPL nói riêng

Thuốc ATK là một loại thuốc được sử dụng trong điều trị bệnh TTPL,bệnh lý loạn thần nặng, mãn tính Trước những năm 1990, trong thực hànhlâm sàng thuốc ATK được sử dụng là ATK điển hình (ATK cổ điển) gồmnhững loại thuốc như Haloperidol, Levomepromazin, Aminazin…Những loạithuốc này có nhiều tác dụng phụ, đặc biệt là gây nhiều triệu chứng ngoại tháp

và khi gặp phải thường gây lo lắng, sợ hãi cho người bệnh và người nhà BN.Việc xử lý tác dụng phụ này đôi khi rất khó, đặc biệt là loạn động muộn dothuốc ATK thì đến nay hầu như chưa có cách điều trị một cách hiệu quả.Thậm chí tác dụng phụ bồn chồn bất an có thể làm cho người bệnh khó chịudẫn đến tự sát [1] Theo nhiều tài liệu nghiên cứu, có tới 45% loạn trương lực

cơ cấp do dùng thuốc loại Butyrophenon [2],[3],[4]

Các thuốc ATK thế hệ mới: Olanzapine, Risperdal…được đưa vào sửdụng từ thập niên 90 và đã thể hiện được nhiều ưu việt trong điều trị, có tácdụng trên cả nhóm triệu chứng âm tính và dương tính, đồng thời ít TDKMM.Chính điều này đáp ứng được nhu cầu điều trị các bệnh lý tâm thần và cũngcải thiện hình ảnh lâm sàng của BN tâm thần tại các bệnh viện tâm thần Chấtlượng cuộc sống của người bệnh tâm thần được nâng cao nhờ thuốc ít tácdụng phụ ngoại tháp, không tạo ra cảm giác khó chịu như bồn chồn bấtan…, người bệnh vẫn có thể dùng thuốc và làm việc được, tuân thủ chế độđiều trị tốt hơn Tuy thuốc ATK không điển hình không có những tác dụngphụ như thuốc ATK điển hình nhưng những thuốc này lại có những tác

dụng phụ khác và là nguy cơ của nhiều bệnh lý ảnh hưởng đến sức khoẻnhư cao huyết áp, rối loạn chức năng tình dục, rối loạn nội tiết… [5] Theonhiều tài liệu nghiên cứu, tỷ lệ gây tăng cân của thuốc Olanzapine là23,7%, của Risperidone là 11.6% [6],[7].

Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về tác dụng của Olanzapine cả vềlâm sàng và cận lâm sàng Ở Việt Nam mặc dù thuốc được dùng tương đốiphổ biến nhưng chưa có một nghiên cứu chuyên sâu nào về những tác dụng

và hiệu quả của Olanzapine điều trị triệu chứng âm tính của bệnh TTPL thể di

chứng Vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài: “Đánh giá hiệu quả điều trị triệu chứng âm tính của Olanzapine trên bệnh nhân Tâm thần phân liệt thể di

chứng” Với mục tiêu nghiên cứu:

1 §¸nh gi¸ hiệu qu¶ ®iÒu trị triệu chứng âm tính trªn l©m sµng cña Olanzapine ë bÖnh nh©n T©m thÇn ph©n liÖt thÓ di chứng t¹i BÖnh ViÖn T©m ThÇn Trung ¦¬ng 1 từ T6/2012 đến T12 n¨m 2013.

2 NhËn xÐt mét sè t¸c dông kh«ng mong muèn cña Olanzapine ë nh÷ng bÖnh nh©n trªn.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Đại cương về bệnh Tõm thần phõn liệt

1.1.1 Khỏi niệm về bệnh Tõm thần phõn liệt

Hiện nay trờn thế giới cú nhiều định nghĩa về bệnh Tõm thần phõn liệttựy theo trường phỏi, tuy nhiờn đa số cỏc nhà tõm thần học đều nhất trớ rằng:Bệnh TTPL là một bệnh loạn thần nặng tiến triển từ từ cú khuynh hướng móntớnh, căn nguyờn hiện nay chưa rừ ràng, làm cho người bệnh dần dần tỏchkhỏi cuộc sống bờn ngoài, thu dần vào thế giới bờn trong, làm cho tỡnh cảmtrở nờn khụ lạnh dần, khả năng làm việc, học tập ngày càng sỳt kộm, cúnhững hành vi, ý nghĩ kỳ dị, khú hiểu

TTPL cú bệnh cảnh lõm sàng rất phức tạp, được biểu hiện bằng cỏc triệuchứng loạn thần và cỏc triệu chứng õm tớnh Bệnh thường khởi phỏt ở lứa tuổitrẻ (từ 15-30 tuổi), vỡ vậy ảnh hưởng rất lớn đến khả năng lao động và học tậpcủa BN Họ dần trở thành gỏnh nặng cho bản thõn, cho gia đỡnh và xó hội.Theo Tổ chức Y tế Thế giới, tỷ lệ người mắc bệnh TTPL là 0,3-1,5% dõn số,

ở Việt Nam tỷ lệ này là 0,47% Tỷ lệ mới mắc hàng năm trong cộng đồng dõn

cư khoảng 0,015% và tỷ lệ mắc bệnh giữa nam giới và nữ giới tương đươngnhau, nhưng nữ giới cú xu hướng khởi phỏt muộn hơn [8],[9],[10] Cỏc tỏcgiả đều nhận thấy rằng: triệu chứng của bệnh TTPL gần giống nhau ở tất cảcỏc điểm nghiờn cứu trong mỗi quốc gia trờn toàn thế giới [11]

Trong thực hành lõm sàng tõm thần, người ta nhận thấy bệnh TTPLchiếm vị trớ hàng đầu Theo Andreasen N.C và cs (1997)

Đến thế kỷ XVIII bệnh TTPL mới đợc mô tả trong y văn trên cơ sở duyvật biện chứng chứ không phải do ma quỷ Công lao đó thuộc về nhà Tâmthần học ngời Đức-Griesinger W (1818-1868), cho rằng bệnh tâm thần là dorối loạn hoạt động của não bộ và là ngời đầu tiên gọi bệnh TTPL là bệnh "Sự

mất trí tiên phát" (Primary dementia) Sau đó nhiều tác giả khác cũng mô tảcác thể bệnh khác nhau

Năm 1898, Kraepelin E đã mô tả bệnh mất trí sớm "dementia precox".Thuật ngữ này đã nhấn mạnh quá trình tiến triển mạn tính dẫn đến sa sút trítuệ sớm là đặc trng cho bệnh TTPL ngày nay Đồng thời đã thống nhất cácbệnh độc lập của các tác giả khác dới tên gọi duy nhất là mất trí sớm:

"dementia precox" Năm 1911, Bleuler E., đã nghiên cứu đặc điểm lâm sàngchung của bệnh và đã kết luận bệnh TTPL không phải là một bệnh mà là mộtnhóm bệnh kết hợp các triệu chứng , đã tìm ra đợc bản chất của nó là sự chiacắt trong các hoạt động tâm thần và đề xuất một tên gọi mới là TTPL

"Schizophrenia" Thuật ngữ này đã nhanh chóng đợc chấp nhận và sử dụngthống nhất cho đến ngày nay Điểm khác nhau cơ bản của Bleuler E vớiKraepelin E là tiến triển dẫn đến sa sút không nhất thiết có trong bệnh TTPL.Quan điểm của Bleuler E đã mở rộng phạm vi chẩn đoán bệnh TTPL [9],[13],[14],[15]

Bệnh TTPL đã đợc xem xét trong Hội nghị quốc tế về bệnh TTPL vào tháng

6 năm 1932 Ngời ta đã chú ý đến TTPL "lành tính" và phân định ranh giới giữabệnh TTPL thật sự với các hội chứng có tính chất giống phân liệt [16]

Bản chất của bệnh TTPL đã ngày càng đợc làm sáng tỏ, từ chỗ có rấtnhiều tên gọi khác nhau đến sự thống nhất dới một tên gọi duy nhất là bệnhTTPL, với các tiêu chuẩn chẩn đoán ngày càng thống nhất và chặt chẽ hơn

1.1.2 Bệnh nguyờn và bệnh sinh bệnh Tõm thần phõn liệt

Hiện nay, bệnh nguyờn và bệnh sinh bệnh TTPL cũn chưa được làm

rừ Cú nhiều giả thuyết khỏc nhau tuy nhiờn chưa giả thuyết nào giải thớchđược đầy đủ triệu chứng lõm sàng phong phỳ luụn biến đổi cũng như sựtiến triển của bệnh

Giả thuyết về tăng hoạt tớnh của Dopamin trong TTPL được chỳ ý đếntrong cỏc cơ chế gõy ra cỏc triệu chứng của bệnh TTPL Đõy cũng là giảthuyết giải thớch được hiệu quả và tỏc dụng của cỏc thuốc chống loạn thần.Giả thuyết này dựa trờn 2 sự quan sỏt:

- Hiệu quả của thuốc chống loạn thần (đối khỏng thụ thể Dopamin)

- Lạm dụng cỏc chất như Amphetamin làm tăng Dopamin trong nóo cúthể gõy loạn thần Paranoid [18].

Cỏc nghiờn cứu gần đõy cho thấy sự giảm tiết Dopamin ở một số vựngcủa nóo (vỏ trỏn trước) gõy ra cỏc triệu chứng õm tớnh Tăng tiết Dopamin ở một

số vựng khỏc như dưới vỏ, hệ viền, nhõn bốo gõy ra cỏc triệu chứng dương tớnh

1.1.3 Phõn loại bệnh

Việc nghiên cứu lâm sàng bệnh TTPL có một quá trình lịch sử lõu dài.Tính chất đa dạng về đặc điểm lâm sàng của bệnh TTPL là nguyên nhân gây

ra nhiều tranh luận của các trờng phái khác nhau trong Tâm thần học Ngời ta

đã thấy tồn tại nhiều quan điểm về bệnh TTPL và khái niệm đặc tính bệnh họccủa TTPL cũng nhanh chóng đợc làm sỏng tỏ nhờ các công trình củaKorsacov S.S., Kandinski V.Kh

Morel B là ngời đầu tiên đa ra khái niệm về đặc điểm lâm sàng riêng củacác thể Đơng thời Magn.V cũng đã đa ra nhiều kết quả phù hợp với những môtả của Morel B Những năm về sau, bệnh "sa sút sớm" của Kraepelin E dần dần

* Theo ICD-10 năm 1992:

Bệnh TTPL được xếp vào mục F20, bao gồm cỏc thể sau [13],[22]

F20 : Bệnh tõm thần phõn liệt

F20.0: Tõm thần phõn liệt thể paranoid

F20.1: Tõm thần phõn liệt thể thanh xuõn

F20.2: Tõm thần phõn liệt thể căng trương lực

F20.3: Tõm thần phõn liệt thể khụng biệt định

F20.4: Tõm thần phõn liệt thể trầm cảm sau phõn liệt

F20.5: Tõm thần phõn liệt thể di chứng

F20.6: Tõm thần phõn liệt thể đơn thuần

F20.8: Tâm thần phân liệt các thể khác.

F20.9: Tâm thần phân liệt thể không xác định

1.1.4 Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh Tâm thần phân liệt theo ICD-10(1992)

+ Theo ICD-10F (1992) của TCYTTG [22]: Mặc dù không xác địnhđược các triệu chứng đặc trưng của bệnh một cách chặt chẽ Nhằm mục đíchthực tiễn người ta chia các triệu chứng thành từng nhóm có tầm quan trọngđặc biệt đối với chẩn đoán, đó là:

a Tư duy vang thành tiếng, tư duy bị áp đặt hay bị đánh cắp và tư duy bịphát thanh

b Các hoang tưởng bị kiểm tra, bị chi phối hay bị động, có liên quan rõrệt với vận động thân thể hay các chi hoặc có liên quan với những ý nghĩ,hành vi hay cảm giác đặc biệt, tri giác hoang tưởng

c Các ảo thanh bình phẩm thường xuyên về hành vi của bệnh nhân haythảo luận với nhau về bệnh nhân hoặc các loại ảo thanh khác xuất hiện từ một

bộ phận nào đó của thân thể

d Các hoang tưởng dai dẳng khác không thích hợp về mặt văn hoá vàhoàn toàn không thể có được như tính đồng nhất về tôn giáo hay chính trịhoặc những khả năng và quyền lực siêu nhân Thí dụ như có khả năng điềukhiển thời tiết hoặc đang tiếp xúc với những người của thế giới khác

e Ảo giác dai dẳng bất cứ loại nào, có khi kèm theo hoang tưởng thoángqua hay chưa hoàn chỉnh, không có nội dung cảm xúc rõ ràng hoặc kèm theo ýtưởng quá dai dẳng hoặc xuất hiện hàng ngày trong nhiều tuần hay nhiều tháng

f Tư duy gián đoạn, hay thêm từ khi nói, đưa đến tư duy không liênquan, lời nói không thích hợp hay ngôn ngữ bịa đặt

g Tác phong căng trương lực như kích động, giữ nguyên dáng, uốn sáp,phủ định, không nói hay sững sờ

h Các triệu chứng âm tính như vô cảm rõ rệt, ngôn ngữ nghèo nàn, cácđáp ứng cảm xúc cùn mòn, không thích hợp thường đưa đến cách ly xã hội

hay giảm sút hiệu suất lao động và phải rõ ràng là các triệu chứng trên không

do trầm cảm hay thuốc an thần gây ra

i Biến đổi thường xuyên và có ý nghĩa về chất lượng toàn diện của tậptính cá nhân biểu hiện như là mất thích thú, thiếu mục đích, lười nhác, thái độ

mê mải suy nghĩ về bản thân và cách ly xã hội

+ Yêu cầu chẩn đoán:

* Phải có ít nhất một triệu chứng rõ ràng hoặc phải có hai triệu chứnghay nhiều hơn nữa (nếu triệu chứng ít rõ ràng) thuộc vào các nhóm từ a đến d

* Nếu là các nhóm từ e đến i thì phải có ít nhất là hai nhóm triệu chứng

* Thời gian của các triệu chứng phải tồn tại ít nhất là 1 tháng hay lâu hơn

* Không được chẩn đoán TTPL nếu có các triệu chứng trầm cảm hayhưng cảm mở rộng xuất hiện trước các triệu chứng nói trên

* Không được chẩn đoán TTPL khi có bệnh não rõ rệt hoặc bệnh nhânđang ở trong trạng thái nhiễm độc ma tuý

* Không được chẩn đoán TTPL khi có bệnh động kinh và các bệnh tổnthương thực thể não

1.1.5 Tâm thần phân liệt thể di chứng

1.1.5.1 Nghiên cứu vÒ tû lÖ m¾c bÖnh T©m thÇn ph©n liÖt thÓ di chứng

Ở nước ta, điều tra dịch tễ một số bệnh tâm thần tại tỉnh Bình định năm 2001,

tỷ lệ mắc bệnh TTPL thể di chứng là 22,10% so với tổng số người bệnh TTPL.Theo báo cáo phân loại người bệnh điều trị nội trú tại Bệnh viện Tâmthần trung ương năm 2012, tỷ lệ bệnh TTPL thể di chứng là 36,34% so vớitổng số người bệnh TTPL

1.1.5.2 Các triệu chứng âm tính của bệnh Tâm thần phân liệt

+ Các triệu chứng âm tính là sự tiêu hao, mất tính toàn vẹn, tính thốngnhất của hoạt động tâm thần Theo Bleuler E., triệu chứng âm tính là nền tảng

của quá trình phân liệt và biểu hiện bằng tự kỷ trong hoạt động tâm thần và

giảm sút thế năng tâm thần:

- Khi tính thiếu hòa hợp đến mức độ cao thì trở thành tính tự kỷ, nổi bật

là tính dị kỳ, khó hiểu, khó thâm nhập

- Sự giảm sút thế năng tâm thần: là giảm tính năng động, tính nhiệt tìnhtrong mọi hoạt động tâm thần, thể hiện bằng cảm xúc ngày càng khô lạnh,bàng quan, vô cảm Tư duy trở nên nghèo nàn, cứng nhắc, học tập sút kém,suy giảm các chức năng lao động, chăm sóc vệ sinh cá nhân

- Triệu chứng âm tính của TTPL: bao gồm các triệu chứng như suy giảmtrong đáp ứng cảm xúc, lời nói và ý chí

- Các mối tương quan của các triệu chứng âm tính: Chứng cứ gần đây

cho thấy suy giảm nhận thức trong TTPL phần lớn không liên quan đến cáctriệu chứng dương tính, đặc biệt là hoang tưởng và ảo giác Suy giảm nhậnthức liên quan đến các triệu chứng âm tính biểu hiện bằng suy giảm về nănglực trí tuệ chung và năng lực ra quyết định [61]

+ Tỉ lệ: Trong các mẫu lâm sàng, BN TTPL có các triệu chứng âm tính

nguyên phát chiếm khoảng 20% - 30%, trái lại trong các mẫu cộng đồng, BNTTPL có triệu chứng âm tính chiếm 14% - 17% số BN Carpenter & cs (1988)nghiên cứu thấy có tỷ lệ 19% trong nhóm BN lựa chọn không ngẫu nhiên.Bottlender & cs (1999) báo cáo tỷ lệ 26% ở những BN được đánh giá lại 15năm sau lần đầu nhập viện Tỷ lệ thực chất cao hơn (37%) trong nhóm những

BN TTPL có độ tuổi 45 trở lên [71]

1.1.5.3 Biểu hiện lâm sàng của triệu chứng âm tính.

 Rối loạn cảm xúc.

+ Trong cảm xúc âm tính nguyên phát:

- Phạm vi quan tâm thu hẹp dần Các mối quan tâm của BN ngày càng

ít dần,với mọi sự việc hiện tượng xung quanh

- Mất dần ham thích hứng thú: Các ham muốn trước đây của BN bị mấtdần theo thời gian cuối cùng thì BN không còn thích gì nữa

- Giảm dần khả năng rung động cảm xúc: Giảm dần tính nhạy cảm vềcảm xúc trước các sự kiện gây cảm xúc từ bên ngoài

Theo Andreasen N.C.(1996) [33], cảm xúc cùn mòn gặp ở 50% BNTTPL giai đoạn cấp tính và 50% giai đoạn mãn tính

+ Cảm xúc không thích hợp: trạng thái phản ứng cảm xúc không tươngthích với yếu tố kích thích như mỉm cười, cười lớn, khóc nức nở hay có vẻmặt ngây dại mà không có nguyên nhân thích hợp Có khoảng 20% số BN cấptính có biểu hiện này

 Rối loạn tư duy.

Tư duy nghèo nàn: Ý tưởng nghèo nàn, vốn từ sử dụng rất ít, nội dungdiễn đạt rất đơn điệu

+ Ngôn ngữ nghèo nàn về lượng: Là tình trạng nghèo nàn về vốn từ,giảm sút số lượng từ khi nói.Theo Andreasen N.C.(1996), 40% BN có triệuchứng này [33]

+ Ngôn ngữ nghèo nàn về nội dung: Biểu hiện bằng sự giảm sút cơ bản

số lượng các ý tưởng được diễn đạt cho dù lời nói có thể vẫn còn trôi chảy.Triệu chứng này có ở 39% BN[40]

+ Tư duy cứng nhắc, mất tính hài hước: BN không có khả năng mềmdẻo, linh hoạt, cơ động trong suy nghĩ

+ Mất sáng kiến, mất cơ động: BN không còn khả năng sáng tạo, khôngcòn ganh đua, cạnh tranh với bạn bè, đồng nghiệp hiệu quả học tập và laođộng của họ kém dần

+ Tự kỷ: BN sống khép kín trong thế giới riêng kỳ dị, có nhiều hành vi

và lời nói rất khó hiểu, nói một mình

+ Tư duy chậm chạp: Biểu hiện tình trạng suy nghĩ khó khăn, dòng ýtưởng chậm chạp Biểu hiện này chiếm 23% số BN trong nghiên cứu củaAndreasen N.C (1996) [33]

+ Tư duy ngắt quãng: Khi đang nói chuyện, dòng ý tưởng của BNdường như bị cắt đứt làm cho BN không nói được nữa và một lúc lâu sau đólại tiếp tục nói sang chủ đề khác Theo Andreansen N.C (1996) có khoảng15% BN có triệu chứng này [33]

 Rối loạn hoạt động có ý chí.

+ Giảm hoạt động có ý chí: giảm dần các hoạt động có kế hoạch, nỗ lực

cố gắng phấn đấu

+ Giảm các động tác tự nhiên vốn có: thường thụ động trả lời các câu hỏicủa người phỏng vấn , có các động tác khi trò chuyện như vung tay, xua tay, lắcđầu 37% BN có biểu hiện này

+ Tha hóa trong lối sống, tác phong hàng ngày: BN mất dần các kháiniệm về nghĩa vụ, quyền lợi, đạo đức, lạm dụng chất, nghiện chất Họ dần chỉcòn các hoạt động bản năng

- Thiếu ý chí: biểu hiện bằng tình trạng mất khả năng khởi đầu có ý chí,duy trì và kiểm soát các hoạt động hướng mục đích

- Kém chăm sóc cá nhân và hoạt động xã hội: ăn mặc lôi thôi, luônphải nhắc nhở, thúc giục trong việc vệ sinh cá nhân như cắt tóc [41]

- Lười lao động: Trong công việc và học tập, BN thường tỏ ra lười nhác,thụ động và kém sáng kiến, cần phải nhắc nhở [18]

- Cách ly xã hội: tình trạng mất sự đồng cảm với mọi người, mất đi sự cởi

mở trong giao tiếp cũng như sự gần gũi, hứng thú quan tâm đến người xungquanh như người thân trong gia đình, bạn bè, đồng nghiệp…[ 39] Lúc này BN

hoàn toàn xa lánh và tách khỏi thế giới xung quanh và bị thu hút bởi các ý nghĩ

và cảm giác bắt nguồn từ nội tâm với các hoạt động tự kỷ [40]

- Hành vi kỳ quái trong thế giới tự kỷ: BN có nhiều hành vi bất thườngkhông thể nào hiểu được, không thể giải thích được, chỉ có BN mới hiểuđược, ăn mặc kỳ dị, với nhiều mầu sắc loang lổ hay thêm thắt những chi tiết

kỳ quặc như đeo chuỗi dây, đeo vòng tay bằng dây thừng

- Các rối loạn vận động: Biểu hiện là họat động chậm chạp, giảm các hoạtđộng tự nhiên vốn có [41] Cũng cần chú ý phân biệt các rối loạn vận động dothuốc và các chất tác động tâm thần thường gặp ở BN TTPL [43]

 Rối loạn hoạt động bản năng.

Các rối loạn hoạt động bản năng hay gặp trong TTPL là rối loạn giấcngủ, rối loạn ăn uống và rối loạn bản năng tình dục [26]

+ Rối loạn giấc ngủ: ít ngủ, khó đi vào giấc ngủ nhất là trong giai đoạnkhởi phát của TTPL Ở giai đoạn mạn tính theo DSM- IV [Đ52] lại thườnggặp ngủ nhiều, BN hầu như ngủ suốt ngày và đêm, hoặc có khi người bệnhngủ ban ngày nhưng lại thức về đêm (đảo lộn nhịp thức ngủ)

+ Rối loạn ăn uống: Ăn ít hay không ăn thường gặp ở giai đoạn khởiphát và toàn phát, ở giai đoạn mãn tính có thể ăn nhiều, ăn vô độ, ăn bẩn thậmchí là ăn thức ăn sống

+ Rối loạn bản năng tình dục: giảm hoặc mất ham muốn tình dục Tuynhiên biểu hiện này không phải là đặc hiệu Ở giai đoạn mạn tính có thể gặpgiải tỏa bản năng tình dục như thủ dâm, loạn dục với súc vật

 Rối loạn nhận thức.

+ Rối loạn chú ý: Rối loạn chú ý có thể gặp ở các khía cạnh : khả năngduy trì sự chú ý, chú ý có chọn lọc, khoảng thời gian tập trung chú ý, khả năng dichuyển chú ý

+ Rối loạn trí nhớ: có những bằng chứng các BN TTPL mãn tính cóhiện tượng quên toàn bộ (cả thuận chiều và ngược chiều) [31]

+ Rối loạn trí tuệ: Một số nghiên cứu trước đây cho rằng sự suy giảmtrí tụê đã có ngay ở giai đoạn trước loạn thần và kéo dài suốt trong quá trìnhbệnh lý với mức độ sa sút ngày càng trầm trọng (Rappaport và Webb, 1950)

Tuy nhiên ngày nay theo quan điểm của DSM - IV và ICD - 10, trongbệnh TTPL, năng lực trí tuệ thường được duy trì mặc dù có một số thiếu sót

về nhận thức có thể xuất hiện trong quá trình tiến triển [24], [45]

1.1.6 Chẩn đoán Tâm thần phân liệt thể di chứng theo ICD-10 (1992)

+ Các tiêu chẩn chung cho chẩn đoán Tâm thần phân liệt (mục F20 củaICD-10) phải được thoả mãn

+ Tâm thần phân liệt thể di chứng: Một giai đoạn mãn tính trong tiếntriển bệnh TTPL trong đó có sự tăng tiến rõ rệt của một giai đoạn sớm (baogồm một hay nhiều thời kỳ với những triệu chứng loạn thần đáp ứng các tiêuchuẩn chung chuẩn đoán TTPL mô tả ở trên) đến một giai đoạn muộn hơn vớinhững đặc trưng là có những triệu chứng “âm tính” kéo dài nhưng không nhấtthiết phải là không hồi phục

+ Các nguyên tắc chỉ đạo chẩn đoán

Muốn có một chẩn đoán tin cậy, những yêu cầu sau đây phải được đáp ứng:

- Những triệu chứng phân liệt “âm tính” nổi bật lên, tức là: sự chậm chạptâm lý hoạt động vận động kém, cảm xúc cùn mòn, tính bị động và thiếu sángkiến, ngôn ngữ nghèo nàn về lượng hay về nội dung, nghèo nàn trong giaotiếp không dung lời như biểu hiện nét mặt, tiếp xúc bằng ánh mắt, âm điệu lờinói và tư thế, kém chăm sóc cá nhân và kém hoạt động xã hội

- Trong quá khứ chắc chắn có ít nhất một giai đoạn tâm thần, đáp ứngcác tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh TTPL.

- Một thời kỳ ít nhất cũng một năm trong đó cường độ và tần số các triệuchứng phong phú như hoang tưởng và ảo giác chỉ còn tối thiểu hoặc giảm nhẹ

về cơ bản và hội chứng “âm tính” của TTPL vẫn tồn tại

- Không có bệnh lý thực tổn nào khác; không có trầm cảm tái diễn đủ để giảithích các triệu chứng âm tính

1.2 Liệu pháp hóa dược trong điều trị bệnh Tâm thần phân liệt thể di chứng

1.2.1 Thuốc an thần kinh điển hình

Thuốc đầu tiên được tìm ra là Chlorpromazine, từ những năm 1950 cótác dụng đối vận với thụ thể D2, nên được gọi là nhóm thuốc đối vận thụ thểDopamine (DRA: Dopamine-Receptor-Antagonist) Còn gọi là thuốc ATKthế hệ 1, thuốc ATK điển hình, thuốcATK truyền thống, thuốcATK cũ Thuốc ATK điển hình cơ chế tác động cơ bản trên hệ Dopamine Khi tácdụng trên thụ thể D2 ở vùng Mesolimbic sẽ làm giảm lượng Dopamine và có tácdụng điều trị các triệu chứng dương tính loạn thần trên lâm sàng Khi tác dụngtrên thụ thể D2 ở vùng nhân đen, thể vân sẽ gây ra các triệu chứng ngoại tháp Khi tác dụng trên thụ thể D2 ở vùng trung não - vỏ não sẽ làm giảm lượngDopamine ở vùng này do vậy không có tác dụng mà còn làm nặng thêm cáctriệu chứng âm tính

+ Tác động trên thụ thể D2 trên hệ thống ụ - phễu làm giảm lượngDopamine ở vùng này gây tăng tiết Prolactin trong máu: vú to ở nam, chảysữa, rối loạn kinh nguyệt, giảm tình dục ở phụ nữ

+ Trên lâm sàng dùng thuốc ATK cổ điển thấy: Thuốc ATK cổ điển có tácdụng trên 50 - 70% các bệnh nhân loạn thần, không có tác dụng với các triệuchứng âm tính của TTPL, 20 - 25% các trường hợp là kháng thuốc hoặc khôngdung nạp điều trị Đặc biệt có rất nhiều tác dụng phụ gồm: loạn trương lực cơ,

bồn chồn, Parkinson, rối loạn vận động muộn, hội chứng thần kinh ác tính,

giảm ngưỡng co giật, tụt huyết áp tư thế, vú to, tăng cân, mất kinh, giảm tìnhdục

Hiện nay, nhóm thuốc ATK điển hình không là thuốc chính để điều trịbệnh TTPL hay các bệnh lý có các triệu chứng loạn thần Các nhóm thuốcATK mới thay thế nhóm thuốc ATK cũ càng nhiều Không chỉ do các thuốcATK mới này ít gây các triệu chứng ngoại tháp mà còn điều trị triệu chứng

âm tính trongTTPL, suy giảm nhận thức, trầm cảm

1.2.2 Thuốc an thần kinh không điển hình

Các thuốc đối vận SDA còn được gọi là thuốc ATK mới; thuốc ATK

thế hệ 2; thuốc ATK không điển hình Bao gồm: Risperidone, Olanzapine,Quetiapine, Clozapine Thuốc phong tỏa thụ thể Serotonine 5-HT2 và thụthể D2 SDA cũng tác động chuyên biệt lên hệ Dopamine ở Mesolimbic nhiềuhơn ở thể vân

+ Tất cả các thuốc ATK mới có cùng đặc tính sau:

1 Phong tỏa ít thụ thể D2 hơn so với thuốc ATK cũ

2 Ít có nguy cơ mắc phải hội chứng ngoại tháp hơn so với thuốc chống ATK

cũ, nhất là rối loạn vận động muộn

3 Có kết quả rõ rệt trong điều trị TTPL

4 Có kết quả rõ rệt trong điều trị cơn hưng cảm

- Mặc dù ít nhưng các thuốc ATK mới vẫn có tác dụng phụ ngoại tháp,còn gây tăng cân đáng kể, và làm tăng nguy cơ mắc phải bệnh tiểu đường

* Cơ chế giải thích các ưu việt của ATK mới :

- Bỡnh thường Serotonin gắn vào thụ thể 5 - HT2 thỡ sẽ ức chế giải phúngDopamin.

- ATK mới cú ỏi lực với 5 - HT2 làm cho Serotonin khụng gắn vào được

5 - HT2 nờn khụng ức chế được Dopamin, gắn kết Dopamin vào D2 ở thể võnlàm giảm triệu chứng ngoại thỏp

- Do tỏc dụng đối vận mạnh với 5 - HT2 cỏc ATK mới sẽ hoạt húaDopamin ở vựng vỏ nóo, thựy trước trỏn do vậy cú tỏc dụng điều trị cỏc triệuchứng õm tớnh của TTPL

1.2.3 Thuốc Olanzapine

+ Thuốc được sản xuất bởi nhà sản xuất SYMEDIC LABORATORIES

106-107, HSIDC Industrial Estate, Sector-31, Faridabad-121 003, Haryana, INDIA + Đợc Bộ y tế ban hành, đã đơc đăng ký nhập khẩu về Việt Nam SĐK:VN-8928-09

+ Olanzapine là một loại thuốc an thần

kinh không điển hình, được phép sử

dụng trên người tại Mỹ từ năm 1996

1.2.3.2 Dược lực và Dợc động học của Olanzapine [30].

+ Dược lực và cơ chế tác dụng của Olanzapine: Olanzapine là thuốc

chống loạn thần cú hoạt tớnh dược lý học rộng

+ Dược động học:

- Hấp thu: gần 85% Olanzapine được hấp thu qua đường tiờu húa và cú

đến 40% liều bị bất hoạt khi chuyển húa đầu tiờn ở gan Olanzapine hấp thu

tốt khi uống, đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương trong vũng 5 đến 8 giờ

Cấu trỳc phõn tử của olanzapine

- Phõn bố: Khoảng 93% Olanzapine gắn kết với Protein huyết tương

- Chuyển hoỏ: Olanzapin chuyển húa tại gan qua cơ chế liờn hợp và oxy húa

- Thải trừ: thời gian bỏn thải trung bỡnh ở người khỏe mạnh thay đổi phụthuộc vào tuổi và giới tớnh, thời gian bỏn thải trung bỡnh là 33 giờ và độ thanhthải huyết tương trung bỡnh của Olanzapine là 26L/giờ

1.2.3.3 Chỉ định điều trị của Olanzapin

Olanzapine dựng điều trị tấn cụng và duy trỡ bệnhTTPL, cũng như cỏcbệnh loạn thần khỏc mà cú những biểu hiện rừ rệt của cỏc triệu chứng dươngtớnh ( hoang tưởng, ảo giỏc ), cỏc triệu chứng õm tớnh (cảm xỳc cựn mũn,lónh đạm, ngụn ngữ nghốo nàn [30]

1.2.3.4 Chống chỉ định khi sử dụng Olanzapine

Cú tiền sử mẫn cảm với bất cứ thành phần nào của thuốc

1.2.3.5 Thận trọng lỳc dựng

- Cho bệnh nhõn phỡ đại tuyến tiền liệt, tắc ruột liệt [30]

- Người bệnh cú tiền sử động kinh hoặc cú những yếu tố làm giảmngưỡng động kinh

- Loạn vận động muộn: Những triệu chứng loạn vận động muộn cú thểnặng lờn theo thời gian hoặc xuất hiện sau khi ngừng điều trị

- Hạ huyết ỏp tư thế ớt khi xảy ra ở những người lớn tuổi

- Lỳc cú thai: chỉ nờn dựng thuốc ở người mang thai khi lợi ớch đem lạihơn hẳn mối nguy hại cho bào thai

- Lỳc nuụi con bỳ: khụng nờn cho con bỳ trong thời kỳ đang dựngOlanzapine

1.2.3.6 Tương tỏc thuốc[30]:

- Khụng cú tương tỏc đỏng kề trờn lõm sàng

1.2.3.7 Tác dụng không mong muốn của Olanzapine.

* Cỏc TDKMM thường gặp : buồn ngủ và tăng trọng

* Các TDKMM khác: chóng mặt, tăng cảm giác ngon miệng, phù ngoạibiên, hạ huyết áp tư thế đứng, khô miệng và táo bón.

- Ðôi khi có tăng nồng độ Prolactin huyết tương

- Hiếm có báo cáo về trường hợp hội chứng ATK ác tính liên quan đếnOlanzapine

1.2.4.8 LiÒu lîng và c¸ch dïng.

- Liều dùng khởi đầu của Olanzapine là 10mg, dùng một lần trong 24giờ Sau này có thể điều chỉnh liều hằng ngày tùy theo tình trạng lâm sàng

- Trẻ em: Olanzapine chưa được nghiên cứu ở người dưới 18 tuổi

- Người bệnh cao tuổi: liều khởi đầu thấp là 5 mg

1.2.3.9 Tai biÕn do sö dông Olanzapine quá liều:

Ở BN dùng liều cao nhất được phát hiện là 300mg, có triệu chứng chóngmặt và nói nhịu

Hạ huyết áp và trụy mạch nên điều trị bằng các biện pháp thích hợp nhưtruyền dịch hoặc thuốc kích thích giao cảm như Norepinephrine Cần theo dõitim mạch để phát hiện những chứng loạn nhịp tim Tiếp tục theo dõi kỹ, chođến khi người bệnh hồi phục

1.2.4 Các nghiên cứu về tác dụng điều trị của Olanzapine trong Tâm thần phân liệt

Năm 1996, Beasley C.M và cộng sự tiến hành nghiên cứu mù đôi có đốichứng giữa Olanzapine ở các liều lượng 5mg; 10mg; 15mg/ngày vớiHaloperidol trên 335 BN được chẩn đoán TTPL trong thời gian 6 tuần cho thấykết quả [31]: Tổng điểm BPRS giảm nhanh và nhiều ở nhóm người bệnh điều trịbằng Olanzapine, sự khác biệt với p<0,01 Tác dụng phụ kháng Cholonergic nhưkhô miệng thường gặp ở nhóm người bệnh điều trị bằng Olanzapine 15mg/ngày Nghiên cứ trên 339 người bệnh được chẩn đoán TTPL và rối loạn loạn thầnkhác được điều trị bằng Olanzapine hoặc Risperdal của Tollefson G.D và cộng sự

(1997) [31] trong thời gian 8 tuần cho thấy 57,6% BN dùng Olanzapine biểu hiệnđáp ứng tốt với điều trị và 47,3 ở nhóm điều trị bằng Risperdal.

Năm 1997, khi tổng kết thử nghiệm mù đôi có đối chứng giữaOlanzapine và Risperdal tại Mỹ, tác giả Hamilton S.H có nhận xét [31]:

- Olanzapine với liều 10-20mg và Risperdal liều 4-12mg tác dụng tốttrong điều trị các triệu chứng loạn thần, trong đó Olanzapine tác dụng tốttrong việc cải thiện các triệu chứng âm tính

- Các biểu hiện liên quan đến tăng tiết Prolactin, suy giảm tình dục ítgặp trong nhóm điều trị bằng Olanzapine, nhưng các biểu hiện tăng cân lạithường gặp

Robert R Zipusky và các cộng sự (2005) nghiên cứu ngẫu nhiên mù đôitrên 18 người bệnh rối loạn loạn thần cấp khởi phát trước tuổi 35, đánh giáthông qua thang PANSS và thang CGI được điều trị bằng Haloperidol vàOlanzapine Kết quả cho thấy sau 2 tuần điều trị, số điểm thang PANSS vàthang CGI giảm ở hai nhóm không có sự khác biệt [32]

Theo nhóm tác giả Beaslay CM Jr, Sang T, Tollefson G và các cộng sựtiến hành nghiên cứu mù đôi trên BN TTPL với Olanzapine so sánh đốichứng sau ba tuần điều trị cho kết quả [31]: trên nhóm BN được điều trị bằng10mg Olanzapine có sự cải thiện rõ rệt trên thang PANSS, dương tính và âmtính, thang BPRS so với nhóm điều trị bằng Placebo và nhóm điều trị bằng1mg/ngày Olanzapine Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p<0,01.Đồng thời nhóm dùng Placebo và dùng 1mg/ngày Olanzapine không có sựkhác nhau trên các thang điểm lâm sàng

Theo thống kê trên một số lượng lớn BN sau một thời gian điều trị bằngOlanzapine và Haloperidol được xét nghiệm sinh hóa máu cho thấy nhómđiều trị bằng Olanzapine lượng Albumin giảm, men gan tăng hơn so vớinhóm điều trị bằng Haloperidol sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê vớip<0,001 Đồng thời sự thay đổi kéo dài thời gian QT ở hai nhóm là không có

sự khác biệt [32]

Ở Việt Nam, nghiên cứu của Phạm Đức Thịnh về TDKMM của thuốcHaloperidol và Olanzapin trong điều trị BN TTPL cho thấy tác dụng phụthường gặp trên hệ vận động ở nhóm Haloperidol 95,55%, cao hơn rất nhiều

so với nhóm Olanzapin, với p<0,01 Tăng cân nhẹ xuất hiện ở nhómOlanzapin, các tác dụng phụ khác không có sự khác biệt với p>0,5

Qua nghiên cứu 90 BN TTPL điều trị bằng Haloperidol và Olanzapinetác giả đánh giá nhóm Olanzapine có tỷ lệ xuất hiện các TDKMM thấp hơnnhóm Haloperidol Hội chứng Parkinson, bồn chồn, loạn động cấp chỉ xuấthiện ở nhóm Haloperidol Tăng cân nhẹ xuất hiện ở nhóm Olanzapine

Như vậy, Olanzapine được nghiên cứu và sử dụng tương đối phổ biếntrong điều trị bệnh TTPL nhưng chưa có một nghiên cứu chuyên sâu nào vềtác dụng của thuốc đối với bệnh TTPL di chứng Do vậy, thực hiện nghiêncứu chuyên sâu về tác dụng của Olanzapine đối với thể bệnh này là rất cầnthiết và có ý nghĩa thực tiễn cho công tác điều trị bệnh

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân vào nhóm nghiên cứu

Bệnh nhân được chẩn đoán là TTPL thể di chứng theo tiêu chuẩn củaWHO (ICD-10F, năm 1992) Bệnh nhân được điều trị nội trú tại Bệnh viện

tâm thần Trung ương 1 Thời gian nghiên cứu từ tháng 06/2013 đến 12/2013.

Tất cả bệnh nhân hoặc người nhà của họ đều được giải thích đầy đủ vàcam kết tự nguyện tham gia, chấp hành mọi nội qui, quy định của bệnh viện

và qui trình nghiên cứu đã đề ra

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

+ Bệnh nhân có chống chỉ định với thuốc Olanzapine

+ Không đưa vào nghiên cứu những bệnh nhân không đáp ứng với tiêuchẩn đoán Tâm thần phân liệt thể di chứng

+ Không đưa vào nghiên cứu những bệnh nhân có bệnh lý phối hợp nhưviên gan, suy thận, tiểu đường v v

+ Loại trừ các bệnh nhân có tiền sử sử dụng ma túy và rượu

+ Loại trừ những bệnh nhân không có người nhà cung cấp bệnh sử, tiền

sử, không hợp tác trong quá trình nghiên cứu và làm các xét nghiệm

2.1.3 Nhóm nghiên cứu

2.1.3.1 Theo dõi lâm sàng

Đối tượng nghiên cứu được theo dõi và đánh giá lâm sàng trước khibước vào nghiên cứu theo kế hoạch đã định sẵn (T0)

2.1.3.2 Theo dõi kết quả điều trị:

Đối tượng nghiên cứu được tiến hành điều trị và theo dõi tiến triển củacác triệu chứng âm tính trong quá trình điều trị theo từng thời điểm ứng vớithời gian đã định sẵn (T1, T2, T3 và T4) là 58 ngày

Tất cả các bệnh nhân trong nhóm này được đánh giá quá trình tiến triển

và thuyên giảm về lâm sàng, đồng thời cũng áp dụng thang PANSS và CGI đểđánh giá, định lượng các triệu chứng cơ bản trong quá trình điều trị với cácthời gian tương ứng nói trên

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

+ Thử nghiệm lâm sàng mở

+ Đánh giá kết quả theo mô hình trước sau trên cùng nhóm nghiên cứu.+ Sử dụng phương pháp tiến cứu và phân tích từng trường hợp về đặc điểmcác triệu chứng âm tính của TTPL di chứng tương ứng với thời điểm T1

+ Tại thời điểm T1 các bệnh nhân bắt đầu được dùng thuốc theo đúng quitrình nghiên cứu để đảm bảo quá trình điều trị liên tục

+ Tại mỗi thời điểm tiến hành đánh giá, phân tích các triệu chứng lâmsàng của từng bệnh nhân nghiên cứu trong 4 thời điểm cố định tương ứng vớicác giai đoạn điều trị (T1, T2, T3, và T4)

+ Làm bệnh án được thiết kế chuyên biệt, để khai thác được thông tincần thiết về đặc điểm bệnh học và diễn biến của bệnh dưới tác dụng của điềutrị bằng Olanzapine cho từng người bệnh

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu

2.2.2.1 Cỡ mẫu nghiên cứu đánh giá kết quả điều trị ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu bằng thuốc Olanzapine.

Công thức tính cỡ mẫu nghiên cứu can thiệp bằng thuốc an thần kinhkhông nhóm đối chứng

2

2 0 1

1 1 1 0 0 2

P P

P P Z P P

Z n

n: là cỡ mẫu tối thiểu cho nghiên cứu

Z1 - /2: là hệ số tin cậy, ứng với độ tin cậy là 95% thì Z1 - /2 = 1,96

Z1 - : là lực mẫu, nghiên cứu này chọn lực mẫu là 80% thì Z1 -  = 0,84.

P0: là tỷ lệ ước lượng giảm triệu chứng rối loạn cảm xúc (cùn mòn,

bàng quan, vô cảm) sau điều trị bằng Olanzapine, trong nghiên cứunày chọn P0 = 20% (0,20)

P1: là tỷ lệ ước lượng triệu chứng rối loạn cảm xúc (cùn mòn, bàng quan,

vô cảm) trước khi điều trị bằng Olanzapine trong nghiên cứu này chọn

2.2.3 Các biến số nghiên cứu

2.2.3.1 Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu

+ Điều kiện kinh tế

2.2.3.2 Các yếu tố liên quan đến triệu chứng âm tính

+ Nhân cách tiền bệnh lý

+ Tuổi phát bệnh.

+ Không được điều trị

+ Can thiệp chậm

+ Không tuân thủ điều trị

+ Điều trị bằng thuốc chống loạn thần cổ điển

+ Nhu cầu lao động và xã hội của bệnh nhân

+ Các vấn đề khác…

2.2.3.3 Đặc điểm lâm sàng nhóm bệnh nhân nghiên cứu

+ Thời gian khởi phát: tính từ khi người bệnh bắt đầu có các triệu chứngrối loạn tâm thần đến khi triệu chứng rõ nét mà gia đình phải đưa tới các cơ

sở khám chữa bệnh

+ Tính chất khởi phát: âm ỉ, bán cấp tính, cấp tính

+ Đặc điểm giai đoạn khởi phát (giai đoạn sớm):

- Rối loạn cảm xúc

- Rối loạn hành vi (đờ đẫn, bồn chồn bất an, định hình…)

- Học kém dần, bỏ học (do không tiếp thu được bài)

- Các triệu chứng khác

+ Đặc điểm giai đoạn toàn phát

- Các triệu chứng dương tính

 Rối loạn tư duy:

- Rối loạn ngôn ngữ

- Các loại hoang tưởng

- Tri giác hoang tưởng

- Hội chứng tâm thần tự động

 Rối loạn cảm giác tri giác

- Rối loạn cảm giác bản thể

- Ảo giác: ảo thanh, ảo thị, ảo giác khác

 Trong tư duy

+ Tư duy nghèo nàn+ Tư duy cứng nhắc, mất tính hài hước+ Mất sáng kiến, mất cơ động, học tập, công tác giảm sút dần+ Tự kỷ, nói một mình, lời nói khó hiểu, thế giới riêng khép kín

 Trong hành vi tác phong

+ Giảm các hoạt động có ý chí+ Lười nhác trong lao động+ Hành vi kỳ quái trong thế giới tự kỷ

- Các triệu chứng âm tính thứ phát

 Chậm chạp, mệt mỏi, mất hứng thú

 Trạng thái ức chế tâm thần, triệu chứng ngoại tháp : Do thuốc điềutrị, đặc biệt là do các ATK cổ điển

 Lo sợ, kín khép, ngại giao tiếp Do xấu hổ, do môi trường

 Tư duy, hành vi, cảm xúc kỳ dị Do hoang tưởng ảo giác chi phối

- Các triệu chứng cơ thể:Đau đầu,mất ngủ,mệt mỏi kéo dài

2.2.4 Các phương pháp thu thập thông tin nghiên cứu

+ Nhóm bệnh nhân nghiên cứu bao gồm 39 BN sử dụng thuốcOlanzapine, là nghiên cứu hiệu quả lâm sàng tác dụng trên các triệu chứng âmtính của bệnh nhân TTPL thể di chứng, điều trị nội trú trong Bệnh viện Tâmthần Trung ương 1

+ Sử dụng phương pháp nghiên cứu can thiệp mở phân tích lâm sàngtừng trường hợp theo 4 thời điểm (T1, T2, T3, và T4) nghiên cứu trong thờigian 2 tháng

+ Hiệu quả điều trị được đánh giá và so sánh tự đối chứng trước sau + Các thuốc ATK chỉ định bắt đầu từ liều thấp, sau đó điều chỉnh hàngngày để đạt được tới liều tối ưu theo các tiêu chí sau:

- Sự đáp ứng với thuốc của các BN

- Tác dụng phụ của thuốc ATK và xác định ngưỡng xuất hiện dấu hiệungoại tháp

- BN trong nhóm điều trị bằng Olanzapine bắt đầu bằng 10mg/24h trong 7ngày, duy trì liều tối ưu trong vòng từ 20 ngày đến 30 ngày Khi bệnh ổn định cóthể giảm liều dần và chuyển sang giai đoạn điều trị củng cố

- BN có biểu hiện không dung nạp hoặc kết hợp với các thuốc ATK khác

sẽ được loại ra khỏi nghiên cứu

2.2.4.1 Liều thuốc sử dụng theo từng thời điểm đã xác định.

Dựa vào triệu chứng lâm sàng để chỉnh liều thuốc phù hợp từng BN trong nhóm nghiên cứu.

+ T1: bắt đầu theo dõi và điều trị theo qui trình nghiên cứu Nhóm BNnghiên cứu sử dụng Olanzapine, liều lượng bắt đầu từ 10mg/24giờ Thời giancủa T1 kéo dài 7 ngày

+ T2: tiếp tục điều trị,liều lượng thuốc ở nhóm BN sử dụng Olanzapinetăng dần ở liều từ 10 mg/24giờ đến liều 30 mg/24 giờ Thời gian của T2 kéodài 7 ngày (tổng thời gian của T1 và T2 là khoảng 14 ngày)

+ T3: tiếp tục điều trị, liều lượng thuốc ở nhóm BN sử dụng Olanzapinetăng dần và ổn định ở liều từ 20 mg/24giờ đến liều 30 mg/24 giờ Thời giancủa T3 kéo dài 14 ngày.

+ T4: tiếp tục điều trị, liều lượng thuốc ở nhóm BN sử dụng Olanzapinetùy thuộc vào mức độ thuyên giảm của bệnh Thời gian của T4 kéo dài 30ngày (tổng thời gian của T1, T2, T3, và T4 là 58 ngày)

2.2.4.2 Khám lâm sàng, chỉ định các xét nghiệm (T 0 ).

+ BN vào viện được hỏi bệnh, khám bệnh và chỉ định các xét nghiệmtheo một quy trình thống nhất về:

- Các thông tin chung như: tuổi, giới, nghề, trình độ văn hóa

- Bệnh sử: thời điểm bắt đầu bị bệnh, quá trình diễn biến, đã được điềutrị bằng thuốc gì, đáp ứng với điều trị như thế nào?

- Tiền sử bệnh cơ thể và tâm thần

- Tiền sử sử dụng thuốc: loại thuốc đã và đang sử dụng, liều lượng

- Khám tâm thần

- Khám cơ thể: loại trừ các nguyên nhân gây tăng Prolactin máu, tăng cân

- Cân BN bằng cân điện tử

Bảng 2.1 Quá trình theo dõi lâm sàng

2.2.4.3 Đánh giá hiệu quả lâm sàng của thuốc Olanzapine ở từng thời điểm

+ T1: thời điểm bắt đầu điều trị bằng thuốc Olanzapin, theo dõi và điềutrị theo qui trình nghiên cứu Thời gian của T1 kéo dài là 7 ngày

+ T2: kéo dài là 7 ngày (tổng thời gian của T1 và T2 là 14 ngày)

+ T3: kéo dài là 14 ngày

+ T4: thời gian tiếp theo và cuối cùng kéo dài là 30 ngày (tổng thời giancủa T3 và T4 cũng khoảng 44 ngày)

+ Bệnh án được thiết kế chuyên biệt, để khai thác các thông tin cần thiết vềdiễn biến của bệnh dưới tác dụng của điều trị bằng Olanzapine đồng thời so sánhtrước sau tại các thời điểm để đánh giá hiệu quả điều trị

2.2.4.4 Theo dõi khi điều trị bằng thuốc Olanzapine

BN trong nhóm nghiên cứu đáp ứng đủ các tiêu chuẩn lựa chọn và loạitrừ nên các BN này khi nhập viện đều được dùng Olanzapine

+ Thuốc: Olanzapine được cho bằng đường uống dưới dạng viên nén, tênthương mại Olanzapine, hàm lượng 10mg

+ Cách cho uống: cho BN uống thuốc trước mặt nhân viên y tế hoặcdưới sự giám sát của người nhà BN

+ Theo dõi hiệu quả điều trị: sự thuyên giảm các triệu chứng lâm sàng+ Sau khi dùng Olanzapine, tiến hành khám lâm sàng hàng ngày để đánhgiá hiệu quả điều trị, phát hiện và theo dõi các tác dụng không mong muốn,đồng thời thực hiện 2 thang đánh giá PANSS và CGI vào các thời điểm đánhgiá (T1 ;T2 ;T3 ;T4) để lượng giá hiệu quả điều trị và mức độ ảnh hưởng của

cỏc TDKMM trờn BN và đỏnh giỏ bằng thang PANSS, thang CGI (Do khoatõm lý lõm sàng thực hiện) vào cỏc thời điểm T1, T2, T3 và T4.

+ Theo dừi TDKMM trờn lõm sàng: tăng cõn, hội chứng giống Parkinson,trạng thỏi bồn chồn bất an, loạn trương lực cơ cấp…

+ So sỏnh và đỏnh giỏ kết quả xột nghiệm: cụng thức mỏu, Glucose, sinhhúa mỏu

2.2.4.5 Phương phỏp đỏnh giỏ kết quả lõm sàng theo thang PANSS

+ Thang PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) do cỏc tỏc giảKay R.S và cộng sự đó nghiờn cứu từ năm 1992 là thang đỏnh giỏ hội chứngdương tớnh và õm tớnh và cỏc khớa cạnh của bệnh TTPL Cấu trỳc của thangPANSS bao gồm cú 30 đề mục chớnh như sau:

- Nhóm thang dơng tính gồm 7 đề mục hợp thành (P-Positive Scale):

• P1: Các hoang tởng

• P2: Sự tan rã khái niệm

• P3: Ảo giác

• P4: Kích động

• P5: ý nghĩ khuếch đại, tự cao

• P6: Nghi ngờ hoặc bị truy hại

• P7: Thù địch, chống đối

- Nhóm thang âm tính gồm 7 đề mục hợp thành (N-Negative Scale):

• N1: Cảm xúc cùn mòn

• N2: Cảm xúc khép kín

• N3: Quan hệ giao tiếp nghèo nàn

• N4: Thụ động, vô cảm/Tách khỏi xã hội

• N5: Khó khăn trong t duy trừu tợng

• N6: Thiếu chủ động và nói không trôi chảy

• N7: Suy nghĩ cứng nhắc

- Nhóm thang bệnh lý tâm thần gồm 16 đề mục còn lại (G-General Psychopathology Scale):

• G13: Rối loạn hoạt động có ý chí

• G14: Khó kiểm soát xung động

- BN không có triệu chứng nêu trong thang 1 điểm

- Có triệu chứng rất nhẹ : 2 điểm

- Có triệu chứng mức độ nhẹ : 3 điểm

- Có triệu chứng mức độ trung bình : 4 điểm

- Có triệu chứng mức độ giữa trung bình và nặng : 5 điểm

- Có triệu chứng mức độ nặng : 6 điểm

- Có triệu chứng rất nặng : 7 điểm

+ Các điểm số từ 2 đến 7 tơng ứng với mức độ tăng dần về độ nặng củatriệu chứng:

- 2 điểm (tối thiểu) để chỉ một bệnh lý cha rõ ràng, còn nghi vấn và cũng

có thể là phần tận cùng của khoảng bình thờng

- 3 điểm (nhẹ) khi triệu chứng rõ ràng hiện diện nhng không nổi bật lắm

và ảnh hởng ít đến hoạt động hàng ngày

- 4 điểm (trung bình) khi triệu chứng biểu hiện một vấn đề quan trọng nhng chỉxảy ra đôi khi hoặc chỉ ảnh hởng đến sinh hoạt hàng ngày ở mức vừa phải

- 5 điểm (trung bình hoặc nặng) để chỉ các biểu hiện rõ rệt gây ảnh hởng

rõ ràng trên hoạt động của BN nhng không chi phối hoàn toàn và đôi khi cókiểm soát đợc theo ý muốn

- 6 điểm (nặng) thể hiện một bệnh lý rõ, ảnh hởng nặng nề đến đời sống

BN và thờng cần đến sự giám hộ trực tiếp

- 7 điểm (rất nặng) thể hiện mức độ nghiêm trọng của bệnh lý tâm thần + Các rối loạn ảnh hởng nặng nề đến hầu hết hoặc toàn bộ các chức năngchính của đời sống, cần có sự giám hộ chặt chẽ và trợ giúp trong nhiều lĩnh vực + Phân tích sự thay đổi triệu chứng theo thang PANSS

- Tìm sự thay đổi triệu chứng qua so sánh tổng số điểm trung bình thangPANSS của tất cả các đối tợng nghiên cứu qua 5 thời điểm:

 T1: Thời điểm cắt tất cả các thuốc đã uống trong quá trình điều trị trớc

đây, tính từ ngày thứ 1 đến ngày thứ 7 trong liệu trình điều trị

 T2: từ ngày thứ 8 đến ngày thứ 14 trong liệu trình điều trị

 T3: từ ngày thứ 15 đến ngày thứ 28 trong liệu trình điều trị

 T4: từ ngày thứ 29 đến ngày thứ 58 khi kết thúc liệu trình điều trị

- So sánh số điểm trung bình của từng phân nhóm triệu chứng trongthang PANSS qua 4 thời điểm T1, T2, T3 và T4:

 Thang triệu chứng dơng tính (P)

 Thang triệu chứng âm tính (N)

 Thang đỏnh giỏ lõm sàng chung(CGI)

- Tất cả các so sánh trên, khi có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê, sẽ

đ-ợc phân tích thêm bằng phân tích so sánh từng cặp theo test để tìm sự khácbiệt có ý nghĩa của từng cặp tại 4 thời điểm

2.2.4.7 Mối liên quan giữa các liều lợng thuốc ATK với điểm của thang PANSS qua từng thời điểm đã xác định

+ Tìm mối liên quan giữa liều Olanzapine trung bình/ngày với điểm số

của thang PANSS tơng ứng cho từng thời điểm T1, T2, T3, T4

+ So sánh trớc sau nhóm đối tợng điều trị bằng Olanzapine qua điểmthang PANSS và thang CGI tơng ứng cho từng liều lợng thuốc ở thời điểm T1,

T2, T3 và T4

2.3 Phương phỏp xử lý và phõn tớch số liệu

Tổng hợp kết quả bằng phương phỏp thống kờ toỏn học và tớnh toỏn mốiliờn quan Cỏc số liệu được xử lý bằng chương trỡnh Stata 10.0, tớnh cỡ mẫunghiờn cứu, test student, test 

2.4 Vấn đề đạo đức trong nghiờn cứu

+ Nghiờn cứu được hội đồng y đức của trường Đại học Y Hà Nội thụng qua + Nghiờn cứu của chỳng tụi là nghiờn cứu thử nghiệm lõm sàng mở, đỏnhgiỏ hiệu quả và TDKMM, BN và gia đỡnh được biết trước về thuốc Việc chỉđịnh thuốc do bỏc sĩ điều trị quyết định và cú sự đồng ý của BN và gia đỡnh

BN và thõn nhõn BN tự nguyện

+ Khi điều trị khụng hiệu quả hoặc xuất hiện TDKMM, việc tiếp tục sửdụng thuốc, ngừng sử dụng và đổi sang thuốc khỏc do bỏc sỹ quyết định và cú

sự đồng ý của BN và gia đỡnh

+ Đảm bảo bớ mật riờng tư của BN liờn quan trong quỏ trỡnh nghiờn cứu vàkhụng ảnh hưởng đến sức khoẻ, điều kiện kinh tế của BN

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu

3.1.1 Phân bố tuổi và giới của nhóm bệnh nhân nghiên cứu

Bảng 3.1 Phân bố tuổi và giới của nhóm bệnh nhân nghiên cứu

Tuổi thấp nhất ở nam là 19, ở nữ là 19, tuổi cao nhất ở nam là 47 và ở nữ

56 Sự khác nhau về tuổi trung bình giữa nam và nữ không có ý nghĩa thống

kê với p > 0,05

- Nam có 18 BN, chiếm 46,2%

- Nữ có 21 BN, chiếm 53,8%

- Tỷ lệ nam/nữ là 1/1,17

Bảng 3.2 Phân bố tuổi khởi phát bệnh và giới của nhóm bệnh nhân nghiên cứu

Tuổi khởi phát hay gặp nhất từ 20 - 44: 31 BN, chiếm 84,6% Trong đó

có 14 BN nam, chiếm 35,9% và 19 nữ, chiếm 48,7%

Ít gặp khởi phát trước tuổi 20 ở cả nam và nữ

Không gặp khởi phát sau 45 tuổi ở cả nam và nữ

Tuổi khởi phát thấp nhất ở nam là 17, ở nữ là 16, tuổi khởi phát cao nhất

ở nam là 37 và ở nữ 35

Tuổi khởi phát trung bình chung là 24,20 ± 5,14; nam là 24,20 ± 5,40

và nữ là 24,20 ± 5,00 Sự khác nhau về tuổi khởi phát trung bình giữa nam và

nữ không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05

Bảng 3.3 Yếu tố tâm lý xã hội, di truyền ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu

Cán bộ công chức, công nhân 3 7,7

Tiền sử gia đình Có người bị rối loạn tâm thần 4 10,2

Không ai bị rối loạn tâm thần 32 89,8Trình độ học vấn: Trung học phổ thông gặp nhiều nhất 18 BN, chiếm46,2% Đại học và trung học cơ sở, tiểu học có số BN tương đương lần lượt

10 (25,6%), 11 (28,2%)

Tình trạng hôn nhân: sống độc thân chiếm đa số với 26 BN, chiếm 66,7%;

vợ chồng sống chung có 10 BN, chiếm 25,6%; ly thân và ly hôn ít gặp hơn Nghề nghiệp: nghề tự do 19 BN, chiếm 48,7% là loại nghề gặp nhiềunhất Các loại nghề nghiệp khác gặp với số lượng ít hơn có các tỷ lệ dao động

từ 2,6 - 17,9%

Tiền sử gia đình: 32 BN trong gia đình không có người thân bị rối loạntâm thần, chiếm 89,8% Có 4 BN trong gia đình có người thân bị rối loạn tâmthần, chiếm 10,2%

3.2 Đặc điểm lâm sàng của nhóm bệnh nhân nghiên cứu

Số BN đã tái phát bệnh từ 2 lần đến ≥ 5 lần chiếm 87,2% Trong đó, số BN

bị tái phát 3 lần chiếm tỷ lệ cao nhất là 41,0%, sau đó đến nhóm BN tái phát 4 lầnchiếm 23,1%

Biểu đồ 3.2 Kiểu khởi phát

Số BN có khởi phát từ từ của cả 2 giới chiếm tỷ lệ cao, 41,0% ở nam và46,2% ở nữ Mặc dù tỷ lệ khởi phát bệnh cấp tính hoặc từ từ có khác nhau ở nam

và nữ nhưng sự khác biệt giữa 2 giới không có ý nghĩa thống kê với p>0,05

Biểu đồ 3.3 Đặc điểm quá trình điều trị trước khi vào viện

BN uống thuốc không đều và điều trị bằng ATK thế hệ 1 kéo dài chiếm

tỷ lệ rất cao với 84,6% và 82,1% Các BN bị chậm trễ trong điều trị chiếm 66,7%

3.3 Đặc điểm lâm sàng triệu chứng âm tính

Biểu đồ 3.4 Rối loạn hành vi tác phong âm tính trên nhóm BN nghiên cứu

Các triệu chứng thụ động và thiếu sáng kiến trong học tập, lao động làrất rõ ràng trong nhóm BN nghiên cứu (100%) và được thể hiện ở biểu đồ 3.4.Các rối loạn giảm các hoạt động có ý chí (97,4%), lười nhác trong lao động

(94%) hầu như luôn hiện hữu ở mọi BN Các triệu chứng khác như ăn mặcbẩn, vệ sinh cá nhân kém (87%)

Biểu đồ 3.5 Rối loạn tư duy âm tính trên nhóm bệnh nhân nghiên cứu

Kết quả nghiên cứu trình bày tại biểu đồ 3.5 cho thấy các triệu chứng rối

loạn hình thức tư duy chiếm tỷ lệ cao Lần lượt như mất sáng kiến, học tập, côngtác giảm sút dần có tỷ lệ cao nhất, tư duy nghèo nàn (84,6%), tư duy ngắt quãng(79,5%), ngôn ngữ tự kỷ, nói khó hiểu, nói một mình (74,4%) cũng rất hay gặp.Còn các triệu chứng khác như tư duy chậm chạp, chiếm tỷ lệ thấp hơn

Biểu đồ 3.6 Rối loạn cảm xúc âm tính ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu

Kết quả nghiên cứu tại biểu đồ 3.6 cho thấy các triệu chứng : khôngthay đổi nét mặt, mất dần ham thích và hứng thú chiếm tỷ lệ cao nhất(92,3%), tiếp đến là cử chỉ biểu lộ cảm xúc nghèo nàn, giảm dần khả năngrung động cảm xúc và phạm vi quan tâm thu hẹp dần có cùng tỷ lệ (87,2%),ngại tiếp xúc trong gia đình và họ hàng (79,5%) và ngại tiếp xúc với bạn bè(76,9%) là những triệu chứng khác thường gặp chiếm tỷ lệ thấp hơn.

Bảng 3.4 Đặc điểm rối loạn hoạt động bản năng trên nhóm BN nghiên cứu

Điểm PANSS âm tính trung bình: 29,5 ± 7,2

Có 18 BN chiếm 46,10% có thời gian bị bệnh không quá 5 năm, còn số

BN bị bệnh trên 5 năm là 21, chiếm 53,90% Thời gian bị bệnh trung bình của

BN là 62,4  14,2 tháng

Điểm thang PANSS âm tính trung bình là 29,5 ± 7,2, trong đó nhóm bịbệnh dưới 5 năm có điểm PANSS âm tính trung bình là 25,73 ± 6.4, cònnhóm bị bệnh trên 5 năm là 32,6 ± 7,5 Sự khác biệt điểm PANSS âm tínhgiữa 2 nhóm BN là có ý nghĩa thống kê với p<0,05

3.4 Kết quả điều trị

3.4.1 Liều lượng thuốc OLANZAPINE

Biểu đồ 3.7 Liều lượng thuốc Olanzapine

Trong số 39 BN sử dụng Olanzapine thì chỉ có 3 BN sử dụng liều lợngtrên 20 mg/ngày Đại đa số 36 BN sử dụng liều lợng 20 mg/ngày, chiếm tỉ lệcao nhất 92,3%, khụng cú BN nào sử dụng liều dới 10 mg/ngày

Bảng 3.6 Liều trung bỡnh của Olanzapine (mg/ngày) qua từng thời điểm

khảo sỏt ở nhúm bệnh nhõn nghiờn cứu

Olanzapine liều trung bình/ ngày là: n = 39 BN; T1: 20,2mg; T2: 24,3mg;

T3: 20,83mg và T4: 18,6mg, ta thấy liều thuốc Olanzapine tăng dần đến liều tối

u và giảm đến liều điều trị duy trì thích hợp 18,6mg Sự khác biệt có ý nghĩavới p<0,001

3.4.2 Hiệu quả điều trị với triệu chứng õm tớnh

Bảng 3.7 Kết quả điều trị với triệu chứng cảm xỳc õm tớnh nguyờn phỏt

Phạm vi quan tâm

thu hẹp dần 38 97,4 38 97,4 24 61,5 23 59,0 P<0,01Giảm dần ham

thớch hứng thỳ 37 94,9 37 94,9 24 61,5 12 30,8 p<0,01Giảm khả năng

bày tỏ cảm xỳc 34 87,2 34 87,2 23 59,0 11 28,2 p<0,05Cảm xúc không

thích hợp 30 76,9 25 64,1 5 12,9 0 0 p<0,001

Sự thuyờn giảm của cỏc triệu chứng diễn ra theo thời gian điều trị Tỷ lệcỏc triệu chứng cảm xỳc õm tớnh giảm dần qua cỏc thời điểm mới vào viện vàsau 58 ngày điều trị Sự thuyờn giảm thể hiện trờn tất cả cỏc triệu chứng,nhưng thuyên giảm nhiều nhất là cảm xúc không thích hợp (76,9% lỳc vàoviện và 0% sau 58 ngày điều trị) p < 0,001 Tiếp đến phạm vi quan tõm thuhẹp dần (97,4 lỳc vào viện và 59,0% sau 2 thỏng điều trị) và mất dần hammuốn, thớch thỳ (94,9% lỳc vào viện và 30,8% sau 58 ngày điều trị) Sự khỏcbiệt này cú ý nghĩa thống kờ với p<0,01

Bảng 3.8 Kết quả điều trị với triệu chứng tư duy õm tớnh nguyờn phỏt

Cỏc triệu chứng có sự thuyên giảm tốt, sự khác biệt có ý nghĩa với p <0,001

là t duy ngắt quãng và nói một mình, t duy nghèo nàn (38,5%), sự khác biệtvới p < 0,05, thay đổi cú ý nghĩa thống kờ

Bảng 3.9 Kết quả điều trị với triệu chứng hành vi õm tớnh bằng Olanzapine