nghiên cứu đánh giá kết quả điều trị và tiến triển bệnh còn ống động mạch ở trẻ đẻ non tại bệnh viện nhi trung ương

Tuy nhiên ở những trẻ bị bệnh có tuổithai ít hơn 30 tuần, ÔĐM vẫn tồn tại vào ngày thứ 4 là khoảng 65% [17].Việc đóng ống ít có khả năng xảy ra ở những trẻ bị bệnh màng trong và/hoặc nhữ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

LỜI CẢM ƠN

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, chúng tôi xin chân thành cảm ơn:

Ban giám hiệu Trường Đại học Y HàNội

Ban giám đốc bệnh viện Nhi TW

Bộ môn Nhi Trường Đại học Y Hà Nội

Phòng đào tạo sau đại học trường Đại họcY HàNội.

Đã giúp đỡ, tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn.

Tôi xin chân thành cảm ơn tới:

TS Đặng Thị Hải Vân, Bộ môn Nhi, người thầy đã trực tiếp hướng dẫn, luôn tận tâm dạy bảo, giúp đỡ tôi tận tình chu đáo trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn.

PGS.TS Hồ Sỹ Hà, Phó trưởng khoa Tim mạch Bệnh viện Nhi trung ương, đã đóng góp cho tôi những ý kiến quý báu trong quá trình xây dựng đề cương và thực hiện đề tài.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến các thầy, cô, các bác sỹ cùng nhân viên khoa Sơ sinh, khoa Tim mạch Bệnh viện Nhi trung ương đã tạo điều kiện cho tôi trong suốt quá trình học tập, thực hành và hoàn thành bản luận văn.

Tôi xin chân thành cảm ơn ban giám đốc và tập thể cán bộ nhân viên khoa Nhi Bệnh viện đa khoa Hà Tĩnh đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình nghiên cứu đề tài này.

Tôi xin chân thành cảm ơn bạn bè và đồng nghiệp đã ủng hộ và giúp

đỡ tôi trong quá trình nghiên cứu đề tài này.

Đặc biệt tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến gia đình, người thân đã khích lệ và tạo mọi điều kiện thuận lợi nhất cho tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn này.

Tôi xin ghi nhận những tình cảm và công lao ấy.

Đặng Quang Minh

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan trong công trình nghiên cứu, tất cả các số liệu

do chính tôi thu thập và kết quả trong luận văn này là trung thực và chưa có ai công bố trong bất kỳ một công trình nghiên cứu nào khác.

Tác giả

Đặng Quang Minh

ĐẶT VẤN ĐỀ

Còn ống động mạch (CÔĐM) chiếm 10% các bệnh tim bẩm sinh, ướctính khoảng 1 trong 2000 đến 5000 trẻ sơ sinh với tỷ lệ nữ gặp nhiều hơnnam từ 2 - 3 lần Tỷ lệ CÔĐM cao hơn ở trẻ đẻ non và trẻ sơ sinh bị rubellabẩm sinh Đây là một bệnh lý đặc biệt hay gặp do sự chưa trưởng thành vềmặt cấu trúc giải phẫu hệ thống tim mạch [8], [11], [13], [35]

Ở trẻ sơ sinh đủ tháng, đóng ống động mạch chức năng là 50% trong vòng

24 giờ sau sinh, 90% lúc 48 giờ và hầu hết tất cả các bệnh nhân đóng ống sau 72giờ [38]

Ở trẻ đẻ non, đóng ÔĐM xảy ra muộn hơn và nguy cơ CÔĐM tỷ lệnghịch với tuổi thai Đóng ống chức năng vào ngày thứ 4 ở hầu hết trẻ khỏemạnh có tuổi thai hơn 30 tuần [61] Tuy nhiên ở những trẻ bị bệnh có tuổithai ít hơn 30 tuần, ÔĐM vẫn tồn tại vào ngày thứ 4 là khoảng 65% [17].Việc đóng ống ít có khả năng xảy ra ở những trẻ bị bệnh màng trong và/hoặc những trẻ đẻ non không được điều trị dự phòng bằng corticosteroidstrước sinh [34]

Trẻ sơ sinh non tháng với shunt trái – phải từ trung bình đến lớn có tỷ

lệ tử vong cao hơn so với những trẻ không có ÔĐM Những trẻ này cũng tăngnguy cơ bị phù phổi cấp, chảy máu phổi, loạn sản phế quản phổi, xuất huyếtnão thất, viêm ruột hoại tử, giảm tưới máu và oxy tới các tổ chức sau khi sinh[70],[72] Vì vậy, trong những thập kỷ qua đã có nhiều nghiên cứu tập trungvào việc phòng và đóng ống động mạch ở trẻ đẻ non Thực tế hiện nay, điềutrị ÔĐM ở trẻ đẻ non có ba phương pháp chính:

- Điều trị bảo tồn với liệu pháp hỗ trợ đơn thuần (Theo dõi đóng ống

tự nhiên)

- Đóng ống bằng thuốc ức chế cyclooxygenase (Indomethacin hoặcIbuprofen).

- Phẫu thuật thắt ống

Việc sử dụng liệu pháp glucocorticoid trước sinh, liệu pháp Surfactant sausinh và chấp nhận độ bão hòa oxy thấp hơn có thể đã ảnh hưởng đến tỷ lệ mắccũng như đóng ÔĐM Ngoài ra không có thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên sosánh kết quả của 3 phương pháp điều trị Vì vậy, vẫn chưa rõ phương pháp điềutrị nào là tốt nhất cho trẻ đẻ non Sự không chắc chắn này đã dẫn tới sự thay đổiquan điểm trong điều trị ÔĐM ở trẻ đẻ non không chỉ ở các đơn vị hồi sức sơsinh khác nhau mà ngay cả trong một đơn vị hồi sức sơ sinh

Tại khoa sơ sinh Bệnh viện Nhi Trung ương, trung bình mỗi năm cókhoảng từ 4000 – 4500 trẻ sơ sinh nhập viện, trong đó trẻ sơ sinh non thángchiếm 52%, nhu cầu điều trị đóng ÔĐM là rất lớn, ước tính khoảng 400 – 600trẻ/năm [5] Những trẻ CÔĐM ở đây cũng được điều trị bằng các phươngpháp khác nhau như phẫu thuật thắt ống, đóng ống bằng thuốc ức chếcyclooxygenase hoặc không thể dùng thuốc hay phẫu thuật thắt ống do một sốchống chỉ định khác Việc theo dõi đóng ÔĐM tự nhiên hay ở những bệnhnhân thất bại sau dùng cyclooxygenase chưa được nghiên cứu một cách hệ

thống Chính vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài "Nghiên cứu đánh giá kết quả điều trị và tiến triển bệnh còn ống động mạch ở trẻ đẻ non tại Bệnh viện Nhi Trung ương" với hai mục tiêu sau:

1 Nhận xét kết quả điều trị bệnh còn ống động mạch bằng Ibuprofen đường uống và phân tích một số yếu tố ảnh hưởng.

2 Nghiên cứu tiến triển đóng ống động mạch tự nhiên ở đẻ non CÔĐM chưa

có chỉ định điều trị ibuprofen.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 VÀI NÉT VỀ LỊCH SỬ BỆNH CÒN ỐNG ĐỘNG MẠCH

Bệnh CÔĐM được mô tả lần đầu tiên bởi Galen Harvey đã tiến hànhnghiên cứu đặc điểm sinh lý tuần hoàn thai nhi và phát hiện ra chức nănghuyết động của ÔĐM vào thế kỷ 17 Tuy nhiên, cho đến năm 1888 Munro đãtiến hành phẫu thuật thắt ÔĐM trong một tử thi trẻ sơ sinh và cho đến 50 nămsau (1938) Robert E Gross đã phẫu thuật thành công trường hợp đầu tiênbằng phương pháp thắt ống động mạch ở bệnh nhân nữ 7 tuổi Đây là mộtbước ngoặt trong lịch sử của phẫu thuật tim mạch Từ đó đến nay đã có rấtnhiều phương pháp điều trị CÔĐM được nghiên cứu và áp dụng

Năm 1967, Porstmann và cộng sự lần đầu tiên đã thử nghiệm điều trịbệnh CÔĐM bằng can thiệp qua da

Năm 1970, Rashkind sáng chế ra dụng cụ hình dù (umbrella), năm

1979 Rashkind và Cuaso đã sử dụng dụng cụ này để đóng ÔĐM thành côngcho một trẻ nặng 3,5 kg

Năm 1975, hệ thống Gianturco Coil đã bắt đầu được dùng để đóng cácmạch máu, từ năm 1992 Cambier đã sử dụng một cách có hiệu quả Coil đểđóng các ÔĐM có kích thước nhỏ tới vừa (có đường kính dưới 3 mm)

Một bước tiến được đánh giá là vượt bậc trong ngành tim mạch - canthiệp là việc cải tiến hệ thống dụng cụ Amplatzer dùng để đóng lỗ thông liênnhĩ áp dụng cho đóng ÔĐM từ năm 1997 của bác sĩ người Áo, Kurt Amplatz

Trong điều trị nội khoa, Indomethacin là thuốc dùng điều trị đóng ÔĐM

đã được áp dụng từ những năm 1970 với tỷ lệ thành công rất cao 79% [43]

Vào năm 1996, tác giả Varvarigou là người đầu tiên sử dụng Ibuprofen

để điều trị đóng ÔĐM cho các trẻ sơ sinh non tháng non tháng với kết quả rấtkhả quan [77]

Năm 2007, Vanhaesebrouck và cs đã nghiên cứu về đóng ống độngmạch tự nhiên ở trẻ sơ sinh non tháng với tỷ lệ thành công là 10/10 bệnh nhânCÔĐM có rối loạn huyết động có ý nghĩa

Tại Việt Nam, điều trị CÔĐM bằng ngoại khoa đã bắt đầu từ năm 1959với cuộc mổ thắt ÔĐM thành công của GS Tôn Thất Tùng và cộng sự, tạibệnh viện Việt Đức Kể từ năm 1979, GS Đặng Hanh Đệ, PGS Tôn ThấtBách và nhiều phẫu thuật viên khác đã thực hiện kỹ thuật cắt khâu ÔĐM chocác bệnh nhân bị CÔĐM

Năm 2009, Nguyễn Thanh Liêm và cs đã thành công trong phẫu thuậtnội soi thắt ÔĐM và gần đây (2012) ông cũng đã phẫu thuật nội soi thắtÔĐM thành công ở trẻ nặng 1200 gam

Tuy nhiên đối với trẻ sơ sinh, đặc biệt là sơ sinh non tháng với cânnặng thấp thì phẫu thuật thắt ÔĐM là một can thiệp nặng nề, việc hồi sức rất khókhăn và tiên lượng còn dè dặt Vì vậy ở những trẻ này thường ưu tiên lựa chọnphương pháp nội khoa hoặc theo dõi đóng ÔĐM tự nhiên

Năm 2006, Nguyễn Thị Anh Vy đã nghiên cứ về hiệu quả củaindomethacin trong điều trị bệnh CÔĐM ở trẻ sơ sinh non tháng

Năm 2009, Nguyễn Thị Thu Hà đã nghiên cứu về hiệu quả củaibuprofen đường uống trong điều trị bệnh CÔĐM ở trẻ sơ sinh non tháng suy

hô hấp

1.2 ĐỊNH NGHĨA TRẺ ĐẺ NON VÀ NHẸ CÂN

Theo định nghĩa của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) trẻ đẻ non là trẻ rađời trước thời hạn bình thường trong tử cung, có tuổi thai ≤ 37 tuần Nhữngtrẻ < 20 tuần gọi là sẩy thai

Đẻ non < 28 tuần thai (loại quá non)

Đẻ non từ 28 – 32 tuần thai (Rất non)

Đẻ non từ 33 – 36 tuần thai

Trẻ đẻ cân nặng thấp là những trẻ có cân nặng sau đẻ < 2500gr baogồm cả những trẻ đẻ non và những trẻ chậm phát triển trong tử cung hoặcphối hợp cả hai

1.3 PHÔI THAI HỌC CÒN ỐNG ĐỘNG MẠCH [3], [55].

ÔĐM là một phần của cung ĐMC thứ 6, ở điểm ngoài chỗ xuất phátcủa ĐMP, thông thường ÔĐM ở bên phải teo đi sớm, chỉ còn ÔĐM ở bên tráitồn tại suốt thời kỳ thai nhi Tuy nhiên cũng có trường hợp vẫn tồn tại ÔĐM ởbên phải, hoặc cả hai bên

Tổ chức học ÔĐM: Như chúng ta đã biết, ÔĐM hình thành từ thời kỳthứ 6 của phôi thai Lúc đầu ống chỉ là một động mạch bao gồm lớp cơ trungmạc được ngăn cách với nội mạc bằng một màng chun nội mạc và lớp dướinội mạc rất mỏng Trong quá trình phát triển của thai nhi, lớp nội mạc dày lên

do hiện tượng tăng sinh nội mạc Đồng thời, các tế bào từ lớp cơ trung mạcxâm lấn vào lớp dưới nội mạc, gây gián đoạn màng chun nội mạc Lớp cơtrung mạc của ÔĐM phát triển, phần lớn các sợi cơ xếp vòng quanh chu viÔĐM, đặc biệt ở lớp ngoài cùng của trung mạc Lớp cơ này phát triển trongthời kỳ thai nhi, đặc biệt nhanh trong 3 tháng cuối thai kỳ và được các tiểuđộng mạch đi tới nuôi dưỡng Đến cuối thời kỳ thai nhi, lớp nhầy mucoidphát triển ở lớp nội mạc ÔĐM, chuẩn bị cho sự tự đóng ống sau khi sinh.Trong suốt thời kỳ thai nhi, do có lớp cơ riêng ở trung mạc và sự hoạtđộng của Prostaglandin E2 do bản thân ÔĐM, rau thai và tĩnh mạch rốntiết ra, đã giữ cho ÔĐM mở

1.4 GIẢI PHẪU ỐNG ĐỘNG MẠCH

Trong thời kỳ bào thai, ống động mạch chuyển máu từ động mạch phổisang động mạch chủ do đó nó bắc cầu (bypass) qua phổi Sau khi ra đời, ốngđộng mạch co thắt lại, thoái biến và tạo thành dây chằng động mạch Bệnhcòn ống động mạch (CÔĐM) xảy ra khi ống động mạch đóng không hoàn

toàn sau khi trẻ ra đời (hình 1)

Hình 1 – Còn ống động mạch

ÔĐM có đường kính khoảng 5-15 mm, chiều dài ống khoảng 2-15 mm.Thường ÔĐM có hình phễu, đầu vào ĐMC của ÔĐM rộng hơn đầu vàoĐMP Vị trí hẹp nhất của ÔĐM thông thường là nơi ÔĐM đổ vào ĐMP, cònđường kính rộng nhất thường tại nơi ÔĐM đổ vào ĐMC

Phía đầu ĐMP, ống động mạch xuất phát từ đỉnh của ĐMP, di chuyển

về phía sau, lên trên và sang trái để nối với ĐMC xuống phía đối diện với chỗxuất phát của ĐM dưới đòn trái, ở phía mặt sau của ĐMC ÔĐM đi qua phíatrước thân phế quản nơi có dây phế vị Dây quặt ngược trái ôm quanh ÔĐM

và chạy phía sau quai ĐMC về phía cổ ÔĐM luôn ở phía bên trái

Đôi khi cũng gặp cung ĐMC ở phía bên phải, trong trường hợp nàyÔĐM cũng thường ở phía bên trái, nối đỉnh của ĐMP với thân cánh tay đầutrái; rất hiếm gặp ÔĐM bên phải hoặc cả 2 bên.

Theo thời gian, càng về sau ÔĐM càng bị thoái hoá dần và vôi hoá,ÔĐM trở nên cứng và điều này cũng làm hạn chế khả năng phẫu thuật (nguy

cơ vỡ ống và chảy máu cao khi cặp cắt )

Phân loại về giải phẫu ÔĐM theo Krichenko và cộng sự [49] dựa trênhình ảnh chụp mạch cho thấy hình dáng ÔĐM rất thay đổi Phần lớn dạngphễu hoặc dạng nón do sự co thắt của ÔĐM về phía ĐMP (theo Hofman) Vịtrí hẹp nhất ở giữa ống, hay về phía ĐMC (theo Everett và Johnson), hoặc cả

2 vị trí (theo Barnard) cũng đã được quan sát thấy

Nhóm A: ÔĐM hình nón với vị trí hẹp nhất là nơi ÔĐM đổ vào ĐMP.Nhóm B: ÔĐM ngắn với vị trí hẹp nhất là nơi ÔĐM xuất phát từ ĐMC.Nhóm C: ÔĐM hình ống, không có vị trí thắt hẹp

Hình 2 – Tuần hoàn thai nhi

Vào tháng thứ 7 của bào thai, tim thai nhi hoàn thiện cơ bản, tuần hoànthai nhi bắt đầu được thành lập Máu khá giầu oxy (PaO2 từ 30 – 35 mmHg)

từ bánh rau qua tĩnh mạch rốn đổ vào tĩnh mạch chủ dưới rồi đến tim 1/3lượng máu từ tĩnh mạch chủ dưới qua lỗ bầu dục sang nhĩ trái rồi vào thấttrái, động mạch chủ và lên nuôi não Máu trở lại từ tĩnh mạch chủ trên có PO2thấp (12 -14 mmHg); đa số lượng máu này sẽ vào thất phải, chỉ dưới 3%lượng máu ít oxy này qua lỗ bầu dục sang buồng tim trái Thất phải bơm vànhận 2/3 cung lượng tim Tuy nhiên, do sức cản của phổi còn rất cao trong

thời kỳ bào thai (cao gấp 5 lần sức cản hệ thống), nên phần lớn máu từ thấtphải bơm lên động mạch phổi sẽ qua CÔĐM đổ vào động mạch chủ xuống,65% cung lượng tim vào động mạch phổi, nhưng chỉ có 8% máu qua phổi.Trong thời kỳ này, do đường kính CÔĐM rất lớn nên áp lực động mạch phổitương đương như động mạch chủ.

Ngay sau một vài nhịp thở đầu tiên, phổi trẻ phồng lên và chứa oxy, sựgiảm sức cản mạch phổi đã làm tăng nhanh chóng lưu lượng máu lên phổi Sựtách tuần hoàn rau thai ra khỏi tuần hoàn hệ thống của trẻ làm tăng dần sứccản mạch hệ thống Sự thay đổi này gây ra sự giảm ngay lập tức lượng máu từphải sang trái qua ÔĐM Do lưu lượng máu lên phổi tăng, làm tăng áp lực nhĩtrái, và sự giảm lưu lượng máu của tĩnh mạch chủ dưới làm giảm áp lực nhĩphải, kết quả làm đóng cơ năng lỗ bầu dục và làm ngừng shunt qua nhĩ Do sựngừng shunt qua lỗ bầu dục và CÔĐM, tâm thất bắt đầu thực hiện chức năngmột cách hệ thống ÔĐM đóng sau một thời gian ngắn sau sinh do sự tăng củaphân áp oxy và các chất vận mạch nội sinh trong máu Đóng chức năngCÔĐM xẩy ra khoảng từ 10 – 96 giờ sau sinh, 2 – 3 tuần sau đóng giải phẫuhoàn toàn CÔĐM

Duy trì ống động mạch - Còn ống động mạch trong bào thai được duy

trì do nồng độ oxy động mạch thấp [68] Còn ống động mạch cũng chịu ảnhhưởng của thuốc giãn mạch, bao gồm cả prostaglandin và oxit nitric

Prostaglandin E2 - Các nghiên cứu trên động vật đã chứng minh rằng

prostaglandin E2 (PGE2) là một yếu tố quyết định quan trọng duy trì ốngđộng mạch ở thai nhi Nồng độ PGE2 ở thai nhi cao hơn so với cừu mẹ Ởcừu sơ sinh không có suy hô hấp, nồng độ PGE2 giảm xuống ngang mức nhưcừu mẹ trong vòng một vài giờ [29] Ngược lại, ở trẻ sơ sinh suy hô hấp nồng

độ PGE2 lớn hơn mức phôi thai Mức độ làm đóng ống động mạch tươngquan với giá trị của PGE2

Glucocorticoid có tác dụng thay đổi độ nhạy của ống động mạch với

PGE2 Khi dùng hydrocortisone cho cừu non đã tạo điều kiện đóng ống độngmạch, có lẽ là do làm giảm độ nhạy của ống động mạch đối với tác dụng làmgiãn nở của PGE2 [30] Điều này có thể giải thích tỷ lệ giảm mắc ÔĐM ở trẻ

sơ sinh rất nhẹ cân có mẹ được điều trị glucocorticoid trước sinh

Nitric oxide - Nitric oxide (NO) có tác dụng điều hòa sự giãn nở ống

động mạch ở trẻ sơ sinh khi áp lực ôxy động mạch ở mức tương đối cao,nhưng không ở trong bào thai khi nồng độ oxy thấp Trong thời kỳ bào thai ,nồng độ oxy thấp gây giãn ống động mạch nhưng không bị ảnh hưởng bởi cácchất ức chế cyclooxygenase hoặc NO synthase [31] Tuy nhiên, áp lực oxycao dẫn đến co thắt ống động mạch đã được tăng thêm bằng cách ức chếcyclooxygenase hoặc NO synthase NO có vai trò quan trọng trong việc điềuchỉnh co thắt ống động mạch và được tổng hợp bởi các tế bào nội mô tronglòng mạch

Oxygen: Trong thời kỳ bào thai, áp lực oxy trong máu động mạch

khoảng từ 18 đến 28 mmHg Sau sinh, phân áp oxy tăng lên nhanh chóngsong song với quá trình co thắt CÔĐM Đây là sự hoạt động tự nhiên của cơtrơn, ngoại trừ cơ trơn mạch phổi, khi phân áp oxy thấp thì có tác dụng gâygiãn mạch, và ngược lại phân áp oxy tăng lên thì lại kích thích gây co mạch.ÔĐM cũng chịu tác động với kích thích của oxy giống như mạch máu khác,nhưng có cường độ lớn hơn nhiều [68]

1.6 SINH LÝ BỆNH CÒN ỐNG ĐỘNG MẠCH [2], [13], [55]

Còn ống động mạch tạo nên sự thông thương bất thường giữa tiểu tuầnhoàn và đại tuần hoàn, cụ thể là luồng thông trái-phải khiến tăng lưu lượngtuần hoàn phổi

Mức độ nặng và diễn biến của bệnh phụ thuộc vào kích thước ÔĐM, độchênh áp lực giữa ĐMC và ĐMP Độ chênh áp này phụ thuộc vào mức độ

kháng lực ĐMP và động mạch hệ thống Điều này giải thích tại sao có nhữngbệnh nhi xuất hiện triệu chứng suy tim ứ huyết, suy hô hấp sớm ngay sausinh, lại có những bệnh nhân được phát hiện bệnh khi đã lớn tuổi, khi các thayđổi sinh lý bệnh được tích luỹ theo thời gian gây triệu chứng

Sự tăng lưu lượng tuần hoàn phổi làm thay đổi sự tiến triển bìnhthường của các tiểu ĐMP và làm cản trở sự trưởng thành của chúng

Giai đoạn đầu của bệnh lý tiểu ĐMP, chỉ có sự dầy lên của lớp cơ cáctiểu ĐMP, sau đó sẽ dần dần và nhất là vào khoảng 2 tuổi hình thành các tổnthương không hồi phục với hiện tượng dầy lớp nội mạc, tăng sinh tế bào, sựhyalin hoá và cuối cùng có sự thuyên tắc và xơ hoá các tiểu ĐMP nhỏ Sựthoái hoá của mạng lưới mao mạch phổi làm tăng sức cản phổi, và khi sứccản đó lớn hơn sức cản hệ thống sẽ dẫn đến đảo shunt Mặt khác, luồngshunt trái-phải đưa đến sự tăng thể tích thất trái cuối tâm trương và làmgiãn buồng thất trái, tăng lưu lượng tống máu tâm thu, áp lực nhĩ trái và áplực tĩnh mạch phổi tăng Hậu quả sớm là tình trạng suy tim ứ huyết Đếngiai đoạn muộn, suy tim phải xuất hiện do tình trạng TAĐMP kéo dài, bệnhtiến triển đến suy tim toàn bộ Shunt trái-phải của ÔĐM sẽ làm giảm lưulượng ĐMC từ đoạn eo trở xuống

Cuối cùng, với diễn biến tự nhiên của bệnh, shunt trái-phải dẫn đếnbệnh mạch máu phổi trầm trọng, ALĐMP trở nên cao hơn ALĐMC, shuntđảo chiều phải-trái (hội chứng Einsenmenger) Khi đó không còn chỉ địnhđóng ÔĐM nữa

Sinh lý bệnh CÔĐM ở trẻ sơ sinh non tháng và một số ảnh hưởng

Shunt qua ÔĐM ở trẻ đẻ non về cơ bản hầu hết từ trái sang phải Kếtquả là, tăng lưu lượng máu qua vòng tuần hoàn phổi và giảm lượng dịch củatuần hoàn hệ thống Nghiên cứu đồng vị phóng xạ cho thấy lưu lượng máu lênphổi có thể lớn hơn ba lần so với lưu lượng hệ thống [78] Các biểu hiện lâm

sàng phụ thuộc vào kích thước của shunt, đáp ứng của tim, phổi và các cơquan khác với shunt.

Ảnh hưởng đến phổi : Các nghiên cứu trên thai nhi cho thấy lưu lượng

máu quá lớn qua ÔĐM sẽ làm gia tăng áp lực thủy tĩnh và dịch lọc phổi trongmao mạch phổi, dẫn đến suy giảm chức năng phổi Dịch lọc giảm khi ống bịđóng lại

Ở trẻ sơ sinh non tháng, một ÔĐM đáng kể sẽ làm tăng nguy cơ phùphổi, xuất huyết phổi, loạn sản phế quản phổi và làm giảm chức năng phổi.Đóng ÔĐM sẽ cải thiện thông khí phổi [72], [70]

Ảnh hưởng đến lưu lượng máu não và hệ thống: Ở trẻ sơ sinh non

tháng với một ÔĐM lớn sẽ gây tăng cung lượng tăng tim, nhưng lại giảm lưulượng máu sau ống vì shunt trái - phải Hậu quả của ống động mạch vừa vàlớn là làm giảm vận chuyển oxy và tưới máu đến các cơ quan quan trọng ởnhững trẻ sơ sinh còn ÔĐM so với những trẻ không có ÔĐM Shunt trái -phải trung bình hoặc lớn làm giảm lưu lượng và oxy hóa máu não

Những thay đổi về lưu lượng máu não và oxy hóa có thể góp phần vàoviệc tăng nguy cơ xuất huyết não thất trên trẻ sinh non CÔĐM so với nhữngtrẻ không có ÔĐM [46]

Ảnh hưởng tới hệ tiêu hóa

Viêm ruột hoại tử là một trong những bệnh lý nặng nhất ở trẻ sơ sinh

non tháng với tỷ lệ tử vong lên tới 24% cùng với những di chứng não nặng nề.

Giảm lưu lượng tưới máu mạc treo ruột là một trong những yếu tố sinh bệnhhọc chính gây VRHT ở trẻ sơ sinh non tháng Ở trẻ sơ sinh non tháng CÔĐM

có tốc độ tưới máu tâm thu, cuối tâm trương của động mạch thân tạng giảm rõrệt so với nhóm không có ÔĐM Tốc độ tưới máu tâm trương và chỉ số sức cảnmạch của động mạch mạc treo tràng trên cải thiện rõ rệt khi ÔĐM đóng CònÔĐM làm tăng nguy cơ viêm ruột hoại tử ở trẻ sơ sinh non tháng [OR 2.5

(95% CL: 1,4 - 4,7)] Ở trẻ non tháng cân nặng bằng hoặc dưới 1000g, nhóm

có điều trị mổ thắt ÔĐM trong vòng một ngày tuổi có tỉ lệ viêm ruột hoại tử(8%) giảm có ý nghĩa so với nhóm chứng không mổ thắt ống (30%) [25], [33]

1.7 CHẨN ĐOÁN

Chẩn đoán CÔĐM thường dựa trên những dấu hiệu lâm sàng đặc trưng

và xác định bằng siêu âm tim Chụp X-Quang tim phổi và làm điện tâm đồ cóthể hữu ích nhưng độ nhạy và độ đặc hiệu thấp hơn so với siêu âm tim Thôngtim và chụp mạch được cân nhắc với những bệnh tim bẩm sinh phức tạp

1.7.1 Dấu hiệu lâm sàng [36]:

Còn ÔĐM ở trẻ sơ sinh non tháng có thể không có triệu chứng (không

có tiếng thổi tâm thu), hoặc có triệu chứng (có tiếng thổi tâm thu) Người ta

sử dụng thuật ngữ CÔĐM không ý nghĩa để chỉ những ÔĐM nhỏ không gâyrối loạn chức năng tim mạch hoặc CÔĐM với shunt có ý nghĩa để chỉ nhữngÔĐM lớn gây rối loạn chức năng tim mạch

Còn ÔĐM không triệu chứng hay còn gọi là CÔĐM “câm”:

Biểu hiện lâm sàng là không có tiếng thổi tâm thu, CÔĐM được chẩnđoán bằng siêu âm tim Những trẻ CÔĐM “câm” thường phối hợp với cácyếu tố nguy cơ cao như cân nặng dưới 1500 gram, trẻ có suy hô hấp, ngạt chusinh, có nhu cầu thở máy hỗ trợ trong vòng 24 giờ đầu sau sinh CÔĐM

“câm” thường do ống lớn, áp lực giữa hệ thống động mạch phổi và độngmạch chủ tương đương nhau do bệnh lý phổi nặng như bệnh màng trong, đặcbiệt trong những ngày đầu sau sinh Nặng hơn nữa shunt trái - phải qua ÔĐMchuyển thành shunt phải - trái và kèm theo bệnh nhân có tím, nghĩa là shuntđổi chiều (hội chứng trở về tuần hoàn thai nhi), lúc này duy trì CÔĐM có giátrị bảo vệ phổi, giúp giảm bớt áp lực cho phổi

Còn ÔĐM có triệu chứng, nhưng shunt qua ÔĐM không có ý nghĩa:

Có thể nghe thấy tiếng thổi tâm thu ở những trẻ này Ở những trẻ khôngsuy hô hấp có thể phát hiện tiếng thổi tâm thu nghe ở liên sườn II cạnh bờ tráixương ức và vùng dưới đòn trái Ở những trẻ có suy hô hấp phải thở máy, tiếngthổi tâm thu có thể khó phát hiện do tiếng máy thở, lúc đó ta có thể ngắt tạm thờibệnh nhân ra khỏi máy thở để nghe rõ tiếng tim Tỉ lệ mắc CÔĐM cao trong 7ngày đầu sau sinh đặc biệt ở trẻ có suy hô hấp, vì vậy việc thăm khám lâm sàngcẩn thận là bước đầu tiên chẩn đoán CÔĐM Ở những trẻ này thường không cócác rối loạn về khí máu, không có các dấu hiệu về rối loạn chức năng tim mạch.CÔĐM được khẳng định bằng siêu âm Doppler tim, shunt nhỏ qua ÔĐM vàkhông có các dấu hiệu rối loạn huyết động

Còn ÔĐM triệu chứng với shunt có ý nghĩa: Bên cạnh dấu hiệu thổi tâm

thu, những trẻ này thường kèm theo các dấu hiệu như

- Mỏm tim đập mạnh vào lồng ngực: Do hiện tượng bù trừ của tim bằng

cách tăng thể tích tống máu khi thể tích và áp lực thất trái tăng Tuy nhiên đâycũng là một triệu chứng không đặc hiệu, có thể gặp trong nhiễm trùng huyết,tăng PCO2 máu, dùng thuốc vận mạch, thuốc giãn mạch

- Mạch ngoại biên nảy mạnh và chìm sâu: Bắt mạch bẹn, mạch quay, đôi

khi mạch nảy mạnh có thể cảm nhận tới cả mạch ở mu chân Khi không cótriệu chứng này có thể là dấu hiệu nặng do không thể duy trì áp lực độngmạch chủ

- Nhịp tim tăng nhanh (trên 170 lần/phút): ít gặp và không đặc hiệu,

- Suy hô hấp: Suy hô hấp có thể xuất hiện ngay sau đẻ hoặc sau một thời

gian trẻ thở bình thường vài giờ hoặc vài ngày mà không tìm được nguyên nhântại phổi:

o Biểu hiện sớm là tăng nhu cầu oxy trên 30%, tăng PaCO2 do phù phổi

o Nhịp thở tăng trên 70 lần / phút, nhiều cơn ngừng thở trên 20 giây

o Chảy máu phổi, phù phổi (trên lâm sàng hoặc X quang lồng ngực)

o Tăng nhu cầu hỗ trợ hô hấp hoặc phụ thuộc oxy sau 3 ngày tuổi, nguy

cơ phát triển bệnh phổi mãn tính

- Dấu hiệu suy tim, suy tuần hoàn, sốc: phù, tiểu ít hoặc không có nước

tiểu, gan to X quang lồng ngực thấy diện tim to

- Hậu quả của hiện tượng đảo ngược phổ tâm trương lên các cơ quan:Tổn thương não: Xuất huyết trong não thất, thiếu máu não Viêm ruột

hoại tử, thủng ruột, Suy gan, suy thận …

1.7.2 Cận lâm sàng

1.7.2.1 Siêu âm TM và 2D:

Xác định kích thước ÔĐM và shunt qua ÔĐM:

- Xác định đường kính, chiều dài, hình thái ÔĐM trên 2D, và siêu âmDoppler mầu Dùng mặt cắt cao cạnh ức trái hay trên hõm ức, đường kínhống nên đo tại nơi ÔĐM nhỏ nhất trên 2D và trên siêu âm mầu Đường kínhÔĐM tỉ lệ thuận với mức độ nặng của shunt Theo Hajar và cs đường kínhÔĐM > 1,4 mm/kg có độ nhậy 92%, độ đặc hiệu 91% trong chẩn đoán shuntqua ÔĐM có ý nghĩa

- Độ lớn của shunt qua ÔĐM: phụ thuộc vào đường kính ÔĐM

+ Nếu ÔĐM nhỏ: vận tốc máu qua ÔĐM phụ thuộc vào sự khác biệt về

áp lực của hệ thống phổi và chủ Vận tốc máu qua ÔĐM thường lớn

+ Nếu ÔĐM lớn: áp lực phổi chủ cân bằng, lúc này chênh áp qua ÔĐMphụ thuộc vào sức cản của tuần hoàn phổi và sức cản tuần hoàn hệ thống

- Hướng shunt qua ÔĐM được xác định trên Doppler xung, Doppler liên tục,Doppler mầu

Ở trẻ sơ sinh non tháng CÔĐM, thường gặp shunt trái – phải đơn thuần,biểu hiện tốc độ dòng chẩy tâm thu lớn, tâm trương lại rất thấp (dưới 1 m/s, hoặcdưới ½ tốc độ tối đa tâm thu) hay bằng không, cho thấy áp lực động mạch phổi

bằng động mạch chủ vào thì tâm trương Đây là biểu hiện của tăng áp lực độngmạch phổi hoặc do huyết áp hệ thống giảm Khi có shunt 2 chiều hay shunt phải –trái, tức là sức cản mạch phổi đã rất lớn, các thuốc ức chế Prostaglandins nêntránh.

Tỉ lệ đường kính nhĩ trái tâm trương / đường kính ĐMC ≥ 1.4: bằng siêu

âm M-mode, mặt cắt bốn buồng, mặt cắt trục dọc Thông số này chỉ có giá trị khi

sử dụng phối hợp với các chỉ số khác Theo Hajjar tỉ lệ NT/ĐMC ≥ 1.4 có độnhậy 92%, độ đặc hiệu 91% dự đoán CÔĐM shunt có ý nghĩa [40]

Tương tự, tỉ lệ kích thước thất trái tâm trương và ĐMC (TTTT/ĐMC) trên2,1 tương ứng với shunt lớn [45]

Dòng chẩy tâm trương qua ĐM chủ xuống và các cơ quan dưới ÔĐM bằng không hay đảo ngược.

Shunt lớn gây ra áp lực tâm trương ở động mạch hệ thống thấp, đôi khibằng không hoặc đảo ngược do máu bị “đánh cắp’’ bởi ÔĐM và đưa sang độngmạch phổi Dùng Doppler mạch ở bất kỳ mạch máu hệ thống nào, ví dụ nhưđộng mạch chủ xuống thì dùng mặt cắt trên ức, động mạch mạc treo tràng trêndùng mặt cắt dưới ức, động mạch não dùng mặt cắt qua thóp Đánh giá ở độngmạch cánh tay hay động mạch bẹn kém đặc hiệu hơn

Sự giảm lưu lượng máu ngoại biên thì tâm trương (động mạch não trước,động mạch thận, động mạch mạc treo tràng trên) cho phép đánh giá ảnh hưởnglên huyết động của CÔĐM:

- Tốc độ cuối tâm trương giảm là điển hình của shunt trái phải nhỏ,

- Tốc độ cuối tâm trương = 0 có thể gặp ở shunt trái phải mức độtrung bình,

- Dòng chảy tâm trương đảo ngược điển hình trong shunt trái - phải lớn Những trẻ có tốc độ cuối tâm trương bằng không hoặc đảo ngược dòng chảy tâmtrương nên được điều trị đóng ÔĐM bằng phương pháp nội hay ngoại khoa

Tốc độ cuối tâm trương của ĐM phổi trái ≥ 0.2 m/s: có độ nhậy 92%, độ

đặc hiệu 100% trong chẩn đoán shunt lớn qua ÔĐM.

Tăng lưu lượng máu động mạch phổi vào thời kỳ tâm trương là hình ảnhsoi gương của phổ tâm trương đảo ngược ở động mạch chủ xuống dưới ÔĐM.Tăng lưu lượng máu phổi có liên quan đến tăng nguy cơ chẩy máu phổi [48]

Áp lực tâm thu ĐM phổi : Xác định qua phổ hở ba lá hoặc chênh áp qua

ÔĐM Ở trẻ sơ sinh, đặc biệt là trẻ non tháng suy hô hấp ngay sau đẻ, sứccản mạch phổi vẫn còn rất cao do bệnh lý tại phổi Giá trị tăng áp lực độngmạch phổi tâm thu không phải là chỉ số có tính đặc hiệu đánh giá ảnhhưởng của ÔĐM lên phổi [12]

* Phân loại mức độ shunt qua ÔĐM bằng siêu âm Doppler tim:

Shunt qua ÔĐM từ mức độ vừa trở lên sẽ gây rối loạn huyết động Phần lớn

các nghiên cứu đều lấy tối thiểu 2 tiêu chuẩn siêu âm tim để quyết định điều trịđóng ÔĐM

Bảng 1.1: Phân loại mức độ shunt qua ÔĐM [40], [44].

Kích thước ÔĐM (mm/kg) <1,4 1,4 – 2,0 > 2

Tỉ lệ đường kính NT/ĐMC < 1,4:1 1,4:1 – 1,6:1 >1,6:1Phổ tâm trương tại động mạch

chủ xuống hay động mạch dưới

ống

Cùngchiều

Bằng không hoặcđảo ngược dưới30%

Đảo ngược trên30% phổ tâmthuTốc độ máu qua động mạch phổi

trái cuối tâm trương (cm/s) < 20 20 – 50 > 50

1.7.2.2 X quang tim phổi: không đặc hiệu trong chẩn đoán CÔĐM

- ÔĐM nhỏ và chưa có tăng áp ĐMP, Xquang tim phổi bình thường

- Tăng gánh thất trái: Tim to vừa phải với giãn cung dưới trái, chỉ số timngực >55%

- Khi có tăng áp ĐMP: cung ĐMP phồng, các nhánh ĐMP hai bên rốn phổigiãn, tăng hình ảnh tưới máu phổi.

1.7.2.3 Điện tâm đồ: thường không đặc hiệu.

Điện tâm đồ có thể thấy sóng P rộng ở DII (nhĩ trái giãn) Có thể có sóng

T đảo ngược, ST dẹt hoặc chênh xuống gợi ý tình trạng thiếu máu cơ tim thấttrái, hay tình trạng tăng gánh tâm trương (S-T chênh lên với tăng gánh tâmtrương và thiếu máu của cơ tim thất trái) Tuy nhiên Shipton và cộng sự thấyrằng 78% trẻ CÔĐM với shunt lớn nhưng điện tâm đồ không có biểu hiện rõ rệt

1.7.2.4 Thông tim, chụp mạch: Không có chỉ định thông tim trong chẩn đoán

bệnh còn CÔĐM ở trẻ sơ sinh non tháng Chỉ định thông tim khi nghi ngờ cótổn thương phối hợp tại tim, bệnh mạch máu phổi

1.7.3 Biến chứng: Các biến chứng thường gặp ở trẻ đẻ non CÔĐM bao gồm:

- Phù phổi

- Loạn sản phế quản phổi

- Viêm ruột hoại tử

- Suy tim

- Xuất huyết não thất

- Phụ thuộc ôxy và/ hoặc thông khí nhân tạo

1.8 ĐIÊU TRỊ CÒN ỐNG ĐỘNG MẠCH

1.8.1 Ức chế Cyclooxygenase

Prostaglandin E2 (PGE2) là một thuốc giãn mạch thúc đẩy mở ống.Trong những năm 1970, hai nghiên cứu đã chứng minh đóng ÔĐM bằngthuốc trong vòng 24h với indomethacin, một chất ức chế cyclooxygenase(COX) là enzyme quan trọng trong tổng hợp PGE2 [43] Hiện nay, 2 loạithuốc ức chế COX được sử dụng để đóng ÔĐM là indomethacin vàibuprofen

Hiệu quả của 2 loại thuốc này đã được chứng minh bởi 19 thử nghiệm

so sánh giữa indomethacin và ibuprofen tiêm tĩnh mạch với giả dược và giữa

2 loại thuốc này [46] Phát hiện sau đây đã được ghi nhận:

Indomethacin và ibuprofen có hiệu quả như nhau trong đóng ÔĐM(pooled RR 1.0, 95% CI 0.93 to 1.08) Không có sự khác biệt về nguy cơ củaviêm ruột hoại tử, xuất huyết não và tử vong giữa hai thuốc kháng COX Tuynhiên, có tăng nguy cơ của bệnh phổi mạn tính liên quan với ibuprofen so vớiindomethacin (pooled RR 1.28, 95% CI 1.03-1.8)

Indomethacin – Đã được xác định rõ ràng trong cả 2 nghiên cứu quan sát

và thử nghiệm lâm sàng là indomethacin làm tăng tỉ lệ đóng ÔĐM trong vòng24h [43] Tuy nhiên chưa xác định được thời điểm tối ưu, liều và thời gianduy trì của điều trị [56]

Thời gian – Một phân tích tổng quát đã chứng minh sử dụng

indomethacin sớm ở trẻ đẻ non có ÔĐM có liên quan tới thời gian thở máyngắn hơn, giảm nguy cơ của loạn sản phế quản phổi (OR 0.39, 95% CI 0.21-0.76), viêm ruột họai tử (OR 0.24, 95% CI 0.06-0.96) và cần phải phẫu thuậtđóng ống (OR 0.37, 95% CI 0.20-0.68) [28]

Liều dùng: Dược động học của indomethacin khác nhau giữa những trẻ đẻ

non và thời gian bán hủy trong huyết thanh giảm theo tuổi sau sinh Ngoài ra,

sự đóng ống và tác dụng phụ của indomethacin không tương xứng với nồng

độ trong huyết tương Mặc dù một vài nghiên cứu cho thấy nồng độindomethacin tối ưu để chỉnh liều có thể cải thiện tỷ lệ đóng ống, tuy nhiênnhững chỉ số này không được phổ biến rộng rãi [37] Việc sử dụngindomethacin nhiều hơn một liều đôi khi là cần thiết để duy trì sự đóng ống.Dựa theo những dữ liệu này, indomethacin thường được tiêm tĩnh mạch vớiliều thay đổi từ 0,1 – 0,2 mg/kg/ một liều duy nhất hoặc cách nhau 12 giờ vàtối đa 3 liều

Một số khác khuyến cáo dùng liều dựa theo tuổi như sau:

- Trẻ trước 48h tuổi: 0,1 mg/kg/liều

- Trẻ > 48h tuổi nhưng < 7 ngày tuổi: 0,2 mg/kg/liều

- Trẻ > 1 tuần tuổi: 0,25 mg/kg/liều

Kết quả từ một nghiên cứu - dựa trên siêu âm tim, về việc ngừngindomethacin sau liều đầu tiên ( 0,1mg/kg) khi bệnh nhân có đáp ứng [24] đãcho thấy không có sự khác biệt về tỷ lệ đóng ÔĐM, tái mở ống hay cần thiếtphải phẫu thuật thắt ống giữa nhóm được siêu âm tim và kiểm soát điều trị vớinhóm sử dụng hơn liều chuẩn Sử dụng siêu âm tim để xác định liều ban đầu

có thể có khả năng giảm lượng indomethacin thừa và tác dụng phụ của nó.Tuy nhiên, có xu hướng hướng tới một tỷ lệ lớn xuất huyết não ở nhóm cósiêu âm tim Vì số lượng bệnh nhân nghiên cứu quá nhỏ để đánh giá chínhxác kết quả về thần kinh nên những thử nghiệm bổ sung là cần thiết trước khi

có thể được thông qua như là một lựa chọn điều trị ÔĐM ở trẻ đẻ non [56]

Liệu trình – Bởi vì indomethacin chỉ ức chế tổng hợp prostaglandin

thoáng qua, nên một liệu trình kéo dài của indomethacin đã được đề xuấtnhằm duy trì sự co thắt ống trong khi xảy ra đóng về mặt giải phẫu Tuynhiên, một đánh giá hệ thống của 5 thử nghiệm ngẫu nhiên đã cho thấy rằng

sử dụng indomethacin với một liệu trình kéo dài so với một liệu trình ngắn làkhông có sự khác biệt có ý nghĩa trong tỷ lệ đóng ÔĐM, điều trị lại, tái mởống hoặc phẫu thuật thắt ống Ngoài ra, liệu pháp kéo dài sẽ làm tăng nguy cơcủa viêm ruột hoại tử (RR 1.87, 95% CI 1.07-3.27) và nguy cơ suy giảm chứcnăng thận với lượng nước tiểu ít hơn (RR 0.27, 95% CI 0.13-0.6) vàcreatinene tăng cao (RR 0.51, 95% CI 0.33-0.77) [41] Dựa trên phân tíchnày, liệu trình kéo dài của indomethacin không được khuyến cáo điều trịthường quy đóng ÔĐM ở trẻ đẻ non

Không đáp ứng – Những trẻ đẻ non được điều trị bằng indomethacin,

15-20% sẽ có ÔĐM tồn tại kéo dài Yếu tố nguy cơ liên quan tới ÔĐM kéodài bao gồm tuổi thai thấp hơn, thiếu tiếp xúc với liệu pháp corticosteroidtrước sinh, tăng tình trạng nặng của suy hô hấp Những yếu tố này có thể liênquan tới tăng hoạt động của cyclooxygenase [27], [47]

Biến chứng – Indomethacin làm giảm lưu lượng máu não, tiêu hóa và

thận Trẻ đẻ non thường dẫn đến giảm lượng nước tiểu tạm thời và thườngkhông dẫn đến rối loạn chức năng thận vĩnh viễn Dopamin có thể cải thiệnrối loạn chức năng ống thận liên quan tới indomethacin và kết quả là thể tíchnước tiểu tăng cao và bài tiết natri ít Ngược lại furosemide có tác dụng rấtnhỏ trong giảm độc đối với thận và chống chỉ định khi có mất nước [22]

Indomethacin có liên quan với thủng đường tiêu hóa khu trú Mặc dù,như đã nói ở trên, nguy cơ của viêm ruột hoại tử giảm bởi điều trị triệu chứngsớm của ÔĐM [39]

Indomethacin cũng là nguyên nhân gây rối loạn tiểu cầu, có thể thúcđẩy chảy máu

Chảy máu phổi – Indomethacin liên quan tới giảm chảy máu phổi, chủyếu thông qua đóng ÔĐM ở trẻ sơ sinh với cân nặng < 1000g [19] Cơ chếcủa giảm chảy máu phổi là thông qua giảm tuần hoàn đến phổi do co thắt ốngđộng mạch Điều này làm giảm xung huyết mao mạch phổi và do đó giảmnguy cơ chảy máu

Chống chỉ định - Chống chỉ định dùng Indomethacin ở trẻ sơ sinh trong

những trường hợp sau:

- Đã được xác định nhiễm trùng hoặc nghi ngờ nhiễm trùng

- Đang chảy máu, đặc biệt là xuất huyết nội sọ hoặc xuất huyết tiêu hóa

- Giảm tiểu cầu và/ hoặc thiếu yếu tố đông máu bẩm sinh

- Viêm ruột hoại tử hoặc nghi ngờ có viêm ruột hoại tử

- Suy thận

- Tăng bilirubin máu cần thay máu

- Bệnh tim bẩm sinh mà sự mở ống là cần thiết để cung cấp máu chophổi hoặc hệ thống

Ibuprofen – Điều trị ÔĐM bằng ibuprofen và indomethacin có tác dụng

phụ tương tự nhau, mặc dù ibuprofen ít gây thiểu niệu hơn

- Trong một nghiên cứu trên 148 trẻ đẻ non được phân ngẫu nhiên thành

2 nhóm: 1 nhóm được tiêm tĩnh mạch 3 liều indomethacin ( 0,2mg/kgmỗi 12h) và 1 nhóm được uống ibuprofen ( 10mg/kg, sau đó 2 liều 5mg/kg cách 24h), tỉ lệ đóng ống và cần phải điều trị lại là như nhau[75] Thiểu niệu xảy ra thường thấp hơn với ibuprofen (7 so với 19%),mặc dù những biến chứng khác là không có sự khác biệt

- Kết quả tương tự cũng thấy trong một thử nghiệm ở trẻ đẻ non ≤ 28tuần được phân ngẫu nhiên dùng indomethacin (0,2 mg/kg sau đó 0,1hoặc 0,2 mg/kg mỗi 24h) hoặc ibuprofen (10 mg/kg sau đó 5mg/kg mỗi24h) [71] Tỉ lệ đóng ống là 88% ở cả 2 nhóm và thiểu niệu thườngthấp hơn với ibuprofen (7 so với 15%)

Cả indomethacin và ibuprofen đều cản trở sự kết hợp bilirubin vớialbumin, do đó làm tăng nguy cơ vàng da nhân Tuy nhiên nguy cơ vàng danhân có thể tăng cao ở những bệnh nhân đã bị vàng da được điều trị bằngibuprofen so với những bệnh nhân điều trị bằng indomethacin [17], [62]

Chống chỉ định – Chống chỉ định của indomethacin và ibuprofen là

tương tự nhau

Liều – Liều của ibuprofen đóng ÔĐM (được khuyến cáo) là một liều

đầu tiên 10 mg/kg sau đó thêm 2 liều 5mg/kg cách 24h

Indomethacin hay ibuprofen – Như đã chứng minh ở phân tích trên, ít

có lý do để thích dùng loại này hơn loại khác [46] Kết quả là, trong đa số các

trường hợp, cá nhân, tổ chức và tính kinh tế để lựa chon thuốc Ở những trẻ

có tổn thương thận có ý nghĩa, ibuprofen là thuốc được ưa thích hơn

Tại khoa sơ sinh bệnh viện Nhi trung ương đã có các đề tài nghiên cứu

về indomethacin và ibuprofen [5], [14] Hiện tại ibuprofen đang được sử dụngthường quy tại đơn vị này

1.8.2 Theo dõi đóng ÔĐM tự nhiên.

Nhiều nghiên cứu đã cho thấy, bên cạnh việc điều trị đóng ÔĐM bằngthuốc (indomethacin hay ibuprofen) hoặc phẫu thuật thắt ÔĐM thì việc sửdụng các biện pháp hỗ trợ là rất quan trọng Trong một nghiên cứu, 10 trong

30 trẻ đẻ non có ÔĐM có ý nghĩa (đường kính ống ≥ 1,4mm trên siêu âm) đãđóng ÔĐM bằng biện pháp hạn chế dịch (lượng dịch vào lớn nhất 130 ml/kg/ngày) và thay đổi thông khí (giảm Ti và tăng PEEP) [76] Tuy nhiên, nhữngkết quả này sẽ được xem xét thận trọng vì số bệnh nhân điều trị ít và nghiêncứu không có đối chứng

Một số tác giả cũng ủng hộ việc điều trị đóng ÔĐM ở trẻ sơ sinh cầnphải thận trọng vì tỷ lệ tự đóng ống cao, tác dụng không mong muốn của cả 2phương pháp dược và can thiệp phẫu thuật cũng như thiếu bằng chứng về kếtquả điều trị trong việc giảm tỷ lệ tử vong sơ sinh [20], [21] Điều này đã đượcminh họa từ một thử nghiệm điều trị ÔĐM ở trẻ đẻ non không phân biệt hiệuquả của các phương pháp đã được công bố trước năm 2010 Trong phân tíchnày, thử nghiệm ban đầu với indomethacin đường miệng cho thấy giảm tỉ lệ

tử vong, tuy nhiên những nghiên cứu tiếp theo lớn hơn đã sử dụngindomethacin đường tĩnh mạch không thấy giảm tỷ lệ tử vong

1.8.3 Điều trị ngoại khoa

1.8.3.1 Phẫu thuật thắt ống.

Phẫu thuật thắt ống có thể được thực hiện nếu bệnh nhân vẫn còn triệuchứng sau 1 hoặc 2 liệu trình ức chế COX hoặc nếu có chống chỉ định với ứcchế COX Tuy nhiên, liệu pháp dược vẫn được ưa thích điều trị đầu tiên bởi vìthắt ống liên quan với những nguy cơ thay đổi bất thường huyết áp, tổnthương hô hấp, nhiễm trùng, chảy máu nội sọ, tổn thương dây thần kinh thanhquản, loạn sản phế quản phổi, và tử vong [23]

1.8.3.2 Đóng ÔĐM bằng phẫu thuật nội soi: Đóng ÔĐM bằng nội soi, nếu

có thể, thường giảm thấp chấn thương hơn phẫu thuật thông thường [78] Tuynhiên phương pháp này chỉ được thực hiện ở một số cơ sở nhi khoa lớn vớiđầy đủ trang thiết bị

Tại Việt Nam, Nguyễn Thanh Liêm và cộng sự đã thực hiện đóng ốngđộng mạch bằng nội soi với tuổi trung bình 18 ± 7,6 tháng tuổi, tuổi thấp nhất

là 2,5 tháng, cân nặng thấp nhất là 6,5 kg [7]

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU

Nghiên cứu được thực hiện từ tháng 11 năm 2011 đến 11 năm 2012, tạiKhoa Sơ sinh Bệnh viện Nhi Trung ương

2.2 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Gồm các trẻ sơ sinh non tháng (có tuổi thai < 37 tuần) vào điều trị tạikhoa sơ sinh bệnh viện Nhi Trung Ương được siêu âm tim sàng lọc phát hiện

có CÔĐM để chọn vào nghiên cứu

Tiêu chuẩn loại trừ:

Các dị tật tim bẩm sinh ngoài CÔĐM

2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu:

Phương pháp nghiên cứu mô tả tiến cứu

2.3.2 Cỡ mẫu nghiên cứu

- Cỡ mẫu nghiên cứu được lấy theo cỡ mẫu thuận tiện

- Bệnh nhi có đầy đủ tiêu chuẩn được vào nhóm nghiên cứu

- Lấy trọn trong thời gian nghiên cứu

2.3.3 Dụng cụ và phương tiện nghiên cứu

- Máy siêu âm Doppler – màu nhãn hiệu HD 11XE của hãng Philip vớiđầu dò 7.5/5.5 MHz và 5.0/3.5 MHz

- Ibuprofen đường uống: dạng dịch treo cho trẻ em, 100mg/5 ml Lọ 150

ml, hàm lượng 20mg Ibuprofen/1ml

Cách pha: 1ml siro pha với 2 ml nước cất, tương đương 1 ml = 10 mgLiều thuốc được tính theo kg cân nặng

2.3.4 Phương pháp thu thập số liệu và các biến số nghiên cứu

Các bệnh nhân trong nghiên cứu được làm bệnh án theo mẫu Khai tháctiền sử, bệnh sử, khám lâm sàng, làm xét nghiệm Các yếu tố cần phân tích vàmức độ được tiến hành như sau:

* Các thông số chung

- Tuổi thai (tuần)

- Cân nặng lúc sinh (gram)

- Huyết áp (tối đa, tối thiểu, chênh lệch giữa huyết áp tối đa và tối thiểu)

- Tiếng thổi tâm thu, tiếng thổi liên tục

- Mỏm tim đập mạnh trên ngực Nhịp tim

- Mạch nẩy mạnh, chìm sâu (mạch bẹn)

- Số lượng nước tiểu:

Bình thường ≥ 2 ml/kg/giờ

Đái ít khi : 1 ml/kg/giờ ≤ số lượng nước tiểu < 2 ml/kg/giờ

Vô niệu khi số lượng nước tiểu < 0,5 ml/kg/giờ

+ Sinh hóa máu:

- Định lượng Ure máu bằng Ureaza, kỹ thuật dùng phản ứng Berthelot

- Định lượng Creatinin máu bằng phương pháp động học

Các xét nghiệm trên được thực hiện ở thời điểm trước điều trị và sau dùngIbuprofen tại khoa huyết học xét nghiệm và sinh hóa Bệnh viện Nhi Trung ương.Xét nghiệm sinh hóa khác, dịch não tủy, cấy máu… được làm tùy từngbệnh nhân cụ thể

+ Siêu âm –Doppler tim

Được thực hiện do các bác sĩ chuyên khoa Tim mạch Ghi nhận tuổibắt đầu làm siêu âm tim (ngày)

Những điểm cần đánh giá trên siêu âm tim:

Xác định các chỉ số hình thái, chức năng tim bao gồm:

o Đường kính nhĩ trái

o Đường kính gốc ĐMC

o Đường kính thất trái cuối kỳ tâm trương (left ventricular diastolic dimension - viết tắt Dd)

o Đường kính thất trái cuối kỳ tâm thu (left ventricular systolic dimension - viết tắt Ds)

end-o Đường kính thất phải cuối tâm trương (right ventricular enddiastolic measured dimension)

o Tỉ lệ đường kính thất trái tâm trương/ĐMC ≥ 2,1 (>90 độ báchphân) có tăng gánh thể tích

Thăm dò CÔĐM:

- Đo đường kính ống động mạch tại nơi hẹp nhất trên 2D vàDoppler màu

- Đo chiều dài ống

- Hướng của dòng shunt: trái - phải, phải – trái, hay 2 chiều dựa trênnguyên tắc: dòng hướng về đầu dò sẽ cho phổ dương (phía trên đường zero)

và ngược lại, dòng đi xa đầu dò sẽ cho phổ âm (phía dưới đường zero)

- Xác định độ chênh áp tối đa giữa động mạch chủ và động mạch phổiqua ÔĐM (gradient max - viết tắt là PG max – đơn vị mmHg): từ đó ước tính

áp lực tâm thu ĐMP (PAPs) theo công thức

- Đo vận tốc tối đa của phổ Doppler qua CÔĐM

PAPs (mmHg) = BPs – 4 (Vmax)2

Trong đó:

PAPs: áp lực tâm thu động mạch phổi (mmHg)

BPs: Huyết áp tâm thu đo ở cánh tay bằng huyết áp kế

Vmax: Vận tốc tối đa đo được của phổ Doppler liên tục qua CÔĐM

Thăm dò dòng chảy qua van 3 lá:

Thực hiện trên mặt cắt 4 buồng tim và tiến hành đo vận tốc và độ chênh

áp tối đa qua van ba lá của dòng hở 3 lá, từ đó ước tính áp lực tâm thu độngmạch phổi bằng cách áp dụng phương trình đơn giản của Bernouilli:

PAPs = 4(Vmax)2 + 10 mmHg

V max: Vận tốc tối đa qua phổ Doppler của hở 3 lá

10 mmHg: áp lực tâm thu nhĩ phải

Sự đánh giá này có giá trị khi không có hẹp phổi kèm theo

Thăm dò dòng chảy qua động mạch phổi trái:

Được thực hiện trên mặt cắt trục ngang, khoang liên sườn 2 – 3 cạnh bờtrái xương ức

Đo tốc độ dòng máu cuối tâm trương (cm/s) qua động mạch phổi trái

Thăm dò dòng chảy ở động mạch chủ xuống: tại mặt cắt trên hõm ức, tiến

- CÔĐM shunt trái – phải

- Có ≥ 2 tiêu chuẩn siêu âm tim

- Không có chống chỉ định dùng Ibuprofen

Tiêu chuẩn siêu âm tim gồm [33], [40], [44]:

+ Kích thước ÔĐM ≥ 1,4 mm/kg

+ Tỉ lệ đường kính NT/ĐMC ≥ 1,4:1 – 1,6:1 ; hoặc TTTT/ĐMC > 2,1 :1+ Phổ tâm trương tại động mạch chủ xuống bằng không hoặc đảo ngược+ Tốc độ máu qua động mạch phổi trái cuối tâm trương > 20cm/s

Chống chỉ định dùng Ibuprofen gồm :

+ Creatinin > 140 µmol/l, ure > 14 mmol/l

+ Tiểu cầu < 70x109/l

+ Dịch dạ dầy nâu bẩn

+ Hội chứng xuất huyết, hay các rối loạn đông máu

+ Vàng da tăng đậm với mức bilirubin cần phải thay máu

Tiến hành:

- Ibuprofen (Ibrafen)

+ Liệu trình 1: liều đầu10 mg/kg bơm sonde dạ dầy, sau 24 giờ sử dụng liềuthứ hai 5 mg/kg Sau 24 giờ tiếp, sử dụng liều thứ ba 5mg/kg (mỗi đợt điềutrị gồm 3 liều)

+ Liệu trình 2: Sau liệu trình 1, nếu ÔĐM không đóng thì tiến hành điều trịliệu trình 2 (liều và cách dùng tương tự như liệu trình 1) Liệu trình 1 cáchliệu trình 2 tối thiểu 24 giờ [5]

- Theo dõi các dấu hiệu lâm sàng và biến chứng Ngừng thuốc khi bệnhnhân có biến chứng

- Siêu âm tim với đầy đủ các thông số sau 24 giờ ngừng thuốc

Những điểm cần phân tích trong điều trị ibuprofen:

- Tuổi bắt đầu điều trị (ngày)

- Kết quả điều trị bằng ibuprofen:

ÔĐM đóng hoàn toàn

Không đóng ống: kích thước ÔĐM giữ nguyên hoặc kích thước ÔĐMnhỏ đi

Tái mở ÔĐM: ÔĐM đóng sau dùng thuốc nhưng mở lại sau vài ngày

- Có phải dùng đợt thứ hai không

- Tác dụng phụ khi dùng thuốc: suy thận, xuất huyết đường tiêu hóa,giảm tiểu cầu, xuất huyết não, màng não…

*Nhóm bệnh nhân được chỉ định theo dõi với các liệu pháp hỗ trợ cần thiết:

Lựa chọn bệnh nhân nghiên cứu:

- Những bệnh nhân CÔĐM và có < 2 tiêu chuẩn siêu âm tim hoặc

- Những bệnh nhân có chống chỉ định với điều trị Ibupofen

Tiến hành:

- Siêu âm tim đánh giá sự đóng ÔĐM ở các thời điểm

+ Thời điểm chẩn đoán

+ Sau sinh 3 ngày

+ Sau sinh 1 tuần

+ Trước khi trẻ ra viện

- Surfactant (Curosurf, Chiesi, Ý; lọ 1,5 ml chứa 120 mg), bơm nội khíquản với liều từ 100 – 200 mg/kg cho trẻ bệnh màng trong từ giai đoạn 2 trởlên, tuổi đời < 12 giờ, nhu cầu oxy > 40%

2.3.5 Phân tích các yếu tố liên quan đến đóng ÔĐM.

- Các yếu tố dịch tễ, lâm sàng liên quan đến đóng ÔĐM

- Đường kính ống động mạch liên quan đến đóng ÔĐM

- Các yếu tố điều trị liên quan đến đóng ÔĐM

2.4 XỬ LÝ SỐ LIỆU

Các số liệu được thu thập và sử lý theo phương pháp thống kê Y học trênphần mềm thống kê Y học SPSS 16.0

Các kết quả nghiên cứu được trình bày dưới dạng bảng hoặc đồ thị thống

kê thích hợp Các biến định tính được trình bầy dưới dạng tỉ lệ phần trăm, cácbiến định lượng được trình bầy dưới dạng trung bình ± độ lệch chuẩn

Chúng tôi sử dụng test 2 để so sánh sự khác biệt của các biến định tính,test T-student để so sánh các biến định lượng với mức tin cậy 95%

SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU

Trẻ sơ sinh đẻ non (Tuổi thai < 37 tuần)

Siêu âm tim

Chống chỉ định Ibuprofen, ngoại khoa

Tử

vong

Tái mở ÔĐM Không đóng ÔĐM ÔĐM đóng

Còn ống động mạch và

Có < 2 tiêu chuẩn siêu âm tim

Theo dõi đóng ống

Thời điểm đóng ống < 3 ngày

3 - 7 ngày

7 - 30 ngày > 30 ngày

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Trong thời gian từ tháng 9 năm 2011 đến tháng 9 năm 2012 có tổng

số 101 trẻ sơ sinh non tháng < 37 tuần tuổi thai được chẩn đoán còn ốngđộng mạch bằng siêu âm Doppler tim được chọn vào nghiên cứu

3.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

3.1.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi lúc nhập viện

Biểu đồ 3.1: Phân bố bệnh nhân theo tuổi lúc nhập viện.

Nhận xét: Phần lớn bệnh nhân nhập viện trước 48 giờ tuổi (55.4%)

Tỷ lệ %

Tuổi (giờ)